专利名称：2－丁基－3－(2＇－(1－三苯甲基－1h－四唑－5－基)联苯－4－基)－1,3－二氮杂螺 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及厄贝沙坦、尤其是其前体的制备方法。
背景技术：
厄贝沙坦是已知的血管紧张素II受体拮抗剂(受体阻滞剂)。血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的重要组分，对血压有较大影响。厄贝沙坦的化学名是2-丁基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。厄贝沙坦的结构如(I)所示。
尤其在美国专利5,270,317和5,559,233中讨论了厄贝沙坦的合成；两者通过引用整体结合到本文中。在其公开的合成中，倒数第三步反应(不包括处理和纯化)涉及将联苯环上的氰基与叠氮化物例如叠氮化三丁基锡反应。所需反应时间可长达210小时。参见例如5,270,317专利。
美国专利5,629,331也公开了应用偶极非质子溶剂，用叠氮化钠从2-正丁基-3-[(2′-4-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮前体合成厄贝沙坦。如5,629,331专利中承认的，使用叠氮化物存在安全风险(第4栏39行)。并且偶极非质子溶剂(例如甲基吡咯烷酮)的沸点相对较高，难于除去。
因此需要改进厄贝沙坦、其衍生物及其前体的合成路线。
发明概述一方面，本发明涉及制备下式化合物的方法。
结构II包括步骤尤其是在回流下，在无机碱尤其是NaOH、KOH或Na2CO3(或其混合物)、溶剂尤其是最多8个碳原子的脂族醚或芳族烃(尤其是无水甲苯)、相转移催化剂尤其是硫酸四丁基铵存在下，将1-(N′-戊酰氨基)环戊烷甲酰胺与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应；冷却混合物；将水加至混合物中而获得两相；分离所得的两相；回收式II化合物。式II化合物可被转化为厄贝沙坦，这样获得的厄贝沙坦是本发明涉及的另一方面。
另一个实施方案中，本发明涉及制备式II化合物的方法，包括步骤在第一种酸尤其是HCl和有机溶剂尤其是无水甲苯存在下，将戊亚胺酸衍生物尤其是戊亚胺酸乙酯或其盐与第一种胺尤其是5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑或1-氨基环戊烷甲酸乙酯反应约2-24小时，形成混合物；冷却该混合物；将混合物与第二种胺尤其是5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑或1-氨基环戊烷甲酸乙酯(前提是第一种和第二种胺不同)，以及催化量的第二种酸尤其是乙酸合并；在回流下加热混合物约2-24小时；将混合物与碱尤其是碱的水溶液接触，获得两相；分离获得的相；回收式II化合物。所得式II化合物可被转化为厄贝沙坦，这样制备的厄贝沙坦是本发明的又一方面。
另一方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，包括步骤在有机溶剂尤其是无水甲苯存在下，将戊酰胺衍生物尤其是戊亚胺酸乙酯与碱清除剂尤其是2，6-二甲基吡啶和草酰氯混合；冷却所得混合物；保持0.25-4小时，推测其中形成亚胺酰氯中间体；再将有机溶剂和胺，尤其是5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑或1-氨基环戊烷甲酸乙酯与该组合物混合；所得组合物加热回流约0.1-1小时；然后将化合物与碱，尤其是胺有机碱的水溶液接触，获得两相；分离所得相；回收式II化合物。这样获得的式II化合物可被转化为厄贝沙坦，这样制得的厄贝沙坦是本发明涉及的又一方面。
而另一方面，本发明涉及制备厄贝沙坦方法，包括通过除去三苯甲基基团，将2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯4-基]甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮转化为厄贝沙坦的步骤。
而又一个方面，本发明还涉及含有经本发明新方法制得的厄贝沙坦的药物组合物。
