作为cb1调节剂的3－取代的5,6－二芳基－吡嗪－2－甲酰胺和－2－磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：作为cb1调节剂的3－取代的5,6－二芳基－吡嗪－2－甲酰胺和－2－磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些通式I的3-取代-4，5-二芳基吡嗪-2-甲酰胺化合物，此类化合物的制备方法，它们在肥胖症、精神病和神经障碍治疗中的应用，它们的治疗应用的方法以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
众所周知，某些CB1调节剂(被称为拮抗剂或反向激动剂)用于肥胖症、精神病和神经障碍的治疗(WO 01/70700和EP 656354)。然而，需要一种具有提高的物理化学性质和/或DMPK性质和/或药效性质的CB1调节剂。
据报道吡嗪羰酰胺类具有抗血栓形成的性质(WO 92/02513)。从本发明的化合物权利要求中放弃在该文献中公开的化合物。在CH 458361中公开了5，6-二苯基-2-吡嗪羧酸。
共同待审批的申请PCT/GB02/05742公开了通式(A)的化合物 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和晶形，其中R1和R2独立地表示C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中氨基任选地被一个或多个C1-3烷基所取代；任选地被取代的非芳香的C3-15碳环基团；(C3-12环烷基)C1-3烷基；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1，否则s是1或2，并且苯基任选独立地被一个、两个或三个由Z表示的基团所取代；萘基；蒽基；含有一个氮和任选下列氧、硫或额外的氮之一的饱和5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；1-金刚烷基甲基；-(CH2)tHet基团，其中t是0、1、2、3或4，和所述的亚烷基链任选地被一个或多个C1-3烷基取代，以及Het表示任选地被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素取代的芳香族杂环；或R1表示H并且R2如上所定义；或R1和R2与跟它们相连的氮原子一起形成含有一个氮和任选下列氧、硫或额外的氮之一的饱和5-8元杂环基团；其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基所取代；X是CO或SO2；Y是不存在或表示任选地被C1-3烷基取代的NH；R3和R4独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每个基团任选地被一个、两个或三个由Z表示的基团所取代；Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；和R5是H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别与上述R1和R2的定义相同；条件是当R1和R2与跟它们相连的氮原子一起表示4-甲基哌嗪-1-基或R1表示H并且R2表示甲基或1-苄基哌啶-4-基；X是CO；Y是不存在并且R5是H时；则R3和R4不同时表示4-甲氧基苯基；以及它们在肥胖症、精神病和神经障碍治疗中的应用。
发明简述本发明涉及通式(I)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每个基团独立地任选被一个或多个由Z表示的基团所取代；Z表示C1-8烷基，其中C1-8烷基任选地被一个或多个羟基；任选被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基；C3-8环烷基；含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团取代；或其中C1-8烷基被基团NR10R11(其中R10和R11独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧羰基)取代，或Z表示C3-8环烷基、C1-6烷氧基(任选地被一个或多个氟取代)、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、硝基、基团NR10R11(其中R10和R11独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧羰基)、单或二C1-3烷酰胺基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、乙酰基、任选地被一个或多个卤素、C1-4烷基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳香族杂环基团和含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、苄基或氨基基团-NRxRy取代，(其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基)；R3表示式X-Y-NR5R6的基团，其中X是CO或SO2和Y是不存在或表示任选地被C1-3烷基取代的NH，以及R5和R6独立地表示任选地被一个或多个羟基取代的C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中所述的氨基任选地被一个或多个C1-3烷基所取代；
基团(C3-12环烷基)(CH2)g-，其中g是0、1、2或3，其中所述的环烷基任选地被一个或多个氟、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基所取代；基团-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1，否则s是1或2，以及所述苯基任选地独立地被一个或多个由Z表示的基团所取代；萘基；蒽基；含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、苄基或氨基基团-NRxRy所取代，(其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基)；1-金刚烷基甲基；基团-(CH2)tHet，其中t是0、1、2、3或4，以及所述的亚烷基链任选地被一个或多个C1-3烷基所取代，以及Het表示任选地被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素取代的芳香族杂环基团；或R5表示H并且R6如上所定义；或R5和R6与跟它们相连的氮原子一起形成含有一个氮和任选下列氧、硫或额外的氮之一的饱和5-8元杂环基团；其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、苄基、C1-6烷酰基或氨基基团-NRxRy所取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基；R4表示式(CH2)nCOOR7的基团，其中n是0、1、2、3或4；和R7表示C4-12烷基、C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-3烷基，每个基团任选地被一个或多个以下基团所取代C1- 