专利名称：一种原料药－n－三甲基赖氨酸的清洁化生产与应用方法
技术领域：
本发明涉及一种昆布氨酸的清洁化生产方法，特别是在整个N-三甲基赖氨酸制备过程中采用无毒、环保型化工原料和现代离子交换技术，不仅保证了N-三甲基赖氨酸作为医药或食品添加剂的质量要求，同时真正确保了N-三甲基赖氨酸为绿色产品。N-三甲基赖氨酸既可作为防止心脑血管疾病的原料药，又可作为食品、保健品的添加剂使用。
背景技术：
海带是公众熟知的一种食用藻类，含有丰富的营养。海带中含有一种具有特殊生理作用的非蛋白氨基酸，即N-三甲基赖氨酸，因昆布是海带的别称，故N-三甲基赖氨酸亦称昆布氨酸。N-三甲基赖氨酸具有特殊的降血压功效，通过降低胆固醇、降低血脂、防止血管粥样硬化作用预防高血压和脑溢血的发生。更重要的是N-三甲基赖氨酸是源自海带中的一种天然氨基酸，故对人体非常安全、无毒副作用，是一种绿色心脑血管原料药。
高血压已日益成为现代人类的一大健康杀手，在我国已成为公众性健康问题。我国1991年对15岁以上94万人进行抽样调查，高血压患病率为11.2％。近20年来，我国人民随着生活水平的提高，动物食品的增加，饮食习惯的改变，以及生活工作节奏的加快，高血压病发病率有逐步上升趋势，据流行病学调查显示，我国高血压正以每年新增加300万人的速度发展；青岛市2003年120急救中心接诊2600多例急危病人中，近40％为心脑血管疾病患者。但目前的降压药多为救急药，一旦服用难以停药，不仅给患者造成了沉重的经济负担，还因有毒副作用而产生并发症增加患者的痛苦。因昆布氨酸是海带中固有的一种氨基酸，所以服用安全性很高。而且昆布氨酸有标本兼治的优点，所以在预防和治疗心脑血管疾病方面将发挥积极作用。但遗憾的是海带中昆布氨酸的含量仅有万分之三左右，如果从海带中萃取，不仅造成大量污染，还因造价太高而无工业生产价值。若能以适宜的成本通过人工模拟合成的方法生产昆布氨酸将具有重大的现实意义。
目前，在现有的技术中，中国专利申请CN 97123269.5公开了一种昆布氨酸的制备方法，但合成过程中采用有毒的碳酸铜、硫酸二甲酯和硫化氢作为原料，不仅难以保证作为药品的昆布氨酸的品质，而且还会造成厂区和环境污染等缺陷。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足之处，提供一种绿色化学或清洁化学(Green Chemistry、Clean Chemistry)工艺。绿色化学就是从源头消除污染的一项措施，其内容包括新设计或者重新设计化学合成、制造方法和化工产品来根除污染源，是最为理想的环境污染防止方法。绿色化学着重于“更安全”这个概念。
为了实现上述发明目的，本发明采取的主要措施有(1)设计或重新设计对人类健康和环境更安全的化合物，这是绿色化学的关键部分；(2)探求新的、更安全的、对环境更友好的化学合成路线和生产工艺，这可从研究、变换基本原料和起始化合物以及引人新试剂入手；(3)改善化学反应条件、降低对人类健康和环境的危害，减少废弃物的生产和排放。图一是洁净化生产工艺原理示意图，表示用无毒无害的原料消除污染，还包括无排放或少排放且循环利用的反应过程。
本发明的目的就是遵循绿色化学的原则，提出了新的、更安全的、对环境更友好的化学合成路线和生产工艺，通过引入新试剂和新的技术实现了N-三甲基赖氨酸的清洁化生产。
本发明与已有的专利相比有以下优点(1)以食品级或饲料级硫酸锌替代有毒的碳酸铜作为反应中的α-氨基掩蔽剂；(2)利用环保型绿色化工原料碳酸二甲酯代替污染性大的硫酸二甲酯作为反应的甲基化试剂；(3)用医药级的氨羧络合剂代替剧毒的硫化氢作为反应中的α-氨基解蔽剂；不仅能保证作为药品和食品添加剂的N-三甲基赖氨酸的品质，而且消除了污染生产车间和环境的危险，实现了N-三甲基赖氨酸的清洁化生产。