发明详述本发明提供了单罐法，在相转移催化剂存在下，在至少最初为多相的体系中，从1-戊酰氨基环戊烷甲酰胺(N-戊酰-1-氨基-1-氨基甲酰环戊烷，IRB-23)和5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(IRB-02)制备2-丁基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(结构式II，IRB-03，三苯甲基厄贝沙坦)。此多相体系可为两相(固相-液相)，或可为三相(固相-液相-液相)。
在本发明的两相实施方案中，在相转移催化剂和所需量的IRB-02存在下，IRB-23在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐的第一溶剂悬浮液中。
优选碱金属碳酸盐是K2CO3。每当量IRB-02可使用约1.5当量碱金属碳酸盐，优选为2当量。优选碱金属氢氧化物是NaOH。每当量IRB-02可使用3当量碱金属氢氧化物，优选为3.5当量。
第一溶剂是有机化合物，在20℃时是液态，可溶解IRB-02，但基本不溶于水。如果液态有机化合物可溶解在水中的小于5％，那么该液体有机化合物就是基本不溶的，这样如果将等体积的基本不溶有机液体与水混和，形成的二相(液-液)体系的总体积近似等于水的初始体积加基本不溶有机液体的初始体积。
用于本发明实践的第一溶剂包括具有最多8个碳原子的线型和环状脂族醚，如甲基叔丁基醚和四氢呋喃，以及芳香烃，如甲苯。第一溶剂的量不重要，只要使用的第一溶剂足以使IRB-02处于溶液中。每摩尔合并的IRB-02和IRB-23优选使用约3-4升的第一溶剂。
相转移催化剂是有机合成领域的技术人员所熟知的。当相互反应的第一种和第二种化合物溶解度特性相差很大，没有实用的通用溶剂时，将它们之一的溶剂与另一种的溶剂合并时会形成两相体系，此时相转移催化剂尤其有用。
一般当这种化合物进行反应时，将第一种反应物溶于第一种溶剂中，将第二种反应物溶于第二种溶剂中。因为用于第一种反应物的溶剂基本不溶于用于第二种反应物的溶剂，因而可形成两相体系并在两相的界面发生反应。应用相转移催化剂(PTC)可以大大加快这种界面反应的速率。
几类众所周知的可作为相转移催化剂的化合物有，例如季铵化合物和鏻化合物，后面将提及这两种。优选硫酸氢四丁铵作为PTC用于本发明的实践中。每当量待反应的IRB-23约0.1当量的相转移催化剂通常就足够，但是可使用更多或更少。
IRB-23可通过用三乙胺做酸清除剂，在四氢呋喃溶剂中使1-氨基-1-氨基甲酰基环戊烷和戊酰氯发生肖特-鲍曼(Schotten-Baumann)反应来获得。
在两相实施方案中，将IRB-02、IRB-23、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、相转移催化剂和第一溶剂以任意顺序混合，并加热，优选至约80℃和回流温度之间，最优选至约90℃。该反应可进行至IRB-02被基本完全消耗为止。反应过程可通过例如应用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱液的薄层层析法(TLC)来监测。
当基本全部IRB-02被消耗时，冷却反应混合物并用水稀释(约反应混合物体积的1-2倍)。分离第一溶剂相(有机相)并任选用盐水洗涤。优选通过如固体干燥剂处理减少第一溶剂相中的水含量。
通过浓缩第一有机相产生残留物，并通过应用己烷/乙酸乙酯(4∶1-1∶1)洗脱液的硅胶柱层析分离其中的IRB-03，可分离所需产物IRB-03。层析级分的组成可以通过如核磁共振测定。通过例如蒸馏分离洗脱液，可从包含IRB-03的级分中分离IRB-03。
本发明的三相实施方案类似两相实施方案，且包括基本是水的第二溶剂，因而至少有一部分碱金属碳酸盐(如果有)和碱金属氢氧化物在第二溶剂的溶液中。在这些实施方案中，碱金属碳酸盐是任选的。
因此在三相实施方案中，IRB-03、IRB-23、碱金属氢氧化物、任选的碱金属碳酸盐、相转移催化剂和第一溶剂与第二溶剂混合。用于三相实施方案中的反应物的量基本与两相实施方案中相同，然而优选IRB-23过量，最多至过量约100％。第二溶剂的体积为第一溶剂体积的约1/4-1/2。
对反应混合物的处理类似两相实施方案中的步骤。分离第一溶剂相，并与任选用第一溶剂萃取第二溶剂相获得的第一溶剂相合并。可如两相实施方案中处理第一溶剂相，分离IRB-03。
