2－位取代碳青霉烯衍生物的中间体及其制备方法

专利名称：2－位取代碳青霉烯衍生物的中间体及其制备方法
背景技术：
发明领域本发明涉及用于制备具有优异的抗菌活性和广抗菌谱的碳青霉烯衍生物的新型合成中间体以及其制备方法。
相关技术碳青霉烯衍生物具有高抗菌活性和优异的广抗菌谱，因而已经作为非常有用的β-内酰胺试剂而积极地研究。
在WO 02/42312中，本发明人已经报道了他们的发现在碳青霉烯环的2-位上具有7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑基团的碳青霉烯衍生物(即式(A)化合物)对于包括MRSA(抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌)、PRSP(抗青霉素的肺炎链球菌)、流感嗜血杆菌、和产生β-内酰胺酶的细菌在内的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有高抗菌活性，并且同时对于DHP-1(肾脱氢肽酶-1)具有高稳定性。在该出版物中，作为所述衍生物的制备方法公开了下面方案A中所示的制备方法。
方案A
其中R1代表氢原子或代表羟基的保护基团；R2代表羧基的保护基团；以及L3代表离去基团。
根据该制备方法，通过以下方式制备式(A)化合物将式(i)化合物与式(ii)化合物在钯催化剂、膦配体和添加剂的存在下反应以得到式(iii)化合物，随后将式(iii)化合物与式(iv)化合物反应以得到式(v)化合物，然后使式(v)化合物脱保护。
然而，用于该方法中的式(ii)化合物和用于制备该化合物的反应试剂例如三烷基氯化锡属于有机锡化合物并且已知是高毒性的。此外，用于式(i)化合物与式(ii)化合物的反应中的钯催化剂和膦配体一般价格昂贵。因此，希望获得一种能够以非常安全且成本更加有效的方式制备式(A)的碳青霉烯衍生物的方法。
发明概述本发明人已经成功地制备了式(1)代表的化合物作为式(A)代表的碳青霉烯衍生物的合成中间体，其将在后文得到描述。具体地，将在后文描述的式(2)代表的化合物可以通过在可形成碳青霉烯环的条件下处理式(1)代表的化合物以通过闭环反应形成碳青霉烯环而制备作为式(A)代表的碳青霉烯衍生物的前体。采用式(1)化合物的制备方法无需使用任何高毒性的化合物例如有机锡化合物，并且大体上不使用昂贵的化学品例如钯催化剂。基于上述发现作出了本发明。
因此，本发明的一个目的在于提供一种可以以高效、安全和成本有效的方式制备式(A)代表的碳青霉烯衍生物的方法和用于所述制备方法中的合成中间体。
根据本发明，提供了式(1)代表的化合物 其中，R1代表氢原子或羟基的保护基团，R2代表氢原子、羧基的保护基团或羧酸根阴离子中的阴离子，Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基，Y代表氧原子或基团P(R3)3，其中可以相同或不同的R3代表可选地被卤原子取代的C1-6烷基，或者可选地被卤原子或C1-6烷基取代的芳基，其中所述烷基可被卤原子取代。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备其中Y代表基团P(R3)3的式(1)代表的化合物的方法，所述方法包括下列步骤将通过用格氏试剂处理式(4’)化合物制备的反应混合物与式(5)化合物反应
其中，Z11和Z12一起代表氧原子或羰基的保护基团，或者Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基，和X代表卤原子；以及 其中R11代表羟基的保护基团，R2和R3如式(1)中定义的，和R4代表可选被取代的C1-6烷基，或者可选地被选自卤原子、可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C1-6烷氧基和-NR5R6的基团取代的芳基，其中可以相同或不同的R5和R6代表C1-6烷基，或R5和R6一起代表-(CH2)n-，其中n为2-6的整数。
在本发明的一个优选实施方式中，制备其中Y代表基团P(R3)3的式(1)代表的化合物的方法进一步包括通过步骤(c)和(d)制备式(4’)化合物(c)用Vilsmeyer配合物将式(14)化合物甲酰化以得到式(18)化合物
其中X代表卤原子，和 其中X代表卤原子，和(d)将式(18)化合物与式(19)的3-金属吡啶反应以得到式(4’)化合物，其中Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表羟基，以及保护该化合物中的羟基或氧化该化合物中的羟基和保护所得的化合物中的羰基，以得到式(4’)化合物 其中M代表锂、MgBr或MgI。
在本发明的一个优选实施方式中，制备其中Y代表基团P(R3)3的式(1)代表的化合物的方法进一步包括通过步骤(a)和(b)制备式(14)化合物(a)将式(15)化合物与卤化剂反应以得到式(16)化合物和可选地在除去所述保护基团之后，将式(16)化合物中的氨基甲酰化以得到式(17)化合物
其中R8代表氢原子或者氨基的保护基团，和X代表卤原子，和(b)将式(17)化合物与环化用脱水剂反应以得到式(14)化合物。
根据本发明的又一方面，提供了一种制备其中Y代表氧原子的式(1)代表的化合物的方法，所述方法包括下列步骤将式(8)化合物与式(9)化合物在碱存在下反应 L2COCOOR2(9)其中R7代表氢原子或者氨基的保护基团，R1、R2、Z1和Z2如式(1)中定义的，和L2代表离去基团。
在本发明的一个优选实施方式中，制备其中Y代表氧原子的式(1)代表的化合物的方法进一步包括通过步骤(f)制备式(8)化合物(f)将通过用碱金属碱、或者碱和一价至四价金属化合物处理式(6’)化合物而制备的化合物与式(7)化合物反应，和可选地除去保护基团和/或引入保护基团和/或进行氧化以得到式(8)化合物 其中Z11和Z12一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基；以及 其中R11代表羟基的保护基团，R7代表氢原子，或者氨基的保护基团，和L1代表离去基团。
在本发明的一个优选实施方式中，制备其中Y代表氧原子的式(1)代表的化合物的方法进一步包括通过步骤(c)、(d)和(e)制备式(6’)化合物(c)用Vilsmeyer配合物将式(14)化合物甲酰化以得到式(18)化合物 其中X代表卤原子，(d)将式(18)化合物与式(19)3-金属吡啶反应以得到式(4’)化合物，其中Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表羟基，以及保护该化合物中的羟基，或者氧化该化合物中的羟基和保护所得到化合物中的羰基，以得到式(4’)化合物 其中M代表锂、MgBr或MgI，和
(e)将通过用格氏试剂处理式(4′)化合物制备的化合物与丙酸衍生物反应以得到式(6’)化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，制备其中Y代表氧原子的式(1)代表的化合物的方法进一步包括通过步骤(a)和(b)制备式(14)化合物(a)将式(15)化合物与卤化剂反应以得到式(16)化合物，其可选地在除去保护基团之后进行氨基的甲酰化，以得到式(17)化合物 其中R8代表氢原子，或者氨基的保护基团，和X代表卤原子，和(b)将式(17)化合物与环化用脱水剂反应以得到式(14)化合物。
根据本发明的又一方面，提供了一种制备其中Y代表基团P(R3)3的式(1)代表的化合物的方法，所述方法包括下列步骤用卤化剂将通过式(8)化合物与式(10)化合物或其反应性等价物反应而制备的式(11)化合物中的羟基卤化，和将所得的化合物与式(13)化合物反应
HC(＝O)-COOR2(10) P(R3)3(13)其中R11代表羟基的保护基团，R1、R2和R3如式(1)中定义的，R7代表氢原子，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基，Z11和Z12一起代表氧原子，或羰基的保护基团，或者Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备式(2)化合物的方法，所述方法包括下列步骤在可形成碳青霉烯环的条件下处理式(1)化合物以通过闭环反应形成碳青霉烯环，和可选地进行保护脱除基团和/或氧化
其中R1代表氢原子，或者代表羟基的保护基团，R代表氢原子、羧基的保护基团或羧酸根阴离子中的阴离子，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基。
根据本发明的又一方面，提供了一种制备式(A)化合物的方法，其包括下列步骤通过上述用于制备式(2)化合物的方法由式(1)化合物制备式(2)化合物 在本发明的一个优选实施方式中，所述制备式(A)代表的化合物的方法进一步包括将式(2)化合物与式(iv)化合物反应以得到式(3)化合物的步骤L3CH2CONH2(iv) 其中L3代表离去基团，R1代表氢原子，或者代表羟基的保护基团，和R代表氢原子、羧基的保护基团或羧酸根阴离子中的阴离子。
在本发明的一个优选实施方式中，所述制备式(A)代表的化合物的方法，进一步包括通过脱保护反应除去式(3)化合物中的保护基团以得到式(A)化合物的步骤。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述制备式(A)化合物的方法进一步包括通过所述式(1)化合物的制备方法中的一种制备式(1)化合物的步骤。
根据本发明，还提供了一种式(4)代表的化合物 其中Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或者受保护的羟基，和X代表卤原子。
根据本发明，还提供了一种式(6)代表的化合物 其中Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基。
根据本发明，进一步提供了式(8)代表的化合物 其中R1代表氢原子，或者代表羟基的保护基团，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者
Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基，和R7代表氢原子，或者氨基的保护基团。
根据本发明，还提供了一种式(14a)代表的化合物 本发明的又一方面提供了根据本发明的式(1)化合物作为生产抗菌剂用合成中间体的用途。
发明详述除非另作说明，此处所用的作为基团或基团一部分的术语“烷基”指的是单独或组合的直链、支链或环状烷基。例如“C1-6烷基”中的“C1-6”意味着该烷基具有1-6个碳原子。
“C1-6烷基”优选为C1-4烷基，更优选C1-3烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
此处所用的作为基团或部分基团的术语“烷氧基”指的是单独或组合的直链、支链或环状烷氧基。
“C1-6烷氧基”优选为C1-4烷氧基，更优选C1-3烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
此处所用的作为基团或基团一部分的术语“烯基”指的是单独或组合的直链、支链或环状烯基。优选地，烯基为直链或支链烯基。所述基团中烯基部分所包含的双键数目没有特殊的限制，并且所述双键可以是Z-构型或E-构型。烯基例如为C2-6烯基。“C2-6烯基”优选为C2-5烯基，更优选C2-4烯基。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、戊烯基、2-戊烯基、环戊烯基、己烯基、2-己烯基和环己烯基。
此处所用的术语“卤原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。优选地，所述卤原子为氯、溴或碘原子。
此处所用的作为基团或基团一部分的术语“芳基”指的是6-至14-元的单环至三环芳族碳环。优选地，芳基为5-至7-元的芳族单环碳环或8-至12-元的芳族双环碳环。芳基的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基萘基。本发明中，芳基尤其优选为苯基。
此处所用的作为基团或基团一部分的术语“芳烷基”指的是由上述芳基取代的C1-6烷基。此处在所述烷基或芳基部分中，所述基团上的一个或多个氢原子可以被一个取代基取代或者被相同或不同的多个取代基取代。取代基的实例包括硝基、卤原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基。所述芳烷基中的C1-6烷基部分优选为C1-4烷基，更优选C1-3烷基，甚至更优选C1-2烷基。芳烷基的实例包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和4-硝基苄基(pNB)。
此处所用的作为基团或基团一部分的术语“酰基”指的是直链、支链或环状酰基。所述酰基可以例如为C1-8酰基，优选C1-6酰基，更优选C1-4酰基。酰基的实例包括甲酰基、烷基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基，具体地例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲苯酰基、甲氧苯甲酰基和苯甲酰基。
此处所用的短语“可选被取代的”烷基指的是所述烷基上的一个或多个氢原子可选地被一个取代基取代或者被相同或不同的多个取代基取代。对于本领域中普通技术人员来说显而易见的是取代基的最大数目可以根据所述烷基上可取代的氢原子数而确定。这对于烷氧基、烯基或其他基团也成立。
对可由R1或R11代表的羟基的保护基团没有特殊的限制，只要所述羟基的保护基团通常被用于碳青霉烯衍生物的合成中并可由本领域普通技术人员适当地进行选择。所述羟基的保护基团包括例如甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基；以及氧基羰基如4-硝基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基和烯丙氧基羰基。优选地，可由R1或R11代表的羟基的保护基团是甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，更优选叔丁基二甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。
R1或R11优选选自氢原子、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基，更优选选自氢原子和叔丁基二甲基甲硅烷基。
对可由R2或R代表的羧基的保护基团没有特殊的限制，并可以是任何保护基团，只要它对本领域普通技术人员来说公知作为羧基的保护基团。优选地，所述羧基的保护基团是易于除去的。所述羧基的保护基团包括例如芳烷基如4-硝基苄基(pNB)、4-甲氧基苄基和二苯甲基；烯基例如烯丙基；以及甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基。优选地，所述由R2或R代表的羧基的保护基团为烯丙基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基或二苯甲基，更优选烯丙基或4-硝基苄基。
R2或R可代表羧酸根阴离子中的阴离子(-COO-)。在这种情况下，所述羧酸根阴离子可以呈盐的形式。所述盐是药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐包括无机盐例如具有金属如锂、钠、钾、钙或镁的盐；铵盐；或具有有机碱例如三乙基胺或二异丙基乙基胺的盐。
R2或R优选选自氢原子、羧酸根阴离子中的阴离子、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、烯丙基和叔丁基二甲基甲硅烷基，更优选选自烯丙基、4-硝基苄基和4-甲氧基苄基。
在本发明的一个优选实施方式中，R代表氢原子、羧酸根阴离子中的阴离子或羧基的保护基团，而R2代表易于除去的羧基的保护基团。
当Y代表基团P(R3)3时，可以由R3代表的“可选地被卤原子取代的C1-6烷基”可以例如是氯化烷基，以及其具体实例包括甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、氯甲基和二氯乙基。优选的是丙基、正丁基和叔丁基。
可由R3代表的“可选地被卤原子或C1-6烷基(其可选地被卤原子取代)取代的芳基”可以是例如可选地被卤原子或未取代的C1-6烷基取代的芳基。优选地，R3为4-氟苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基或未取代的苯基，更优选未取代的苯基。
Y优选代表氧原子或基团P(C6H5)3。
可通过将Z1和Z2结合在一起形成的羰基的保护基团没有特殊的限制，并可以是羰基的任何保护基团，只要其对本领域普通技术人员来说是公知的。优选地，所述羰基的保护基团是易于除去的。所述羰基的保护基团包括例如二烷氧基如二甲氧基或二乙氧基；亚烷基二氧基例如亚乙二氧基或三亚甲基二氧基；亚烷基二硫基例如亚乙二硫基或三亚甲基二硫基；腙例如二甲腙或苯基腙；以及肟、O-甲基肟、O-苄基肟和亚甲基。优选地，所述羰基的保护基团是二烷氧基例如二甲氧基或二乙氧基，或者腙例如二甲腙。
当Z1和Z2之一代表氢原子时，对可由另一基团代表的受保护的羟基的保护基团没有特殊的限制，并可以是羟基的任何保护基团，只要其对本领域普通技术人员来说是公知作为所述保护基团的。所述羟基的保护基团包括例如甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基；氧基羰基如4-硝基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基或烯丙氧基羰基；以及芳烷基如苄基或4-甲氧基苄基。优选地，所述可由R1或R11代表的受保护的羟基是受甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基保护的羟基，更优选受三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基保护的羟基。
优选地，Z1和Z2一起代表选自氧原子、二甲氧基、二乙氧基和二甲腙的基团。作为选择，Z1和Z2之一代表氢原子，而另一个代表羟基，或代表受选自叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基中的基团保护的羟基。
更优选地，Z1和Z2一起形成氧原子、二甲氧基、二乙氧基或二甲腙，或者作为选择，Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表受三乙基甲硅烷基保护的羟基。
在可由R4代表的“可选被取代的C1-6烷基”中，例如可以提及卤原子例如氯原子或溴原子作为所述取代基。相应地，可由R4代表的“可选被取代的C1-6烷基”优选是“可选地被卤原子取代的C1-6烷基”。其具体实例包括甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、2-氯-1，1-二甲基乙基、2-氯乙基和1-溴异丁基。所述“可选被取代的C1-6烷基”更优选是叔丁基和2-氯-1，1-二甲基乙基。
可由R4代表的“可选地被选自卤原子、可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C1-6烷氧基和-NR5R6中的基团取代的芳基”中，所述芳基优选是苯基。
可以相同或不同的R5和R6代表C1-6烷基，或者作为选择，R5和R6一起代表-(CH2)n-，其中n是2～6的整数，优选是4～6的整数。
作为可由R4代表的“芳基”的取代基的“可选被取代的C1-6烷基”优选是“卤原子、C1-6烷基、或者可选地被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基”。作为所述取代基的“可选被取代的C1-6烷氧基”优选是“卤原子、C1-6烷基、或者可选地被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基”。
在可由R4代表的芳基中，当其一个或多个氢原子被取代基取代时，该取代基的具体实例包括卤原子例如氯、溴和氟原子；直链烷基例如甲基、乙基和正丙基；支链烷基例如异丙基和叔丁基；直链烷氧基例如甲氧基、乙氧基和异丙氧基；N，N-二(C1-6烷基)氨基例如N，N-二甲基氨基和N，N-二乙基氨基；以及三-至七-元环状烷基氨基例如1-吡咯烷基和1-哌啶基。优选的取代基包括C1-6烷氧基和N，N-二(C1-6烷基)氨基或三-至七-元环状烷基氨基。
可由R4代表的芳基优选是未取代的苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。更优选地，可由R4代表的芳基是4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
对可由R7和R8代表的氨基的保护基团没有特殊的限制，并可以是氨基的任何保护基团，只要所述保护基团对于本领域普通技术人员来说是公知的。此处可用的氨基的保护基团包括例如酰基如甲酰基、烷基羰基(如乙酰基)和芳基羰基(如苯甲酰基)；芳烷基例如苄基；氧基羰基例如烷基羰基(如叔丁氧基羰基)，和芳基羰基(如苄氧基羰基)；磺酰基例如烷基磺酰基(如甲磺酰基)，和芳基磺酰基(如苯磺酰基)；以及甲硅烷基例如三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。优选的是甲酰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等。
