专利名称：γ－氯氟氰菊酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备具有杀虫活性的环丙烷羧酸酯的方法。更具体地，本发明涉及制备γ-氯氟氰菊酯[(S)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯]的方法。
公知拟除虫菊酯如环丙烷羧酸酯如氯氟氰菊酯的杀虫活性受它们的立体化学影响很大。Bentley等在Pestic.Sci.(1980)，11(2)，156-64)中已公开了(S)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯是氯氟氰菊酯活性最强的异构体。
为了以工业规模制备γ-氯氟氰菊酯，需要开发无须使用昂贵试剂并具有尽可能少的化学步骤的制备终产品方法。本发明提供了一种可满足这些要求的直接方法。因此，提供了制备γ-氯氟氰菊酯(IV)的方法，包括a)氯化1R顺式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸(I)得到1R顺式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(II)以及b)用3-苯氧基苯甲醛的(S)-羟腈(II)酯化1R顺式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(II)。
1R顺式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸(I)是已知的化合物，其制备描述于例如US4683089、WO02/06202、WO97/03941和WO/9942432中。
步骤a)采用如‘March第4版-437-38页’中描述的标准技术实施。优选的氯化剂是亚硫酰氯、光气或三氯氧磷。优选的溶剂是烃比如甲苯、己烷、庚烷或氟苯。优选的温度是从环境温度至100℃或溶剂的沸点。
优选地，酸(I)是对映体纯度高于80％的1R 3R对映体，并且更优选高于90％的1R 3R对映体。
步骤b)在存在溶剂或不存在溶剂的情况下实施，不存在溶剂时熔融产物可起到反应介质的作用。该反应可在单一有机相中或在水不混溶性有机相与含水相的混合物中进行。可将纯净的或溶剂中的酰氯加入羟腈中，或者，反之亦然，但优选将酰氯加入羟腈中。反应物的摩尔比优选1∶1但可使用高达10mol％过量的任一反应物，最优选一种反应物较另一种过量1-5mol％。
对于工业规模而言，非常需要反应进行完全(这里，在1∶1化学计量的反应物的情况下，反应完全意味着酰氯和羟腈的残留水平都＜5％重量并优选＜1％重量，当使用的一种反应物过量于另一种时，较少的反应物残留水平＜1％，优选＜0.2％)以使收率最大化。
在制备其它拟除虫菊酯的已知酯化方法(例如EPl09681、US4252820、EP3336A1、US4258202、WO0206202、GB2000764、US4343677和US5164411)中，未曾考虑使得该反应完全或者尝试了在化学计量的有机碱的存在下进行反应(例如，US4258202)或通过在溶剂沸点进行反应从而物理除去所形成的HCl(例如，US5164411)。但这些方法均不令人满意。应用化学计量的碱时需要复杂的回收过程以避免处理该碱的成本因而不理想。当使用物理除去HCl作为推进酯化反应的手段时，申请人发现如果不显著延长反应时间就无法耗尽最后少量的反应物。令人惊奇的是，组合使用物理方法和亚-化学计量的碱，该反应在可接受的时间内通过除去反应中的HCl可以进行完全。
因此，本发明一方面提供了一种方法，其中使用物理方法和亚-化学计量的碱的组合，从反应物料中除去酯化过程形成的HCl。
通过在溶剂沸点进行反应或通过蒸馏持续除去溶剂同时加入新鲜溶剂替代馏出的溶剂或通过应用真空或通过使用惰性气体比如氮气汽提反应物料或通过加入单独的水相萃取HCl或通过这些方法的任意组合，可实现物理除去副产物HCl。碱可以是有机碱比如叔胺，或无机碱比如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐或碱土金属氧化物、氢氧化物或碳酸盐，或者有机和无机碱的组合。在后面的情况下，有机碱的作用是便于反应中形成的HCl与异相中无机碱反应。
碱可以在最初加入或可在反应过程中加入，但优选当反应通过物理除去HCl已进行＞50％时加入且最优选在反应已完成＞80％时加入。
申请人已发现在反应后期加入碱具有使得杂质生成最小化以及收率最大化的优点。
优选有机碱的pKa在2至7之间并更优选在3至6之间。特别优选的有机碱是吡啶、烷基吡啶、喹啉、三乙醇胺的三甲基醚或DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)的单盐酸盐。碱的用量可以＜0.8当量，基于所述的酰氯，优选＜0.5当量并最优选在0.1-0.25当量之间。当组合使用有机碱和无机碱时，将无机碱作为二元混合物的主要成分且有机碱作为次要成分是理想的。因此，基于反应中所用碱的总摩尔量，有机碱优选＜50％并最优选＜10％。
