对甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制备方法与抗炎作用的制作方法

文档序号:3583027阅读:1098来源:国知局
专利名称:对甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制备方法与抗炎作用的制作方法
技术领域
本发明是02137920.3发明专利申请的分案申请,原案申请日为2002年7月9日。本发明涉及对甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制备方法与抗炎作用,尤其是α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及其衍生物,其合成方法以及在抗炎、镇痛方面的应用。
背景技术
炎症是一类极其复杂的病理生理过程,由多种炎性介质介导产生。非甾体抗炎药(NSAIDs)抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介质,具有优良的抗炎、镇痛和解热作用,其临床应用极为广泛,是仅次于抗感染药的第二大类药。但NSAIDs的不良反应也相当常见。流行病学调查结果显示,使用NSAIDs的人群,25%出现胃肠道(简称GI,下同)副作用,长期服用者中15%-20%可出现严重GI并发症,其症状包括溃疡、出血和穿孔。
NSAIDs引起GI损伤的主要原因是其在抑制炎症部位PGs合成的同时,也抑制了GI具有粘膜保护性质的PGs的生成。因此选择性地抑制炎症部位PGs的产生,降低NSAIDs的GI不良反应是近年来研究和开发新型NSAIDs的基本出发点之一。20世纪90年代以来,这方面的工作已取得了一系列突破性的进展,如环氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂、COX/5-脂氧酶(5-LO)双重抑制剂、一氧化氮供体型NSAIDs(NO-NSAIDs)以及细胞因子抑制剂等。

发明内容
本发明要解决的技术问题是如何应用药物设计的基本理论,结合计算机辅助药物设计手段,设计并合成一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及其衍生物,并对其进行抗炎活性筛选和GI不良反应观察,以便获得抗炎活性强、GI副作用小的新型NSAIDs,用于治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎等自身免疫性疾病。
本发明还需要提供新型NSAIDs的可工业化生产的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明提供如下技术方案通式(I),其包括α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物(IA),及IA的衍生物一氧化氮供体型酯(IB)、IA的衍生物酰胺(IC)、IA的衍生物异羟肟酸(ID)、IA的衍生物酰脲(IE),以及与IA有关的对甲磺酰基苯乙烯类化合物(IIA,IIB)。
通式(I)化合物 通式(I)包括(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE);(IA)为α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物R1代表苯硫基、苯氧基、苯硒基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、苯基、1-萘基、甲基;R2代表羟基;(IB)为IA的一氧化氮供体型酯R1同IA;R2代表OR3,其中R3代表邻-、间-或对-硝氧甲基苯基,-(CH2)nONO2(n等于2~4),-R8-O-(3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4),R8代表2~4个碳的饱和或不饱和直链或支链烷基,-R9-(4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3),R9代表邻-、间-或对-亚甲氧基苄基;(IC)为IA的酰胺R1同IA;R2代表NR4R5,R4代表氢、甲基、苄基,R5代表1-6个碳的饱和或不饱和直链或支链烷基、环戊基、环己基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、4-硝基苯乙基、乙氧羰基甲基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基、5-甲基-噻唑-2-基;(ID)为IA的异羟肟酸R1同IA;R2代表N(R6)OH,R6代表氢、1~4个碳的饱和直链或支链烷基、环戊基、环己基、苯基;(IE)为IA的酰脲R1同IA;R2代表NR7CONHR7,R7代表1~4个碳的饱和直链或支链烷基、环戊基、环己基。
通式(IIA)化合物
式中,X代表S,NH,NCH3,O;Y代表S,NH,O。
通式(IIB)化合物 式中,n等于1或2。
本发明还包括通式(I)中IA,IB,IC,ID,IE,以及IIA和IIB的制备方法。