(4)利用现代离子交换纯化产品技术，产品N-三甲基赖氨酸的品质更好。
本发明与已有的专利相比，除公开了N-三甲基赖氨酸的洁净化生产方法以外，还公开了N-三甲基赖氨酸的应用方法及用途。
本发明的目的是通过以下方案实现的以赖氨酸(I)为原料，在碱性pH＝7.2-11条件下与金属盐类发生α-氨基掩蔽反应生成中间产物(II)，继而与甲基化试剂在ε-氨基上反应生成季铵化赖氨酸衍生物的配合物(III)，接着跟络合剂发生金属离子解蔽反应而得N-三甲基赖氨酸粗品(IV)，最后利用强酸性阳离子树脂交换柱吸附N-三甲基赖氨酸，经去离子水或乙醇洗涤纯化而得产品。赖氨酸采用发酵法生产的食品级或医药级或饲料级L-赖氨酸盐酸盐；金属盐类可采用Zn2+或Fe2+或Fe3+或Cu2+的盐类，如硫酸盐或氯化物，首选为无毒的锌盐或铁盐；甲基化试剂为符合现代“清洁工艺”要求的环保型化工原料碳酸二甲酯；络合剂为可做医药的乙二胺四乙酸及其钠盐，亦可用其它络合剂，如氨三乙酸及钠盐等。反应原理如下 式中(I)赖氨酸(II)赖氨酸金属络合物(III)N-三甲基赖氨酸金属络合物(IV)N-三甲基赖氨酸其操作步骤和工艺条件是(1)掩蔽L-赖氨酸或L-赖氨酸盐酸盐(I)与金属盐的摩尔比为0.5～2∶1～4；将L-赖氨酸或L-赖氨酸盐酸盐配成0.1～30％的水溶液，用氢氧化钠溶液调pH值为7.2至11，在搅拌下加入慢慢加入到金属盐溶液中，反应时间为0.1-24小时，得产物(II)。
(2)甲基化按碳酸二甲酯与L-赖氨酸或L-赖氨酸盐酸盐的摩尔比为0.8～2∶13计量碳酸二甲酯；在激烈搅拌下将碳酸二甲酯慢慢加入到产物(II)反应釜中，维持反应温度5～100℃、1～12小时，得到产物(III)。
(3)解蔽按乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸的盐类与L-赖氨酸或L-赖氨酸盐酸盐的摩尔比为1∶0.4～2计量解蔽剂；在反应体系内加入解蔽剂固体或溶液，维持反应温度5～75℃，反应时间0.1～10小时，得到产物(IV)。
(4)离子交换与精制将产物(IV)慢慢通过强酸性阳离子树脂(如732#阳离子交换树脂)交换柱，则产物N-三甲基赖氨酸会被树脂吸附，经去离子水或乙醇洗涤、再经氨水洗脱、负压浓缩、结晶而纯化。
具体实施方案下面通过具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1在500L反应釜中，先加入300公斤蒸馏水，称取75公斤食品级(饲料级)硫酸锌搅拌20分钟溶解，再在搅拌下将91公斤L-赖氨酸盐酸盐慢慢加入反应釜中，60℃恒温反应1小时，让赖氨酸与Zn2+反应完全；继而与135公斤碳酸二甲酯反应生成季铵化赖氨酸衍生物的配合物，接着跟79公斤乙二胺四乙酸二钠盐发生金属离子解蔽反应而得N-三甲基赖氨酸粗品，最后利用强酸性阳离子树脂交换柱吸附N-三甲基赖氨酸，经去离子水或乙醇洗涤、负压浓缩、结晶而得原料药N-三甲基赖氨酸110公斤。
实施例2在100L反应釜中，先加入55公斤蒸馏水，称取13公斤饮水级硫酸亚铁搅拌20分钟溶解，再在搅拌下将19公斤L-赖氨酸盐酸盐慢慢加入反应釜中，60℃恒温反应1小时，让赖氨酸与Fe2+反应完全；继而与27公斤碳酸二甲酯反应生成季铵化赖氨酸衍生物的配合物，接着跟16公斤乙二胺四乙酸二钠盐发生金属离子解蔽反应而得昆布氨酸粗品，最后利用强酸性阳离子树脂交换柱吸附N-三甲基赖氨酸，经去离子水洗涤纯化、稀氨水脱附、真空浓缩、结晶而得原料药N-三甲基赖氨酸21公斤。
