专利名称:制备 1 - n -苯基 - 2 - n -苯基吡咯烷 - 1 , 2 -二甲酰胺衍生物以及作为 ...的制作方法
技术领域:
本发明涉及制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物, 其中R为Hal或C≡CH,R1为H、=O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONHA、CONH2、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、=N-OH或=N-OA,R2为H、Hal或A,R3为2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2,6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2,6-二氧代哌嗪-1-基、2,5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(=2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5,6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1,3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1,4-噁嗪-4-基,其中所述基团还可被A或OA单-或二取代,A为具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基,其中1-7个氢原子还可被氟置换,Hal为F、Cl、Br或I,所述方法的特征在于a)将式II化合物 其中R1如上定义,与式III化合物反应, 其中R如上定义,得到式IV化合物 其中R和R1如上定义,b)随后将式IV化合物与式V化合物反应, 其中R2和R3如上定义,
得到式I化合物,和c)如果需要,通过将式I的碱或酸转化为它的一种盐,将其转化为其药学上可用的衍生物和/或溶剂合物。
本发明的目标为找到制备Xa因子抑制剂的新型、改进的方法。
与现有技术的已知方法相比,本发明的方法路线更短且更高效。
Xa因子抑制剂可用于抵抗和预防血栓栓塞性疾病,例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
Xa因子为参与复杂的血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子促进凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体,这些单体在交联后初步促成血栓形成。凝血酶的活化可导致血栓栓塞性疾病的发生。但是,凝血酶的抑制可抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。
例如可通过G.F.Cousins等在Circulation 1996,94,1705-1712中的方法测量凝血酶的抑制作用。
因此,Xa因子的抑制可预防凝血酶的形成。
对Xa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如J.Hauptmann等在Thrombosis andHaemostasis 1990,63,220-223中描述了一种适宜的方法。
Xa因子的抑制可通过例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994,71,314-319中的方法测量。
凝血因子VIIa在与组织因子结合后,启动凝固级联的外源性部分并促使X因子活化而得到Xa因子。因此,VIIa因子的抑制预防Xa因子的形成和接下来的凝血酶的形成。
对VIIa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如H.F.Ronning等在ThrombosisResearch1996,84,73-81中描述了测量VIIa因子的抑制的常规方法。
凝血因子IXa在凝固级联的内部产生,同样参与X因子的活化而得到Xa因子。因此,IXa因子的抑制可以不同的方式预防Xa因子的形成。
对IXa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如J.Chang等在Journal of BiologicalChemistry1998,273,12089-12094中描述了一种适宜的方法。
T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000),41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer(胰腺癌的分子发病机理)),57-59中已经指出了组织因子TF/VIIa因子和各种类型的癌症的发展之间的相关性。
以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对各种类型肿瘤的抗肿瘤作用K.M.Donnelly等在Thromb.Haemost.1998;791041-1047;E.G.Fischer等在J.Clin.Invest.1041213-1221(1999);B.M.Mueller等在J.Clin.Invest.1011372-1378(1998);M.E.Bromberg等在Thromb.Haemost.1999;8288-92。
WO 03/045912描述了一条较长的两步法路线,该路线通过N-保护的吡咯烷衍生物(例如BOC-Pro)进行 Helv.Chim.Acta 1998,81,1254-1263描述了伯胺与异氰酸4-氯代苯酯的反应(路线A])。
如路线B]所示,活性侧链基团(例如OH、NH或SH)也在那里反应,得到双加成产物。
术语药学上可用的衍生物意指例如所述化合物的盐及所谓的前药化合物。
在上下文中,A表示烷基,为未支化(直链)或支化的,并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。A优选表示甲基,还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,还可表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基,还优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基,优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
Hal优选为F、Cl或Br,也为I。
本发明优选涉及权利要求1的制备式I化合物的方法,其中R为F或Cl。
还优选权利要求1或2的制备式I化合物的方法,其中R1为H、=O、OH、OA、A-COO-、N3、NH2、O-烯丙基或O-炔丙基。
特别优选权利要求1或2的制备式I化合物的方法,其中R1为H或OH。
还优选权利要求1-4的制备式I化合物的方法,其中R3为2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基。
还优选权利要求1-5的制备式I化合物的方法,其中A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换。