通式(I)中的通式(IA)化合物的制备方法,其特征在于对甲磺酰基苯甲醛与通式(Ia)化合物在醋酐、无水碳酸钾存在下按常规进行缩合;R1CH2COOHIa式中,R1同通式(IA)。
通式(I)中的通式(IB)或(IE)化合物的制备方法,其特征在于通式(IA)在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下,与通式(Ib)进行反应;或者通式(IA)在DCC、DMAP和DMAP盐酸盐存在下,与通式(Ib)进行反应;或者通式(IA)在DMAP存在下直接和DCC进行反应;R2HIb式中,R2同通式(IB)或(IE)。
通式(I)中的通式(IC)或(ID)化合物的制备方法,其特征在于通式(IA)先与草酰氯作用,然后在吡啶或三乙胺存在下与通式(Ib)或其盐酸盐按常规进行反应;R2HIb式中,R2同通式(IC)或(ID)。
通式(IIA)化合物的制备方法,其特征在于对甲磺酰基苯甲醛与通式(IIa)在醋酸和熔融醋酸钠存在下按常规进行缩合;
式中,X代表S,NH,NCH3,O;Y代表S,NH,O。
通式(IIB)化合物的制备方法,其特征在于环戊酮或环己酮先与吗啉反应,再和对甲磺酰基苯甲醛按常规进行缩合反应。
通式(I)、通式(IIA,IIB)化合物具有抗炎镇痛作用。
通式(I)、通式(IIA,IIB)化合物在制备抗炎镇痛药物组合物中的应用。
本发明应用药物设计的基本理论,结合计算机辅助药物设计手段,自行设计并合成了一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及有关化合物(I)以及IIA,IIB,其中(I)包括IA,IB,IC,ID,IE,,对其进行抗炎活性筛选和GI不良反应观察,其抗炎活性强、GI副作用小,可作为治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎等自身免疫性疾病的新型NSAIDs。
本发明还提供了新型NSAIDs的可工业化生产的制备方法。
一、本发明化合物的抗炎活性实验本发明总共合成并研究了70个化合物,现选择其中12个化合物的药理药效实验数据,提供如下。
1、对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响实验方法见徐叔云,卞如濂,陈修主编,《药理实验方法学》第三版,北京人民卫生出版社,2002版,911中华人民共和国卫生部药政局编。新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学药理学毒理学),1993,121-124DC购自江苏长澳医药有限公司,规格为药用,下同。
罗非昔布(RC)按专利(WO,专利号9800416)方法合成,其结构经波谱确证。RC为1999年上市的COX-2选择性抑制剂,文献报道,其抗炎活性与DC相当,但GI副作用显著小于DC,故将其作为参比药物,下同。
所有药物均用0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成1.59×10-3mol·L-1的混悬液(与RC等摩尔浓度)。DC给药剂量设定为20mg·kg-1,此剂量由人用剂量换算而来。RC给药剂量为10mg·kg-1。
每组10只小鼠,给药前禁食12小时,自由饮水。对小鼠灌胃给药,给药容量为0.2ml·10g-1。给药l小时后将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布二甲苯20μl致炎,左耳廓做对照。致炎1小时后将小鼠脱颈椎处死,沿耳廓基线取下两耳,用打孔器(直径7mm)于同一部位各取下一耳片用电子天平称重,致炎耳片重量减去对照侧耳片重量即为肿胀度。将各组数据进行t检验,比较组间差异的显著性。
由表1可见,化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1与阴性对照组CMC-Na相比表现明显的抗炎活性(P<0.05,P<0.01,P<0.001,与DC和RC相比无显著性差异(P>0.05),表明其抗炎活性相当。
表1.化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(x±s)化合物 剂量小鼠数 耳肿胀 抑制率Activity(mg·kg-1) (n) (mg)(%) ratioCMC-Na 10 11.1±2.26###※※※0DC 20.010 7.37±1.71***33.60 0.87RC 10.010 6.83±2.19***38.47 1.00IA1311.510 8.75±3.30*21.18 0.55IB1019.610 7.47±2.53**32.70 0.97IC314.510 7.24±2.34**34.77 0.90IC813.910 7.46±2.65**32.79 0.85IC1014.110 7.37±2.17**33.60 0.87IC1113.110 7.44±2.79**32.97 0.86IC1811.610 7.33±2.46**33.96 0.88IC2012.010 8.04±3.47*27.57 0.72ID412.410 6.48±2.59***41.62 1.08IE514.210 8.56±3.02*22.88 0.59IIA68.9 10 7.18±2.96**35.32 0.92IIB18.0 10 7.10±2.52**36.04 0.94