由L1代表的离去基团的实例包括酰氧基例如烷基羰基氧基(如乙酰氧基)或芳基羰基氧基(如苯甲酰氧基)；芳基磺酰氧基例如苯磺酰氧基；烷基磺酰基例如甲磺酰基；烷酰硫基例如乙酰硫基；烷硫基例如甲硫基；烷基亚磺酰基例如甲基亚磺酰基；芳基亚磺酰基例如苯亚磺酰基；烷基磺酰基例如甲磺酰基；芳基磺酰基例如苯磺酰基；以及卤原子例如氯、溴和碘原子。所述由L1代表的离去基团优选是甲硫基、乙酰硫基、氯原子或乙酰氧基，更优选乙酰氧基。
由L2代表的离去基团的实例包括卤原子例如氯、溴和碘原子；烷基磺酰氧基例如甲磺酰氧基；以及芳基磺酰氧基例如苯磺酰氧基。优选地，所述由L2代表的离去基团是甲磺酰氧基或氯原子，更优选氯原子等。
由L3代表的离去基团的实例包括卤原子例如氯、溴和碘原子；可选地被卤原子取代的烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、-OSO2CF3或-OSO2PhCH3，以及可选地被烷基取代的芳基磺酰氧基。优选地，所述由L3代表的离开基团是-OSO2CF3或碘原子，更优选碘原子。
X代表卤原子，例如氯、溴或碘原子，优选溴或碘原子，更优选溴原子。
M代表锂、MgBr或MgI，优选MgBr。
在本发明的一个优选实施方式中，R1代表氢原子，或代表羟基的保护基团，R代表氢原子、羧酸根阴离子中的阴离子、或者羧基的保护基团，R2代表羧基的保护基团，X代表溴或碘原子，Y代表氧原子或基团P(C6H5)3，以及Z1和Z2一起代表氧原子或易于除去的羰基的保护基团，或者作为选择，Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基。
在本发明的一个优选实施方式中，式(1)中，R1代表氢原子，或代表羟基的保护基团，R2代表羧基的保护基团，Y代表氧原子或基团P(C6H5)3，Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保护基团，或作为选择，Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基。
在本发明的另一优选实施方式中，式(1)中，R1代表氢原子或羟基的保护基团，R2代表易于除去的羧基的保护基团，Z1和Z2一起代表氧原子或易于除去的羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基，以及Y代表氧原子或基团P(R3)3，其中可以相同或不同的R3代表可选地被卤原子取代的C1-6烷基，或可选地被卤原子或C1-6烷基取代的芳基，其中所述烷基可被卤原子取代。
由式(1)代表的化合物的具体实例包括(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例23的化合物)；(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例25的化合物)；(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮(实施例27的化合物)；(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮(实施例29的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(实施例31的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(实施例32-35的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(实施例36等的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例37的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例40的化合物)；以及(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮(实施例42的化合物)。
优选地，式(1)代表的化合物包括(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例23的化合物)；(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例25的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(实施例31的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(实施例32-35的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例36等的化合物)；以及(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例37的化合物)。
更优选地，式(1)代表的化合物包括(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例23的化合物)；(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例25的化合物)；(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基-(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮(实施例32-35的化合物)；以及(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(实施例36等的化合物)。
优选的由式(3)代表的化合物的具体实例包括2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；2-溴-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；
2-溴-7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；和2-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑。
优选的由式(6)代表的化合物的具体实例包括2-丙酰基-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑；和2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑。
优选的由式(8)代表的化合物的具体实例包括(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮；(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮；(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮；(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮；和(3S，4R)-3-[(1R)-1-(三乙基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
用于制备式(1)化合物和式(A)化合物的方案根据本发明用于制备式(1)化合物的方法以及用于制备式(A)化合物的方法如下列方案B中所示。
方案B
方案B (I)式(14)化合物的制备式(14)化合物可以通过下列方案I中所示的方法合成。
方案I 其中R8代表氢原子或氨基的保护基团；以及X代表卤原子，优选溴原子。
本发明中，式(14)化合物可通过如方案I中所示的下列步骤(a)和(b)制备(a)将式(15)化合物与卤化剂反应以得到式(16)化合物，可选地除去所述保护基团，然后将氨基甲酰化以得到式(17)化合物；和(b)将式(17)化合物与环化用脱水剂反应以得到式(14)化合物。
具体地，根据方案I中所示的方法，在步骤I-1中，式(16)化合物通过将式(15)化合物与卤化剂反应而制备。在步骤I-2中，当R8代表氢原子或不同于甲酰基的保护基团时，提供将R8转化成甲酰基，或者必要的话除去式(16)化合物中的保护基团，然后将氨基甲酰化，从而制备式(17)化合物。接着，在步骤I-3中，式(14)化合物通过将式(17)化合物与环化用脱水剂反应而制备。
当X代表溴原子时，式(14)可以由式(14a)表示 (步骤I-1)步骤I-1中的式(15)化合物可以是市售可得的产品，或者作为选择，可以通过常规方法合成。例如，式(15)化合物可以通过日本专利未审公开出版物No.311071/1996中描述的方法合成。
该步骤中，将式(15)化合物卤化。式(16)化合物可以通过将式(15)化合物与卤化剂在对反应呈惰性的溶剂中在碱和添加剂的存在下反应而制得。
对步骤I-1中所用的溶剂没有特殊的限制，并且可以由本领域普通技术人员适当地选择，只要该溶剂对该步骤中的所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二噁烷、乙腈和水。其可以作为由两种或更多种溶剂组成的混合溶剂使用。优选地，所述溶剂可以是由四氢呋喃和水组成的混合溶剂。
可用的碱包括例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和乙酸钠。优选地，所述碱是氢氧化钠。
添加剂包括例如盐类如氯化钠和溴化钠；以及缓冲剂如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸和乙酸钠。优选地，所述添加剂是溴化钠或磷酸二氢钠。所用添加剂的量优选为式(15)化合物重量的5～50倍。
所述卤化剂可以是常用的。优选的是氯化剂、溴化剂、碘化剂等。所述卤化剂更优选是溴化剂。溴化剂包括例如溴和N-溴琥珀酰亚胺。更优选地，所述卤化剂是溴。所用卤化剂的量相对于式(15)化合物而言优选是5～10摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在0℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常所述反应时间为10分钟至24小时。
所得到的式(16)化合物可以进行常规的后处理。此处所述常规后处理对本领域普通技术人员而言是公知的，并且其实例包括淬灭(停止反应)和萃取。此外，可以通过任选施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(步骤I-2)步骤I-2中，当式(16)化合物中的R8代表氢原子或不同于甲酰基的保护基团时，将R8转化成甲酰基，或者可选地除去式(16)化合物的保护基团，然后将氨基甲酰化，从而制备式(17)化合物。
除去氨基的保护基团的反应可以根据该保护基团的类型而变化。然而，该反应可以通过采用常规有机合成化学中脱除氨基的保护基团的反应作为参考而进行。例如，当式(16)化合物中的氨基的保护基团R8是叔丁氧基羰基时，作为所述保护基团的叔丁氧基羰基可通过以下方式除去在对该反应呈惰性的溶剂(例如，甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、己烷或苯甲醚)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下，以相对于式(16)化合物而言0.1～100摩尔当量的量采用酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、或三氟乙酸和/或路易斯酸例如三氯化铝、溴儿茶酚硼烷或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯使得式(16)化合物反应10分钟至24小时。
甲酰化所述氨基的反应可以通过采用常规有机合成化学中用于甲酰化氨基的反应作为参照而进行。例如，氨基可以通过例如以下方式甲酰化当式(16)化合物中的R8代表氢原子时，以原样使用该式(16)化合物，或者使得式(16)化合物反应以脱除氨基的保护基团，然后在对该反应呈惰性的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、水、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、甲苯或己烷)中或者不用任何溶剂，于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下，以相对于式(16)化合物而言1～100摩尔当量的量采用甲酸酯例如甲酸乙酯或甲酸正丙酯、混合的酸酐例如甲酸乙酸酐或甲酸新戊酸酐、或活性酯例如甲酸4-硝基苯基酯使得该化合物反应10分钟至24小时。
式(17)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(步骤I-3)步骤I-3是式(17)化合物的环化反应，其可以例如通过日本专利未审公开出版物No.311071/1996中描述的方法进行。步骤I-3中，式(14)化合物可以通过在对该反应呈惰性的溶剂中或不存在任何环化用溶剂的条件下，使得式(17)化合物与脱水剂反应而制备。
对步骤I-3中所用的溶剂没有特殊的限制，并且可以由本领域普通技术人员适当地选择，只要该溶剂对所述反应呈惰性。其具体实例包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。所述溶剂优选甲苯。
脱水剂包括例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、多磷酸、硫酸、亚硫酰二氯、三氟乙酸酐、和三氟甲磺酸酐。所述脱水剂优选是磷酰氯。所用脱水剂的量优选为相对于式(17)化合物而言1～100摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常所述反应温度在-20℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常所述反应时间为10分钟至24小时。
式(14)化合物可以进行常规后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(II)式(4)和式(6)化合物的制备式(4)和式(6)化合物可以例如通过下列方案II中所示的方法合成。
方案II
其中X、Z11和Z12如上文定义的。
本发明中，如方案II中所示的，式(4’)化合物可通过下列步骤(c)和(d)制备(c)使用Vilsmeyer配合物甲酰化式(14)化合物以得到式(18)化合物。
(d)将式(18)化合物与式(19)的3-金属吡啶反应以得到其中Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表羟基的式(4’)化合物(式(4a)化合物)并保护该化合物中的羟基，或者氧化该化合物中的羟基和保护所得到的羰基以得到式(4’)化合物的步骤 其中M代表锂、MgBr或MgI。
当式(6’)化合物是必要的时，该化合物可通过进一步进行步骤(e)而制备(e)将通过用格氏试剂处理式(4’)化合物制备的化合物与丙酸衍生物反应以得到式(6’)化合物。
(步骤II-1)步骤II-1是式(14)化合物的甲酰化反应，其可以例如通过在日本专利未审公开出版物No.311071/1996中描述的方法进行。步骤II-1中，式(18)化合物可以通过将式(14)化合物与单独制备的Vilsmeyer配合物在对该反应呈惰性的溶剂中反应而制备。
对步骤II-1中所用的溶剂没有特殊的限制，并且可以由本领域普通技术人员适当地选择，只要该溶剂对所述反应呈惰性。其具体实例包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺和硝基苯。所述溶剂优选二氯甲烷。
所述Vilsmeyer配合物指的是在本领域普通技术人员公知的用于甲酰化反应(即Vilsmeyer反应)中的反应物，并且可由本领域普通技术人员适当地选择。所述Vilsmeyer配合物可以是例如通过将N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲酰基吗啉、或N，N-二异丙基甲酰胺与卤化剂例如磷酰氯、碳酰氯、乙二酰氯、或亚硫酰二氯反应而制备的亚甲基亚胺鎓盐化合物。所用Vilsmeyer配合物的量优选为相对于式(14)化合物而言1～10摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常所述反应温度在-20℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常所述反应时间为10分钟至24小时。
如此获得的式(18)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(步骤II-2)步骤II-2是将式(18)化合物中的甲酰基与式(19)的3-金属吡啶反应的步骤。此处式(4a)化合物可通过将式(18)化合物与单独制备的3-金属吡啶在对该反应呈惰性的溶剂中反应而制备。
对步骤II-2中所用的溶剂没有特殊的限制，并且可以由本领域普通技术人员适当地选择，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷、甲苯和己烷。所述溶剂优选四氢呋喃。
所述3-金属吡啶可通过本领域普通技术人员公知的方法制备。例如，所述3-金属吡啶可通过将3-溴吡啶、3-碘吡啶等与有机锂化合物例如正丁基锂或叔丁基锂、或格氏试剂例如溴化乙基镁或碘化甲基镁、以及金属镁等在溶剂例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、甲苯或己烷中于-100℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下反应10分钟至24小时而制备。
步骤II-2中，所用的3-金属吡啶的量优选为相对于式(18)化合物而言1～2摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常所述反应温度在-100℃至所用溶剂的回流温度得范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常所述反应时间为10分钟至24小时。
式(4a)的化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(步骤II-3)步骤II-3是保护式(4a)化合物中的羟基以得到其中Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基的式(4)化合物(式(4’)化合物)的步骤。
对步骤II-3中可用的羟基的保护基团没有特殊的限制，并且其实例包括三烷基甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基；氧基羰基例如4-硝基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基或烯丙氧基羰基；以及芳烷基例如苄基和4-甲氧基苄基。所述保护基团优选三乙基甲硅烷基。
用于保护羟基的该反应可根据所述保护基团的类型而变化。然而，该反应可通过采用常规有机合成反应中保护羟基的反应作为参考而进行。例如，当所述保护基团是三乙基甲硅烷基时，式(4’)化合物可通过以下方式制备以相对于式(4a)化合物而言1～10摩尔当量的量用三乙基甲硅烷化试剂(例如，三乙基甲硅烷基氯或三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯)在对该反应呈惰性的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下在碱(例如，三乙胺、二异丙基乙基胺或咪唑)存在下将式(4a)化合物反应10分钟至24小时而制备。
如此制得的式(4’)化合物(其中Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基式(4)化合物)可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(步骤II-4)步骤II-4是氧化式(4a)中的羟基以得到式(4b)化合物(其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(4)化合物)的步骤。
步骤II-4中，所述羟基的氧化反应可以是任何氧化反应，并且可由本领域普通技术人员通过采用常规有机合成化学中氧化羟基的反应作为参考而适当地进行，只要该反应对除了羟基以外的原子以及任何官能团呈惰性。例如，当所述氧化反应使用二氧化锰进行时，式(4b)化合物可通过将式(4a)化合物与用量为式(4a)化合物1～10倍重量的二氧化锰在对该反应呈惰性的溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下反应10分钟至24小时而制备。
如此制得的式(4b)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(步骤II-5)步骤II-5是保护式(4b)化合物中的羰基以得到其中Z1和Z2一起代表羰基的保护基团的式(4)化合物(式(4’)化合物)的步骤。
对步骤II-5中可用的羰基的保护基团没有特殊的限制，并且其实例包括二烷氧基例如二甲氧基或二乙氧基；亚烷基二氧基例如亚乙基二氧基或三亚甲基二氧基；亚烷基二硫基例如亚乙基二硫基或三亚甲基二硫基；腙例如二甲腙或苯基腙；以及肟、O-甲基肟、O-苄基肟，或亚甲基。所述羰基的保护基团优选是二烷氧基例如二甲氧基或二乙氧基；或腙例如二甲腙，更优选二甲氧基。