6烷基、氟、氨基或羟基，或R7表示基团-(CH2)a苯基，其中a是0、1、2、3或4，以及所述的苯基任选被一个或多个由Z表示的基团取代，Z可以相同或不同，或R7表示含有一个或多个以下的氧、硫或氮的饱和或部分不饱和5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、C1-3酰基、羟基、氨基或苄基所取代；或R4表示式-(CH2)o-O-(CH2)p-R8的基团，其中o和p独立地表示整数0、1、2、3或4并且每个烷基链独立地任选被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，并且R8表示C1-12烷基或C1-12烷氧基或R8表示任选独立地被一个或多个Z基团取代的苯基或R8表示芳香杂环基团或含有一个或多个以下氧、硫或氮之一的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中这些环的每一个任选地被一个或多个由Z表示的基团取代，Z可以相同或不同；条件是R4不是C1-3烷氧基甲基，除非R3表示式X-YNR5R6的基团，其中X是CO和Y是不存在并且R5是H和R6是被一个或多个氟取代的C3-8环烷基，或X是CO和Y是NH并且NR5R6一起表示被一个或多个氟取代的哌啶基；或R8表示任选地被一个或多个由Z表示的基团取代的C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中Z可以相同或不同；R4表示任选地被一个或多个氟、羟基或氨基取代的C4-12烷基；或R4表示式-(CH2)qR9的基团，其中q是0、1、2、3或4并且R9表示C3-12环烷基、C3-12环烯基、苯基、含有一个或多个以下氧、硫或氮之一的杂原子的芳香杂环基团或饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中这些环中的每一个任选地被一个或多个由Z表示的基团取代，其中Z可以相同或不同；或R4表示式-L1R9的基团，其中L1表示任选地被一个或多个C1-4烷基取代的C2-6亚烯基链和R9如前面所定义；或R4表示式-(CH2)m-O-(CO)-R10的基团，其中m表示整数0、1、2、3或4，其中R10表示任选地被一个或多个氟、羟基或氨基取代的C1-12烷基或R10表示式-(CH2)qR9的基团，其中q和R9如上所定义；或R4表示式CONR11R12的基团，其中R11和R12独立地表示H或C1-8烷基或被一个或多个羟基取代的C1-8烷基，条件是至少R11和R12之一是羟基C1-8烷基；或R4表示式-L2CN的基团，其中L2表示C1-6亚烷基链。
根据本发明的一种实施方案，R1和R2独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每个基团独立地任选被一个或多个由Z表示的基团取代；Z表示C1-8烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、单或二C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、乙酰基、任选地被一个或多个卤素、C1-4烷基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳香杂环基团和含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、苄基或氨基基团-NRxRy所取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基)；R3表示式X-Y-NR5R6的基团，其中X是CO或SO2并且Y是不存在或表示任选地被C1-3烷基取代的NH；并且R5和R6独立地表示C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中所述的氨基任选地被一个或多个C1-3烷基取代；基团(C3-12环烷基)(CH2)g-，其中g是0、1、2或3，其中所述的环烷基任选地被一个或多个氟、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；基团-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1，否则s是1或2，以及苯基任选地独立地被一个或多个由Z表示的基团取代；萘基；蒽基；含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、苄基或氨基基团-NRxRy所取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基；1-金刚烷基甲基；基团-(CH2)tHet，其中t是0、1、2、3或4并且所述的亚烷基链任选地被一个或多个C1-3烷基取代，并且Het表示任选地被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素取代的芳香杂环；或R5表示H并且R6如前面所定义；或R5和R6与跟它们相连的氮原子一起表示含有一个氮和任选下列氧、硫或额外的氮之一的饱和5-8元杂环基团；其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、C1-6烷酰基或氨基基团-NRxRy所取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基；R4表示式(CH2)nCOOR7的基团，其中n是0、1、2、3或4；以及R7表示C4-12烷基、C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-3烷基，每个基团任选地被一个或多个以下基团取代C1-6烷基、氟、氨基或羟基，或R7表示基团-(CH2)a苯基，其中a是0、1、2、3或4并且所述的苯基任选地被一个或多个由Z表示的基团取代，Z可以相同或不同，或R7表示含有一个或多个以下的氧、硫或氮的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、C1-3酰基、羟基、氨基或苄基取代；或R4表示式-(CH2)o-O-(CH2)p-R8的基团，其中o和p独立地表示整数0、1、2、3或4，和R8表示C1-12烷基，条件是R4不是C1-3烷氧基甲基，或R8表示任选独立地被一个或多个Z基团取代的苯基，或R8表示芳香杂环基团或饱和或部分不饱和5-8元杂环基团，其含有一个或多个以下氧、硫或氮之一的杂原子，其中每个环任选地被一个或多个由Z表示的基团取代，Z可以相同或不同；R4表示任选地被一个或多个氟、羟基或氨基取代的C4-12烷基；或R4表示式-(CH2)qR9的基团，其中q是0、1、2、3或4并且R9表示C3-12环烷基、苯基、含有一个或多个以下氧、硫或氮之一的杂原子的芳香杂环基团或饱和或部分不饱和5-8元杂环基团，其中这些环中的每一个任选地被一个或多个由Z表示的基团取代，其中Z可以相同或不同；或R4表示式-(CH2)m-O-(CO)-R10的基团，其中m表示整数0、1、2、3或4，其中R10表示任选地被一个或多个氟、羟基或氨基取代的C1-12烷基或R10表示式-(CH2)qR9的基团，其中q和R9如前面所定义；应当理解，当取代基Z在多个基团中存在时，这些取代基被独立地选择并且可以相同或不同。