实施例3在200L反应釜中，先加入100公斤蒸馏水，称取27公斤饲料级硫酸铜搅拌20分钟溶解，再在搅拌下将37公斤L-赖氨酸盐酸盐慢慢加入反应釜中，60℃恒温反应1小时，让赖氨酸与Cu2+反应完全；继而与54公斤碳酸二甲酯反应生成季铵化赖氨酸衍生物的配合物，接着跟31公斤乙二胺四乙酸二钠盐发生金属离子解蔽反应而得昆布氨酸粗品，最后利用强酸性阳离子树脂交换柱吸附N-三甲基赖氨酸，经去离子水洗涤纯化、稀氨水脱附、真空浓缩、结晶而得原料药N-三甲基赖氨酸40公斤。
实施例4在150L反应釜中，先加入82公斤蒸馏水，称取23.5公斤饲料级硫酸锌，搅拌15分钟溶解，再在搅拌下将25公斤L-赖氨酸盐酸盐慢慢加入反应釜中，55℃恒温反应2小时，让赖氨酸与Zn2+反应完全；继而与39.5公斤碳酸二甲酯反应生成季铵化赖氨酸衍生物的配合物，接着跟25.8公斤乙二胺四乙酸四钠盐发生金属离子解蔽反应而得N-三甲基赖氨酸粗品，最后利用强酸性阳离子树脂交换柱吸附N-三甲基赖氨酸，经去离子水洗涤纯化、稀氨水脱附、真空浓缩、结晶而得原料药N-三甲基赖氨酸30.5公斤。
实施例5
在1000L反应釜中，先加入720公斤蒸馏水，称取135公斤饮水级硫酸亚铁搅拌60分钟溶解，再在搅拌下将189公斤L-赖氨酸盐酸盐慢慢加入反应釜中，56℃恒温反应2.5小时，让赖氨酸与Fe2+反应完全；继而与272公斤碳酸二甲酯反应生成季铵化赖氨酸衍生物的配合物，接着跟144.5公斤氨三乙酸钠盐发生金属离子解蔽反应而得昆布氨酸粗品，最后利用强酸性阳离子树脂交换柱吸附N-三甲基赖氨酸，经去离子水洗涤纯化、稀氨水脱附、真空浓缩、结晶而得原料药N-三甲基赖氨酸216公斤。
实施例6在300L反应釜中，先加入160公斤蒸馏水，称取45.5公斤饲料级硫酸锌搅拌45分钟溶解，再在搅拌下将48公斤L-赖氨酸慢慢加入反应釜中，65℃恒温反应70分钟，让赖氨酸与Zn2+反应完全；继而与46公斤碳酸二甲酯反应生成季铵化赖氨酸衍生物的配合物，接着跟47公斤乙二胺四乙酸二钠盐发生金属离子解蔽反应而得昆布氨酸粗品，最后利用强酸性阳离子树脂交换柱吸附N-三甲基赖氨酸，经去离子水洗涤纯化、稀氨水脱附、真空浓缩、结晶而得原料药N-三甲基赖氨酸59.5公斤。
实施例7在50L反应釜中，先加入27公斤蒸馏水，称取6.7公斤饮水级硫酸亚铁搅拌20分钟溶解，再在搅拌下将8.1公斤L-赖氨酸盐酸盐慢慢加入反应釜中，60℃恒温反应1小时，让赖氨酸与Fe2+反应完全；继而与27公斤碳酸二甲酯反应生成季铵化赖氨酸衍生物的配合物，接着跟16公斤乙二胺四乙酸二钠盐发生金属离子解蔽反应而得昆布氨酸粗品；最后先用强酸性阳离子树脂交换柱吸附N-三甲基赖氨酸，经去离子水洗涤，再用稀氨水脱附、结晶、纯化而得食品添加剂N-三甲基赖氨酸10公斤。
本发明的用途是N-三甲基赖氨酸可作为防治高血压、降血脂和养护血管药的原料药或作为食品添加剂使用。
本发明配方是防治高血压、降血脂和养护血管药配方中昆布氨酸的用量为0.001％-100％，药的剂型是胶囊、药片、粉剂和静脉注射用针剂；食品配方中N-三甲基赖氨酸的用量为0.0001％-50％。
权利要求
1.一种原料药-N-三甲基赖氨酸的清洁化生产与应用方法，其特征在于以赖氨酸为原料，在碱性pH＝7.2-11条件下与金属盐类发生α-氨基掩蔽反应生成中间产物(I)，再与甲基化试剂在ε-氨基上反应生成季铵化赖氨酸衍生物的配合物(II)，接着跟络合剂发生金属离子解蔽反应而得N-三甲基赖氨酸粗品(III)。最后利用强酸性阴离子树脂交换柱吸附N-三甲基赖氨酸，经去离子水或乙醇洗涤纯化而得产品。