该反应的合适溶剂是脂族或芳族烃。芳香烃例如甲苯、邻二甲苯、混合的二甲苯或卤苯例如氟苯。脂族烃例如己烷、环己烷、异己烷、庚烷、辛烷或通称为石油醚的烃混合物。优选的溶剂是己烷、环己烷、异己烷、庚烷或辛烷。
在本发明的优选实施方案中，在步骤a)和b)中使用相同的溶剂。该反应的适宜温度为20-120℃，优选60-80℃。
在本发明的另一方面，可在两相体系中进行酯化，其中一相是水相且任选存在可作为反应促进剂的有机碱。该水相用以辅助从有机相中萃取所形成的HCl并且可通过加入碱而中和所形成的HCl以维持该水相的pH为所需的水平。该水相的优选pH为pH 3-10，更优选pH 6-8。该pH可通过持续加入无机碱例如氢氧化钠或钾以及应用可自动控制pH的“pH稳定剂(pH stat)”而维持。pH的控制任选在存在缓冲剂下进行，其有助于避免pH大的波动。合适的缓冲剂是硼酸盐或磷酸盐。合适的反应促进剂是有机碱比如吡啶或烷基吡啶。
反应结束时，任何碱，以及在反应中形成的盐，可通过使用稀矿酸洗涤产物而除去。任选地，这可在升高的温度下进行以水解任何残留的酰氯或反应中形成的任何酸酐从而形成羧酸。然后通过使用pH维持在pH 5-8并优选pH 6-7范围内的水洗涤产物而除去该羧酸。这还可通过使用适当的缓冲剂以及控制加入的碱而实现，例如磷酸二氢纳或钾以及氢氧化钠或钾。最后，使用稀酸洗涤该产物以防止在苄位的差向异构化并通过常规方法除去任何溶剂。如果需要，进一步纯化该产物，例如重结晶。
可选择地，该产物可以从反应溶剂中直接结晶。此时，优选的反应溶剂是脂族烃。在本发明的优选实施方案中，在该方法的步骤a)和b)以及最后的纯化中使用相同的溶剂。
下面的实施例举例说明了本发明。
使用具有Chrompack CP Sil 5CB柱(50米，0.32mm ID且0.1μm膜厚度)、氦气作为载气、于15psi分流进样(split injection)的Agilent气相色谱仪对产物进行气相色谱分析。进样温度300℃、检测温度325℃以及检测气组成为氢气30ml/min、空气350ml/min和氦气30ml/min)。恒温器温度曲线为起始温度50℃、起始时间6分钟后以10℃分钟的加热速率加热至120℃并保持3分钟，然后以25℃/min急剧升温至240℃。保持8分钟，然后以50℃急剧升温至300℃并维持6分钟以清洗色谱柱。
使用这些条件，观察到如下的保留时间(S)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯(γ-氯氟氰菊酯)27.4分钟(R)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯27.0分钟实施例11R顺式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯的制备向装备有搅拌器、温度计、冷凝管、氮气覆盖层和通向洗气系统的排气口的1升干燥、洁净的夹套分离(split)反应容器中注入甲苯(450ml)，并在搅拌的同时加入1R顺式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸(89.4gm＝0.369mol)，随后加入三乙胺(0.21gm＝2.1mmol)。然后在夹套内使用油循环将该反应混合物加热至45℃，维持温度在105分钟内加入亚硫酰氯(62.0gm＝0.52mol)。然后在45℃搅拌该反应物料5小时，经GLC测试反应完成情况显示残留2％的酸。然后再加入亚硫酰氯(4.4gm＝37mmol)，让该反应物料冷却并搅拌过夜。第二天，通过减压蒸馏约320m l的甲苯除去存留的亚硫酰氯、溶解的二氧化硫和氯化氢气体。产物的GC、GCMS和NMR分析一起确证了酰氯(IIIa)的结构。收率，175gm 54％酰氯的甲苯溶液，理论值的97％。αD＝+46°(c＝0.012，DCM)。
实施例2通过蒸馏除去HCl并用吡啶完成的((1R，3S)-3-((Z)-2-氯-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯与(S)-3-苯氧基苯甲醛羟腈的热偶合将酰氯(II)(5gm 23毫摩尔)和环己烷(25ml)加入装有磁力搅拌棒、短道蒸馏设备(通向苛性洗气系统)、温度计和氮气覆盖层的干燥的100ml三颈圆底烧瓶中。搅拌该反应器内容物并加热至80℃。开始蒸馏，然后在大约1小时内加入溶解于少量环己烷中的S-羟腈(5.06gm @ 90％＝20毫摩尔)。然后以与蒸馏损失环己烷同样的速率不断加入环己烷。3.5小时后，GC分析显示大部分酰氯已经消耗。再加入酰氯(0.35gm 1.3毫摩尔)，让反应混合物冷却并搅拌过夜。再次加入酰氯(0.7gm 2.6毫摩尔)并继续回流约21小时，此后在反应物料中仍有1.9面积％的酰氯。