另一个实施方案中，本发明提供了厄贝沙坦、其类似物、尤其是其前体(例如三苯甲基厄贝沙坦)的新型合成法，包括将戊亚胺酸衍生物与胺反应形成酯中间体，并进一步将该酯中间体与胺反应形成2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的步骤。此步骤在酸存在下进行。优选本步骤在每当量戊亚胺酸衍生物有1当量酸存在下进行。戊亚胺酸衍生物可以是任意适合衍生物，包括但不限于醚和酯。优选戊亚胺酸衍生物包括戊亚胺酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苯甲酯、戊酯和芳酯(例如戊亚胺酸酯；R1-C(＝NH)-O-R2；R1＝C4H9))，或尤其是其盐。最优选的酯是乙酯。
反应在有机溶剂中进行。优选有机溶剂的实例包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、甲苯、己烷、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷、四氢呋喃(THF)、苯、间二甲苯、邻二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、缩甲醛、甘醇二甲醚和其混合物。最优选有机溶剂是无水甲苯。其他用于本发明实践中的烃为本领域技术人员显而易见的。
本发明的厄贝沙坦前体、厄贝沙坦自身和其类似物的新型合成方法包括将戊亚胺酸衍生物与胺反应形成N-取代亚胺酸酯类的酯中间体，并进一步将该酯中间体与胺反应形成2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的步骤。优选胺包括5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-4′-氨甲基联苯；式III；IRB-09)和1-氨基环戊烷甲酸乙酯(IRB-13)。
优选戊亚胺酸衍生物是作为其甲磺酸盐的戊亚胺酸乙酯。当胺是IRB-09时，中间体具有式IV(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-4′-(1″-乙氧基亚戊基氨基)联苯)(2-(1-trityl-1H-tetrazol-5-yl)-4′-(1″-ethoxypentanaminyl)biphenyl)的结构。当胺是1-氨基-1-环戊烷甲酸乙酯时，中间体具有式V的结构。
此步骤在有机溶剂反应体系中进行。将一定量戊亚胺酸衍生物和一定量的酸性物质加入该有机溶剂。此酸性物质可以是任何适当酸，包括无机酸、硫酸氢盐、三氟乙酸、甲酸、氢溴酸、乙酸和甲酸。最优选酸是盐酸。戊亚胺酸衍生物与酸性物质的比率可以为约5∶1至约1∶0.5之间，最优选比率是1∶1。室温下搅拌所得混合物约6-24小时。优选搅拌反应混合物约12小时。利用薄层层析法便于监测反应时间。反应完成后，冷却反应混合物并除去沉淀的副产物。优选将反应混合物冷却至-15℃至15℃之间。最优选将反应混合物冷却至0℃左右。将一定量的适当胺加至反应混合物中，如IRB-09和IRB-13，并加入催化量的酸性物质。优选酸性物质包括无机酸、硫酸氢盐、三氟乙酸、甲酸、氢溴酸、乙酸和甲酸。最优选酸是乙酸。回流下加热反应混合物约2-10小时。优选搅拌反应混合物约3-5小时。利用薄层层析法便于监测反应时间。反应完成后，将反应混合物与碱接触，优选无机碱，更优选无机碱水溶液，尤其是NaHCO3水溶液，因而反应混合物中的酸基本全部被中和。当使用碱的水溶液时，形成两相体系(液相-液相)。如果使用固体碱，可形成两相体系(固相-液相)。在任一情况中，分离所得的两相反应体系。优选洗涤并干燥该有机相，分离出反应产物2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-03)。分离可采用任何众所周知的方法进行，但通常通过过滤和减压蒸干进行。
不是希望被理论限制，认为反应的进行是通过产生亚胺酸酯中间体，例如5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(IRB-09)和戊亚胺酸乙酯甲磺酸盐的反应中的N-戊亚胺酸酯5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(IRB-20)，或1-氨基环戊烷甲酸乙酯(IRB-09)和戊亚胺酸乙酯甲磺酸盐的反应中的N-戊亚胺酸酯-1-氨基环戊烷甲酸乙酯(IRB-26)。