2.根据权利要求1所述的一种原料药-N-三甲基赖氨酸的清洁化生产方法，其特征在于(1)掩蔽L-赖氨酸或L-赖氨酸盐酸盐与金属盐的摩尔比为0.5～2∶1～4；将L-赖氨酸或L-赖氨酸盐酸盐配成0.1～30％的水溶液，用氢氧化钠溶液调pH值为7.2至11，在搅拌下加入慢慢加入到金属盐溶液中，反应时间为0.1-24小时，得产物(1)。(2)甲基化按碳酸二甲酯与L-赖氨酸或L-赖氨酸盐酸盐的摩尔比为0.8～2∶13计量碳酸二甲酯；在激烈搅拌下将碳酸二甲酯慢慢加入到产物(I)反应釜中，维持反应温度5～100℃、1～12小时，得到产物(II)。(3)解蔽按乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸的盐类与L-赖氨酸或L-赖氨酸盐酸盐的摩尔比为1∶0.4～2计量解蔽剂；在反应体系内加入解蔽剂固体或溶液，维持反应温度5～75℃，反应时间0.1～10小时，得到产物(III)。(4)离子交换与精制将产物(III)慢慢通过强酸性阴离子树脂(如732#阴离子交换树脂)交换柱，则产物N-三甲基赖氨酸会被树脂吸附，经去离子水或乙醇洗涤、再经氨水洗脱、浓缩、结晶而纯化。
3.根据权利要求1或2所述的一种原料药-N-三甲基赖氨酸的清洁化生产方法，其特征是直接采用食品级L-赖氨酸或食品级L-赖氨酸盐酸盐或采用饲料级或工业级L-赖氨酸或L-赖氨酸盐酸盐经精制后为基础原料，α-氨基在金属离子的掩蔽保护下，利用甲基化试剂同赖氨酸之ε-氨基反应生成季铵化赖氨酸配合物，继而用解蔽剂将金属离子从季铵化赖氨酸配合物中除去，最后采用离子交换法分离、纯化而得食品级或医药级原料药N-三甲基赖氨酸。
4.根据权利要求3所述的一种原料药-N-三甲基赖氨酸的清洁化生产方法，其特征在于α-氨基掩蔽剂是两价金属离子-锌离子、亚铁离子和铜离子及三价金属离子-高铁离子，提供这些金属离子的是水溶性盐类；甲基化试剂是碳酸二甲酯；金属离子解蔽剂为氨羧络合剂乙二胺四乙酸及乙二胺四乙酸的盐类及氨三乙酸及其钠盐等；离子交换法采用的是强酸性阴离子交换树脂，732#树脂。
5.根据权利要求1所述的一种原料药-N-三甲基赖氨酸的应用方法，其特征在于N-三甲基赖氨酸作为防治高血压、降血脂和养护血管药的原料药或作为食品添加剂使用。防治高血压、降血脂和养护血管药配方中昆布氨酸的用量为0.001％-100％，药的剂型是胶囊、药片和静脉注射用针剂；食品配方中昆布氨酸的用量为0.0001％-50％。
全文摘要
本发明公开了一种N－三甲基赖氨酸的清洁化生产方法与应用方法。α－氨基在金属离子的掩蔽保护下，利用环保型甲基化试剂碳酸二甲酯同赖氨酸之ε－氨基反应生成季铵化赖氨酸衍生物(N－三甲基赖氨酸金属配合物)，最后用氨羧络合剂将金属离子解蔽，继而用离子交换法分离、纯化而得医药级N－三甲基赖氨酸。本发明与已有的专利比较，整个制备过程采用无毒、环保型化工原料，不仅能保证N－三甲基赖氨酸作为医药原料药或食品添加剂的质量要求，同时实现了N－三甲基赖氨酸的清洁化生产，经济效益和生态效益都非常显著。N－三甲基赖氨酸的应用方法是将其作为防治高血压、降血脂和养护血管药的原料药或作为食品、保健品添加剂使用。
文档编号C07C227/00GK1724510SQ20041002450
公开日2006年1月25日 申请日期2004年7月19日 优先权日2004年7月19日
发明者李群, 李子超, 李艳春 申请人:青岛大学