Note*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,vs CMC-Na;###P<0.001,vs DC;※※※P<0.001,vs RC2、对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响实验方法见徐叔云,卞如濂,陈修主编,《药理实验方法学》第三版,北京人民卫生出版社,2002版,911。
中华人民共和国卫生部药政局编.《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》(药学药理学毒理学),1993,121-124Winter CA,Risley EA,Nuss GW.Carrageenin-induced edema in hind paw ofthe rat as an assay for antiinflammatory drugs.Proc Soc Exp Biol Med,1962,111544-547Van Arman CG,Begany AJ,Miller LM,et a1.Some details of the inflammationscaused by yeast and carrageenin(with appendix on kinetics of the reaction).Pharmacol Exp Ther,1965,150328-334选择化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1用0.5%CMC-Na配制成3.19×10-3mol·L-1的混悬液(与RC等摩尔浓度)。DC给药剂量设定为10mg·kg-1,此剂量由人用剂量换算而来。RC给药剂量为5mg·kg-1。
每组9只大鼠,给药前禁食12小时,自由饮水。对大鼠灌胃给药,给药容量为5ml·kg-1。给药1小时后给大鼠右后足跖腱膜下注射1%角叉菜胶(灭菌生理盐水配制)0.05ml。测定致炎前和致炎后1、2、3、4和5小时大鼠右后足跖体积,以其致炎前后的足跖体积差值为肿胀度。将各组数据进行t检验,比较组间差异的显著性。
注射角叉菜胶致炎后,大鼠右后足跖容积明显增加,预先给予DC、RC能显著降低大鼠足跖容积的增加。从表2可看出,与阴性对照组CMC-Na相比,IA13、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、IE5、IIA6和IIB1在致炎3小时后能明显减轻大鼠足跖肿胀程度(P<0.05,P<0.01,P<0.001),其中IA13、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、IE5和IIB1抗炎作用与DC和RC相当(P>0.05),IIA6抗炎活性显著强于DC和RC(P<0.05)。
表2.化合物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响(x±s)化合物 剂量 大鼠 足跖肿胀抑制率Activity(mg·kg-1)(n) (ml)(%) ratioCMC-Na9 0.92±0.17###※※0DC 10.0 9 0.58±0.16***36.96 1.06RC 5.09 0.60±0.24**34.78 1.00IA135.79 0.55±0.12***40.22 1.16IB109.89 0.84±0.17 8.70 0.24IC37.29 0.45±0.11***51.09 1.47IC87.09 0.62±0.17**32.61 0.94IC107.09 0.63±0.14**31.15 0.91IC116.69 0.65±0.15**29.35 0.84IC185.89 0.48±0.16***47.83 1.38IC205.49 0.60±0.29*34.78 1.00ID46.39 0.81±0.16 11.96 0.34IE58.39 0.59±0.15***35.87 1.03IIA64.49 0.39±0.13***#※57.61 1.66IIB14.09 0.64±0.18**30.43 0.87Note*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,vs CMC-Na;#P<0.05,###P<0.001,vs DC;※P<0.05,※※P<0.01,vs RC二、本发明化合物对大鼠胃肠道的影响实验方法见夏敏,陶嘉泳.乙醇对小鼠胃粘膜的损伤机制,新消化病学杂志,1997,5(4)211-212Bandarage UK,Chen LQ,Fang XQ,et.al.Nitrosothiol Esters of DiclofenacSynthesis and Pharmacological Characterization as Gastrointestinal-Sparing Prodrug.J Med Chem,2000,434005-4016选择化合物IA13、IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4、IE5、IIA6和IIB1作为受试药物。给药剂量及药物配制同1.2。对大鼠连续灌胃给药7天,并于末次给药后观察并比较药物对大鼠胃肠道的影响。