另一方面，本发明的厄贝沙坦和其类似物的新合成方法，包括将酰胺与碱清除剂、优选2，6-二甲基吡啶和草酰氯反应，然后加入胺形成2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的步骤。
本发明的厄贝沙坦及其类似物的新合成方法包括将戊亚胺酸衍生物与2，6-二甲基吡啶和草酰氯反应形成反应混合物，再加入胺形成2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-03)的步骤。优选戊亚胺酸衍生物包括环戊基戊酰胺(IRB-23)和5-(4′-甲基戊酰胺-联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(IRB-10)。优选胺包括2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲胺(IRB-09)和1-氨基环戊烷甲酸乙酯(IRB-13)。此步骤在有机溶剂反应体系中进行。往此有机溶剂中加入一定量戊酰胺衍生物和2，6-二甲基吡啶。将反应混合物冷却至约-15℃至15℃，并加入草酰氯。最优选将反应混合物冷却至约0℃。2，6-二甲基吡啶与草酰氯的比率可为约10∶1至1∶5之间，最优选比率是约2∶1。将所得混合物搅拌约0.25-4小时。优选将反应混合物搅拌约1小时。将适当胺溶液，如IRB-09和IRB-13的适当有机溶剂溶液加至该反应混合物，并在0℃下搅拌0.1-1小时，然后在室温下搅拌0.1-1小时。利用薄层层析法便于监测反应时间。反应完成后，用过量摩尔的碱、优选NaHCO3水溶液中和反应混合物，并分离所得两相反应体系。洗涤并干燥有机相，分离出反应产物2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-03)。分离可用任何已知的方法进行，但通常通过过滤和减压蒸干进行。
不是希望被理论限制，认为反应的进行是通过产生亚胺酰氯中间体。
为获得厄贝沙坦，可将通过本发明任一种实施方案获得的式II化合物溶于适当溶剂如丙酮，并将该溶液与盐酸水溶液混合(相对于式II的三苯甲基化合物2-4当量)。这样获得的混合物与无机碱如KOH的水溶液混合。从所得混合物中除去溶剂(如蒸干)，并滤掉三苯甲醇沉淀。调节滤液的pH值至4，冷却并收集所得的厄贝沙坦沉淀。
厄贝沙坦也可通过本领域已知的任何其他方法从式II的三苯甲基化合物获得。
以包括本发明方法任意实施方案的方法制得的厄贝沙坦可配制为各种剂型的药物组合物，其可用稀释剂或赋形剂如载体、填充剂、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、滑润剂等等配制。药物组合物的各种给药单位形式可根据治疗目的选择，如片剂、丸剂、散剂、液体剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(溶液和悬浮液)等等。本领域中任何已知的、广泛应用的赋形剂均可用于药物组合物。载体包括但不限于乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸。粘合剂包括但不限于水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮。崩解剂包括但不限于干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸的单酸甘油酯、淀粉和乳糖。崩解抑制剂包括但不限于白糖、硬脂精、可可脂和氢化油。吸收促进剂包括但不限于季铵碱和十二烷基硫酸钠。润湿剂包括但不限于甘油和淀粉。吸附剂包括但不限于淀粉、乳糖、高岭土、皂土和胶态硅酸。润滑剂包括但不限于精制滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。片剂还可用常规包衣材料包衣，例如糖衣片、明胶膜包衣片、肠溶衣包衣片、薄膜包衣片、双层片和多层片。
