专利名称：3－氰基－6－烷氧基－7－硝基－4－喹啉的合成方法
背景技术：
本发明涉及大规模制备3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮的方法，该化合物是制备用于治疗癌症的蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的中间体。
用于制备3-氰基-4-喹诺酮或3-烷氧羰基喹诺酮的两种最常用合成方法是分子内弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)反应和N-(2-羧基乙烯基)-苯胺衍生物的电环化环合。弗瑞德-克来福特条件对于富电子苯胺起很好的作用，对于未取代苯胺起中等作用，而对于缺电子苯胺起很差的作用或根本不起作用，并且特别不益于利用缺电子苯胺大规模制备3-氰基-4-喹诺酮。苯胺的吸电子基团将芳环的亲核性降低到副反应即使不占优势也与所希望的分子内缩合反应竞争的程度。N-(2-羧基乙烯基)-苯胺衍生物的电环化环合的热条件一般要求超过240℃的温度。然而，通过在二苯醚中加热到260℃由N-(2-羧基乙烯基)苯胺衍生物的电环化环合反应已经得到3-氰基-4-喹诺酮结构(美国专利6,002,008；WO 98/43960)。特别地，伴随用于以生产规模制备大量材料的电环化环合存在一些缺陷。典型地，反应在高稀释(66∶1)下进行，由于低产量而导致大规模生产效率差。另外，由于高温反应条件导致的最终产物和/或原料的热分解损害了最终产物的纯度。此外，安全地以较大规模进行高温反应所必须的设备是昂贵的并且是典型实验室或工厂环境下不可获得的。
通过电环化环合生产3-氰基-4-喹诺酮要忍受上述所有问题，特别是所需最终产物或原料的热分解。例如，已知7-乙氧基-4-羟基-6-硝基喹啉-3-腈在240℃分解，而环化所需的最低温度是256℃。
因此，在本领域中需要处理并优选克服导致热分解的高温环化问题的方法。
列出下列实验细节以助于理解本发明，而不拟并且也不应该解释为是以任何方式对以下权利要求中列出的本发明的限制。
发明概述本发明提供一种生产3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮的方法，该方法包括a)使式(I)的取代邻氨基苯甲酸酯与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应 其中R和R1是烷基；以获得式(II)的化合物 b)使步骤a)的化合物与氰基乙酸叔丁酯缩合以得到式(III)的化合物 c)使步骤b)的化合物水解以得到式(IV)的化合物 d)使步骤c)的化合物脱羧以得到式(V)的化合物
e)在碱存在下使步骤d)的化合物环化以得到下式的3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮 当在此使用时，术语烷基表示直链或支链烷基，例如C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，最优选甲基或乙基。R和R1可以相同或不同。本发明包括这些化合物的所有互变异构形式以及互变异构形式的混合物。
发明详述在此描述的用于生产3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮的本发明避免了此前描述的高温(256℃)和低产量(66∶1)高稀释问题。这些反应条件允许环化反应在标准加工设备中进行。
本发明方法示于方案I中。
方案I
如方案I中所述，取代邻氨基苯甲酸酯1(其中R是烷基)与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)或与约1-5当量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛在醇溶剂中反应产生N，N-二甲基脒2。在优选的实施方案中，(DMF-DMA)的浓度为1-2当量。该反应的优选条件使用约1.2当量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛在叔丁醇中在约50℃-约120℃，优选温度为80℃。在优选实施方案中，该反应允许通过冷却反应混合物以使产物沉淀并通过过滤收集沉淀物而简单分离N，N-二甲基脒2。该过程提供了足够纯无需进一步纯化而用于后继步骤的接近定量产率的N，N-二甲基脒2。在另外的优选过程中，取代邻氨基苯甲酸酯1与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛在回流(约110℃)下反应，并且在用水稀释后通过过滤和干燥所收集的产物分离N，N-二甲基脒2。
N，N-二甲基脒2与氰基乙酸叔丁酯的缩合反应可以使用乙腈、酸、甲苯或醇溶剂在约20℃-约110℃下进行，得到N-(2-氰基-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)邻氨基苯甲酸酯3。在优选实施方案中，通过在约25℃-约35℃加入叔丁醇和约1.5-约2.0当量的氰基乙酸叔丁酯进行缩合，以高产率(90-99％)提供高质量材料(＞98％高压液相色谱(HPLC面积))。
