专利名称：一种肟菌酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种作为农药的有机化合物的制备方法，尤其涉及一种肟菌酯((E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)的合成方法。
背景技术：
肟菌酯类广谱杀菌剂是从天然产物Strobilurins作为杀菌剂先导化合物成功地开发的一类新的含氟杀菌剂。其特点是高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性、耐雨水冲刷，持效期长等特性。对1，4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效，与目前已有杀菌剂无交互抗性。对几乎所有真菌纲(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类)病害如白粉病、锈病、颍枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。除对白粉病、叶斑病有特效外，对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性。对作物安全，因其在土壤、水中可快速降解，故对环境安全。
文献J.Chem.Soc.，19655298、Tetrahedron Lett.，1980，214957.J.Org.Chem.，1981，46(1)211、EP0363818A1、US5041618、Angew.Chem.，1959，71349、US5194662和CN1109686提供了肟菌酯及中间体的部分合成，但没有提供一个完整的合成工艺。
发明内容
本发明目的在于提供一种肟菌酯((E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)的完整合成工艺。
本发明是通过下述技术方案实现的1、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的合成在水和有机溶剂混合溶剂中，pH控制在8-13，优选的是pH值为9，温度为-10-40℃，优选温度范围为0-30℃，最佳的温度为0℃，先加高锰酸钾水溶液，再加高锰酸钾固体进行反应，邻甲基苯乙酮和高锰酸钾的摩尔比为1∶0.8-2.5，优选的摩尔比为1∶1.1。
2、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成本合成所用的催化剂为酸性树脂和浓硫酸，催化剂的量为0.1-1％。甲醇与2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的摩尔比为1-20∶1，反应温度为20-65℃。
3、2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成溴化反应采用溴直接溴化或用N-溴丁二酰亚胺(NBS)进行溴化。反应溶剂为四氯化碳、二氯甲烷和三氯甲烷等。反应温度为10-70℃，优选温度为50℃。
4、(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟反应介质为乙醇、甲醇，pH值为8-13，优选的pH值为10。碱性调节剂为吡啶、三乙胺、二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应温度为10-80℃，优选温度为60℃。
5、(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟的合成反应用碱为氢化钠、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠等。反应温度为20-70℃，优选温度为60℃。反应介质为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。碱与三氟甲基苯乙酮肟的摩尔比为0.8-2.5∶1，优选摩尔比为1.2∶1。三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的摩尔比为0.8-1.5∶1，优选摩尔比为1∶1。
本发明提供的合成工艺与现有的合成工艺相比，在不改变肟菌酯性能的基础上，减少了氧化反应中大量的废水排放，避免了采用氯甲酸甲酯进行酯化，大部分操作条件温和，操作简便，适合工业化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明是如何实现实施例12-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的合成在500ml圆底烧瓶中加入2ml(0.015mol)邻甲基苯乙酮、6g氢氧化钠、200ml水，在冰水浴和搅拌下，将7g高锰酸钾分批加入烧瓶中。到最后一批高锰酸钾加入，反应体系中的颜色持续保持1小时不变，反应结束，滴加亚硫酸氢钠溶液使混合液的紫红色褪去，抽滤除去二氧化锰固体，水溶液用乙醚萃取除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到pH＝4，有白色固体出现，用2×50ml乙醚萃取，白色固体溶于乙醚。收集有机相用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，得到2g黄色的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸液体，产率80％。
IR(KBr)1749，1686cm-1.
1HNMR(CDCl3)δ＝2.61(s，3H)，7.26-7.69(m，4H)，9.1(s，1H).
2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成在搅拌下，将1ml浓硫酸缓缓加入盛有1g(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸、甲醇20ml的100ml圆底烧瓶中，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)跟踪反应，加热回流约5小时后结束，反应液倒入100ml烧杯中，用饱和的碳酸氢钠溶液调pH值为中性，用3×25ml乙醚萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚后的残留液，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)，得到0.55g黄色油状的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体，产率51％。
IR(KBr)1749，1686，1609，1455，1315，1287，1203，1001，735cm-1.
1HNMR(CDCl3)δ＝2.61(s，3H)，3.96(s，3H)，7.26-7.69(m，4H).
3、2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成1g(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯溶于20ml四氯化碳置于100ml三颈瓶中，取1.5ml(0.03)溴溶于10ml四氯化碳置于恒压滴液漏斗中滴加入上三颈瓶，用250W汞灯照射，滴加溴后颜色呈红色，反应不到10分钟，颜色即变浅，继续点加溴，颜色褪去很快。反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)跟踪反应进程，5小时后TLC显示原料点基本消失结束反应。对其溶液先用50ml水洗一次，饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到黄褐色产物。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得到0.78g黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体，产率54％。
IR(KBr)2955，1742，1686，1435，1318，1207，9991HNMR(CDCl3)δ＝3.99(s，3H)，4.90(s，2H)，7.4-7.8(m，4H).
4、(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成在100ml三颈瓶中加入1g(0.004mol)2-(2-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、0.8g(0.01mol)甲氧基胺盐酸盐和20ml95％乙醇，加入1ml三乙胺调节pH为碱性，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)跟踪反应，搅拌回流4小时之后倒入冰水中，用乙醚萃取(3×30ml)，有机相用50ml水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，蒸去乙醚后的残留液，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)，得到0.58g黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟液体，产率52％。
HNMR(CDCl3)δ＝3.85(s，3H)，3.97(s，3H)，4.05(s，2H)7.2-7.9(m，4H).