当将药物组合物成型为口服固体剂型时，可使用本领域使用的任何已知赋形剂。例如，载体包括但不限于乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土和滑石粉。粘合剂包括但不限于阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇。崩解剂包括但不限于琼脂和昆布。
为了将所述药物组合物成型为栓剂形式，可使用本领域中使用的任何已知赋型剂。例如，赋型剂包括但不限于聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成的甘油酯。
当制备可注射(胃肠外)药物组合物时，灭菌溶液和悬浮液并且优选使其与血液等渗。注射剂可应用本领域中已知的载体。例如，用于可注射制剂的载体包括但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、多氧基化(polyoxylated)异十八烷醇和聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯。本领域普通技术人员可几乎不用或不用试验而易于确定使可注射制剂等渗所需的氯化钠、葡萄糖或甘油的量。可加入其他成分，如助溶剂、缓冲剂和止痛剂。如果需要的话，可向所需制剂中加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂和其他药物。
包含于药物组合物中的厄贝沙坦的量没有具体限制，然而剂量应足以治疗、改善或降低与骨质疏松有关的症状。
对本发明药物组合物的给药方式没有具体限制，可取决于患者年龄、性别、症状给予各种制剂。例如可口服给予片剂、丸剂、溶液剂、悬浮液、乳剂、颗粒剂和胶囊剂。注射制剂可单独给予，或者与注射输液例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混和静脉内给药。如果需要的话，将注射制剂单独地肌内、皮内、皮下或腹膜内给予。栓剂可直肠内给药。
本发明药物组合物的剂量将取决于使用方法、患者的年龄、性别和状况。
本发明的某些实施方案通过下列非限制实施例阐释。
实施例1经亚胺酸酯制备三苯甲基厄贝沙坦(IRB-03)a)从4′-氨甲基-2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯经中间体IRB-20的制备方法
氩气下1-氨基环戊烷甲酸乙酯(IRB-09；2.2g，4.46mmol)与戊亚胺酸乙酯甲磺酸盐(1.0g，4.45mmol)在无水甲苯(20mL)中混和，并且在室温下搅拌反应混合物12小时，用TLC监测(己烷/乙酸乙酯2∶1和二氯甲烷/甲醇10∶1)。将所得悬浮液冷却至0℃并滤掉沉淀的甲磺酸铵。向包含IRB-20的滤液(25mL)中一次性加入氨基酯IRB-13(0.7g，4.46mmol)，室温下搅拌所得混合物2小时。加入乙酸(催化量，4滴)，回流反应物5小时并用TLC监测(己烷/乙酸乙酯2∶1)。将反应混合物冷却至室温，用10％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸干。残留物在硅胶柱上层析得到0.6g(来自IRB-09的20％)NMR纯的IRB-03。
b)从4′-氨甲其-2-(1-三苯甲其-1H-四唑-5-其)联苯经中间体1-(1′-乙氧基)亚戊基氨基环戊烷甲酸乙酯(IRB-26)的制备 在惰性气氛下将IRB-13(0.7g，4.46mmol)与戊亚胺酸乙酯甲磺酸盐(1.0g，4.45mmol)在无水甲苯中混和，在室温下搅拌该反应混合物24小时。所得悬浮液冷却至0℃并滤掉沉淀的甲磺酸铵。向含有IRB-26的滤液(25mL)中一次性加入胺IRB-09(2.2g，4.46mmol)，然后加入乙酸(催化量，4滴)。反应物回流3小时并用TLC监测(己烷/乙酸乙酯2∶1)，冷却至室温，用10％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸干。残留物在硅胶柱上层析得到1.5g(来自IRB-09的50％)NMR纯的IR-03。