所述保护羰基的反应可根据所述保护基团的类型而变化。然而，所述反应可通过采用常规有机合成反应中保护羰基的反应作为参考而进行。例如，当所述羰基的保护基团是二甲氧基时，式(4’)化合物可通过以用量为相对于式(4b)化合物而言1～30摩尔当量的酸例如硫酸或甲苯磺酸在用量为相对于式(4b)化合物而言1～100摩尔当量的原甲酸三甲酯的存在下在甲醇中于-20℃至回流温度范围内的温度下处理式(4b)化合物10分钟至24小时而制备。
式(4’)化合物(其中Z1和Z2一起代表羰基的保护基团的式(4)化合物)可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
其中Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保护基团，或者作为选择，Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基以及X代表卤原子的式(4)化合物可以通过利用步骤II-1至II-5而适当地得以制备。
(步骤II-6和II-7)步骤II-6是在对该反应呈惰性的溶剂中用格氏试剂处理式(4’)化合物的步骤。步骤II-7是将步骤II-6中制得的化合物与丙酸衍生物反应以得到式(6’)化合物的步骤。
对步骤II-6中所用的溶剂没有特殊的限制，并且可由本领域普通技术人员适当地选择，只要该溶剂对所述反应呈惰性。此处可用的溶剂的具体实例包括二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯和甲苯。所述溶剂优选四氢呋喃。
对所用的格氏试剂没有特殊的限制，并且可由本领域普通技术人员适当地选择。所述格氏试剂的具体实例包括氯化烷基镁、溴化烷基镁、碘化烷基镁和溴化芳基镁。所述格氏试剂优选溴化烷基镁。所用格氏试剂的量优选是相对于式(4’)化合物而言1～2摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-100℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
所述反应混合物可以原样用于步骤II-7中。
步骤II-7中可用的丙酸衍生物例如选自N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、丙酸酐、丙酰氯和丙酸(吡啶-2-基硫醇)酯。所述丙酸衍生物优选是N-甲基-N-甲氧基丙酰胺。所用丙酸衍生物的量优选是相对于式(4’)化合物而言1-3摩尔当量。
在本发明的一个优选实施方式中，所述格氏试剂选自氯化烷基镁、溴化烷基镁、碘化烷基镁和溴化芳基镁，以及所述丙酸衍生物选自N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、丙酸酐、丙酰氯和丙酸(吡啶-2-基硫醇)酯。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-100℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
式(6’)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
其中Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保护基团，或者作为选择，Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基的式(6)化合物可以通过利用步骤II-6和II-7以及常规方法而适当地得以制备。
(III)其中Y代表氧原子的式(1)化合物的制备其中Y代表氧原子的式(1)化合物可例如通过下列方案III中所示的方法合成。
方案III 其中R1、R11、Z1、Z2、Z11、Z12、R7和L1如上文定义的。
本发明中，式(1)化合物可通过方案III中所示的下列步骤(f)和(g)制备(f)将通过用碱金属碱、或者碱和金属(I)至(IV)化合物处理式(6′)化合物得到的化合物与式(7)化合物反应，可选地脱除保护基团和/或引入保护基团和/或进行氧化，以得到式(8)化合物；和(g)将式(8)化合物与式(9)化合物在碱存在下反应
L2COCOOR2(9)其中R2代表羧基的保护基团；和L2代表离去基团。
具体地，根据方案III中所示的方法，在步骤III-1中，通过在对该反应呈惰性的溶剂中可选地在添加剂的存在下用碱金属碱、或者碱和金属(I)至(IV)化合物处理式(6’)化合物而将式(6’)化合物转化成金属烯醇化物。接着，在步骤III-2中，通过将该化合物与式(7)化合物反应而制备式(8)化合物。如果需要的话，在步骤III-3中，进行脱除保护基团的步骤和/或氧化步骤和/或引入保护基团的步骤。其后，在步骤III-4中，通过将式(8)或式(8’)化合物与式(9)化合物反应制备其中Y代表氧原子的式(1)化合物。
(步骤III-1)步骤III-1中，包括其中用碱金属碱处理式(6’)化合物以得到相应金属烯醇化物的方法(下文中常称为“方法A”)或其中用碱和金属(I)至(IV)化合物处理式(6’)化合物以得到相应金属烯醇化物的方法(下文中常称为“方法B”)。
方法A对方法A中所用的溶剂没有特殊的限制，并且可由本领域普通技术人员适当地选择，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯和己烷。所述溶剂优选是四氢呋喃。
此处可用的优选添加剂包括锂盐例如氯化锂、溴化锂和乙酸锂。所用添加剂的量优选为相对于式(6’)化合物而言1～10摩尔当量。
所用的碱金属碱可以是任何碱金属碱，只要其是具有碱金属的碱并且具有足够高的碱性以从式(6’)化合物中羰基的α-位夺取氢原子以形成所述烯醇化物。碱金属碱的具体实例包括碱金属氨化物例如二异丙基氨化锂、异丙基环己基氨化锂、二环己基氨化锂、双三甲基甲硅烷基氨化锂、双三甲基甲硅烷基氨化钠、双三甲基甲硅烷基氨化钾、二异丙基氨化溴代镁、二异丙基氨化碘代镁、双三甲基甲硅烷基氨化溴代镁、双三甲基甲硅烷基氨化碘代镁、N-异丙基-N-苯基氨化锂和N-异丙基-N-萘基氨化锂；碱金属氢化物例如氢化钠和氢化钾；碱金属醇盐例如叔丁醇钾和叔丁醇钠；以及有机锂化合物例如正丁基锂、甲基锂和苯基锂。其可以两种或更多种组合的方式使用。所述碱金属碱优选是双三甲基甲硅烷基氨化锂。所用碱金属碱的量优选为相对于式(6’)化合物而言1～3摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-100℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
方法B对方法B中所用的溶剂没有特殊的限制，并且可由本领域普通技术人员适当地选择，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、二氯甲烷、乙腈和二甲基甲酰胺。所述溶剂优选是二氯甲烷。
此处可用的碱包括例如无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸氢钠；叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁基胺、N-乙基哌啶和N-甲基吗啉；芳族胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶；碱金属氨化物例如二异丙基氨化锂、异丙基环己基氨化锂、二环己基氨化锂、双三甲基甲硅烷基氨化锂、双三甲基甲硅烷基氨化钠、双三甲基甲硅烷基氨化钾、二异丙基氨化溴代镁、二异丙基氨化碘代镁、双三甲基甲硅烷基氨化溴代镁、双三甲基甲硅烷基氨化碘代镁、N-异丙基-N-苯基氨化锂和N-异丙基-N-萘基氨化锂；以及碱金属醇盐例如叔丁醇钾和叔丁醇钠。所述碱优选是三乙胺、N-乙基哌啶、吡啶或2，6-二甲基吡啶。所用碱的量优选是相对于式(6’)化合物而言1～5摩尔当量。
此处可用的金属(I)至(IV)化合物包括例如四氯化钛、三氯化异丙氧基钛、二氯化二异丙氧基钛、氯化三异丙氧基钛、四异丙氧基钛、二氯化二环戊二烯基钛、四氯化锆、二氯化二环戊二烯基锆、三氟甲磺酸锡(II)、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铜(II)、三氟甲磺酸锌(II)、氯化锌、溴化锌、碘化锌、氯化镁、溴化镁、氯化锡(II)、三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸二正丁硼、三氯化硼、三异丙氧基硼和亚乙基氯硼化物。所述金属(I)至(IV)化合物优选是三氟甲磺酸锡(II)。所用金属(I)至(IV)化合物的量优选为相对于式(6’)化合物而言1～5摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-100℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
如此获得的反应混合物可以原样用于步骤III-2中。
(步骤III-2)步骤III-2是将步骤III-1中制得的反应混合物与式(7)化合物反应以得到式(8)化合物的步骤。
所用的式(7)化合物是本领域普通技术人员公知的化合物并且可以是市售可得的化合物，或作为选择，可通过本领域普通技术人员已知的常规方法适当地合成。式(7)化合物优选是(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮(下列式(20)的化合物)，因为该化合物以工业规模生产并且由此其可大量得到。
其中Ac代表乙酰基。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-100℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
如此获得的式(8)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(步骤III-3)步骤III-3可以是任选的步骤。步骤III-2中制备的式(8)化合物如果需要的话可以进行脱除保护基团的步骤和/或引入保护基团的步骤和/或氧化步骤。
例如，当式(8)中的Z1和Z2一起代表羰基的保护基团时，该化合物可通过脱除式(8)化合物中的保护基团而转化成其中Z11和Z12一起代表氧原子的式(8’)化合物。所述脱除保护基团的反应可根据所述保护基团的类型而变化。然而，该反应可通过采用常规有机合成化学中脱除羰基的保护基团的反应作为参考而进行。例如，当作为保护基团Z1和Z2代表甲氧基时，作为保护基团的二甲氧基可通过以下方式脱除将式(8)化合物与酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)以相对于式(8)化合物而言0.1～100摩尔当量的量在对该反应呈惰性的溶剂(例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下反应10分钟至24小时。在这种情况下，R1中羟基的保护基团可同时被脱除以使R1成为氢原子。
当式(8)中Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基时，该化合物可通过脱除羟基的保护基团而转化成其中Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表羟基的式(8’)化合物。所述脱除羟基的保护基团的反应可根据该保护基团的类型而变化。然而，该反应可通过使用常规有机合成化学中脱除羟基的保护基团的反应作为参考而进行。例如，当所述羟基的保护基团是三乙基甲硅烷基时，作为保护基团的三乙基甲硅烷基可通过以相对于式(8)化合物而言0.1～100摩尔当量的量用酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)或氟试剂(例如四丁基氟化铵)在对该反应呈惰性的溶剂(例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下将式(8)化合物反应10分钟至24小时而脱除。此处R1中的羟基的保护基团可同时被脱除以使R1成为氢原子。
当式(8)中的Z1和Z2并非一起代表氧原子时，该化合物可通过氧化式(8)化合物而转化成其中Z11和Z12一起代表氧原子的式(8’)化合物。所述氧化反应可通过采用常规有机合成化学中的氧化反应作为参考而进行。例如，当二氧化锰用于所述氧化反应中时，其中Z11和Z12一起代表羰基的式(8’)化合物可通过将式(8)化合物与用量为式(8)化合物1～10倍重量的二氧化锰在对该反应呈惰性的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下反应10分钟至24小时而制备。
当式(8)化合物中的R1代表氢原子时，该羟基可受到保护。尽管保护羟基的反应可根据所述保护基团的类型而变化，但是所述反应可通过采用常规有机合成化学中保护羟基的反应作为参考而进行。例如，当所需的保护基团是三乙基甲硅烷基时，其中R1代表受保护的羟基的式(8’)化合物可通过以下方式制备将其中R1代表氢原子的式(8)化合物与三乙基甲硅烷化试剂(例如三乙基甲硅烷基氯或三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯)以相对于式(8)化合物而言1～10摩尔当量的量在对该反应呈惰性的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下在碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺或咪唑的存在下反应10分钟至24小时。
当式(8)化合物中的R7代表氨基的保护基团时，该化合物可通过脱除该保护基团而转化成其中R7代表氢原子的式(8)化合物。所述脱除氨基的保护基团的反应可根据该保护基团的类型而变化。然而，该反应可通过使用常规有机合成化学中脱除氨基的保护基团的反应作为参考而进行。例如，当所述氨基的保护基团是三乙基甲硅烷基时，该保护基团可通过以下方式脱除将式(8)化合物与酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)或氟试剂(例如四丁基氟化铵)以相对于式(8)化合物而言0.1～100摩尔当量的量在对该反应呈惰性的溶剂(例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下反应10分钟至24小时。
如此获得的其中R1代表受保护的羟基的式(8’)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
在式(8)的Z1和Z2中，该式包括的所有形式可通过步骤III-3相互转化。同样地，在R1和R7取代基中，该式包括的所有形式是可相互转化的。由此，如果需要的话，式(8)化合物可转化成式(8’)化合物。同样地，如果需要的话，式(8’)化合物也可转化成式(8)化合物。
步骤(III-4)步骤III-4是将式(8)或式(8’)化合物与式(9)化合物在碱存在下反应以得到其中Y代表氧原子的式(1)化合物的步骤。
对步骤III-4中所用的溶剂没有特殊的限制，并且可由本领域普通技术人员适当地合成，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、乙腈和二甲基甲酰胺。所述溶剂优选是二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。
式(9)化合物可以是市售可得的产品，或者作为选择，易于由通过本领域普通技术人员已知的常规方法合成得到的。所用式(9)化合物的量优选为基于式(8)化合物而言1～3摩尔当量。
此处可用的碱例如包括无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸氢钠；叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁基胺、N-乙基哌啶和N-甲基吗啉；芳族胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶；以及碱金属氨化物例如二异丙基氨化锂、异丙基环己基氨化锂、二环己基氨化锂、双三甲基甲硅烷基氨化锂、双三甲基甲硅烷基氨化钠、双三甲基甲硅烷基氨化钾、二异丙基氨化溴代镁、二异丙基氨化碘代镁、双三甲基甲硅烷基氨化溴代镁、双三甲基甲硅烷基氨化碘代镁、N-异丙基-N-苯基氨化锂和N-异丙基-N-萘基氨化锂。所述碱优选是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。所用碱的量优选是相对于式(8)或式(8’)化合物而言1～3摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-80℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
如此获得的其中Y＝O的式(1)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(IV)其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物的制备(a)其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物可例如通过下列方案IV所示的方法合成。
方案IV 其中R1、R11、R2、R3、Z1、Z2、Z11和Z12如上文定义的；以及Xa代表卤原子。
在本发明中，如方案IV中所示，其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物的制备方法包括将式(8)化合物(优选地式(8’)化合物)与式(10)化合物或其反应性等价物反应以得到式(11)化合物、用卤化剂将式(11)化合物中的羟基卤化和将所得到的化合物(通常为式(12)化合物)与式(13)化合物反应。式(10)化合物和式(13)化合物如下HC(＝O)-COOR2(10)P(R3)3(13)其中R2和R3如上文定义的。
此处所用的式(10)化合物的“反应性等价物”可以是能够引起与使用式(10)化合物时所引起的反应相当的反应的任何化合物，并可由本领域普通技术人员容易地进行选择。所述“反应性等价物”的具体实例包括式(10)化合物的水合物及其半缩醛。例如，一水合物(HOCH(OH)COOR2)可以被提及作为适合的式(10)化合物的水合物。所述式(10)化合物的“反应性等价物”优选为一水合物，更优选乙醛酸(4-硝基苄基)酯一水合物或乙醛酸烯丙基酯一水合物。
具体地，根据方案IV中所示的方法，在步骤IV-1中，式(11)化合物通过将式(8’)化合物与式(10)化合物或其反应性等价物反应而制备。在步骤IV-2中，式(12)化合物通过将式(11)化合物中的羟基与卤化剂在碱存在下反应而制备。在步骤IV-3中，式(1)化合物通过将式(12)化合物与式(13)化合物反应而制备。
(步骤IV-1)对步骤IV-1中所用的溶剂没有特殊的限制，并可由本领域普通技术人员适当地合成，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括苯、甲苯、二甲苯、二噁烷和二甲基甲酰胺。所述溶剂优选是甲苯。
式(10)化合物或其反应性等价物可以是市售可得的产品，或作为选择，是易于由本领域普通技术人员已知的常规方法合成而可得到的。所用式(10)化合物或其反应性等价物的量优选为相对于式(8’)化合物而言1～3摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在室温至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
如此获得的式(11)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
步骤(IV-2)对步骤IV-2中所用的溶剂没有特殊的限制，并可由本领域普通技术人员适当地合成，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯和二甲基甲酰胺。所述溶剂优选是四氢呋喃。
所述卤化剂可以是任何常规的卤化剂。卤化剂的具体实例包括亚硫酰二氯、亚硫酰二溴、磷酰氯和磷酰溴。优选地，所述卤化剂为亚硫酰二氯。所用卤化剂的量优选为相对于式(11)化合物而言1～3当量。
此处可用的碱包括例如叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁基胺、N-乙基哌啶和N-甲基吗啉；以及芳族胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶。所述碱优选是吡啶或2，6-二甲基吡啶。所用碱的量优选为相对于式(11)化合物而言1～3摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-50℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
式(12)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(步骤IV-3)对步骤IV-3中所用的溶剂没有特殊的限制，并可由本领域普通技术人员适当地合成，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷和二甲基甲酰胺。所述溶剂优选是二甲基甲酰胺。