所有大鼠禁食12小时,给药1小时后颈椎脱臼处死大鼠,立即打开腹腔,在距幽门2cm处结扎,从贲门注入10%甲醛10ml,固定10分钟后沿胃大弯剪开,取出胃及十二指肠,以0.9%生理盐水冲洗,展平,置解剖显微镜下测溃疡面积。
从表3可看出, 化合物IB10、IC3、IC8、IC10、IC11、IC18、IC20、ID4和IE5的GI副作用显著小于DC(P<0.01),与RC和CMC-Na无显著性差异(P>0.05);化合物IIA6和IIB1的GI不良反应显著小于DC(P<0.05),与RC相当(P>0.05),但大于CMC-Na(P<0.05,P<0.01)。
表3化合物对大鼠胃肠道的影响化合物 剂量 大鼠 溃疡面积(mg·kg-1) (n) (mm2)CMC-Na 9 0.03±0.04##DC 5.0 9 1.53±1.13**※RC 5.0 9 0.19±0.25##IA135.7 9 0.39±0.18**##※IB109.8 9 0.03±0.04##IC37.2 9 0.05±0.05##IC87.0 9 0.03±0.04##IC107.0 9 0.18±0.19##IC116.6 9 0.12±0.11##IC185.8 9 0.09±0.10##IC205.4 9 0.07±0.05##ID46.3 9 0.07±0.09##IE58.3 9 0.20±0.25##IIA64.4 9 0.37±0.03**#IIB14.0 9 0.31±0.25*#Note*P<0.05,**P<0.01,vs CMC-Na;#P<0.05,##P<0.01,vs DC;※P<0.05,vs RC
具体实施例方式
本发明总共合成了70个化合物,以下为其中部分实施例,这些实施例并不意味着对本发明的限制。
实施例1E-2-(2,5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸(IA13)对甲磺酰基苯甲醛(1.8g,10mmol),2,5-二甲氧基苯乙酸(2.2g,11mmol),重蒸乙酸酐(5ml,53mmol)和无水K2CO3(0.7g,5mmol)搅拌回流2小时,稍冷,加水至混浊,放置,析出棕红色油状物,倾去水层,加入2NNaOH溶液6ml,煮沸1小时,过滤,滤液酸化,析出棕褐色固体,过滤,滤饼用80%乙醇重结晶,得到黄色晶体2.9g,收率80.1%,mp 148~150℃。
IR(KBr,cm-1)3300~2600(OH),1681(C=O),1301(SO2),1148(SO2);ESI-MS361[M-H]+;1HNMR(300MHz,DMSO-d6,CDCl3),δ(ppm)3.02(s,3H,CH3),3.60(s,6H,CH3O),6.49(d,1H,J=2.7Hz,ArH),6.81~6.91(m,2H,ArH),7.25(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.72(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.88(s,1H,=CH)实施例2E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸4-(4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苄酯(IB10)E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸(IA3)参照IA13的制备方法由对甲磺酰基苯甲醛和邻氯苯乙酸制得,为淡黄色晶体,收率71.2%,mp217~219℃。IR(KBr,cm-1)3300~2600(OH),1704(C=O),1289(SO2),1142(SO2);ESI-MS359[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.03(s,3H,CH3),7.14(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.30~7.34(m,3H,ArH),7.39(t,1H,ArH),7.50(d,1H,J=7.2Hz,ArH),7.78(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.05(s,1H,=CH)将DCC(0.34g,1.66mmol),DMAP(0.31g,2.5mmol)和DMAP·HCl(0.26g,1.66mmol)加至二氯甲烷10ml中回流30分钟,再加入IA3(0.3g,0.8mmol)和4-(4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苄醇(0.27g,0.89mmol),继续搅拌回流16小时,冷却至室温,过滤,滤液用水10ml稀释,加入2N HCl溶液2ml,二氯甲烷(3×10ml)萃取,合并二氯甲烷层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],得淡黄色固体0.7g,收率69.9%,mp 60~62℃。