实施例2经亚胺酰氯制备三苯甲基厄贝沙坦(IRB-03)a)由原料IRB-23制备 氩气下将环戊基戊酰胺、IRB-13(1.0g，4.67mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.25g，1.36mL，11.68mmol)的无水甲苯(10mL)溶液冷却至0℃，并滴加草酰氯(0.65g，0.45mL，5.14mmol)。0℃时搅拌所得混合物1小时，并缓缓加入IRB-09(2.31g，4.67mmol)的无水甲苯溶液(25mL)。0℃时搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌30分钟，再过滤。用10％NaHCO3溶液、水和盐水洗涤滤液，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸干。在残留物中HPLC检测到约40％的IRB-03。将残留物在异丙醇中结晶得到0.94g IRB-03(来自IRB-09的30％)。
b)由原料IRB-10制备 氩气下将酰胺、IRB-10(0.7g，1.21mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.26g，0.28mL，2.42mmol)的无水甲苯溶液(7ml)冷却至0℃。滴加草酰氯(0.17g，0.12mL，1.33mmol)。0℃时搅拌所得混合物1小时，缓缓加入IRB-13(0.29g，1.21mmol)的无水甲苯溶液(3ml)。0℃时搅拌反应物30分钟，然后在室温下搅拌30分钟，再过滤。用10％的NaHCO3溶液、水和盐水洗涤滤液，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸干。在残留物中HPLC检测到30％的IRB-03。残留物在硅胶柱上层析得到0.20g(来自IRB-10的25％)NMR纯的IRB-03。
实施例3
50℃时，在搅拌下向IRB-23、NaOH细粉、K2CO3和Bu4NHSO4的甲苯悬浮液(50ml)中经1小时滴加IRB-02的甲苯溶液(50mL)。完成滴加后在90℃时持续搅拌3小时(TLC监测Hex/EtOAc 1∶1，两点IRB-03和IRB-17)。将所得混合物冷却至50℃。加入水(150mL)，分离所得两相混合物。用盐水洗涤有机相(第一溶剂)，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸干。将此半固体残留物在短硅胶柱上进行层析(己烷/EtOAc 4∶1-1∶1)，得到NMR纯的5.0g(53％)IRB-03和3.0g(32％)IRB-17。
实施例4
室温下，在搅拌下向IRB-23在KOH和Bu4NHSO4水溶液中的悬浮液中加入IRB-02的甲苯溶液。室温下搅拌20分钟后TLC检测不到反应。将此反应物加热至90℃并搅拌1.5小时，直到IRB-02消失(TLC监测己烷/乙酸乙酯6∶1)。将该混合物冷却至室温，加入水(70mL)，分离相。用甲苯(30mL)萃取水层(第二溶剂)，并用水(30mL)和盐水洗涤合并的有机相，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸干得到7.4g半固体剩余物(HPLC纯度为约87％)。部分剩余物(3.7g)在IPA中结晶，得到3.0g(86％产率)IRB-03的白色粉末(HPLC纯度为约98％)。将另一部分(3.7g)残留物溶于丙酮(30ml)，加入7.5mL 3N HCl水溶液(约3当量)。完成脱保护后(除去三苯甲基，由TLC监测)，缓缓加入KOH(1.3g)的10ml水溶液并减压蒸干丙酮。过滤沉淀(三苯甲醇)并用水洗涤(2×10mL)；用乙酸乙酯15mL洗涤合并的水滤液并用3N HCl水溶液缓慢酸化至pH4。将所得悬浮液冷却降至0-4℃，再搅拌30分钟并过滤。用水洗涤滤饼几次并在50-60℃时减压干燥，得到2.0g(来自IRB-02的约85％产率)IRB-00(HPLC纯度为96％)。
实施例5
将1-氨基环戊烷甲酰胺悬浮于无水THF(80mL)和Et3N的混和液中并冷却至10℃。在剧烈搅拌(优选机械搅拌)的同时缓缓加入戊酰氯的THF(20mL)溶液。将反应温度保持在30℃以下，并在室温下剧烈搅拌所得悬浮液1小时(TLC监测CH2Cl2/MeOH 8∶1)。减压蒸干溶剂，将白色残留物悬浮于水(200mL)中，在室温下搅拌20分钟。过滤固体物，用水(共100ml)和甲基叔丁基醚(30mL)洗涤2次，在50℃/10mmHg下干燥至恒重，得到18.5g(87.3％产率)NMR纯的IRB-23的白色粉末。该产物无需纯化即可应用。