式(13)化合物的实例包括三正丁基膦、三叔丁基膦、三苯基膦和三对甲苯基膦。式(13)化合物优选是三苯基膦。式(13)化合物可以是市售可得的产品，或作为选择，是易于由本领域普通技术人员已知的常规方法合成可得到的。所用式(13)化合物的量优选为相对于式(12)化合物而言1～3摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在室温至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(V)其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物的制备(b)其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物也可例如通过下列方案V中所示的方法合成。
方案V 其中R1、R11、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z11、Z12和X如上文定义的。
本发明中，如方案V中所示，其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物的制备方法包括将通过用格氏试剂处理式(4′)化合物制备的反应混合物与式(5)化合物反应。
具体地，根据方案V中所示的方法，在对所述反应呈惰性的溶剂中，在步骤V-1中，用格氏试剂处理式(4)化合物(优选式(4′)化合物)，并接着在步骤V-2中，通过将该反应混合物与式(5)化合物反应而制备其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物。
(步骤V-1)对步骤V-1中所用的溶剂没有特殊的限制，并且可由本领域普通技术人员适当地合成，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯和甲苯。所述溶剂优选是四氢呋喃。
所述格氏试剂包括例如氯化烷基镁、溴化烷基镁、碘化烷基镁和溴化芳基镁。所述格氏试剂优选溴化烷基镁。所用格氏试剂的量优选是相对于式(4’)化合物而言1～2摩尔当量。
在本发明的一个优选实施方式中，所述用格氏试剂的处理使用溴化烷基镁作为格氏试剂在选自二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯和甲苯的溶剂中进行。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-100℃至所用溶剂的回流温度范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
如此得到的反应混合物同样可用于步骤V-2中。
(步骤V-2)对步骤V-2中所用的溶剂没有特殊的限制，并可由本领域普通技术人员适当地合成，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯和甲苯。所述溶剂优选是甲苯或四氢呋喃。
式(5)化合物可通过WO01/53305中所述的方法合成得到。优选的式(5)化合物的实例包括(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮、或者(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二乙基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮。所用式(5)化合物的量优选为相对于式(4’)化合物而言1～3摩尔当量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-100℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间是10分钟至24小时。
如此得到的其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
当式(1)中的Z1和Z2一起代表羰基的保护基团时，该化合物可通过脱除所述保护基团而转化成其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(1)化合物。脱除所述保护基团的反应可根据该保护基团的类型而变化。然而，该反应可通过采用常规有机合成化学中脱除羰基的保护基团的反应作为参考而进行。例如，当Z1和Z2代表甲氧基时，作为保护基团的二甲氧基可通过以下方式脱除将式(1)化合物与酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)以相对于式(1)化合物而言0.1～100摩尔当量在对该反应呈惰性的溶剂(例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下反应10分钟至24小时。在这种情况下，R1中的羟基的保护基团可同时被脱除以使R1成为氢原子。
当式(1)中的Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基时，该化合物可通过脱除羟基的保护基团而转化成其中Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基的式(1)化合物。当进行附加的氧化反应时，该化合物可转化成其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(1)化合物。所述脱除羟基的保护基团的反应可根据该保护基团的类型而变化。然而，该反应可通过使用常规有机合成化学中脱除羟基的保护基团的反应作为参考而进行。例如，当所述羟基的保护基团是三乙基甲硅烷基时，作为保护基团的三乙基甲硅烷基可通过以下方式脱除以相对于式(1)化合物而言0.1～100摩尔当量的量用酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)或氟试剂(例如四丁基氟化铵)在对该反应呈惰性的溶剂(例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)于-20℃至所用溶剂回流温度范围内的温度下使得式(1)化合物反应10分钟至24小时。此处R1中的羟基的保护基团可同时被脱除以使R1成为氢原子。所述氧化反应可通过采用常规有机合成化学中的氧化反应作为参考而进行。例如，当二氧化锰用于所述氧化反应中时，其中Z1和Z2一起代表羰基的式(1)化合物可通过将式(1)化合物与用量为式(1)化合物1～10倍重量的二氧化锰在对该反应呈惰性的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下反应10分钟至24小时而制备。
如此得到的式(1)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
式(2)化合物可通过在能够形成碳青霉烯环的条件下处理式(1)化合物而制备。碳青霉烯环形成的条件对本领域普通技术人员而言是公知的。
(VI)式(2)化合物的制备(a)式(2)化合物可通过如下所示的方法由其中Y代表氧的式(1)化合物合成。
方案VI 其中R1、R2、R、Z1和Z2如上文定义的。
本发明中，式(2)化合物的制备方法包括在碳青霉烯环形成的条件下处理式(1)化合物以通过闭环反应而形成碳青霉烯环和可选地使所得到的化合物脱除保护基团和/或进行氧化。
根据方案VI中所示的方法，式(2)化合物通过将其中Y代表氧原子的式(1)化合物与式(21)化合物在对该反应呈惰性的溶剂中反应而制备。
P(R9)3(21)其中可以相同或不同的R9代表C1-6烷基或C1-6烷氧基。
由此，在本发明的一个优选实施方式中，用于形成所述碳氢霉烯环的处理通过将式(1)化合物与式(21)化合物反应而进行。
对所用的溶剂没有特殊的限制，并可由本领域普通技术人员适当地合成，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括己烷、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二噁烷和甲苯。所述溶剂优选是异丙醇或甲苯。
式(21)化合物包括例如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯以及甲基亚膦酸二甲酯和甲基亚膦酸二乙酯。式(21)化合物优选是甲基亚膦酸二乙酯。式(21)化合物可以是市售可得的产品，或作为选择，是易于由本领域普通技术人员已知的常规方法合成得到的。所用式(21)化合物的量优选为相对于式(1)化合物而言1～10摩尔当量。
所述反应温度可根据所用溶剂等而变化。然而，通常反应温度在室温至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间为10分钟至24小时。
如此得到的式(2)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(VII)式(2)化合物的制备(b)式(2)化合物可通过下列方案VII中所示的方法由其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物合成。
方案VII 其中R1、R2、R3、R、Z1和Z2如上文定义的。
本发明中，式(2)化合物的制备方法包括在碳青霉烯环形成的条件下处理式(1)化合物以通过闭环反应而形成碳青霉烯环和可选地将所得到的化合物脱除保护基团和/或进行氧化。
根据方案VII中所示的方法，式(2)化合物通过从其中Y代表基团P(R3)3的式(1)化合物中消去基团O＝P(R3)3以形成环而制备。
由此，在本发明的一个优选实施方式中，用于形成碳青霉烯环的处理通过从式(1)化合物中消去基团O＝P(R3)3而进行。
对所用的溶剂没有特殊的限制，并可由本领域普通技术人员适当地合成，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括己烷、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二噁烷和甲苯。所述溶剂优选是甲苯。所用溶剂的量优选为式(1)化合物的5～100倍重量。
所述反应温度可根据所用的溶剂等而变化。然而，通常反应温度在室温至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间为10分钟至24小时。
当式(2)中的Z1和Z2一起代表羰基的保护基团时，该化合物可通过脱除所述保护基团而转化成其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(2)化合物。脱除所述保护基团的反应可根据该保护基团的类型而变化。然而，该反应可通过采用常规有机合成化学中脱除羰基的保护基团的反应作为参考而进行。在这种情况下，R1中的羟基的保护基团可同时被脱除以使R1成为氢原子。
当式(2)中的Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基时，该化合物可通过脱除该羟基的保护基团而转化成其中Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基的式(2)化合物。当进行附加的氧化反应时，该化合物可转化成其中Z1和Z2一起代表氧原子的式(2)化合物。所述脱除羟基的保护基团的反应可根据该保护基团的类型而变化。然而，该反应可通过使用常规有机合成化学中脱除羟基的保护基团的反应作为参考而进行。在这种情况下，R1中的羟基的保护基团可同时被脱除以使R1成为氢原子。所述氧化反应可通过采用常规有机合成化学中的氧化反应作为参考而进行。
如此得到的式(2)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(VIII)式(3)化合物的制备式(3)化合物可通过下列方案VIII中所示的方法由式(2)化合物合成。
方案VIII 其中R1、R、L3、Z1和Z2如上所定义。
本发明中，式(3)化合物可通过将式(2)化合物与式(iv)化合物反应而制备，L3CH2CONH2(iv)其中L3代表离去基团。
对此处所用的溶剂没有特殊的限制，并可由本领域普通技术人员适当地合成，只要该溶剂对所述反应呈惰性。溶剂的具体实例包括丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和二噁烷。所述溶剂优选是甲醇。
式(iv)化合物的实例包括溴乙酰胺、碘乙酰胺和三氟甲磺酰氧基乙酰胺。式(iv)化合物优选是碘乙酰胺。
式(iv)化合物可以是市售可得的产品，或作为选择，是易于由本领域普通技术人员已知的常规方法合成得到的。所用式(iv)化合物的量优选为相对于式(2)化合物而言1～5摩尔当量。
所述反应温度可根据所用溶剂等而变化。然而，通常反应温度在-20℃至所用溶剂的回流温度的范围内。所述反应时间可根据所用的溶剂、反应温度等而变化。然而，通常反应时间为10分钟至24小时。
如此得到的式(3)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
(IX)式(A)化合物的制备式(A)化合物可通过方案IX中所示的方法由式(2)化合物合成。
方案IX
方案IX 其中R1、R和L3如上文定义的。
式(A)化合物可由脱保护作用通过除去式(3)化合物的保护基团而制备。脱除所述羟基的保护基团和所述羧基的保护基团的反应可根据该保护基团的类型而变化。然而，该反应可通过采用常规有机合成化学中脱除羟基的保护基团的反应作为参考而进行。例如，当羟基的保护基团R1是三乙基甲硅烷基时，作为保护基团的三乙基甲硅烷基可通过以下方式脱除将式(3)化合物与酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸)或氟试剂(例如四丁基氟化铵)以相对于式(3)化合物而言0.1～10摩尔当量的量在对该反应呈惰性的溶剂(例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙腈)中于-20℃至所用溶剂的回流温度范围内的温度下反应10分钟至24小时。当羧基的保护基团R是4-硝基苄基(pNB)时，该保护基团可通过WO02/42314中所述的方法而脱除。
在本发明的一个优选实施方式中，式(A)化合物由脱保护作用通过除去式(3)化合物的保护基团而制备。
如此得到的式(A)化合物可以进行常规的后处理。此外，可以通过任选地施用常规方法例如沉淀、结晶、凝胶过滤和硅胶上的柱色谱法进行分离和纯化。
在本发明的另一实施方式中，式(A)化合物的制备方法包括通过所述制备式(2)化合物的方法由式(1)化合物制备式(2)化合物。优选地，所述式(A)化合物的制备方法进一步包括通过所述制备式(1)化合物的方法制备式(1)化合物。
化合物的用途根据本发明的式(1)、式(4)、式(6)、式(8)和式(14a)的化合物可用作制备在碳青霉烯环的2-位上具有7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的碳青霉烯衍生物(式(A)化合物)用的中间体。
如WO02/42312中所公开的，根据本发明通过使用式(1)化合物制备的式(A)的碳青霉烯衍生物对于广谱的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有高抗菌活性，并且同时对MRSA、PRSP、流感嗜血杆菌、和产生β-内酰胺酶的细菌具有高抗菌活性。此外，如该出版物中所公开的，其具有低毒性并且同样对DHP-1稳定。上述衍生物作为由多种致病菌引起的包括人类在内的动物中的传染病的治疗剂的用途以及使用上述化合物制造药物组合物的方法对于本领域普通技术人员而言通过参考上述出版物将是明显的。
实施例本发明通过下列实施例进一步得到说明，这些实施例并不旨在限制本发明。
实施例15-溴-2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻唑1.33kg的2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻唑在乙酸乙酯中的溶液(2L)添加到8.6kg乙酸钠的水溶液(20L)中，并搅拌该混合物。在3.5小时内滴加溴(1.35L)至该溶液(内部温度19-24℃)中，在25.5±5℃的内部温度下搅拌该混合物14小时。向其中添加亚硫酸钠五水合物(180g)，然后用3L乙酸乙酯萃取该混合物，用1L水和1.53L的6M氢氧化钠水溶液洗涤有机层。然后用3L乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用无水硫酸镁干燥并过滤。通过在降低的压力下蒸发而从滤液中除去溶剂，接着用2L乙醇置换浓缩两次以得到944g的5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，4.48(2H，d，J＝6.1Hz)，5.16(1H，brs)，7.51(1H，s)实施例22-氨甲基-5-溴噻唑盐酸盐在1.1小时期间于40℃的内部温度下滴加4N盐酸二噁烷溶液(2.3L)至542g 5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻唑的乙醇溶液(1.6L)中。搅拌该混合物直到内部温度达到23℃。经由过滤收集沉淀的晶体，用乙醇洗涤两次，然后在降低的压力下干燥以得到394g的2-氨甲基-5-溴噻唑盐酸盐。
1H-NMR(CDCl3)δ4.37(2H，s)，7.72(1H，s)实施例35-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑将2-氨甲基-5-溴噻唑盐酸盐(350g)溶解在7L甲酸乙酯中。向该溶液中添加296ml的28％甲醇钠的甲醇溶液以及173ml的甲酸溶液。然后在48℃的内部温度下搅拌该混合物5小时。通过在降低的压力下蒸发而除去溶剂。当出现沉淀时，添加乙醇以溶解该沉淀物。再次通过在降低的压力下蒸发而除去溶剂直到形成晶体。在冰冷却下搅拌该溶液过夜。然后经由过滤收集沉淀的晶体，之后用冷的乙醇和己烷洗涤，并在降低的压力下干燥以得到189g的5-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑。此外，浓缩滤液，并且从乙醇中结晶该浓缩物以得到58g二次晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ4.71(2H，d，J＝6.6Hz)，6.58(1H，s)，7.59(1H，s)，8.29(1H，s)实施例45-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑将2-甲酰氨基甲基噻唑(200g)添加至4.5kg磷酸二氢钠二水合物在6L水中的溶液内，在30℃下搅拌该混合物。向其中顺序添加溴化钠(4.0kg)和2L四氢呋喃。添加溴(1.49kg)并同时通过加入6N氢氧化钠水溶液调节溶液至pH3，该混合物搅拌2小时。添加该反应混合物至500g亚硫酸钠在4L水中的溶液内以停止反应，然后通过加入6N氢氧化钠水溶液将其调节至pH4.9并同时保持该混合物的温度在30℃。用10L乙酸乙酯和然后用5L乙酸乙酯萃取该反应混合物。合并有机层并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂以使体积达到1L，在6℃下搅拌该浓缩物12小时用于结晶从而得到104.4g的5-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑。NMR分析的结果与实施例3中分析的结果一致。