还优选权利要求1-6中一项或多项的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,其中所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R为Hal或C≡CH,R1为H、OH或OA,R2为H、Hal或A,R3为2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基,A为具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基,其中1-7个氢原子还可被氟置换,Hal为F、Cl、Br或I。
还优选权利要求1-7中一项或多项的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R为F或Cl,R1为H、=O、OH、OA、A-COO-、N3、NH2、O-烯丙基或O-炔丙基,R2为H、F或A,R3为2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基,A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换。
特别优选权利要求1-8中一项或多项的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R为F或Cl,R1为H或OH,R2为H、F或A,R3为3-氧代吗啉-4-基,A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换。
非常特别优选权利要求1-15中一项或多项的制备式Ia化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物, 其中
R为F或Cl,R1为H或OH,R2为H、F或A,R3为3-氧代吗啉-4-基,A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换。
所述方法的特征在于a)在60-110℃下,在碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐水溶液中将式II化合物 其中R1为H或OH,与式III化合物反应, 其中R为F或Cl,得到式IV化合物 其中R为F或Cl,R1为H或OH,
b)随后在10-70℃下,在辅助剂的存在下,所述辅助剂与式IV化合物形成混合酸酐,将式IV化合物与式V化合物反应, 其中R2为H、F或A,R3为3-氧代吗啉-4-基,A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换,得到式Ia化合物,和c)如果需要,通过将式Ia的碱或酸转化为它的一种盐,将其转化为其药学上可用的衍生物和/或溶剂合物。
优选通过式II化合物与式III化合物在第一步a)中反应制备式I或Ia化合物。
通常在酸结合剂的存在下、在惰性溶剂中进行该反应,所述酸结合剂优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐,或碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的弱酸的其他盐,例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠。
特别优选碳酸氢钠。
加入有机碱,例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。根据使用的条件,反应时间可为数分钟-14天,优选1-10小时,反应温度为约0-150℃,通常为20-130℃,优选为60-110℃,非常特别优选70-90℃。
适宜的惰性溶剂的实例有水、烷烃(例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯)、氯代烃(例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇)、醚(例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷)、二醇醚(例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚))、酮(例如丙酮、异丁基甲基酮(IBMK)或丁酮)、酰胺(例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF))、腈(例如乙腈)、亚砜(例如二甲基亚砜(DMSO))、二硫化碳、羧酸(例如甲酸或乙酸)、硝基化合物(例如硝基甲烷或硝基苯)、酯(例如乙酸乙酯)或所述溶剂的混合物。特别优选水。
在第二步中,式IV化合物与式V化合物反应。
优选在辅助剂存在下进行该反应,所述辅助剂与羧酸的羟基形成中间体衍生物(例如混合酸酐、活性酯、imidazolide)或转化为具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基基团(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基基团(优选苯基-或对甲苯磺酰基氧基)。
在文献(例如在标准教科书中,如Houben-Weyl,Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry(有机化学方法)],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中描述了在典型的酰化反应中活化所述羧基基团的此类基团。
可使用各种缩合剂进行偶合反应,例如碳二亚胺、碳二咪唑、那些uronium类盐(例如TBTU)以及酰氯或活性酯方法。所述活性酯最好原位形成,例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀二酰亚胺。
优选形成混合酸酐。
本文特别优选使用2-乙氧基-1,2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)。
通常在惰性溶剂中进行该反应。
根据使用的条件,反应时间为数分钟-14天,优选1-20小时,反应温度为约0-150℃,通常为0-90℃,优选为10-70℃,特别优选15-30℃。
适宜的惰性溶剂的实例有烷烃(例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯)、氯代烃(例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇)、醚(例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷)、二醇醚(例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚))、酮(例如丙酮或丁酮)、酰胺(例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF))、腈(例如乙腈)、亚砜(例如二甲基亚砜(DMSO))、二硫化碳、羧酸(例如甲酸或乙酸)、硝基化合物(例如硝基甲烷或硝基苯)、酯(例如乙酸乙酯)或所述溶剂的混合物,特别优选四氢呋喃。
