一种6-氨基青霉素烷酸的制备方法

文档序号:3582002阅读:508来源:国知局
专利名称:一种6-氨基青霉素烷酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药品原料的制备方法,具体地说是一种6-氨基青霉素烷酸的制备方法。
背景技术
6-氨基青霉素烷酸简称6-APA。以6-APA为母核,与不同的侧链缩合可制备成β-内酰胺类半合成抗生素。β-内酰胺类半合成抗生素因其疗效确切、毒副作用小而广泛应用于临床。随着阿莫西林、氨苄两林等一系列β-内酰胺类半合成抗生素的大量使用,其原料6-APA的市场需求量也在不断上升。
目前,制备6-APA的方法,一般包括以下步骤a、以青霉素发酵液为原料经过滤、酸化、丁醇浓缩提取,制成青霉素丁酯提取液;b、将青霉素丁酯提取液碱化,制成青霉素盐水溶液,再与丁醇共沸,经过滤、洗涤、结晶、干燥制备成青霉素钾盐工业粉;c、以青霉素钾盐工业粉为原料,经溶解、酶转化、结晶,得到6-APA。该方法工艺步骤中有两次结晶过程。这就导致其在双重结晶过程中收率损失多、成品收率低,同时也造成溶媒、动力和能源的浪费,加大了生产成本。按上述方法制备6-APA,其成品的收率一般为81%。

发明内容
本发明的目的就是要提供一种6-APA制备方法,该方法生产成本低,产品收率高,并可用于工业化生产。
本发明的目的是这样实现本发明方法包括以下步骤a、将青霉素发酵液过滤、酸化、丁醇提取浓缩、脱色得青霉素丁酯提取液(简称一次BA);b、青霉素丁酯提取液经碱性溶液反萃,得青霉素盐水溶液(简称RB);c、青霉素盐水溶液经树脂柱进行脱脂、水洗树脂柱,制备成脱脂青霉素盐水溶液;d、脱脂青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后,加入6-APA晶种,养晶,结晶、干燥。
a、b步骤中的工艺参数可按照常规方法中的工艺参数进行。如现有技术中在制备青霉素钾(钠)盐或6-APA时,都有该酸化、浓缩、脱脂、碱液反萃等工艺过程。碱性溶液可以是碳酸钾、碳酸钠,但优选碳酸钾。
c步骤中,脱脂青霉素盐水溶液最好以200-400L/h的速度流经树脂柱进行脱脂,以更好地除去脱脂青霉素盐水溶液中残留的丁酯;水洗树脂柱时,最好使脱脂后的青霉素盐水溶液的体积为脱脂前体积的1.5-3倍;可有效延长青霉素酰化酶的使用寿命,进一步降低生产成本。
所使用的树脂最好为ADS-18、AXT-33。优选ADS-18,这样可进一步保证树脂交换的质量。
c步骤中,在青霉素酰化酶的反应罐中,工艺参数最好是按脱脂青霉素盐水溶液总体积的3%-10%加入硼酸缓冲液,进行转化反应;用氨水维持pH6.5-9.0,温度控制在25-35℃,反应时间90-120分钟;转化液用盐酸调pH0.5-2.5,按转化液体积的25%-50%加入有机溶媒,在5-20℃下搅拌,静置20分钟,分离;水相用氨水调pH1.5-2.7,加晶种并养晶10分钟,继续用氨水调pH2.8-3.2,加入结晶剂,继续用氨水调至等电点4.0-4.3,结晶、干燥。
所说得c步骤中的有机溶媒可选用丁醇、丁酯、甲基异丁基酮、二氯甲烷或甲苯。但优选甲基异丁基酮。
结晶剂可以是丙酮、甲醇或甲基异丁基酮,优选丙酮。
结晶剂如选用内酮、甲醇,其加入量按结晶液体积计为40-70%,优选50-60%。
结晶剂如选用甲基异丁基酮,其加入量按结晶液体积计为5-30%,优选10-20%。
本发明的创新之处在于减少了现有技术在制备6-APA过程中的结晶次数,从而省略了结晶形成青霉素工业盐这一工艺步骤,有效避免了青霉素结晶所造成的收率损失,使6-APA收率提高了7~10%,达到91%以上,大幅降低了6-APA生产成本,同时还提高了劳动生产率。