实施例52-溴咪唑并[5，1-b]噻唑添加甲苯(1.0L)至104g的5-溴-2-甲酰氨基甲基噻唑中，将该混合物加热至90℃并搅拌。将65.8g磷酰氯在100ml甲苯中的溶液添加至该反应混合物中，在所述温度下搅拌该混合物1.5小时。当放置至冷却之后，加入2L的0.5N盐酸水溶液，并分离水层。通过添加5N氢氧化钠水溶液调节该水层至pH6.2，用1.5L乙酸乙酯和然后用1.0L乙酸乙酯萃取该水层。合并有机层，依次用5％碳酸氢钠水溶液和20％氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂以使体积达到大约100ml，向其中加入500ml的乙酸乙酯∶己烷＝1∶4溶液，在冰水浴中搅拌该混合物用于结晶以得到57.6g的2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05(1H，s)，7.48(1H，s)，7.96(1H，s)实施例62-溴-7-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑在氩气氛下顺序添加二甲基甲酰胺(0.13ml)和0.15ml的磷酰氯至300mg 2-溴咪唑并[5，1-b]噻唑在3ml二氯甲烷中的溶液内，在80℃下搅拌该混合物6小时。向该反应混合物中加入水以停止反应，通过加入1N氢氧化钠水溶液而调节该反应混合物至pH10。然后用乙酸乙酯萃取该反应混合物，然后用饱和盐水洗涤并在硫酸镁上干燥有机层。通过蒸发除去溶剂，并通过硅胶上的柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶10)纯化该残留物以得到223mg的2-溴-7-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，s)，8.02(1H，s)，9.90(1H，s)实施例72-溴-7-羟基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氩气氛下将溴化乙基镁的1M四氢呋喃溶液(0.9ml)添加至147mg3-碘吡啶在1ml四氢呋喃中的溶液内，在室温下搅拌该混合物30分钟。将将149mg 2-溴-7-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑在2ml四氢呋喃中的溶液加入所述溶液中，在该温度下搅拌该混合物2.5小时。向该反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液以停止反应，用乙酸乙酯萃取该反应混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，并且通过硅胶上的柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)纯化该残留物以得到147mg的2-溴-7-(吡啶-3-基)羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ6.04(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.84(1H，s)，7.91(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)实施例82-溴-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-bl噻唑将二异丙基乙基胺(3.1ml)和3.0ml三乙基甲硅烷基氯顺序添加至4.05g 2-溴-7-(吡啶-3-基)羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在30ml二甲基甲酰胺中的溶液内，在室温下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，稀释了的反应混合物依次用水、5％碳酸氢钠水溶液和20％氯化纳水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过在硅胶上的柱色谱法(2-5％甲醇/二氯甲烷)而纯化该残留物以得到5.14g的2-溴-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ0.59-0.68(6H，m)，0.88-0.94(9H，m)，5.95(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝4.7，8.0Hz)，7.41(1H，s)，7.76(1H，m)，7.83(1H，s)，8.50-8.52(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz)实施例92-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑将二氧化锰(645mg)添加至645mg 2-溴-7-(吡啶-3-基)羟基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在12ml二氯甲烷中的溶液内，在室温下搅拌该混合物22小时。经由硅藻土Celite过滤该反应混合物，接着用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗涤。然后通过蒸发除去溶剂以得到粗制固体。将己烷∶乙酸乙酯＝3∶1溶液(10ml)加入该固体中，在室温下搅拌该混合物并过滤以得到448mg的2-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.47(1H，m)，7.70(1H，s)，8.04(1H，s)，8.78-8.85(2H，m)，9.72-9.73(1H，m)实施例102-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑将乙酸(0.86ml)和1.9ml二甲基肼添加至1.89g 2-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑在25ml乙醇中的悬浮液内，在密封管中将该混合物加热至80℃并搅拌18小时。将该反应混合物加入到稀碳酸氢钠水溶液中以停止反应并用乙酸乙酯萃取。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1溶液洗涤由此得到的固体以得到1.41g的2-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ2.62(6H，s)，7.31-7.35(1H，m)，7.65(1H，s)，7.92(1H，s)，7.98-8.01(1H，m)，8.65(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.88-8.90(1H，m)实施例112-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将甲醇(50ml)和32g原甲酸甲酯添加至3.08g 2-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑中，加热该混合物至50℃以溶解，然后将所述溶液在冰水浴中冷却。在该温度下向所述反应混合物中滴加硫酸(5.4ml)，然后在回流下加热该混合物18小时。释放热之后，将所述反应混合物滴加至在冰水浴内冷却的80ml 2.5N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥萃取物并然后通过除去溶剂而浓缩。经由过滤收集固体以得到2.70g的2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ3.21(6H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.44(1H，s)，7.84(1H，s)，7.90(1H，ddd，J＝1.9，1.9，8.0Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.73(1H，d，J＝1.9Hz)实施例122-溴-7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将乙醇(50ml)和44.5g原甲酸乙酯添加至3.08g 2-溴-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑中。加热该混合物至50℃以溶解，然后在冰水浴中冷却该溶液。在该温度下向所述反应混合物中滴加硫酸(5.4ml)，然后在回流下加热该混合物18小时。放置至冷却之后，将所述反应混合物滴加至在冰水浴内冷却的80ml 2.5N氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥萃取物并然后通过除去溶剂而浓缩。通过硅胶上的柱色谱法(5-12％甲醇/乙酸乙酯)而纯化该浓缩物以得到1.29g 2-溴-7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H，t，J＝7.1Hz)，3.37-3.45(4H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.43(1H，s)，7.81(1H，s)，7.92(1H，ddd，J＝1.6，1.6，8.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz)，8.73(1H，dd，J＝0.6，2.2Hz)实施例132-丙酰基-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将5.14g 2-溴-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在36ml四氢呋喃中的溶液于氩气氛下冷却至-60℃，向其中加入13.3ml的溴化乙基镁的0.89M四氢呋喃溶液，搅拌该混合物1小时。在-30℃下向其中加入N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(1.71g)，在室温下搅拌该混合物12小时。加入20％氯化铵水溶液以停止反应，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的柱色谱法(3-6％甲醇/二氯甲烷)纯化该残留物以得到3.88g 2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56-0.82(6H，m)，0.88-0.93(9H，m)，1.25(3H，t，J＝7.28)，2.86(2H，d，J＝7.28)，5.98(1H，s)，7.23-7.27(1H，m)，7.77-7.81(1H，m)，7.97(1H，s)，7.98(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝1.9，4.7Hz)，8.73(1H，d，J＝1.9Hz)实施例142-丙酰基-7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑将1.75g 2-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑在10ml四氢呋喃中的溶液于氩气氛下冷却至-50℃，向其中加入15.4ml的溴化乙基镁的0.89M四氢呋喃溶液，搅拌该混合物1小时。在-20℃下向其中加入N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(2.2ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。加入20％氯化铵水溶液以停止反应，并用乙酸乙酯萃取所述反应混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，并用乙酸乙酯∶己烷＝2∶1溶液洗涤该固体以得到0.94g 2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.92(2H，q，J＝7.1Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.98(1H，ddd，J＝1.6，1.6，8.2Hz)，8.87-8.88(1H，m)实施例157-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基-2-丙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑将10.63g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在100ml四氢呋喃中的溶液于氩气氛下冷却至-50℃，向其中加入40ml的溴化乙基镁的0.89M四氢呋喃溶液，并搅拌该混合物1小时。在-20℃下向其中加入N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(5.3ml)，在室温下搅拌该混合物6小时。添加饱和的氯化铵水溶液以停止反应，并用乙酸乙酯萃取所述反应混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的柱色谱法(5-15％甲醇/乙酸乙酯)纯化该残留物以得到2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)二甲氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的粗产物。用100ml的0.02N盐酸水溶液洗涤该粗产物在200ml乙酸乙酯中的溶液4次并进一步用5％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液依次洗涤以得到4.79g 7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基-2-丙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.88(2H，q，J＝7.1Hz)，3.22(6H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.88-7.92(1H，m)，7.90(1H，ddd，J＝1.9，1.9，8.2Hz)，7.97(1H，s)，8.02(1H，s)，8.52(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.74-8.75(1H，m)实施例16(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 (a)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在氩气氛下将双三甲基甲硅烷基氨化锂的1M四氢呋喃溶液(5.2ml)添加至2.05g溴化锂在10ml四氢呋喃中的溶液内，并冷却该混合物至-78℃。向其中加入0.95g 2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在4.7ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌该混合物1小时。向其中加入0.81g(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在3.8ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌该混合物2小时。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液以停止反应，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。然后通过除去溶剂而浓缩该萃取物，通过硅胶上的柱色谱法(5-10％甲醇/二氯甲烷)纯化该浓缩物以得到0.80g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗产物。
(b)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-羟基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮将步骤(a)中制备的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗产物(0.80g)溶解在7ml甲醇中，在冰浴中冷却该溶液。向其中加入1N盐酸水溶液(2.6ml)，在该温度下搅拌所述混合物1小时40分钟。所述反应混合物用稀碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤萃取物然后用无水硫酸镁干燥。通过除去溶剂而浓缩该萃取物以得到(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-羟基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗产物。
(c)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮将步骤(b)中制备的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-羟基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗产物溶解在13.5ml二氯甲烷和1.5ml甲醇中，向其中加入1g二氧化锰，并在室温下搅拌该混合物4小时。所述反应混合物通过硅藻土Celite过滤，并通过蒸发除去溶剂，以得到0.63g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗产物。从乙酸乙酯结晶该粗产物(0.63g)以得到0.38g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.06(3H，s)，0.08(3H，s)，0.87(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.39(3H，d，J＝6.9Hz)，2.92(1H，dd，J＝2.2，4.4Hz)，3.34-3.43(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝4.7，6.0Hz)，4.14-4.23(1H，m)，6.14(1H，s)，7.43-7.48(1H，m)，8.20(1H，s)，8.26(1H，s)，8.77-8.83(2H，m)，9.73-9.75(1H，m)实施例17(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在氩气氛下将四氢呋喃(1ml)添加到1.1ml的双三甲基甲硅烷基氨化锂的1M四氢呋喃溶液中，冷却该混合物至-78℃。向其中加入0.16g 2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑在2.5ml四氢呋喃中的溶液，并在该温度下搅拌该混合物30分钟。将0.18g(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在1ml四氢呋喃中的溶液加入至其中，在该温度下搅拌所述混合物3.5小时。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液以停止反应，并用乙酸乙酯萃取所述反应混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤萃取物。然后以无水硫酸镁干燥该萃取物。通过蒸发除去溶剂，通过薄层色谱法(用10％甲醇/二氯甲烷展开)纯化该残留物以得到0.16g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗产物。通过Cosmosil 40C18反相柱色谱法(60％乙腈水溶液)纯化该粗产物以得到72.3mg的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.07(3H，s)，0.08(3H，s)，0.88(9H，s)，1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(3H，d，J＝7.1Hz)，2.63(6H，s)，2.96(1H，dd，J＝2.2，4.4Hz)，3.31-3.41(1H，m)，4.01(1H，dd，J＝2.2，4.9Hz)，4.15-4.25(1H，m)，6.12(1H，s)，7.34(1H，ddd，J＝0.8，4.9，8.0Hz)，7.99(1H，ddd，J＝2.2，2.2，8.0Hz)，8.10(1H，s)，8.25(1H，s)，8.65(1H，dd，J＝2.2，4.9Hz)，8.88(1H，dd，J＝0.8，2.2Hz)实施例18(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在氩气氛下将四氢呋喃(4ml)添加至4.4ml的双三甲基甲硅烷基氨化锂的1M四氢呋喃溶液中，并冷却该混合物至-78℃。向其中加入0.70g的7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基-2-丙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑在4ml四氢呋喃中的溶液，并在该温度下搅拌该混合物30分钟。将0.69g的(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在2.4ml四氢呋喃中的溶液加入其中，在该温度下搅拌所述混合物13小时。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液以停止反应，并用乙酸乙酯萃取所述反应混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤萃取物，然后以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的柱色谱法(7.5-12％甲醇/乙酸乙酯)纯化该残留物以得到0.21g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗产物。通过Cosmosil 40C18反相柱色谱法(60％乙腈水溶液)纯化该粗产物以得到64.5mg的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.06(3H，s)，0.08(3H，s)，0.87(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.36(3H，d，J＝6.9Hz)，2.94(1H，dd，J＝1.9，4.1Hz)，3.23(6H，s)，3.30-3.39(1H，m)，3.99(1H，dd，J＝1.9，4.9Hz)，4.15-4.23(1H，m)，6.10(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝4.9，8.0Hz)，7.96-8.04(1H，m)，8.01(1H，s)，8.09(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，8.74(1H，d，J＝1.9Hz)实施例19(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 (a)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在氩气氛下将双三甲基甲硅烷基氨化锂的1M四氢呋喃溶液(11ml)添加至0.64g氯化锂在10ml四氢呋喃中的溶液内，并冷却该混合物至-78℃。向其中加入1.66g 7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基-2-丙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑在5ml四氢呋喃中的溶液，在该温度下搅拌该混合物1小时。向其中加入1.72g的(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在5ml四氢呋喃中的溶液，在该温度下搅拌所述混合物1.5小时。将该反应混合物加入在冰水浴中冷却的由50ml 10％柠檬酸水溶液和25ml四氢呋喃组成的混合液体中以停止反应，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用0.05N盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤萃取物，然后以无水硫酸镁干燥。通过除去溶剂而浓缩该萃取物，通过HPLC分析所述浓缩物(Cosmosil 5C18-MS，4.6×150mm，70％乙腈水溶液)。结果，发现(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基甲基(吡啶-3-基)咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的产量为1.17g。向该混合物中加入乙酸乙酯∶己烷＝1∶3溶液(20ml)，搅拌该混合物。经由过滤收集沉淀的固体以得到1.00g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。用NMR分析该固体。其结果与实施例18中的分析结果一致。