IR(KBr,cm-1)1712(C=O),1600(C=C),1 305(SO2),1149(SO2);ESI-MS639[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.01(s,3H,CH3),5.10(s,2H,CH2),5.21(s,2H,CH2),6.97(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.10(d,1H,ArH),7.20(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.26~7.29(m,3H,ArH),7.29(t,1H,ArH),7.54~7.72(m,4H,ArH),7.53(d,2H,J=8.5Hz,ArH),7.84(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.93(s,1H,=CH)实施例3N-(4-氟苯基)-E-2-(2,5-二甲氧基苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(IC3)IA13(0.72g,2mmol)和无水N,N-二甲酰胺(0.15ml,2mmol)加至无水二氯甲烷10ml中,搅拌成浑悬液,在氮气保护下冰浴中,滴加草酰氯(1.2g,9mmol),有大量气体产生。室温搅拌4小时后得黄色澄清液,减压蒸去溶剂和过量的草酰氯,得黄色固体即IA13的酰氯。将它溶于无水二氯甲烷10ml中,冰浴下滴加干燥吡啶1ml及对氟苯胺(0.2g,2mmol)(用无水二氯甲烷2ml稀释),滴毕,室温下搅拌3小时,而后加水5ml终止反应,用二氯甲烷(3×10ml)萃取,合并二氯甲烷层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],得黄色粉末,丙酮石油醚重结晶得黄色晶体0.75g,收率83.8%,mp 182~184℃。
IR(KBr,cm-1)3339(NH),1670(酰胺I),1536(酰胺II),1316(酰胺III),1304(SO2),1146(SO2);ESI-MS478[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.00(s,3H,CH3),3.72(s,6H,CH3O),6.67(s,1H,CONH),6.67~7.01(m,4H,ArH),7.23(d,2H,J=8.3Hz,ArH),7.41(m,3H,ArH),7.72(d,2H,J=7.42Hz,ArH),7.91(s,1H,=CH)实施例4
N-苯基-E-2-(2,5-二甲氧基苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(IC8)参照IC3的制备方法由IA13和苯胺制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],丙酮石油醚重结晶得黄色粒状晶体,收率81.3%,mp191~193℃。
IR(KBr,cm-1)3372(NH),1670(酰胺I),1527(酰胺II),1316(酰胺III),1301(SO2),1146(SO2);ESI-MS438[M+H]+;460[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.01(s,3H,CH3),3.73(s,6H,CH3O),6.69(s,1H,CONH),7.01(d,2H,ArH),7.10(t,1H,ArH),7.23~7.37(m,4H,ArH),7.46(d,2H,J=7.7Hz,ArH),7.74(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.93(s,1H,=CH)实施例5N-(4-甲氧基苯基)-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(IC10)IC10参照IC3的制备方法由IA3和对甲氧基苯胺制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],丙酮∶石油醚重结晶得黄色粒状晶体,收率80.5%,mp186~188℃。