具体实施例方式
实施例1青霉菌发酵液经过滤、酸化、丁酯浓缩提取得到效价为7-10万单位青霉素酸丁酯提取液,(即一次BA),按40-100g/十亿单位加入活性炭,于-20-10℃搅拌20-60分钟,过滤;以除去一次BA中的部分有色杂质,过滤,按1.0-1.5升/十亿单位向滤液中加入9~12%碳酸钾溶液,搅拌,静置分相,反萃得青霉素钾水溶液(RB),使RB效价控制在45--55万单位,保证脱酯效果;RB以200-400L/h的速度流经ADS-18(天津南开合成科技有限公司生产出售)进行脱脂,以除去RB中残留的丁酯,用纯化水顶洗树脂柱,脱脂后的青霉素钾水溶液(即洗脱液)体积达到上柱前(即脱脂前)体积的1.5-3倍,洗脱倍数随着RB效价增加而增加。提高洗脱液的倍数,可保证青霉素钾被充分洗脱下来;将洗脱液置于装有青霉素酰化酶的反应罐中,按洗脱液总体积的3%-10%加入硼酸缓冲液,进行转化反应,搅拌,同时用氨水中和转化反应过程中产生的苯乙酸,使转化反应体系pH维持在6.5-9.0,转化反应温度为25-35℃,反应90-120分钟,过滤,转化滤液用20%盐酸(w/v)调pH0.5-2.5,按转化液体积的25%-50%加入丁醇,在5-20℃下搅拌,静置20分钟,分离弃掉有机相,以除去部分脂溶性杂质,水相用氨水调pH1.5-2.7,加品种并养晶10分钟,继续用氨水调pH2.8-3.2,加入结晶剂丙酮,用量为结晶液体积的40%,继续用氨水调至等电点pH4.0-4.3,养晶3-4小时,控制结晶终点温度在10℃以下,结晶、过滤、干燥,所得6-APA成品的收率达到92.3%以上。
实施例2青霉菌发酵液经过滤、酸化、丁酯浓缩提取得到效价为7.3万单位青霉素丁酯提取液,即一次BA,按40g/十亿单位加入活性炭,于-20-10℃搅拌20分钟,过滤;以除去一次BA中的部分有色杂质,过滤,按1.0升/十亿单位向滤液中加入9%碳酸钠溶液,搅拌,静置分相,分离得青霉素钠水溶液(RB),RB效价为55万单位;RB以400L/h的速度流经AXT-33(有市售)树脂柱进行脱脂,以除去RB中残留的丁酯,用纯化水顶洗树脂柱,使洗脱液的体积达到上柱前体积的3倍;将洗脱液置于装有青霉素酰化酶的反应罐中,按脱脂后洗脱液总体积的3%加入硼酸缓冲液,搅拌,同时用氨水中和转化反应过程中产生的苯乙酸,使转化反应体系pH维持在6.5,转化反应温度为25℃,反应90分钟,过滤,转化滤液用20%盐酸(w/v)调pH0.5,按转化液体积的25%加入甲基异丁基酮;在5-20℃下搅拌,静置,分离弃掉有机相,以除去部分脂溶性杂质,水相用氨水调pH1.5-2.7,加晶种并养晶10分钟,继续调氨水调pH2.8-3.2,加入甲醇,甲醇的用量为结晶液体积的60%,继续用氨水调至等电点pH4.0,养晶3小时,控制结晶终点温度在8℃,过滤,干燥,所得6-APA成品的收率达到92.3%。
实施例3青霉菌发酵液经过滤、酸化、丁酯浓缩提取得到效价为10万单位青霉素酸丁酯提取液,即一次BA,按100g/十亿单位加入活性炭,于-20-10℃搅拌50分钟,过滤;以除去一次BA中的部分有色杂质,过滤,按1.5升/十亿单位向滤液中加入12%碳酸钠溶液,搅拌,静置分相,分离得青霉素钠水溶液(RB),RB效价为50万单位;RB以200L/h的速度流经AXT-33树脂柱进行脱脂,以除去RB中残留的丁酯,用纯化水顶洗树脂柱,使洗脱液的体积达到上柱前体积的3倍;将洗脱液置于装有青霉素酰化酶的反应罐中,按脱脂洗脱液总体积的10%加入硼酸缓冲液,搅拌,同时用氨水中和转化反应过程中产生的苯乙酸,使转化反应体系pH维持在6.5,转化反应温度为25℃,反应120分钟,过滤,滤液用20%盐酸(w/v)调pH0.5,按滤液体积的25%加入丁醇;在5-20℃下搅拌,静置20分钟,分离弃掉有机相,以除去部分脂溶性杂质,水相用氨水调pH1.5-2.7,加晶种并养晶10分钟,继续调氨水调pH2.8-3.2,加入甲基异丁基酮,用量为结晶液体积的30%,继续用氨水调至等电点pH4.2,养晶3小时,控制结晶终点温度在5℃,过滤,干燥,所得6-APA成品的收率达到94.1%。