式I、Ia或式IV化合物的碱可用酸转化为相关的酸加成盐,例如通过使等量的碱与酸在惰性溶剂(例如乙醇)中反应,随后蒸发。适宜该反应的酸特别为那些得到生理学上可接受的盐的酸。因此,可使用无机酸,例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)或氨基磺酸;还可使用有机酸,具体为脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸、萘二磺酸或月桂基硫酸。与生理学上不可接受的酸形成的盐(例如苦味酸盐)可用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面,式I、Ia或IV化合物可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐,特别是碱金属盐或碱土金属盐,或转化为相应的铵盐。
还可使用生理学上可接受的有机碱,例如乙醇胺。
本发明还涉及式IV化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,
其中R为Hal或-C≡C-H,R1为H、=O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、=N-OH或=N-OA,A为具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基,其中1-7个氢原子还可被氟置换,Hal为F、Cl、Br或I。
本发明还涉及本发明的化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。
术语化合物的溶剂合物意指惰性溶剂分子加合到所述化合物上,这种形式归因于它们的相互吸引力。溶剂合物为例如一水合物、二水合物或醇合物。
术语药学上可用的衍生物意指例如本发明的化合物的盐及所谓的前药化合物。
术语前药衍生物意指例如已经被烷基或酰基基团、糖或寡肽改性的式I化合物,它们在有机体内迅速裂解得到本发明的活性化合物。
例如Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所述,这些前药衍生物也包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物。
本发明还涉及本发明的式IV化合物的混合物,例如两种非对映异构体的混合物,例如比率为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。
这些为特别优选的立体异构体化合物的混合物。
特别是式IV化合物可用于制备式I化合物的方法。
在WO 02/079145中描述了作为Xa因子抑制剂的其他乙炔基衍生物。
在WO 99/00121和WO 00/39118中描述了其他芳族酰胺。例如在EP 0540 051B1中公开了具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物。
例如在WO 97/08165中描述了用于治疗血栓栓塞性疾病的环状胍。
例如在WO 96/10022中公开了具有Xa因子抑制作用的芳族杂环化合物。在WO 96/40679中描述了作为Xa因子抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环基酰胺。
对于所有的出现不止一次的基团,它们的含义是彼此独立的。
A表示烷基,为未支化(直链)或支化的,并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。A优选表示甲基,还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,还可表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基,还优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基,优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
Hal优选表示F、Cl或Br,以及I。
R优选表示F或Cl。
R1优选表示H、=O、OH、OA、A-COO-、N3、NH2、O-烯丙基或O-炔丙基,特别优选H或OH。
特别优选式IV化合物选自(2R,4R)-1-(4-氯代苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸,(2R)-1-(4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
本发明的式IV化合物由于它们的分子结构可为手性的,因此可出现不同的对映异构体形式。因此它们可以以外消旋的形式或以旋光体的形式存在。
由于由中间体化合物得到的终产物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能不同,可能需要使用本发明的化合物的对映异构体。在这些情况下,终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员所熟知的化学方法或物理方法分离为对映异构体化合物或已经原样用于合成。
在外消旋胺的情况下,通过与旋光拆解试剂反应由所述混合物形成对映异构体。适宜的拆解试剂的实例有旋光性酸,例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)的R和S形式或各种旋光性樟脑磺酸。还最好在旋光拆解试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的帮助下层析拆分对映异构体溶液。适宜该目的的洗脱剂为水或醇的溶剂混合物,例如己烷/异丙醇/乙腈,例如比率为82∶15∶3。
在上下文中,所有的温度皆以℃表示。在以下实施例中,“常规后处理”意指需要时加入水,需要时调节pH至2-10,根据终产物的组成,用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取所述混合物,分离各相,有机相经硫酸钠干燥并蒸发,并且通过在硅胶上层析和/或重结晶纯化产物。在硅胶上的Rf值;洗脱剂乙酸乙酯/甲醇为9∶1。
质谱(MS)EI(电子撞击电离)M+;ESI(电喷雾电离)(M+H)+;FAB(快速原子轰击)(M+H)+。
实施例11-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺的制备类似于以下流程进行 1.1将13.1g(0.1mol)顺式-羟基-D-脯氨酸溶于800ml NaHCO3溶液(浓度=0.5mol/l)中,随后加入30.7g(0.2mol)异氰酸4-氯代苯酯,随后该混合物在80℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温,抽滤除去沉淀的对称的脲1,3-双(4-氯代苯基)脲并水洗,水相用约40ml浓盐酸调节至pH=1。分离该沉淀的产物,水相用EA后萃取(post-extracted),随后干燥所有的有机部分。随后残留物用MTB醚重结晶,得到23.3g(81.8%)(2R,4R)-1-(4-氯代苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸3;熔点132-134℃;MS(FAB)m/e=285(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.00(sbr,1H),8.39(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,2H),7.26(d,J=8.9Hz,2H),4.41-4.24(m,2H),3.66(dd,J=5.7 and 5.8Hz,1H),3.33(dd,J=4.0 and 4.1Hz,1H),2.40-2.25(m,1H),1.96-1.81(m,1H).