通过参照具体优选实施方案和说明性实施例来描述的本发明，本领域技术人员能理解，对本文所描述和说明的本发明的修改没有脱离说明书中公开的本发明的范围和精神。实施例的阐明有助于理解本发明，但不应理解为以任何方式限制其范围。实施例不包括传统方法的详细描述。这些方法被本领域普通技术人员所熟知并在多种出版物中有所描述。所有提及的参考文献整体结合到本文中。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法 所述方法包括以下步骤a)在无机碱、溶剂和相转移催化剂存在下，将1-(N′-戊酰氨基)环戊烷甲酰胺和5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应；b)冷却所述混合物；c)向混合物中加入水而获得两相；d)分离所得的两相；e)回收式I化合物。
2.权利要求1的方法，其中无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或其混合物。
3.权利要求2的方法，其中碱金属氢氧化物是NaOH或KOH，碱金属碳酸盐是K2CO3。
4.权利要求2的方法，其中无机碱是碱的混合物，并作为固体使用。
5.权利要求1的方法，其中有机溶剂是具有最多8个碳原子的脂族醚或芳烃。
6.权利要求5的方法，其中脂族醚是甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
7.权利要求5的方法，其中芳烃是甲苯。
8.权利要求1的方法，其中相转移催化剂选自季铵化合物和鏻化合物。
9.权利要求8的方法，其中相转移催化剂是硫酸氢四丁基铵。
10.权利要求1的方法，其中反应温度在约80℃至回流温度之间。
11.权利要求10的方法，其中反应温度为约90℃。
12.一种制备式I化合物的方法 所述方法包括以下步骤a)在第一种酸和有机溶剂存在下，将戊亚胺酸衍生物与第一种胺反应约2-24小时，形成混合物；b)冷却所述混合物；c)用第二种胺和催化量的第二种酸与所述混合物混合；d)在回流下加热混合物约2-24小时；e)将碱与所述混合物接触而获得两相；f)分离所得相；g)回收式I化合物。
13.权利要求12的方法，其中戊亚胺酸衍生物是戊亚胺酸醚、戊亚胺酸酯或戊亚胺酸酯的盐。
14.权利要求13的方法，其中所述戊亚胺酸衍生物选自戊亚胺酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苄酯、戊酯和芳酯或其盐。
15.权利要求14的方法，其中所述戊亚胺酸衍生物是戊亚胺酸乙酯。
16.权利要求12的方法，其中第一种和第二种胺选自5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑和1-氨基环戊烷甲酸乙酯，前提条件是第一种和第二种胺不同。
17.权利要求16的方法，其中步骤a的戊亚胺酸衍生物是戊亚胺酸乙酯甲磺酸盐，第一种胺是5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑，从而在混合物中形成N-戊亚胺酸酯5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑。
18.权利要求16的方法，其中步骤a的戊亚胺酸衍生物是戊亚胺酸乙酯甲磺酸盐，第一种胺是1-氨基环戊烷甲酸乙酯，从而在混合物中形成N-戊亚胺酸酯-1-氨基环戊烷甲酸乙酯。
19.权利要求12的方法，其中有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、甲苯、己烷、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷、四氢呋喃(THF)、苯、间二甲苯、邻二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、缩甲醛、甘醇二甲醚和其混合物。
20.权利要求19的方法，其中溶剂是甲苯。
21.权利要求12的方法，其中第一种酸选自无机酸、硫酸氢盐、三氟乙酸、甲酸、氢溴酸、乙酸和甲酸。
22.权利要求21的方法，其中步骤a中的第一种酸是盐酸。
23.权利要求12的方法，其中步骤c中的第二种酸是乙酸。