(b)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮于室温下将步骤(a)中制备的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮(2.02g)溶解在40ml的1，4-二噁烷中，向该溶液中依次加入40ml二甲亚砜和6ml水。升高该溶液的温度至104℃，在该温度下搅拌该溶液2天。当反应完成之后，冷却该溶液至室温，通过在降低的压力下蒸发而除去二噁烷。用由乙酸乙酯和四氢呋喃组成的混合溶液稀释所述残留物，然后向其中加入20％盐水，用由乙酸乙酯和四氢呋喃组成的混合溶液萃取所述反应混合物。用20％盐水洗涤有机层然后以硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，从乙酸丁酯-异丙基醚-庚烷结晶所述残留物以得到1.64g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。通过NMR分析该产物。其结果与实施例16-(c)中的分析结果一致。
实施例20(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮
将5N盐酸水溶液(2ml)添加至0.56g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基甲基(吡啶-3-基)咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在2ml乙醇中的溶液内，在50℃下搅拌该混合物1小时。用水稀释所述反应混合物，用二氯甲烷萃取稀释了的溶液。用10ml的0.5N盐酸水溶液萃取有机层。合并水层并用5N氢氧化钠水溶液中和，经由过滤收集所得的沉淀物以得到0.34g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，2.89(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，3.61-3.82(3H，m)，4.74(1H，d，J＝5.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝4.9，8.0Hz)，8.24(1H，s)，8.64(1H，s)，8.72(1H，ddd，J＝1.9，1.9，8.0Hz)，8.80(1H，dd，J＝1.9，4.9Hz)，9.37(1H，s)，9.57(1H，d，J＝1.9Hz)实施例21(3S，4R)-3-[(1R)-1-(三乙基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在冰冷却下将咪唑(0.15g)和0.36ml三乙基甲硅烷基氯添加至0.32g(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在3.2ml二甲基甲酰胺中的溶液内，在室温下搅拌该混合物2小时。用80ml乙酸乙酯稀释所述反应混合物，用20ml的10％氯化钠水溶液洗涤稀释了的反应混合物3次，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤并以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，将所得的固体悬浮于4ml的己烷∶乙酸乙酯＝1∶1溶液中，并通过过滤收集以得到0.33g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(三乙基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.60(6H，q，J＝7.7Hz)，0.94(9H，t，J＝7.7Hz)，1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40(3H，d，J＝7.1Hz)，2.93(1H，dd，J＝1.9，5.2Hz)，3.35-3.45(1H，m)，4.00(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz)，4.14-4.22(1H，m)，6.14(1H，s)，7.44-7.50(1H，m)，8.20(1H，s)，8.28(1H，s)，8.27-8.33(2H，m)，9.75(1H，m)实施例22(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基甲基(吡啶-3-基)咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在氩气氛下添加将二氯甲烷(2ml)至0.69g的三氟甲磺酸锡(II)中，冷却该混合物至-20℃。向其中加入0.25g 2-丙酰基-7-(吡啶-3-基)二甲氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在1.5ml二氯甲烷和0.12ml的N-乙基哌啶中的溶液，搅拌该混合物2小时。在0℃下加入0.14g(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧基乙基]吖丁啶-2-酮在1ml二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌该混合物1小时。向所述反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液以停止反应，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用5％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液依次洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过HPLC(Cosmosil 5C18-MS，4.6×150mm，70％乙腈水溶液)分析残留物。结果，发现(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的产量为45mg。通过NMR分析的结果与实施例18中的分析结果一致。
实施例23(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮
在氩气氛下将二异丙基乙基胺(0.45ml)和0.32ml烯丙氧基乙二酰氯顺序添加至0.66g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在6.4ml二氯甲烷中的溶液内，在室温下搅拌该混合物10分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤稀释了的反应混合物，然后用无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤所得的固体以得到0.57g的(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.02(3H，s)，0.08(3H，s)，0.85(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(3H，d，J＝7.1Hz)，3.71(1H，dd，J＝3.0，3.0Hz)，4.20-4.30(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)，4.50-4.55(1H，m)，4.57-4.63(2H，m)，5.15-5.24(2H，m)，5.65-5.79(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，8.18(1H，s)，8.21(1H，s)，8.78-8.82(2H，m)，9.73-9.75(1H，m)实施例24(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯 在氩气氛下将甲基亚膦酸二乙酯的30％己烷溶液(0.19ml)添加至62.4mg的(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在1ml四氢呋喃中的溶液内，在室温下搅拌该混合物1小时，然后在40-50℃下搅拌1.5小时。向所述反应混合物中加入异丙醇(1ml)，通过蒸发除去溶剂，接着重复该过程3次。此后，向其中加入2ml异丙醇，在60℃下搅拌该混合物1小时。通过蒸发除去溶剂，通过薄层色谱法(用乙酸乙酯展开)纯化该残留物以得到33.6mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.10(3H，s)，0.11(3H，s)，0.91(9H，s)，1.27(3H，d，J＝5.8Hz)，1.29(3H，d，J＝6.6Hz)，3.33(1H，dd，J＝2.7，5.2Hz)，3.42-3.52(1H，m)，4.26-4.36(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝2.7，9.9Hz)，4.70-4.86(2H，m)，5.27-5.49(2H，m)，5.91-6.03(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，8.10(1H，s)，8.61(1H，s)，8.77-8.85(2H，m)，9.71(1H，m)实施例25(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在氩气氛下将三氟化硼二乙基醚配合物(0.59ml)加入0.59g(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在5ml乙腈中的悬浮液内，在室温下搅拌该混合物22小时。在搅拌下将所述反应混合物添加至由乙酸乙酯和稀碳酸氢钠水溶液组成的混合液体中以停止反应，并分离有机层。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤该有机层。通过蒸发除去溶剂以得到0.51g的(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)，3.74(1H，d，J＝3.3，5.2Hz)，4.19-4.35(2H，m)，4.49-4.52(1H，m)，4.62-4.64(2H，m)，5.21-5.30(2H，m)，5.69-5.82(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，8.17(1H，s)，8.28(1H，s)，8.78-8.82(2H，m)，8.73-8.74(1H，m)实施例26(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯 在氩气氛下将甲基亚膦酸二乙酯的30％己烷溶液(0.19ml)添加至51mg(3S，4R)-1-烯丙氧基乙二酰-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在1ml四氢呋喃中的溶液内，在室温下搅拌该混合物2.5小时。向所述反应混合物中加入异丙醇(1ml)，通过蒸发除去溶剂，接着重复该过程3次。此后，向其中加入2ml异丙醇，在回流下加热该混合物2小时。通过蒸发除去溶剂，通过薄层色谱法(用10％甲醇/二氯甲烷展开)纯化该残留物以得到26.6mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，d，J＝7.1Hz)，1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，3.38(1H，dd，J＝2.7，6.9Hz)，3.52-3.60(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝2.7，9.6Hz)，4.71-4.91(2H，m)，5.28-5.50(2H，m)，5.92-6.05(1H，m)，7.44-7.49(1H，m)，8.11(1H，s)，8.61(1H，s)，8.78(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz)，8.84(1H，ddd，J＝1.9，1.9，8.0Hz)，9.70-9.71(1H，m)实施例27(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮
(a)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[[(4-硝基苄氧基)羰基]羟甲基]吖丁啶-2-酮将乙醛酸4-硝基苄基酯一水合物(0.14g)添加至0.26g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在15ml甲苯中的溶液内，在回流下加热该混合物1.5小时。除去不溶物，通过蒸发除去溶剂以得到0.23g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[[(4-硝基苄氧基)羰基]羟甲基]吖丁啶-2-酮粗产物。
(b)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮在氩气氛下将吡啶(0.1ml)添加至0.23g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[[(4-硝基苄氧基)羰基]羟甲基]吖丁啶-2-酮粗产物在2ml四氢呋喃中的溶液内，冷却该混合物至-20℃。向其中加入亚硫酰二氯(0.09ml)，在该温度下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和饱和盐水洗涤稀释了的反应混合物，然后以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂以得到(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[[(4-硝基苄氧基)羰基]氯甲基]吖丁啶-2-酮粗产物。向该粗产物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液内添加三苯基膦(0.26g)和0.05g碘化钾，在60℃下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，用水和饱和盐水洗涤稀释了的反应混合物，然后以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过薄层色谱法(用10％甲醇/乙酸乙酯展开)纯化该残留物以得到0.19g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.90-0.00(6H，m)，0.75-0.85(9H，m)，0.90-1.00(3H，m)，1.40-1.60(3H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，4.80-4.95(2H，m)，6.65-6.75(2H，m)，7.4-7.9(18H，m)，8.15-8.25(1H，m)，8.70-8.95(3H，m)，9.70-9.80(1H，m)实施例28(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基苄基)酯 在回流下加热54.6mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮在2ml甲苯中的溶液2.5小时。通过蒸发除去溶剂，通过薄层色谱法(用5％甲醇/乙酸乙酯展开)纯化该残留物以得到28.3mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基苄基)酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.09(3H，s)，0.11(3H，m)，0.87(9H，s)，1.28(3H，d，J＝6.3Hz)，1.31(3H，d，J＝7.1Hz)，3.36(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，3.45-3.58(1H，m)，4.28-4.38(1H，m)，4.4(1H，dd，J＝3.0，9.9Hz)，5，28(1H，d，J＝13.7Hz)，5.50(1H，d，J＝13.7Hz)，7.43-7.49(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H，s)，8.78(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.83(1H，ddd，J＝1.6，1.6，8.0Hz)，9.71(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)实施例29(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮 将5N盐酸水溶液(1ml)加入72.4mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮在2ml甲醇中的溶液内，在室温下搅拌该混合物2小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液中和所述反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层并以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过薄层色谱法(用10％甲醇/二氯甲烷展开)纯化该残留物以得到46.9mg的(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.9-1.0(3H，m)，1.5-1.7(3H，m)，2.3-3.1(3H，m)，3.60-3.70，4.0-4.2(1H，m)，4.7-5.0，5.1-5.4(2H，m)，6.69(2H，d，J＝6.8Hz)，7.4-7.8(18H，m)，8.13-8.27(2H，m)，8.78(2H，m)，9.71(1H，s)。
实施例30(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基苄基)酯