权利要求
1.一种6-氨基青霉烷酸制备方法,其特征在于它包括以下步骤a、将青霉素发酵液过滤、酸化、丁醇提取浓缩、脱色得青霉素丁酯提取液;b、青霉素丁酯提取液经碱性溶液反萃,得青霉素盐水溶液;c、青霉素盐水溶液树脂柱进行脱脂经水洗树脂柱进行脱脂,制备成青霉素盐水溶液;d、脱脂青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后,加入6-APA晶种,养晶,结晶、干燥。
2.根据权利要求1所述的6-氨基青霉烷酸制备方法,其特征在于所说的b步骤中,青霉素水溶液以200-400L/h的速度流经树脂柱进行脱脂;水洗树脂柱,使脱脂后的青霉素水溶液的体积为脱脂前体积的1.5-3倍;
3.根据权利要求1或2所述的6-氨基青霉烷酸制备方法,其特征在于所使用的树脂为ADS-18、AXT-33或ADS-18。
4.根据权利要求1或2所述的6-氨基青霉烷酸制备方法,其特征在于所说的c步骤中在青霉素酰化酶的反应罐中,按脱脂后的青霉素盐水溶液总体积的3%-10%加入硼酸缓冲液,进行转化反应;用氨水维持pH6.5-9.0,温度控制在25-35℃,反应时间90-120分钟;转化液用盐酸调pH0.5-2.5,按转化液体积的25%-50%加入有机溶媒,在5-20℃下搅拌,静置20分钟,分离;水相用氨水调pH1.5-2.7,加晶种并养晶10分钟,继续用氨水调pH2.8-3.2,加入结晶剂,继续用氨水调至等电点4.0-4.3,结晶、干燥。
5.根据权利要求3所述的6-氨基青霉烷酸制备方法,其特征在于所说得c步骤中的有机溶媒为甲基异丁基酮。
6.根据权利要求3所述的6-氨基青霉烷酸制备方法,其特征在于所说的结晶剂是丙酮。
7.根据权利要求3所述的6-氨基青霉烷酸制备方法,其特征在于结晶剂的加入量按结晶液体积计丙酮为40-70%。
8.根据权利要求3所述的6-氨基青霉烷酸制备方法,其特征在于结晶剂的加入量按结晶液体积计甲基异丁基酮为5-30%。
全文摘要
本发明公开了一种6-氨基青霉素烷酸的制备方法,它包括以下步骤a、将青霉素发酵液过滤、酸化、丁醇提取浓缩、脱色得青霉素丁酯提取液;b、青霉素丁酯提取液经碱性溶液反萃,得青霉素盐水溶液;c、青霉素盐水溶液树脂柱进行脱脂经水洗树脂柱进行脱脂,制备成青霉素盐水溶液;d、脱脂青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后,加入6-APA晶种,养晶,结晶、干燥。该方法可有效提高6-APA的收率、降低生产成本、提高劳动生产效率。
文档编号C07D499/42GK1733770SQ20041001246
公开日2006年2月15日 申请日期2004年8月9日 优先权日2004年8月9日
发明者刘广春, 史美平, 李秋元, 马志珺, 王丽, 郭洪茹, 田丹霞, 李彦平, 高任龙, 吴立强, 张亚男, 张丽娟, 王晓心, 梁裕坎, 赵振刚, 李晓红, 林毅 申请人:华北制药集团有限责任公司
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