24.权利要求12的方法，其中步骤b中的混合物冷却至约-15℃至15℃之间。
25.权利要求24的方法，其中所述混合物冷却至约0℃。
26.权利要求12的方法，其中步骤d中的混合物加热回流约2-10小时。
27.权利要求12的方法，其中用于步骤e中的碱是NaHCO3。
28.权利要求12的方法，其中通过过滤和减压蒸干回收式I化合物。
29.一种制备式I化合物的方法 所述方法包括以下步骤a)在有机溶剂存在下将戊酰胺衍生物与2，6-二甲基吡啶和草酰氯混合；b)冷却所述混合物；c)保持混合物0.25-4小时，从而形成亚胺酰氯中间体；d)再将胺和有机溶剂与混合物混合；e)所得混合物加热回流约0.1-1小时；f)然后使碱与所述混合物接触而获得两相；g)分离所得相；h)回收式I化合物。
30.权利要求29的方法，其中戊酰胺衍生物选自环戊基戊酰胺和5-(4′-甲基戊酰胺-联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑。
31.权利要求29的方法，其中有机溶剂是甲苯。
32.权利要求29的方法，其中步骤b的混合物冷却至约-15℃至约15℃。
33.权利要求32的方法，其中混合物冷却至约0℃。
34.权利要求29的方法，其中所述胺选自5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑和1-氨基环戊烷甲酸乙酯。
35.一种制备厄贝沙坦的方法，所述方法包括以下步骤a)在碱、溶剂和相转移催化剂存在下，将1-(N′-戊酰氨基)]环戊烷甲酰胺和5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应；b)将水与反应混合物混合，从而获得两相；c)分离所得相；d)回收2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮；e)将步骤d的产物转化为厄贝沙坦。
36.一种制备厄贝沙坦的方法，所述方法包括以下步骤a)在酸和有机溶剂存在下，将戊亚胺酸衍生物与第一种胺反应；b)保持混合物6-24小时；c)冷却所述混合物；d)向混合物中加入第二种胺和催化量的酸；e)加热至回流；f)保持混合物2-24小时；g)用碱中和混合物；h)分离所得相；i)回收2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮；j)将步骤i的产物转化为厄贝沙坦。
37.一种制备厄贝沙坦的方法，所述方法包括以下步骤a)在有机溶剂存在下，将戊酰胺衍生物与2，6-二甲基吡啶和草酰氯反应；b)冷却混合物；c)保持所述混合物0.25-4小时；d)向所述混合物中加入胺和有机溶剂；e)加热回流；f)保持所述混合物0.1-1小时；g)用碱中和所述混合物；h)分离所得相；i)回收2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮；j)将步骤i的产物转化为厄贝沙坦。
38. 1-(1′-乙氧基)亚戊基氨基环戊烷甲酸酯。
39. 4′-亚戊基氨基-2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯。
40. 2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，所述化合物通过权利要求1-37任一项的方法制备。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药物可接受赋形剂和厄贝沙坦；其中厄贝沙坦通过按权利要求1-37任一项的方法制备的2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮制备。
全文摘要
提供了能转化为厄贝沙坦的2－丁基－3－[[2′(1－三苯甲基－1H－四唑－5－基)联苯－4－基]甲基]1，3－二氮杂螺[4，4]壬－1－烯－4－酮的新型制备方法。也提供了制备厄贝沙坦的方法。
文档编号C07D403/00GK1771246SQ200480009456
公开日2006年5月10日 申请日期2004年2月5日 优先权日2003年2月5日
发明者G·尼斯内维奇, I·鲁克曼, B·佩特西科夫, J·卡夫塔诺夫, B·-Z·多利茨基 申请人:特瓦制药工业有限公司