可通过在约20℃-约110℃在溶剂中使用酸或直接使用乙酸作为溶剂实施N-(2-氰基-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)邻氨基苯甲酸酯3的水解。在优选实施方案中，水解包括在约20℃-约30℃用在乙腈中的催化量的三氟甲磺酸处理N-(2-氰基-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)邻氨基苯甲酸酯3，产生由NMR表征的N-(2-氰基-2-羧基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯4。可任选在邻二氯苯(ODCB)中将N-(2-氰基-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)邻氨基苯甲酸酯3加热到180℃以除去叔丁基酯并得到N-(2-氰基-2-羧基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯4。
N-(2-氰基-2-羧基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯4的脱羧反应可在酸性或碱性条件下实施，以得到N-(2-氰基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯5。在优选实施方案中，酸包括乙酸和对甲苯磺酸，碱包括二异丙基乙胺、吡啶或二氮杂双环[2.2.3]十一碳烯(DBU)(diazobicyclo[2.2.3]undecene)，在包括乙腈、乙酸、吡啶和二甲基乙酰胺的合适溶剂中于约80℃-约140℃进行。如果在邻二氯苯(ODCB)中在催化量的包括二异丙基乙胺(DIEA)的适当碱存在下进行N-(2-氰基-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)邻氨基苯甲酸酯3的热致水解生成N-(2-氰基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯5，则N-(2-氰基-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)邻氨基苯甲酸酯3直接转化成N-(2-氰基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯5。在优选实施方案中，在约80℃使用乙腈中的DBU。
分子内阴离子环化N-(2-氰基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯5生成3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮6可采用约2-13当量碱在溶剂中实施。在优选实施方案中，碱包括DBU、NaH、哌啶、二甲氨基吡啶(DMAP)或叔丁醇钾(KotBu)。在优选实施方案中，溶剂包括乙腈、二苯醚、ODCB、THF/二甲苯混合物、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙腈或异丙醇。在优选实施方案中，在约60℃-约140℃溶剂∶底物的稀释比例为约15-约30∶1。制备3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮6的优选过程是用约3-5当量的DBU在乙腈中于约80℃处理N-(2-氰基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯5约4-5小时并用盐酸水溶液淬火。
由N-(2-氰基-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)邻氨基苯甲酸酯3生产3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮6的更优选过程是在相同的容器中顺序进行水解、脱羧和分子内环化反应而无需分离N-(2-氰基-2-羧基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯4或N-(2-氰基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯5。生产3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮6的更优选方法由下列步骤构成在约20℃-约30℃用在乙腈中的约0.2-约0.3当量的三氟甲磺酸水解N-(2-氰基-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)邻氨基苯甲酸酯3约5-60分钟，然后加入约3-5当量的DBU，并使反应混合物回流约4-5小时。通过用水稀释反应混合物并通过过滤收集所得沉淀来分离3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮6。用乙酸乙酯研磨收集的沉淀得到浅褐色至棕色固体3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮6(产率为70-80％，由1H NMR测定＞98％)。