在回流下加热46.9mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮在1ml甲苯中的溶液3小时。通过蒸发除去溶剂，通过薄层色谱法(用10％甲醇/二氯甲烷展开)纯化该残留物以得到23.1mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基苄基)酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，d，J＝7.3Hz)，1.41(3H，d，J＝6.1Hz)，3.43(1H，dd，J＝3.0，6.4Hz)，3.60(1H，m)，4.35(1H，m)，4.49(1H，dd，J＝2.9，9.7Hz)，5.22(1H，d，J＝13.9Hz)，5.50(1H，d，J＝13.6Hz)，7.46(1H，ddd，J＝0.7，4.9，8.1Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，s)，8.17(2H，d，J＝8.8Hz)，8.53(1H，s)，8.76(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz)，8.84(1H，dt，J＝2.0，7.9Hz)，9.69(1H，dd，J＝0.7，2.2Hz)实施例31(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮 将0.12g 2-碘-7-三乙基甲硅氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在2ml四氢呋喃中的溶液冷却至-60℃，向其中加入0.31ml溴化乙基镁的0.89M四氢呋喃溶液，并在该温度下搅拌该混合物1小时。向所述反应混合物中加入0.23g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮在0.7ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌该混合物3小时。将所述反应混合物加入20％氯化铵水溶液中，并用20ml乙酸乙酯萃取该混合物2次。合并有机层，并用由2ml的1N盐酸和18ml的20％盐水组成的混合液体、5％碳酸氢钠溶液(20ml)和20％盐水(20ml)依次洗涤，然后以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化该残留物以得到94mg的(3S，4R)-l-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)三乙基甲硅氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.03(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.68(6H，m)，0.85(9H，2s)，0.94(13H，m)，1.55(3H，m)，2.63-2.87(2H，m)，3.80-3.99(1H，m)，4.24(1H，m)，4.62-4.74(2H，m)，5.19-5.27(2H，m)，6.03(1H，m)，7.29(1H，m)，7.56-7.86(16H，m)，8.03(1H，m)，8.55(1H，m)，8.78(1H，m)。
MS(FAB+)m/z 987(M+)实施例32(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
(a)(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮将0.24g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在四氢呋喃(2ml)中的溶液冷却到-60℃，向其中加入0.84ml的溴化乙基镁的0.89M四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌该混合物1小时。向所述反应混合物中加入0.60g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮在1ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌该混合物4小时。将所述反应混合物加入20％氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所述混合物2次。合并有机层，用10％盐水(20ml)洗涤并以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化该残留物以得到0.37g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.06(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.81(9H，s)，0.90(3H，2s)，1.49(3H，m)，2.39(1H，m)，2.64-2.86(1H，m)，3.21(3H，2s)，3.76-4.04(1H，m)，4.18(1H，m)，4.59(1H，m)，4.67(1H，m)，5.12-5.43(2H，m)，6.04(1H，m)，7.26(1H，m)，7.52-7.81(15H，m)，7.90(1H，m)，7.95-8.04(2H，m)，8.51(1H，m)，8.76(1H，m)MS(FAB+)m/z 917(M+)(b)(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯将甲苯(20ml)加入1.90g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮中，在回流下加热该混合物3.5小时。通过除去溶剂浓缩所述反应混合物，通过硅胶上的柱色谱法(用4％甲醇/乙酸乙酯洗脱)纯化所述浓缩物以得到1.04g的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.30(6H，s)，0.91(9H，s)，1.27(3H，d，J＝4.4Hz)，1.29(3H，d，J＝5.5Hz)，3.22(3H，s)，3.23(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝2.7，5.5Hz)，3.35-3.47(1H，m)，4.23-4.33(2H，m)，4.68-4.88(2H，m)，5.25-5.30(1H，m)，5.40-5.50(1H，m)，5.90-6.05(1H，m)，7.23-7.31(1H，m)，7.90(1H，s)，7.90-7.95(1H，m)，8.31(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz)，8.75(1H，d，J＝2.2Hz)(c)(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯将二甲亚砜(2ml)和1ml的水加入0.28g(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在12ml二噁烷中的溶液内，在90℃下搅拌该混合物36小时。用50ml乙酸乙酯稀释所述反应混合物，用25ml的水洗涤稀释了的反应混合物三次，然后用10％盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥有机层。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化该残留物以得到0.16g的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。通过NMR分析该产物。其结果与实施例24中的分析结果一致。
(d)(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯将乙酸(0.23ml)和0.72ml的四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液加入0.14g(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在2ml四氢呋喃中的溶液内，在室温下搅拌该混合物36小时。用50ml乙酸乙酯稀释所述反应混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和10％盐水依次洗涤稀释了的反应溶液。干燥有机层，然后通过蒸发除去溶剂。通过硅胶上的柱色谱法(用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱)纯化所得的粗产物以得到60.3mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。通过NMR分析该产物。其结果与实施例26中的分析结果一致。
实施例33(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮
以实施例32中的相同方法，由0.25g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和0.63g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(新戊酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮制备66mg的标题化合物。
实施例34(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮 以实施例32中的相同方法，由0.25g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和0.66g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-甲氧基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮制备0.27g的标题化合物。
实施例35(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮
以实施例32中的相同方法，由0.35g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和1.01g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二乙基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮制备0.51g的标题化合物。
实施例36(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮 将甲醇(0.5ml)加入并溶解在113mg(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-(7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基)-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮中，向其中加入0.5ml的5N盐酸，在45℃下搅拌该混合物1小时。将所述反应混合物冷却至室温，然后通过加入5％碳酸氢钠水溶液中和，并用20ml乙酸乙酯萃取。用10ml乙酸乙酯再萃取水层。合并有机层，用10％盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化该残留物以得到86mg的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝6.1Hz)，1.67(3H，d，J＝6.9Hz)，2.43-3.02(3H，m)，3.86-4.18(2H，m)，4.53-4.70(2H，m)，5.08-5.53(2H，m)，6.13(1H，m)，7.45(1H，m)，7.51-7.79(16H，m)，8.23(1H，m)，8.79(2H，m)，9.71(1H，m)MS(FAB+)m/z 757(M+)实施例37(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 将0.38g 2-溴-7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在2ml四氢呋喃中的溶液冷却到-35℃，向其中加入1.2ml的溴化乙基镁的0.89M四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌该混合物45分钟。将所述反应混合物冷却至-70℃，向其中加入0.88g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二乙基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮在1.5ml四氢呋喃中的溶液，在搅拌下经过4小时将温度从-45℃升至室温。向所述反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用稀盐酸、稀碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层并以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的柱色谱法(5-10％甲醇/乙酸乙酯)纯化该残留物以得到0.58g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.06(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.81(9H，s)，0.8-0.9(3H，m)，1.2-1.3(6H，m)，1.4-1.6(3H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.7-3.0(2H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.7-4.0(1H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.3-5.5，6.0-6.1(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.5-7.7(9H，m)，7.7-7.9(6H，m)，7.9-8.0(2H，m)，8.45-8.55(2H，m)，8.7-8.8(1H，m)实施例38(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在室温下将5N盐酸水溶液(2.5ml)添加至0.53g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二乙氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的2.5ml甲醇溶液中，在50℃下搅拌该混合物1小时。用稀碳酸氢钠水溶液中和所述反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用5％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液依次洗涤有机层，并以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的柱色谱法(2-7.5％甲醇/二氯甲烷)纯化该残留物以得到0.41g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。通过NMR分析该产物。其结果与实施例36中的分析结果一致。
实施例39(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
将甲苯(20ml)加入0.76g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮中，在回流下加热该混合物2小时。通过除去溶剂而浓缩所述反应溶液，通过硅胶上的柱色谱法(用5-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱)纯化该浓缩物。浓缩包含所要产物的洗出液，用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1溶液洗涤所得的固体以得到0.38g的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。通过NMR分析该产物。其结果与实施例26中的分析结果一致。
实施例40(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮 在冰水浴中冷却0.18g 2-溴-7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑在2ml四氢呋喃中的溶液，向其中加入0.6ml的溴化乙基镁的0.89M四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌该混合物1小时。将所述反应混合物冷却至-60℃，向其中加入0.48g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]吖丁啶-2-酮的1.2ml四氢呋喃溶液，在搅拌下经过4小时将温度从-45℃升至室温。向所述反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用稀盐酸、稀碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层并以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的柱色谱法(5-7％甲醇/二氯甲烷)纯化该残留物以得到0.21g的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.06(3H，s)，-0.02(3H，m)，0.83(9H，s)，0.9-1.0(3H，m)，1.5-1.6(3H，m)，2.59(6H，s)，2.5-3.0(3H，m)，3.8-4.1(1H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.6-4.8(2H，m)，5.2-5.4(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.5-7.7(9H，m)，7.8-7.9(6H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.1-8.3(2H，m)，8.65-8.75(1H，m)，8.9-9.0(1H，m)实施例41(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯 在室温下将5N盐酸水溶液(1ml)加入0.21g(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)二甲基亚肼基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在1ml甲醇中的溶液内，在50℃下搅拌该混合物8小时。用稀碳酸氢钠水溶液中和所述反应混合物并以二氯甲烷萃取。用5％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液依次洗涤有机层并以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂以得到(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗产物。向该粗产物中加入甲苯(5ml)，在回流下加热该混合物2.5小时。通过蒸发除去溶剂，通过薄层色谱法(用10％甲醇/二氯甲烷展开)纯化该残留物以得到64.1mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。通过NMR分析该产物。其结果与实施例26中的分析结果一致。
实施例42(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮 以实施例32中的相同方法，由0.36g 2-溴-7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和1.09g(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-(4-二甲基氨基苯甲酰氧基羰基)乙基]-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮制备0.54g的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.10(6H，m)，0.80(9H，2s)，0.96(3H，m)，1.46(3H，m)，2.64-2.89(3H，m)，3.53(3H，3s)，3.51-3.93(1H，m)，4.82-5.34(2H，m)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，m)，7.48-7.91(16H，m)，7.99(1H，s)，8.20(2H，d，J＝8.5Hz)，8.52(1H，m)，8.75(1H，m)。
MS(FAB+)m/z 1012(MH+)实施例43(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮 以实施例36中的相同方法，由110mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮制备84mg的(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮。通过NMR分析该产物。其结果与实施例29中的分析结果一致。