术语芳香杂环基团是指具有多至五个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳香的5-、6-或7-元单环或9-或10-元双环。适宜的芳香杂环基团包括，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基，优选呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三氮烯基，更优选吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或吡啶基。
适宜的含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和5-8元杂环基团包括，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，3-二氢-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1-氧四氢噻吩基、1，1-二氧四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基、四氢-吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
现在遵循式化合物中的其它。
在一组具体的式I化合物中，R1和R2表示独立地任选被一个或多个氯或甲基取代的苯基。
在另一组具体的式I化合物中，R3表示CONHRk，其中Rk表示任选地被羟基取代的哌啶子基、4，4-二氟环己基或C3-6烷基。
在另外一组具体的式I化合物中，Rj表示三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑酮基或氮杂环丁烷基，每个基团任选地被一个或多个以下基团所取代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或任选地被一个或多个以下基团取代的C1-6烷基C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基团，其中X是羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，而Rq表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或Rj表示在末端碳原子上被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基。
特别地，u是1。
特别地，Rj表示任选地被一个或多个以下基团取代的三唑基吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基，这些基团任选地被一个或多个以下基团取代C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，或式CH(X)RpRq基团，其中X是羟基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。
特别地，Rj表示任选地被一个或多个以下基团取代的四唑基吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基，这些基团任选地被一个或多个以下基团取代C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基团，其中X是羟基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。
一组具体的式I化合物由式IIa表示 其中R1和R2独立地表示任选地独立地被卤素或吡啶基取代的苯基，R4表示C4-8烷基、其中R8是C4-8烷基的基团CH2OR8、其中R7表示C4-8烷基的基团CO2R7，并且Y表示NH，并且R5表示H，和R6表示全氟代苯基或任选地被三氟甲基取代的苯基或R5和R6与跟它们相连的氮一起表示哌啶子基、吗啉代或哌嗪基，每个基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、C1-6烷酰基或氨基基团-NRxRy取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基；或Y是不存在，并且
R5表示H或任选地被氨基取代的C1-6烷基；R6表示四氢吡喃基或4-哌啶基，它们任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、C1-6烷酰基或氨基基团-NRxRy取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基或任选地被氨基取代的C1-6烷基；或R5和R6与跟它们相连的氮一起表示哌啶子基、吗啉代或哌嗪基，每个基团任选地被C1-3烷基或氟取代；第二组具体的式I化合物由式IIb表示 其中R1和R2表示独立地任选被一个或多个氯取代的苯基，R7表示丁基、叔丁基、环己基或苄基。
第三组具体的式I化合物由式IIc表示 其中R1和R2表示独立地任选地被一个或多个氯或甲基取代的苯基；u是0、1、2、3或4；Rj表示三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑酮基或氮杂环丁烷基，每个基团任选地被一个或多个以下基团所取代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或任选地被一个或多个以下基团取代的C1-6烷基C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基团，其中X是羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，而Rq表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或Rj表示在末端碳原子上被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基；和Rk表示任选地被羟基取代的哌啶子基、4，4-二氟代环己基或C3-6烷基。
在一组具体的式IIc化合物中，R1和R2表示独立地任选地被一个或多个氯或甲基取代的苯基；Rj表示三唑基或四唑基，它们任选地被一个或多个以下基团所取代C1-3烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基，这些基团任选地被一个或多个以下基团取代C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基团，其中X是羟基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基和Rq表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或Rj表示在末端碳原子上被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基；和u是0或1；和Rk表示任选地被羟基取代的哌啶子基、4，4-二氟代环己基或C3-6烷基。