旋光度[α]20D=+43.7°;甲醇,c=0.0198g/2mlC,H,N理论值C50.63,H 4.60,N 9.84实测值C 51.1H 4.6 N 9.01.2室温下,将14.24g(0.05mol)3、9.61g(0.05mol)氨基苯基吗啉酮4和12.37g(0.05mol)2-乙氧基-1,2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯溶于400ml四氢呋喃中,并搅拌20小时,在此过程中形成悬浮液。抽滤除去该沉淀,用THF漂洗三次并在减压下蒸发至干,得到15.9g(69%)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺5;熔点208-210℃;MS(FAB)m/e=459(M+H+)。
类似于实施例1.1得到了以下物质(2R)-1-(4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-2-甲酸,熔点173-175℃, MS(FAB)m/e=269(M+H+);1H NMR(DMSO-d6)δ12.37(sbr,1H),8.37(s,1H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),7.26(d,J=8.9Hz,2H),4.32(dd,J=3.5Hz,1H),3.60-3.41(m,2H),2.27-2.07(m,1H),2.00-1.81(m,3H).
旋光度[α]20D=+60.9°;甲醇,c=0.0189g/2mlC,H,N理论值C 53.64,H 4.88,N 10.43实测值C 53.6 H 5.1 N 10.4实施例2类似于实施例1制备了以下化合物1)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,2)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,3)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,
4)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,5)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,6)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,7)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,8)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-三氟甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,9)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,10)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4S)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,11)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,12)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,13)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-乙酰氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,14)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酰胺,15)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2S)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,16)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,17)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,
18)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-烯丙基氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,19)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺。
实施例3类似于实施例1.1进行L-羟基脯氨酸与异氰酸4-氯代苯酯的反应,还优选与1当量的异氰酸氯代苯酯(chlorophenyl isocyanate)一起反应,优选在异丁基甲基酮(IBMK)中进行。
在-2-0℃下,将9.4g(71.685mmol)L-羟基脯氨酸溶于71.68mlNaOH溶液(浓度=1mol/l)中,随后加入11.008g(71.685mmol)异氰酸4-氯代苯酯的70ml IBMK溶液,该混合物在-1℃下搅拌1小时。经过常规后处理得到18.52g(2S,4R)-1-(4-氯代苯基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸;产率91%。
权利要求
1.制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物, 其中R为Hal或C≡CH,R1为H、=O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、=N-OH或=N-OA,R2为H、Hal或A,R3为2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2,6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2,6-二氧代哌嗪-1-基、2,5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(=2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5,6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1,3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1,4-噁嗪-4-基,其中所述基团还可被A或OA单-或二取代,A为具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基,其中1-7个氢原子还可被氟置换,Hal为F、Cl、Br或I,所述方法的特征在于a)将式II化合物 其中R1如上定义,与式III化合物反应, 其中R如上定义,得到式IV化合物 其中R和R1如上定义,b)随后将式IV化合物与式V化合物反应, 其中R2和R3如上定义,得到式I化合物,和c)如果需要,通过将式I的碱或酸转化为它的一种盐,将其转化为其药学上可用的衍生物和/或溶剂合物。
2.权利要求1的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R为F或Cl。
3.权利要求1或2的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R1为H、=O、OH、OA、A-COO-、N3、NH2、O-烯丙基或O-炔丙基。
4.权利要求1、2或3的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R1为H或OH。
5.权利要求1-4中一项或多项的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R3为2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基。
6.权利要求1-5中一项或多项的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换。