在此要求保护的本发明通过合并步骤并且无需高温环化提供3-氰基-7-烷氧基-6-硝基-4-喹诺酮。以良好的总产率得到3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮6(对于在两个单个反应器操作中进行的5步转换为70％，由HPLC和1H NMR测定的纯度＞98％)。
为了本发明的目的，酸是能够提供质子或与电子对形成共价键的分子实体或化学物种。优选的酸包括乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。
为了本发明的目的，溶剂是适用于包含萃取剂的全部初始液相的术语。溶剂可仅包含一种萃取剂或者可以是萃取剂与稀释剂的复合均相混合物。在优选实施方案中，溶剂包括甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基乙酰胺、乙酸、吡啶、二苯醚、ODCB、THF/二甲苯混合物、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙腈或异丙醇。
为了本发明的目的，碱是具有能够与质子或与一些其它物种的空轨道形成共价键的可用电子对的化学物种或分子实体。在优选实施方案中，碱包括二异丙基乙胺、吡啶、或二氮杂双环[2.2.3]十一碳烯(DBU)、NaH、哌啶、二甲氨基吡啶(DMAP)或叔丁醇钾(KOtBu)。
为了本发明的目的，术语“烷基”包括直链和支链烷基部分，优选具有1-6个碳原子。
为了便于进一步理解本发明，下列非限制性实施例举例说明了本发明方法。
实施例12-[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯在N2下向配有顶式搅拌器、冷凝器和热电偶的3升圆底烧瓶中加入2-氨基-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(80g，333mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(500mL)。将反应混合物加热至回流(100℃)。一旦粘稠的浆料变为均匀的并且反应完全，就将反应混合物冷却到25-30℃。用水(3L)稀释反应混合物并过滤所得悬浮液。用水(3×500mL)洗涤滤饼并在真空(50mmHg)下于55℃进行干燥，得到标题混合物，为近于纯白的固体(89.6g，产率为91％，由NMR积分测定的纯度＞90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，7.81(s，1H)，6.71(s，1H)，4.22(q，J＝7Hz)，3.68(s，3H)，3.09(s，3H)，2.97(s，3H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)。
实施例22-氰基-3-(5’-乙氧基-2’-甲氧基羰基-4’-硝基苯基)氨基-2-丙烯酸叔丁酯在N2下向配有顶式搅拌器、冷凝器和热电偶的3升圆底烧瓶中加入2-[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(68g，230mmol)、叔丁醇(500mL)，然后加入氰基乙酸叔丁酯(65g，460mmol)。将反应混合物加热至回流。4小时后将反应冷却至室温并过滤所得悬浮液。用庚烷(2×100mL)洗涤滤饼并在真空(50mm Hg)下于40℃进行干燥，得到标题混合物，为浅褐色固体(83g，产率为91％，由NMR测定的纯度＞98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.7(d，J＝12.9Hz，1H)，8.77(d，J＝12.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.47(s，1H)，4.37(q，J＝7Hz，2H)，3.91(s，3H)，1.52(s，9H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)。
实施例32-氰基-3-(5’-乙氧基-2’-甲氧基羰基-4’-硝基苯基)氨基-2-丙烯酸叔丁酯在N2下向配有顶式搅拌器、冷凝器和热电偶的3升圆底烧瓶中加入2-氨基-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(100g，0.416mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(59.5g，0.499mol)及叔丁醇(800mL)。将反应混合物加热至回流1.5小时。将反应冷却至22-35℃并加入氰基乙酸叔丁酯(117g，0.832mol)。将反应混合物在20-30℃搅拌2小时。通过吸滤收集沉淀，用庚烷(500mL)洗涤，然后在减压(50mm Hg)下于45℃干燥过夜至恒重，得到标题混合物，为近于白色的固体(162.9g，产率为95％，由HPLC测定的纯度＞95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.7(d，J＝12.9Hz，1H)，8.77(d，J＝12.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.47(s，1H)，4.37(q，J＝7Hz，2H)，3.91(s，3H)，1.52(s，9H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)。
