专利名称：橄榄酚－环糊精络合物以及制备△的制作方法
技术领域：
本发明涉及Δ9-四氢化大麻酚(THC)及THC衍生物的区域选择性合成，更具体地说涉及萜类化合物与橄榄酚及橄榄酚衍生物的缩合反应，其中使用环糊精作为空间封阻剂。
背景技术：
天然存在的大麻苷化合物是大麻的生物活性成分。因为FDA批准Δ9-四氢大麻酚(THC)用于若干治疗应用，所以对大麻苷化合物药物方面的兴趣增大了。
在20世纪40年代，甚至在THC的结构最终确定之前A.R.Todd及R.Adams试图制备具有与大麻活性相似性能的若干合成的类似物。已经作出很多努力以开发制备THC的有效战略。在合成THC及其衍生物的若干路线中，橄榄酚(olivetol)与若干基于萜烯的化合物，如(-)马鞭草烯醇、(+)-野菊花醇、(+)-对--2，8-二烯-2-醇、(+)反式-2-蒈烯环氧化物、(+)-3-蒈烯氧化物及(+)-对--2-烯-1，8-二醇的缩合反应，比起其他路线，如肉桂酸衍生物的狄尔斯-阿德耳反应，柠檬醛与橄榄酚的锂衍生物和橄榄酚二甲醚的反应，以及基于Pechmann缩合反应的THC合成路线，都更有效。全部已知合成路线均存在其最终产物是树脂状、难于提纯、含多达8种主要异构体的复杂混合物的共同缺点。其结果是，当采用这些合成路线时，常常需要多个提纯步骤以便从反应混合物中将THC提纯。因此将THC和THC衍生物的生产按比例放大到工业生产是昂贵的。
本发明概述本发明的一个方面是提供一种含有与至少一种环糊精络合的橄榄酚或橄榄酚衍生物的组合物，以便封阻不需要的反应。
本发明的另一方面是提供一种制备大麻苷化合物的方法，此方法包括使橄榄酚或橄榄酚衍生物与至少一种环糊精络合；使至少一种萜类化合物与已络合的橄榄酚反应，以生成大麻苷化合物。
这些仅是本发明的举例说明方面，不应被认为是本发明的无数方面的全部。根据下面的公开，本领域技术熟练人员将会明白这些方面和其他方面。
详细说明这里公开环糊精-橄榄酚衍生物络合物。环糊精是具有至少6个吡喃葡萄糖单元的环寡聚糖。市场上可以买到的环糊精一般含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元。环糊精形状如环形，有亲水外表面和疏水内表面。环糊精能与直径适当的疏水客体分子形成包合络合物。这些环糊精络合物将客体分子包封。
在本发明中，环糊精自身具有空腔作为非极性空间阻碍反应场所，其中橄榄酚衍生物被络合。在下面的描述中，术语“橄榄酚”衍生物被认为包括橄榄酚。环糊精-橄榄酚衍生物络合物举例说明如下 式中R1和R2是H或烷基；R3是含1至约10个碳的支链或直链烷基，或者是芳基(非极性)。当R1和R2是H以及R3是戊基时，此化合物是橄榄酚。
在所得络合物中，橄榄酚衍生物的C3和C5位置被封阻，从而防止在这些碳上发生不需要的反应。留下C1碳不被保护并供反应用。
来自橄榄酚衍生物的大麻苷化合物的通常合成需要基质与橄榄酚衍生物在C1处发生缩合反应。在C3和C5处的反应导致不需要的副产物，这使收率降低并难于除去。
作为橄榄酚衍生物与环糊精的络合反应的结果，相对于在C3和C5处反应的副反应途径已被成功封阻。
环糊精与橄榄酚衍生物非共价络合物的组合物作为中间体而被制备，它可能需要或可能不需分离，以便进一步反应以制备THC。
此反应可以以一步法或两步法进行。对两步反应方法而言，将环糊精-橄榄酚衍生物络合物分离，然后在后期转变为所需产物。
对适用环糊精的选择主要取决于非极性空腔大小。适用于与橄榄酚衍生物络合的环糊精包括但不限于天然的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或改性的合成环糊精，如(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羧乙基)-α、β、γ-环糊精、(2，6-二-0)-乙基-β-环糊精以及(2-羟乙基)-β-环糊精。