7.权利要求1-6中一项或多项的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R为Hal或C≡CH,R1为H、OH或OA,R2为H、Hal或A,R3为2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基,A为具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基,其中1-7个氢原子还可被氟置换,Hal为F、Cl、Br或I。
8.权利要求1-7中一项或多项的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R为F或Cl,R1为H、=O、OH、OA、A-COO-、N3、NH2、O-烯丙基或O-炔丙基,R2为H、F或A,R3为2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基,A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换。
9.权利要求1-8中一项或多项的制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R为F或Cl,R1为H或OH,R2为H、F或A,R3为3-氧代吗啉-4-基,A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换。
10.权利要求1-9中一项或多项的方法,其中在步骤a)中所述反应在碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐存在下,在惰性溶剂或溶剂混合物中进行。
11.权利要求1-10中一项或多项的方法,其中在步骤a)中所述反应在碳酸氢钠水溶液中进行。
12.权利要求1-11中一项或多项的方法,其中在步骤a)中所述反应在60-110℃下进行。
13.权利要求1-12中一项或多项的方法,其中在步骤b)中所述反应在2-乙氧基-1,2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)存在下进行。
14.权利要求1-13中一项或多项的方法,其中在步骤b)中所述反应在10-70℃下进行。
15.权利要求1-14中一项或多项的方法,其中在步骤b)中所述反应在四氢呋喃中进行。
16.权利要求1-15中一项或多项的制备式Ia化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物, 其中R为F或Cl,R1为H或OH,R2为H、F或A,R2为3-氧代吗啉-4-基,A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换,所述方法的特征在于a)在60-110℃下,在碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐水溶液中将式II化合物 其中R1为H或OH,与式III化合物反应, 其中R为F或Cl,得到式IV化合物 其中R为F或Cl,R1为H或OH,b)随后在10-70℃下,在辅助剂的存在下,所述辅助剂与式IV化合物形成混合酸酐,将式IV化合物与式V化合物反应, 其中R2为H、F或A,R3为3-氧代吗啉-4-基,A为具有1-6个碳原子的未支化或支化烷基,其中1-3个氢原子还可被氟置换,得到式Ia化合物,和c)如果需要,通过将式Ia的碱或酸转化为它的一种盐,将其转化为其药学上可用的衍生物和/或溶剂合物。
17.权利要求1-16中一项或多项的制备选自以下化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,1)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,2)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,3)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,4)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,5)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,6)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,7)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,8)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,9)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-三氟甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,10)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,11)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4S)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,12)1-[(4-氯代苯基)]-2-{{4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,13)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,14)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-乙酰氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,15)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酰胺,16)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2S)-吡咯烷-1,2-二甲酰胺,17)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,18)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,19)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-烯丙基氧基吡咯烷-1,2-二甲酰胺,20)1-[(4-氯代苯基)]-2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R,4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺。
18.式IV化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体,所述立体异构体包括其所有比率的混合物, 其中R为Hal或C≡CH,R1为H、=O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONHA、CONH2、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、=N-OH或=N-OA,A为具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基,其中1-7个氢原子还可被氟置换,Hal为F、Cl、Br或I。
19.权利要求18的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R为F或Cl,R1为H、=O、OH、OA、A-COO-、N3、NH2、O-烯丙基或O-炔丙基。
20.权利要求18或19的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体,所述立体异构体包括其所有比率的混合物,其中R为F或Cl,R1为H或OH。
全文摘要
本发明涉及制备式(I)化合物以及用于制备式(I)化合物的中间体的式(IV)化合物的方法,其中在式(I)中,R、R
文档编号C07D207/16GK1771248SQ200480009374
公开日2006年5月10日 申请日期2004年3月9日 优先权日2003年4月3日
发明者W·梅德尔斯基, C·察克拉基迪斯, D·多尔施, B·切赞尼, J·格莱茨 申请人:默克专利股份公司