实施例4N-(2-氰基乙烯基)-2-氨基-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸在N2下向配有搅拌棒、冷凝器和热电偶的500mL圆底烧瓶中加入(Z)-2-氰基-3-(5’-乙氧基-2’-甲氧基羰基-4’-硝基苯基)氨基-2-丙烯酸叔丁酯(20g，51.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1mL，5.72mmol)和邻二氯苯(200mL)。将反应加热至回流(180℃)。7.5小时后通过薄层色谱证明反应完成。将反应冷却到室温并用己烷(500mL)稀释以沉淀出粗产物。过滤分离固体，得到标题混合物，为浅褐色粉末(11.7g，65∶35立体异构体的产率为79％，由NMR测定的纯度为94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.1(d，J＝12.7Hz，0.65H)，10.6(d，J＝12.9Hz，0.35H)，8.47(s，0.65H)，8.37(s，0.35H)，8.29(dd，J＝13.4，12.9Hz，0.35H)，8.16(dd，J＝12.7，8.5Hz，0.65H)，7.13(s，1H)，5.49(d，J＝13.4Hz，0.35H)，4.97(d，J＝8.4Hz，0.65H)，4.38-4.28(m，2H)，3.90(s，1.95H)，3.88(s，1.05H)，1.39(t，J＝7Hz，3H)。
实施例57-乙氧基-4-羟基-6-硝基喹啉-3-腈向配有顶式搅拌器、冷凝器和热电偶的100mL圆底烧瓶中加入(Z)-2-氰基-3-(5’-乙氧基-2’-甲氧基羰基-4’-硝基苯基)氨基-2-丙烯酸叔丁酯(2.5g，6.3mmol)和乙腈(50mL)。向不均匀的反应介质中加入三氟甲磺酸(0.12mL，0.21mmol)。当由TLC(20％EtOAc/己烷)显示原料消失时，向反应混合物中加入DBU(4.0mL，4.25mmol)。然后将反应加热至回流并监测其完成(由HPLC-Phenomenex 3微米苯基-己基柱(150×4.6mm)测定＞95％)。然后用10％HCl(100mL)使反应淬火并用水(400mL)稀释。在室温搅拌15分钟后过滤悬浮液并收集固体，让其进行“空气”干燥。在室温将收集的固体悬浮在乙酸乙酯(25mL)中，再次过滤并让其进行“空气”干燥。该过程得到1.15g(70％)标题混合物，为浅褐色固体，由NMR积分测定产物＞95％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.9(s，1H)，8.79(s，1H)，8.51(s，1H)，7.24(s，1H)，4.27(q，J＝7Hz，2H)，1.41(t，J＝7Hz，3H)。
权利要求
1.一种生产3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮的方法，包括a)使式(I)的取代邻氨基苯甲酸酯与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应 其中R是烷基；以获得式(II)的化合物 b)使式(II)的化合物与氰基乙酸叔丁酯缩合以得到式(III)的化合物 c)使式(III)的化合物水解以得到式(IV)的化合物 d)使式(IV)的化合物脱羧以得到式(V)的化合物 e)使式(V)的化合物环化以得到下式的3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮
2.权利要求1的方法，其中反应包括在约50℃-约80℃使式(I)的化合物和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛与醇溶剂混合。
3.权利要求2的方法，其中所述醇溶剂是叔丁醇。
4.权利要求1-3任意一项的方法，其中反应在约80℃进行。
5.权利要求1-4任意一项的方法，其中在步骤a)中冷却混合物直到式(II)的化合物沉淀出来。
6.权利要求1-4任意一项的方法，其中在没有醇溶剂的情况下混合二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛和邻氨基苯甲酸酯并加热到约110℃，得到式(II)的化合物。
7.权利要求6的方法，其中稀释、过滤和干燥混合物以得到式(II)的化合物。
8.权利要求1-7任意一项的方法，其中二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛以1-5当量的浓度存在。