通过在合适溶剂中将环糊精与橄榄酚衍生物混合而形成环糊精-橄榄酚衍生物络合物。合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二甲基甲醛、烃类、卤代烃类、醚类如乙醚、酮类如丙酮和丁酮、醇类如甲醇、乙醇和异丙醇，以及它们的混合物。优选的溶剂包括卤代烃类、四氢呋喃和二甲基甲醛。此反应优选在室温下进行30分钟，虽然此反应时间和温度不是严格的。然后将溶剂在减压下蒸发，留下固态的环糊精-橄榄酚衍生物络合物。
环糊精-橄榄酚衍生物络合物的反应举例说明如下 环糊精-橄榄酚络合物环糊精-大麻苷化合物络合物为制备THC大麻苷化合物，在此反应中所用的基质包括(-)马鞭草烯醇、(+)-野菊花醇、(+)-对--2，8-二烯-2-醇、(+)反式-2-蒈烯环氧化物、(+)-3-蒈烯氧化物及(+)-对--2-烯-1，8-二醇。这些基质只是举例说明，并不意味着对本发明的限制。
从橄榄酚衍生物制备THC衍生物在本技术领域是公知的。该方法包括将环糊精-橄榄酚衍生物络合物溶解在上面限定的溶剂之中。在维持低温的同时，把基质和酸催化剂，包括但不限于路易斯酸，加到环糊精-橄榄酚衍生物络合物中。温度一般维持在约0℃至约15℃，而约5℃是优选的。反应过程可以用HPLC监控，当反应结束后可以用碱将反应猝灭。反应混合物可以用本技术领域公知的通用方法进行提纯。
此外，可以如本技术领域公知的典型地采用较弱的酸或降低反应温度，以改变上述反应，生成大麻二酚。然后可以将大麻二酚转变为大麻苷化合物，或把大麻二酚作为中间体用在不同反应中。
此外，在反应混合物中已捡出存在ABN-大麻二酚，而ABN-大麻二酚或者是(+)-2，8-二烯-1-醇由于环糊精/橄榄酚的不完全络合而在C3或C5位置发生的反应的结果，或者是通常的大麻二酚重排的结果。在这两种情况下，均已断定，在至少一种环糊精和至少一种路易斯酸存在下，ABN-大麻二酚重排成为通常的大麻二酚。
下面的实施例供举例说明本发明用，在任何意义上均不意图限制或限定本发明。
实施例实施例15-戊基-1，3-苯二酚/环糊精络合物的制备将5g橄榄酚和31gβ-环糊精在500ml四氢呋喃中混合，并在25℃下搅拌约30分钟。在减压下蒸发溶剂。得到5-戊基-1，3-苯二酚/环糊精络合物白色固体约36g。
实施例2(-)-2-(对--2，8-二烯-3-基)戊基苯-1，3-二酚的制备将实施例1新制得的橄榄酚/环糊精络合物和9g MgSO4混合在一起，并在500ml四氢呋喃中搅拌。把反应混合物在冰水浴中冷却以保持温度在约5℃。把4.4g(+)2，8-二烯-1-醇放在加料漏斗中，又把P-TSA酸放到注射器中。在15分钟内将(+)-2，8-二烯-1-醇和酸催化剂逐滴滴加到反应混合物中。用HPLC监控反应进程，在反应结束后，加入过量NaHCO3以便使反应猝灭。
把盐从反应混合物中滤出，蒸去有机溶剂，留下约7.5g油状物。将此油状物溶于100ml石油醚中，用300ml水洗涤二次，用盐水洗涤一次。用色谱法在硅胶柱上将反应混合物提纯，以己烷/乙腈(98∶2)作为移动相。将含有(-)大麻二酚也称作(-)-2-(对--2，8-二烯-3-基)戊基苯-1，3-二酚的级分浓缩，得到油状物。
1HNMRδH(300MHz，CHCl3)0.89(3H，t)，1.27(4H，m)，1.56(2H，m)，1.65(3H，s)，1.79(3H，s)，2.11(2H，m)，2.44(3H，m)，3.85(1H，d)，4.6(2H，d)，5.58(1H，s)，6.22(2H，s).13CNMRδH(300mHz，CHCl3)14.6，20.8，23.3，24.3，28.7，30.8，37.4，45.6，108.2，110.0，111.4，111.6，124.2，140.7，143.5，145.4，156.3。