IR(KBr,cm-1)3350(NH),1665(酰胺I),1511(酰胺II),1320(酰胺III),1296(SO2),1145(SO2);ESI-MS464.0[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.01(s,3H,CH3),3.79(s,3H,CH3O),6.85(d,2H,J=9.0Hz,ArH),6.96(s,1H,CONH),7.18(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.28(d,1H,ArH),7.35~7.42(m,3H,ArH),7.39(t,1H,J=6.1Hz,ArH),7.61(d,1H,J=7.9Hz,ArH),7.74(d,2H,J=8.5Hz,ArH),8.05(s,1H,=CH)实施例6N-(2-吡啶基)-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(IC11)参照IC3的制备方法由IA3和2-氨基吡啶制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],丙酮∶石油醚重结晶得淡黄色晶体,收率80%,mp 179~181℃。
IR(KBr,cm-1)3394(NH),1689(酰胺I),1511(酰胺II),1314(酰胺III),1300(SO2),1149(SO2);
ESI-MS435.1[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.01(s,3H,CH3),7.10(t,1H,J=7.6Hz,ArH),7.21(d,2H,J=8.5Hz,ArH),7.27(d,1H,ArH),7.39(t,1H,J=7.5Hz,ArH),7.49(t,1H,J=7.5Hz,ArH),7.59(d,1H,J=8.0Hz,ArH),7.74(d,2H,J=8.5Hz,ArH),7.81(t,1H,J=8.8Hz,ArH),8.10(s,1H,CONH),8.20(d,1H,J=5.0Hz,ArH),8.37(s,1H,=CH),8.46(d,1H,J=8.5Hz,ArH)N,N-二甲基-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(IC18)参照IC3的制备方法由IA3和二甲胺盐酸盐制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],得淡黄色粉末,丙酮∶石油醚重结晶得乳黄色粒状晶体0.55g,收率76.8%,mp188~190℃。
IR(KBr,cm-1)1632(酰胺),1305(SO2),1146(SO2);ESI-MS364[M+1]+,386[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)3.00(s,3H,CH3),3.06(s,3H,CH3),3.16(s,3H,CH3),6.91(s,1H,CONH),7.26(d,2H,ArH),7.27~7.30(m,2H,ArH),7.36~7.40(m,2H,ArH),7.73(d,2H,J=8.5Hz,ArH)实施例8N-丙基-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(IC20)参照IC3的制备方法由IA3和正丙胺制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],丙酮∶石油醚重结晶得白色絮状晶体,收率80.7%,mp121~123℃。
IR(KBr,cm-1)3325(NH),1657(酰胺I),1522(酰胺II),1300(酰胺III),1290(SO2),1153(SO2);ESI-MS378[M+1]+,400[M+Na]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)0.83~0.87(t,3H,CH3),1.45~1.52(q,2H,CH2),2.98(s,3H,CH3),3.25~3.31(m,2H,CH2),5.41(s,1H,CONH),7.12~7.18(m,3H,ArH),7.33(t,1H,J=7.5Hz,ArH),7.40(t,1H,J=7.9Hz,ArH),7.54(d,1H,J=8.0Hz,ArH),7.70(d,2H,J=8.2Hz,ArH),7.94(s,1H,=CH)
实施例9N-异丙基-E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)丙烯异羟肟酸(ID4)E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酰氯参照IA13的酰氯的制备方法由IA3制得。
将N-异丙基羟胺盐酸盐(0.9g,8mmol)溶于四氢呋喃/水(5∶1)溶液12ml中,加入三乙胺(1.6ml,12mmol),搅拌,冰浴冷却,滴加IA3的酰氯(0.7g,2mmol)的无水二氯甲烷溶液,滴毕,继续反应4小时,而后加入2N HCl溶液5ml,用二氯甲烷(3×10ml)萃取,合并有机层后用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60~90℃)=1∶4(v∶v)],得淡黄色粉末0.42g,收率53.4%,mp 157~159℃。