9.权利要求8的方法，其中二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛以1-2当量的浓度存在。
10.权利要求9的方法，其中二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛以1.2当量的浓度存在。
11.权利要求1-10任意一项的方法，其中缩合包括在约20℃-约110℃混合式(II)的化合物、乙腈、酸、甲苯或醇溶剂，以获得式(III)的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述酸包括乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。
13.权利要求12的方法，其中所述酸包括乙酸。
14.权利要求1-10任意一项的方法，其中缩合包括在约25℃-约35℃加入醇溶剂与氰基乙酸叔丁酯。
15.权利要求14的方法，其中所述醇溶剂是叔丁醇。
16.权利要求14或15的方法，其中所述氰基乙酸叔丁酯为约1.5-约2.0当量。
17.权利要求1-16任意一项的方法，其中水解包括在约20℃-约110℃向式(III)的化合物中加入在溶剂中的酸。
18.权利要求17的方法，其中所述酸包括乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。
19.权利要求17或18的方法，其中所述溶剂包括甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺。
20.权利要求17的方法，其中所述酸和溶剂包括乙酸。
21.权利要求17的方法，其中水解包括在约20℃-约30℃向式(III)的化合物中加入在乙腈中的三氟甲磺酸。
22.权利要求1-21任意一项的方法，其中脱羧包括在约80℃-约140℃向式(IV)的化合物中加入酸或碱。
23.权利要求22的方法，其中所述溶剂包括甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二苯醚、邻二氯苯、THF/二甲苯混合物、二甲基丙腈和异丙醇。
24.权利要求22或23的方法，其中所述酸包括乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。
25.权利要求22-24任意一项的方法，其中所述碱包括二异丙基乙胺、吡啶、二氮杂双环[2.2.3]十一碳烯、氢氧化钠、哌啶、二甲基甲酰胺、丙腈或叔丁醇。
26.权利要求22的方法，包括在约80℃向式(IV)的化合物中加入二氮杂双环[2.2.3]十一碳烯和乙腈。
27.权利要求1-26任意一项的方法，其中环化包括在约60℃-约140℃向式(V)的化合物中加入在溶剂中的碱约4-5小时。
28.权利要求27的方法，其中所述碱包括二异丙基乙胺、吡啶和二氮杂双环[2.2.3]十一碳烯、氢氧化钠、哌啶、二甲基甲酰胺、丙腈或异丙醇。
29.权利要求27或28的方法，其中所述溶剂包括甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二苯醚、邻二氯苯、THF/二甲苯混合物、二甲基丙腈和异丙醇。
30.权利要求27的方法，其中环化包括在约80℃加入在乙腈中的二氮杂双环[2.2.3]十一碳烯约4-5小时以得到3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮。
31.权利要求30的方法，其中二氮杂双环[2.2.3]十一碳烯为3-5当量。
32.权利要求30或31的方法，其中通过用HCl水溶液淬火分离3-氰基-6-烷氧基-7-硝基-4-喹诺酮。
33.权利要求1-32任意一项的方法，其中在不分离的情况下顺序进行水解、脱羧和环化。
34.权利要求33的方法，包括在约20℃-约30℃用在乙腈中的三氟甲磺酸水解式(III)的化合物最多60分钟，加入DBU并回流最多5小时。
全文摘要
提供一种制备下式的3－氰基－6－烷氧基－7－硝基－4－喹诺酮中间体的方法，该中间体用于制备在癌症治疗中有用的蛋白质酪氨酸激活酶(PTK)抑制剂，式中R是(C1－C3)烷基，该中间体是通过下述步骤制备的使取代邻氨基苯甲酸酯与N，N－二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应得到N，N－二甲基脒，N，N－二甲基脒与氰基乙酸叔丁酯缩合得到N－(2－氰基－2－叔丁氧基羰基－乙烯基)邻氨基苯甲酸酯，后者水解得到N－(2－氰基－2－羧基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯，然后经过脱羧得到N－(2－氰基－2－羧基乙烯基)邻氨基苯甲酸酯，之后进行环化得到3－氰基－6－烷氧基－7－硝基－4－喹诺酮。
文档编号C07D215/56GK1771230SQ200480009414
公开日2006年5月10日 申请日期2004年4月2日 优先权日2003年4月9日
发明者S·M·邓肯, M·A·帕甘, M·B·小弗洛伊德 申请人:惠氏控股公司