5间三氟甲基苯乙酮肟的合成在100ml三颈瓶中加入1g(0.005mol)间三氟甲基苯乙酮、0.7g(0.01mol)盐酸羟胺、20ml无水乙醇，加入氢氧化钠固体，调溶液的pH为碱性，在pH＝8左右，搅拌回流3小时后，倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为2，此时溶液中有大量白色固体物出现，过滤，用蒸馏水洗白色固体至中性，抽干，把所得固体用石油醚进行重结晶，得到白色针状晶体1.05g，产率97％。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.35(s，3H)，7.4-7.8(m，4H).
6、肟菌酯的合成将0.5g(0.02mol)NaH加入到50ml四氢呋喃中，在室温下，加入0.7g(0.0034mol)间三氟甲基苯乙酮肟，加热搅拌1小时后，加入1g(0.0034mol)(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟和20ml四氢呋喃，继续加热搅拌反应，用TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)跟踪反应历程，直到薄层色谱上原料点消失，停止反应，倒入冰水中，析出固体，过滤，分别用水和乙醚淋洗固体，收集固体用石油醚重结晶，得到0.78g(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟固体，产率55％。熔点70℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.21(s，3H)，3.82(s，3H)，3.93(s，3H)，5.13(s，2H)，7.1-7.8(m，7H)。
实施例2
其他步骤按相同步骤重复进行实施例1，只是其中第3步的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成按下述步骤进行1g(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯溶于20ml四氯化碳置于100ml三颈瓶中，加入1.5g(0.012mol)NBS(N-溴丁二酰亚胺)和0.2gBPO(过氧化苯甲酰)，用250W汞灯照射。反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)跟踪反应进程，TLC显示原料点基本消失结束反应。对其溶液先用50ml水洗一次，饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到黄褐色产物。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得到0.88g黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体，产率61％。
IR(KBr)2955，1742，1686，1435，1318，1207，9991HNMR(CDCl3)δ＝3.99(s，3H)，4.90(s，2H)，7.4-7.8(m，4H).
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
权利要求
1.一种合成式(I)肟菌酯((E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)的方法，包括如下步骤 肟菌酯(I)(a)、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的合成以邻甲基苯乙酮为起始原料在碱性条件下用高锰酸钾氧化得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸；(b)、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸在酸性树脂和硫酸催化下与甲醇作用得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯；(c)、2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯经溴化得2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯；(d)、2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺反应得(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟。(e)、(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟的合成(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与间三氟甲基苯乙酮肟反应得产物(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟。
2.根据权利要求1所述的一种肟菌酯的制备方法，其特征在于步骤(a)中的溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，反应温度为0-30℃，邻甲基苯乙酮和高锰酸钾的摩尔比为1∶0.8-2.5，pH值为8-13，先加高锰酸钾水溶液，再加高锰酸钾固体进行反应。
3.据权利要求2所述的一种肟菌酯的制备方法，其特征在于步骤(a)反应的pH值为9，反应温度为0℃，邻甲基苯乙酮和高锰酸钾的摩尔比为1∶1.1。
4.根据权利要求2所述的一种肟菌酯的制备方法，其特征在于步骤(a)中的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种肟菌酯的制备方法，其特征在于步骤(b)反应中强酸性树脂和浓硫酸的量为0.1-1％，甲醇与2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的摩尔比为1-20∶1，反应温度为20-65℃。
6.根据权利要求1所述的一种肟菌酯的制备方法，其特征在于步骤(c)的反应用溴或N-溴丁二酰亚胺中的一种进行溴化，反应温度为10-70℃。
7.根据权利要求1所述的一种肟菌酯的制备方法，其特征在于步骤(d)中所用反应介质为乙醇和甲醇，所用碱性调节剂为吡啶、三乙胺、二乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，pH值为8-13反应温度为10-80℃。
8.根据权利要求1所述的一种肟菌酯的制备方法，其特征在于所述(e)步骤中反应用反应介质为N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种，碱为氢化钠、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾或氨基钠中的一种，反应温度为20-70℃，碱与三氟甲基苯乙酮肟的摩尔比为0.8-2.5∶1，三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的摩尔比为0.8-1.5∶1。
全文摘要
本发明公开了一种肟菌酯的制备方法，该方法包括如下步骤(a)以邻甲基苯乙酮为原料用高锰酸钾氧化得2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸；(b)2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸与甲醇作用得2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯；(c)2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯经溴化得2－(2’－溴甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯；(d)2－(2’－溴甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯与甲氧基胺反应得(E)－2－(2’－溴甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯－O－甲基酮肟。(e)d步骤所得产物与间三氟甲基苯乙酮肟反应得产物肟菌酯。本发明的合成工艺减少了氧化反应中大量的废水排放，避免了采用氯甲酸甲酯进行酯化，大部分操作条件温和，操作简便，适合工业化生产。
文档编号C07C251/00GK1560027SQ200410016749
公开日2005年1月5日 申请日期2004年3月5日 优先权日2004年3月5日
发明者朱志良, 张荣华, 袁莉莉, 倪亚明 申请人:同济大学