实施例3(-)反式-Δ9-四氢大麻酚的制备将实施例1新制得的橄榄酚/环糊精络合物和9g MgSO4在500ml四氢呋喃中混合在一起，。把反应混合物在冰水浴中冷却以保持温度在约5℃。把4.4g(+)2，8-二烯-1-醇放在加料漏斗中，又把BF3·Et2O酸放到注射器中。在15分钟内将(+)-2，8-二烯-1-醇和酸催化剂滴加到反应混合物中。用HPLC监控反应进程，在反应结束后，加入过量NaHCO3以便使反应猝灭。把盐从反应混合物中滤出。蒸发有机溶剂，得到油状物。得到约7.0g油状物，它是(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚与少量(-)-反式-Δ8-四氢大麻酚的混合物。将此油状物溶于100ml石油醚中，用300ml水洗涤二次，用盐水洗涤一次。用色谱法在硅胶柱上将反应混合物提纯，以己烷/乙腈(98∶2)作为移动相把(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚洗脱。将含有纯度超98％的(-)-反式-Δ9-四氢化大麻酚的级分浓缩，得到浅黄色的油状物。
已经对本发明作了详细描述，本领域技术熟练人员将会理解，在不背离本发明的精神实质和范围的情况下，对本发明可以进行改进。因此并不意味本发明的范围仅限于所述具体实施方案。更确切地说，所附权利要求和它们的等同物决定本发明的范围。
权利要求
1.一种含有与至少一种环糊精络合的橄榄酚衍生物的组合物。
2.根据权利要求1的组合物，其中此至少一种环糊精包括选自下列的环糊精天然的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或改性的合成环糊精，如(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羧乙基)-α、β、γ-环糊精、(2，6-二-0)-乙基-β-环糊精以及(2-羟乙基)-β-环糊精。
3.根据权利要求1的组合物，其中橄榄酚衍生物包括 式中R1和R2是H或烷基或醇；其中R3选自含1至约10个碳的直链烷基，含1至约10个碳的支链烷基和芳基。
4.根据权利要求1的组合物，其中橄榄酚衍生物是橄榄酚。
5.一种含有与β-环糊精络合的橄榄酚的组合物。
6.一种制备大麻苷化合物的方法，包括将橄榄酚衍生物与至少一种环糊精络合；及将至少一种萜类化合物与已络合的橄榄酚反应以生成大麻苷化合物。
7.根据权利要求4的方法，其中此至少一种环糊精包括选自下列的环糊精天然的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或改性的合成环糊精，例如(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羧乙基)-α、β、γ-环糊精、(2，6-二-0)-乙基-β-环糊精以及(2-羟乙基)-β-环糊精。
8.根据权利要求4的方法，其中此至少一种萜类化合物选自(-)马鞭草烯醇、(+)-野菊花醇、(+)-对--2，8-二烯-2-醇、(+)反式-2-蒈烯环氧化物、(+)-3-蒈烯氧化物及(+)-对--2-烯-1，8-二醇。
9.根据权利要求4的方法，还包括当使至少一种萜类化合物与已络合的橄榄酚衍生物反应时，维持温度低于室温。
10.根据权利要求9的方法，其中温度为约0℃至约15℃。
11.根据权利要求4的方法，还包括加入至少一种酸催化剂。
12.根据权利要求4的万法，还包括用碱将至少一种萜类化合物与已络合的橄榄酚衍生物的反应猝灭。