加入吡啶(0.05gm 0.6毫摩尔)和S-羟腈(0.314gm 1.3毫摩尔)，回流该反应物料3小时后让其冷却至室温。GC分析显示酰氯水平为0.1％。然后加入己烷(40ml)处理该反应物料，其在搅拌下促使结晶。通过过滤从溶剂中分离所得的白色固体并使用己烷(2×5ml)、水(5ml)和己烷(5ml)洗涤并进行干燥得白色固体(1.4gm)。有机相经2摩尔盐酸(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。然后经GC分析固体产物和有机相。固体形式和溶液中产物为95∶5的(S)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯(R)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯。
实施例3在蒸馏除去HCl条件下的((1R，3S)-3-((Z)-2-氯-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯与(S)-3-苯氧基苯甲醛羟腈的热偶合将S-羟腈(1gm @ 90％＝4毫摩尔)注入装有磁力搅拌棒、短道蒸馏设备(通向苛性洗气系统)、温度计和氮气覆盖层的干燥三颈圆底烧瓶中。然后将环己烷(15至20ml)加入反应器搅拌物中并在20℃开始通入氮气覆盖层。在此温度下，S-羟腈在该体系中形成混悬液。搅拌该混悬液并加热至80℃至环己烷开始蒸馏。此时将溶解于环己烷(15ml)中的酰氯(1.24gm 4.8毫摩尔)在1小时内逐滴加入反应器中并尽量使得加入速率与环己烷的蒸馏速率相平衡。酰氯是通过装有聚四氟乙烯注射器的注射泵在液面下加入的。加入完成后，继续蒸馏并使用新鲜的溶剂替代蒸出的环己烷。通过GC监测反应进程。加入完成后，酰氯为29面积％，羟腈为24面积％，以及γ-氯氟氰菊酯为44面积％(96∶4比例的α-S与α-R非对映异构体)。2.5小时后再次加入S-羟腈(0.1gm＝0.4毫摩尔)并继续蒸馏1小时，此后仍残留了7.3面积％的酰氯。然后冷却该反应物料至室温并放置，不搅拌，氮氛中过夜。第二天再次加热该反应物料至80℃并再加入S-羟腈(0.1gm＝0.4毫摩尔)，随后蒸馏反应物3小时并最终冷却，从烧瓶中倒出。反应分析显示非对映异构体比例为95∶5。
实施例4进行其它的操作并将结果列于表I中。
表I((1R，3S)-3-((Z)-2-氯-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯与(S)-3-苯氧基苯甲醛羟腈的偶合
在试验1-2中，羟腈的S与S+R的比例约为92，在试验3-8中，该比例为96.2。
权利要求
1.一种制备γ-氯氟氰菊酯的方法，包括步骤a)氯化1R顺式-Z3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸得到1R顺式-Z3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯以及b)用3-苯氧基苯甲醛的(S)-羟腈(III)酯化1R顺式-Z3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯。
2.根据权利要求1的方法，其中组合使用物理方法和亚-化学计量的碱从反应物料中除去酯化过程形成的HCl。
3.根据权利要求2的方法，其中当仅使用物理除去HCl的酯化反应已完成超过50％时加入碱。
4.根据权利要求2或3的方法，其中碱是选自吡啶、烷基吡啶、喹啉、三乙醇胺的三甲基醚或DABCO单盐酸盐的有机碱，或者选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐或碱土金属氧化物、氢氧化物或碳酸盐的无机碱，或者有机和无机碱的组合。
5.根据权利要求4的方法，其中碱是吡啶或烷基吡啶。
6.根据权利要求2-5任一项的方法，其中酯化反应在选自甲苯、邻二甲苯、混合的二甲苯或卤苯、例如氟苯、己烷、环己烷、异己烷、庚烷、辛烷或石油醚的溶剂中进行的。
7.根据权利要求6的方法，其中溶剂是己烷、环己烷、异己烷、庚烷和辛烷。
8.根据权利要求2-5任一项的方法，其中酯化反应是在其中一相是含水相、任选包含有机碱的两相系统中进行的。
全文摘要
一种制备γ－氯氟氰菊酯的方法，包括步骤a)氯化1R顺式－Z3－(2－氯－3，3，3－三氟－1－丙烯基)－2，2－二甲基环丙烷羧酸得到1R顺式－Z3－(2－氯－3，3，3－三氟－1－丙烯基)－2，2－二甲基环丙烷甲酰氯以及b)用3－苯氧基苯甲醛的(S)－羟腈(III)酯化1R顺式－Z3－(2－氯－3，3，3－三氟－1－丙烯基)－2，2－二甲基环丙烷甲酰氯。
文档编号C07C255/39GK1738792SQ200480002246
公开日2006年2月22日 申请日期2004年2月23日 优先权日2003年2月24日
发明者S·M·布朗, B·D·戈特 申请人:辛根塔有限公司