IR(KBr,cm-1)3237(OH),1305(SO2),1149(SO2);ESI-MS394[M+H]+,416[M+Na]+;1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)1.26(d,6H,CH3),3.01(s,3H,CH3),4.27(m,1H,CH),7.14~7.19(t,3H,ArH),7.31~7.34(m,3H,ArH),7.42(d,1H,J=7.7Hz,ArH),7.74(d,2H,J=8.3Hz,ArH)实施例10N,N′-二环己基-E-2-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酰脲(IE5)将E-2-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸(IA16)(0.48g,2mmol),DCC(0.4g,2mmol)和DMAP数粒,加至无水二氯甲烷10ml中,室温搅拌3小时,滤去沉淀,滤液浓缩,柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60~90℃)=1∶3(v∶v)],得到白色絮状固体0.4g,收率44.8%,mp198~200℃。
IR(KBr,cm-1)3291(NH),1719(C=O),1642(酰胺I),1536(酰胺II),1307(SO2),1281(酰胺III),1144(SO2);ESI-MS445[M-H]+;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)1.14~1.85(m,20H,CH2),2.12(s,3H,CH3),3.07(s,3H,CH3),3.63~3.65(m,1H,CH),3.94~4.01(m,1H,CH),6.83(s,1H,=CH),6.86(s,1H,CONH),7.46(d,2H,J=8.3Hz,ArH),7.94(d,2H,J=8.7Hz,ArH)
实施例11Z-1-甲基-5-(4-甲磺酰基苯甲撑基)-2-亚氨-咪唑-4-酮(IIA6)对甲磺酰基苯甲醛(1.8g,10mmol),肌苷(1.1g,10mmol),熔融的醋酸钠(2.9g,35mmol)和冰醋酸14ml回流搅拌24小时,冷却至室温后凝固成块状,加入水10ml,捣碎,抽滤,水洗,DMF和水重结晶得淡黄色粉末状固体2.5g,收率89.6%,mp 262~264℃。
IR(KBr,cm-1)3378(NH),1666(C=O),1305(SO2),1146(SO2);ESI-MS280[M+H]+;302[M+Na]+;1HNMR(DMSO-d6),δ(ppm)3.20(m,6H,CH3),6.29(s,1H,=CH),7.82(d,2H,J=8.5Hz,ArH),8.27(d,2H,J=8.5Hz,ArH)实施例12E-2-(4-甲磺酰基苯甲撑基)-环戊酮(IIB1)将环戊酮(8.4g,0.1mol),吗啉(10.4g,0.12mol)加至20ml苯中,装上分水器,共沸脱水,直至无水生成为止,减压蒸去苯和吗啉,分馏,得到烯胺13.1g,收率85.6%。将它和对甲磺酰基苯甲醛(12g,0.065mol)加至苯20ml中,装上分水器,共沸脱水,直至无水生成为止,共12小时,蒸去苯,冷却,加入20%盐酸80ml,搅拌2小时,生成大量黄色固体,抽滤,水洗,乙醇重结晶,得黄色针状晶体15g,收率92%,mp 135~137℃。
IR(KBr,cm-1)1713(C=O),1312(SO2),1152(SO2);ESI-MS273[M+Na]+;1HNMR(CDCl3),δ(ppm)2.09(m,2H,CH2),2.46(t,2H,CH2),2.98~3.04(m,2H,CH2),3.09(s,3H,CH3),7.39(s,1H,=CH),7.70(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.98(d,2H,J=8.2Hz,ArH)
权利要求
1.通式(IIA) 式中,X代表S,NH,NCH3,O;Y代表S,NH,O。
2.通式(IIB) 式中,n等于1或2。
3.权利要求1通式(IIA)化合物的制备方法,其特征在于对甲磺酰基苯甲醛与通式(IIa)在醋酸和熔融醋酸钠存在下进行缩合; 式中,X代表S,NH,NCH3,O;Y代表S,NH,O。
4.权利要求2通式(IIB)化合物的制备方法,其特征在于环戊酮或环己酮先与吗啉反应,再和对甲磺酰基苯甲醛缩合。
5.通式(IIA)、(IIB)化合物在制备抗炎镇痛药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明公开了通式(I),其包括α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物(I
文档编号C07D277/32GK1597673SQ20041006295
公开日2005年3月23日 申请日期2002年7月9日 优先权日2002年7月9日
发明者张奕华, 敖桂珍, 季晖, 邓钢, 彭司勋 申请人:中国药科大学
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