MS(FAB+)m/z 852(MH+)实施例44(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基苄基)酯以实施例30中的相同方法，由84mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}-1-[4-硝基苄氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]吖丁啶-2-酮制备48mg的(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(4-硝基苄基)酯。通过NMR分析该产物。其结果与实施例30中的分析结果一致。
MS(FAB+)m/z 574(MH+)
实施例45(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮 (a)(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)羟甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮于室温下在氩气氛中将45mg乙醛酸烯丙酯一水合物在1.5ml甲苯中的溶液、266mg无水硫酸钠和1ml甲苯添加至104mg(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在0.5ml甲苯中的悬浮液内，在70℃下搅拌该混合物3天。冷却该反应混合物至室温并用四氢呋喃稀释。然后除去不溶物，通过蒸发除去溶剂以得到(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)羟甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗产物。
(b)(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)氯甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在氩气氛下将(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)羟甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗产物在1ml四氢呋喃中的溶液冷却至-50℃。向其中依次加入0.028ml吡啶在1.5ml四氢呋喃中的溶液和0.025ml亚硫酰二氯在1.5四氢呋喃中的溶液。当使得温度达到-20℃之后，在该温度下进一步搅拌所述混合物1小时。用四氢呋喃稀释所述反应混合物，然后除去不溶物。通过蒸发除去溶剂以得到(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)氯甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗产物。
(c)(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在氩气氛和室温下将三苯基膦(92mg)添加至(3S，4R)-1-[(烯丙氧基羰基)氯甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮粗产物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液内，在该温度下搅拌该混合物20小时。用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，向稀释了的反应混合物中加入饱和盐水，并用碳酸氢钠中和该混合物，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层和然后以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂以得到(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮的粗产物。
(d)(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮将5N盐酸水溶液(1ml)添加至(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-2-[7-二甲氧基(吡啶-3-基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基]吖丁啶-2-酮在1ml甲醇中的溶液内，在45℃下搅拌该混合物30分钟。将所述反应混合物冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和10％氯化钠，用乙酸乙酯洗涤水层。用碳酸氢钠中和水层和然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠和饱和盐水依次洗涤有机层和然后以无水硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶上的柱色谱法纯化该残留物以得到30mg的(3S，4R)-1-[烯丙氧基羰基(三苯基亚正膦基)甲基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-{(1R)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-2-氧代乙基}吖丁啶-2-酮。通过NMR和MS分析的结果与实施例36中的分析结果一致。
实施例A-1(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯碘化物将2-碘乙酰胺(1.13g)添加至1.46g(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在4.5ml甲醇中的溶液内，在40℃下搅拌该混合物22小时。向其中加入甲醇(8ml)以稀释。将稀释了的反应混合物滴加至180ml乙酸乙酯中，通过过滤收集所得的粉末以获得1.80g的(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯碘化物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝7.1Hz)，3.43(1H，dd，J＝2.5，5.5Hz)，3.74-3.85(1H，m)，3.98-4.35(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝2.7，9.6Hz)，4.70-4.90(2H，m)，5.17(1H，d，J＝5.2Hz)，5.23-5.39(1H，m)，5.42-5.50(1H，m)，5.55(2H，s)，5.90-6.03(1H，m)，7.76(1H，s)，8.07(1H，s)，8.37(1H，dd，J＝6.3，8.2Hz)，8.58(1H，s)，8.71(1H，s)，9.15(1H，d，J＝6.3Hz)，9.58(1H，d，J＝8.2Hz)，9.76(1H，s)实施例A-2(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氧基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸盐在室温下搅拌0.28g双甲酮、0.13g碳酸氢钠和0.06ml亚磷酸三乙酯在1ml水和3ml四氢呋喃中的溶液10分钟。然后用氩气替换所述气氛，向其中加入22.4mg乙酸钯，搅拌该混合物10分钟。向其中加入(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯碘化物(0.66g)，在40℃下搅拌该混合物2小时。在冰水浴中搅拌所述反应混合物30分钟，通过过滤而收集所得的沉淀物以获得0.47g的(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸盐粗产物。将该粗产物溶解在2ml水中，通过孔径为0.45μm的过滤器过滤该溶液，接着用0.5ml水洗涤3次。合并滤液和洗液，并在4℃下搅拌12小时。通过过滤收集所得的沉淀物以获得0.35g的(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.25(6H，m)，3.15(1H，dd，J＝2.7，6.9Hz)，3.43-3.53(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.10(1H，d，J＝2.5，9.3Hz)，5.07(1H，d，J＝5.2Hz)，5.07-5.20(2H，m)，7.75(1H，s)，8.28(1H，s)，8.34(1H，s)，8.31-8.36(2H，m)，9.15(1H，d，J＝6.3Hz)，9.51(1H，d，J＝8.2Hz)，9.79(1H，s)实施例A-3(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸盐将碳酸氢钠(6.72g)、10.4ml N-甲基苯胺和4.8ml亚磷酸三乙酯依次添加至320ml的2-丙醇∶水＝3∶2混合液体中。用氩气置换所述气氛，在室温下搅拌该混合物15分钟。然后向其中加入乙酸钯(0.90g)，搅拌该混合物10分钟。向所述反应混合物中加入59.31g(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯碘化物在400ml 2-丙醇∶水＝3∶2混合液体中的溶液，在30℃下搅拌该混合物1小时。向所述反应混合物中加入2-丙醇(80ml)，并在冰水浴中搅拌该混合物1小时。然后通过过滤收集所得的沉淀物，并用256ml冷却的2-丙醇∶水＝2∶1混合液体、53ml 2-丙醇和106ml丙酮依次洗涤以得到7.168g的(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸盐。通过NMR分析该产物。其结果与实施例A-2中的分析结果一致。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.25(6H，m)，3.15(1H，dd，J＝2.7，6.9Hz)，3.43-3.53(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.10(1H，dd，J＝2.5，9.3Hz)，5.07(1H，d，J＝5.2Hz)，5.07-5.20(2H，m)，7.75(1H，s)，8.28(1H，s)，8.34(1H，s)，8.31-8.36(2H，m)，9.15(1H，d，J＝6.3Hz)，9.51(1H，d，J＝8.2Hz)，9.79(1H，s)
权利要求
1.式(1)代表的化合物 其中R1代表氢原子或羟基的保护基团，R2代表氢原子、羧基的保护基团或羧酸根阴离子中的阴离子，Z1和Z2一起代表氧原子或羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基，Y代表氧原子或基团P(R3)3，其中可以相同或不同的R3代表可选地被卤原子取代的C1-6烷基，或者可选地被卤原子或C1-6烷基取代的芳基，其中所述烷基可被卤原子取代。
2.权利要求1的化合物，其中Y代表氧原子。
3.权利要求1的化合物，其中Y代表基团P(R3)3。
4.权利要求3的化合物，其中R3代表苯基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1选自氢原子、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2选自氢原子、羧酸根阴离子的阴离子、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、烯丙基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Z1和Z2一起代表选自氧原子、二甲氧基、二乙氧基和二甲腙的基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基，或代表受选自叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基的基团保护的羟基。
8.制备权利要求1的式(1)代表的其中Y代表基团P(R3)3的化合物的方法，所述方法包括下列步骤将通过用格氏试剂处理式(4’)化合物制备的反应混合物与式(5)化合物反应 其中Z11和Z12一起代表氧原子或羰基的保护基团，或者Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基，和X代表卤原子；以及 其中R11代表羟基的保护基团，R2和R3如式(1)中定义的，和R4代表可选被取代的C1-6烷基，或者可选地被选自卤原子、可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C1-6烷氧基和-NR5R6的基团取代的芳基，其中可以相同或不同的R5和R6代表C1-6烷基，或R5和R6一起代表-(CH2)n-，其中n为2-6的整数。
9.权利要求8的方法，其中式(1)中Y代表基团P(C6H5)3。
10.权利要求8或9的方法，其中所述使用格氏试剂的处理是采用溴化烷基镁作为格氏试剂在选自二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯和甲苯的溶剂中进行。
11.权利要求8的方法，其进一步包括通过步骤(c)和(d)制备式(4’)化合物(c)用Vilsmeyer配合物将式(14)化合物甲酰化以得到式(18)化合物 其中X代表卤原子，和 其中X代表卤原子，和(d)将式(18)化合物与式(19)的3-金属吡啶反应以得到式(4’)化合物，其中Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表羟基，以及保护该化合物中的羟基或氧化该化合物中的羟基和保护所得的化合物中的羰基，以得到式(4’)化合物 其中M代表锂、MgBr或MgI。
12.权利要求11的方法，其进一步包括通过步骤(a)和(b)制备式(14)化合物(a)将式(15)化合物与卤化剂反应以得到式(16)化合物和可选地在除去所述保护基团之后，将所述氨基甲酰化以得到式(17)化合物 其中R8代表氢原子，或者氨基的保护基团，和X代表卤原子，和(b)将式(17)化合物与环化用脱水剂反应以得到式(14)化合物。
13.制备权利要求1的式(1)代表的其中Y代表氧原子的化合物的方法，所述方法包括下列步骤将式(8)化合物与式(9)化合物在碱存在下反应 其中R7代表氢原子，或者氨基的保护基团，R1、R2、Z1和Z2如式(1)中定义的，和L2代表离去基团。
14.权利要求13的方法，其进一步包括通过步骤(f)制备式(8)化合物(f)将通过用碱金属碱、或者碱和一价至四价金属化合物处理式(6’)化合物而制备的化合物与式(7)化合物反应，和可选地除去保护基团和/或引入保护基团和/或进行氧化以得到式(8)化合物 其中Z11和Z12一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基；以及 其中R11代表羟基的保护基团，R7代表氢原子或者氨基的保护基团，和L1代表离去基团。
15.权利要求14的方法，其进一步包括通过步骤(c)、(d)和(e)制备式(6’)化合物(c)用Vilsmeyer配合物将式(14)化合物甲酰化以得到式(18)化合物 其中X代表卤原子，(d)将式(18)化合物与式(19)3-金属吡啶反应以得到式(4’)化合物，其中Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表羟基，以及保护该化合物中的羟基，或者氧化该化合物中的羟基和保护所得的化合物中的羰基，以得到式(4’)化合物 其中M代表锂、MgBr或MgI，和(e)将通过用格氏试剂处理式(4′)化合物制备的化合物与丙酸衍生物反应以得到式(6’)化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述格氏试剂选自氯化烷基镁、溴化烷基镁、碘化烷基镁和溴化芳基镁，以及所述丙酸衍生物选自N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、丙酸酐、丙酰氯和丙酸(吡啶-2-基硫醇)酯。
17.权利要求15或16的方法，其进一步包括通过步骤(a)和(b)制备式(14)化合物(a)将式(15)化合物与卤化剂反应以得到式(16)化合物，其可选地在除去所述保护基团之后，进行将氨基甲酰化以得到式(17)化合物 其中R8代表氢原子，或者氨基的保护基团，和X代表卤原子，和(b)将式(17)化合物与环化用脱水剂反应以得到式(14)化合物。
18.制备权利要求1的式(1)代表的其中Y代表基团P(R3)3的化合物的方法，所述方法包括下列步骤用卤化剂将通过式(8)化合物与式(10)化合物或其反应性等价物反应而制备的式(11)化合物中的羟基卤化，和将所得的化合物与式(13)化合物反应 其中R11代表羟基的保护基团，R1、R2和R3如式(1)中定义的，R7代表氢原子，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基，Z11和Z12一起代表氧原子，或羰基的保护基团，或者Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基。
19.权利要求18的方法，其中式(1)中Y代表基团P(C6H5)3。
20.权利要求18的方法，其进一步包括通过步骤(f)制备式(8)化合物(f)将通过用碱金属碱、或者碱和一价至四价金属化合物处理式(6’)化合物而制备的化合物与式(7)化合物反应，和可选地除去保护基团和/或引入保护基团和/或进行氧化以得到式(8)化合物 其中Z11和Z12一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者Z11和Z12之一代表氢原子而另一个代表受保护的羟基；以及 其中R11代表羟基的保护基团，R7代表氢原子，或者氨基的保护基团，和L1代表离去基团。
21.制备式(2)代表的化合物的方法，所述方法包括下列步骤在可形成碳青霉烯环的条件下处理权利要求1的式(1)化合物以通过闭环反应形成碳青霉烯环，和可选地进行脱除保护基团和/或氧化 其中R1代表氢原子，或者代表羟基的保护基团，R代表氢原子、羧基的保护基团或羧酸根阴离子中的阴离子，Z1和Z2一起代表氧原子，或者羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基。
22.权利要求21的方法，其中式(1)中Y代表氧原子。
23.权利要求22的方法，其中形成碳青霉烯环的处理是通过使式(1)化合物与式(21)化合物反应而进行的P(R9)3(21)其中可以相同或不同的R9代表C1-6烷基或C1-6烷氧基。
24.权利要求23的方法，其中式(21)化合物是甲基亚膦酸二乙酯。
25.权利要求21的方法，其中式(1)中Y是基团P(C6H5)3。
26.权利要求25的方法，其中形成碳青霉烯环的处理是通过从式(1)化合物中消去O＝P(R3)3而进行的。
27.制备式(A)代表的化合物的方法，包括以下步骤通过权利要求21-26中任一项的方法由式(1)化合物制备式(2)化合物
28.权利要求27的方法，其进一步包括将式(2)化合物与式(iv)化合物反应以得到式(3)化合物的步骤 其中L3代表离去基团，R1代表氢原子，或者代表羟基的保护基团，和R代表氢原子、羧基的保护基团或羧酸根阴离子中的阴离子。
29.权利要求28的方法，其进一步包括通过脱保护反应除去式(3)化合物中的保护基团以得到式(A)化合物的步骤。
30.权利要求27-29中任一项的方法，其进一步包括通过权利要求8-20中任一项的方法制备式(1)化合物的步骤。
31.制备式(14)代表的化合物的方法，其包括步骤(a)和(b) 其中X代表卤原子，(a)将式(15)化合物与卤化剂反应以得到式(16)化合物，其可选地在除去保护基团之后，进行将氨基甲酰化以得到式(17)化合物 其中R8代表氢原子，或者氨基的保护基团，和X代表卤原子，和(b)将式(17)化合物与环化用脱水剂反应以得到式(14)化合物。
32.权利要求31的方法，其中X代表溴原子。
33.式(4)代表的化合物 其中Z1和Z2一起代表氧原子，或羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基，以及X代表卤原子。
34.式(6)代表的化合物 其中Z1和Z2一起代表氧原子，或羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基。
35.式(8)代表的化合物 其中R1代表氢原子，或代表羟基的保护基团，Z1和Z2一起代表氧原子，或羰基的保护基团，或者Z1和Z2之一代表氢原子而另一个代表羟基或受保护的羟基，以及R7代表氢原子，或氨基的保护基团。
36.式(14a)代表的化合物
37.权利要求1的化合物的用途，其中所述用途是作为制备抗菌剂用的合成中间体。
全文摘要
本发明涉及右式(1)代表的化合物及其制备方法。从这些化合物可以以安全和廉价的方式制备生产具有出色的抗菌活性和有效地抵抗广细菌谱的碳青霉烯衍生物。在该式中R
文档编号C07D519/06GK1747957SQ20038010969
公开日2006年3月15日 申请日期2003年12月15日 优先权日2002年12月13日
发明者佐佐木锐郎, 安藤孝, 山本康生, 今井贵弘, 窪田大, 野口胜彦, 堀伸行, 设乐永纪, 渥美国夫, 安田昌平 申请人:明治制果株式会社