13.根据权利要求4的方法，其中大麻苷化合物是天然存在的大麻成分。
14.根据权利要求4的方法，其中此大麻苷化合物是合成的大麻类似物。
15.一种制备大麻二酚化合物的方法，包括将橄榄酚衍生物与至少一种环糊精络合；及使至少一种萜类化合物与已络合的橄榄酚衍生物在足够低的温度下反应，结果生成大麻二酚化合物。
16.根据权利要求15的方法，其中此至少一种环糊精包括选自下列的环糊精天然的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或改性的合成环糊精，例如(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羧乙基)-α、β、γ-环糊精、(2，6-二-0)-乙基-β-环糊精以及(2-羟乙基)-β-环糊精。
17.根据权利要求15的方法，其中此至少一种萜类化合物选自(-)马鞭草烯醇、(+)-野菊花醇、(+)-对--2，8-二烯-2-醇、(+)反式-2-蒈烯环氧化物、(+)-3-蒈烯氧化物及(+)-对--2-烯-1，8-二醇。
18.根据权利要求15的方法，还包括在使至少一种萜类化合物与已络合的橄榄酚衍生物反应时，加入至少一种酸催化剂，其中此酸催化剂要进行选择以生成大麻二酚。
19.根据权利要求15的方法，还包括用碱将至少一种萜类化合物与已络合的橄榄酚衍生物的反应猝灭。
20.一种制备Δ9-四氢化大麻酚的方法，包括使橄榄酚与至少一种环糊精络合；及使已络合的橄榄酚与(+)-对--2，8-二烯-1-醇反应，以生成Δ9-四氢化大麻酚。
21.根据权利要求20的方法，其中此至少一种环糊精包括选自下列环糊精天然的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或改性的合成环糊精，例如(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羧乙基)-α、β、γ-环糊精、(2，6-二-0)-乙基-β-环糊精以及(2-羟乙基)-β-环糊精。
22.根据权利要求20的方法，还包括在(+)-对--2，8-二烯-1-醇与已络合的橄榄醇反应时使温度维持在低于室温。
23.根据权利要求20的方法，其中温度为约0℃至约15℃。
24.根据权利要求20的方法，还包括在(+)-对--2，8-二烯-1-醇与已络合的橄榄酚反应时加入至少一种酸催化剂。
25.根据权利要求20的方法，还包括用碱将(+)-对--2，8-二烯-1-醇与已络合的橄榄酚的反应猝灭。
26.一种制备Δ9-四氢化大麻酚的方法，包括使橄榄酚与β-环糊精络合；及使已络合的橄榄酚与(+)-对--2，8-二烯-1-醇反应以生成Δ9-四氢化大麻酚。
27.根据权利要求26的方法，还包括当(+)-对--2，8-二烯-1-醇与已络合的橄榄酚反应时，维持温度低于室温。
28.根据权利要求27的方法，其中温度是约0℃至约15℃。
29.根据权利要求26的方法，还包括在(+)-对--2，8-二烯-1-醇与已络合的橄榄醇反应时加入至少一种酸催化剂。
30.根据权利要求26的方法，它还包括用碱将(+)-对--2，8-二烯-1-醇与已络合的橄榄醇的反应猝灭。
全文摘要
本发明提供了一种环糊精－橄榄酚衍生物的络合物。此络合物在特别的碳上有效地封阻了反应以防止不需要的反应。还提供了制备大麻苷化合物的方法。此方法包括使至少一种萜类化合物与环糊精－橄榄酚衍生物的络合物反应，以生成大麻苷化合物。
文档编号C07C37/14GK1771217SQ200480009638
公开日2006年5月10日 申请日期2004年4月2日 优先权日2003年4月10日
发明者顾虹 申请人:马林克罗特公司