可能的“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。所有可能的互变异构体都包括在本发明的范围内。
在说明书和附加的权利要求书中给出的化学式或名称应包括其所有立体和旋光异构体、外消旋体以及这些单个对映体的不同比例的混合物，如果这些异构体和对映体存在的话，以及其药学上可接受的盐。可以使用传统方法，例如，色谱法或分步结晶来拆分异构体。可以通过拆分外消旋体分离对映体，例如通过分步结晶、拆分或HPLC分离。可以通过拆分异构体混合物分离非对映体，例如，通过分步结晶、HPLC或快速色谱法分离。或者可以在不会产生外消旋体或差向异构体的条件下从手性原料通过手性合成，或通过用手性试剂衍生化来制备立体异构体。所有立体异构体都包括在本发明的范围内。
以下定义始终适用于本说明书和附加的权利要求书。
除非另有说明或指示，术语“烷基”表示直链或支链烷基基团。所述的烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明或指示，术语“烷氧基”表示基团O-烷基，其中烷基如上所定义。
除非另有说明或指示，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
本发明的特定化合物是一个或多个以下的化合物5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸环己基酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸苄基酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({[反式-2-羟基环己基]氨基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(三氟甲基)苯基]肼基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(吗啉基-4-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(叔丁基肼基)羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(亚环己基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟环己基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(戊基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟哌啶-1-基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯；
5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(4-丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[4-(1-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(1-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；3-{[4-(氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；3-{[5-(氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己烯-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(环己氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(2-羟基乙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羟基丁基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羟基丙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酰胺；5，6-二(4-氯-苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-吗啉-4-基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-吗啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)甲基]-吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-1H-四唑-1-基)甲基]-吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-2H-四唑-2-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-1H-四唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-[4，4-二氟环己基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；或5，6-二(4-氯苯基)-N-[4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺及其药学上可接受的盐。
制备方法本发明的化合物可以根据下面列出的任何方法进行制备。但是，本发明不局限于这些方法，这些化合物也可以如现有技术中描述的用于结构上相关的化合物那样的方式进行制备。
式I化合物(其中R1、R2和R4如前面所定义并且R3是如前面所定义的COYNR5R6)可以通过使式III化合物
其中R1、R2和R4如前面所定义，与式IV的胺R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定义，在溶剂(例如二氯甲烷)中，在偶联剂(例如苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷六氟磷酸盐或例如碳化二亚胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺))存在下，和任选地在碱例如4-二甲基氨基吡啶或三乙胺的存在下，在-25℃至150℃温度范围内反应制备而成。
式III化合物可通过使式V化合物 其中R1和R2如前面所定义，与式VI化合物R4OH VI其中R4如前面所定义，在惰性溶剂(例如乙腈)中，和任选地在催化剂(例如碱性催化剂，如4-二甲基氨基吡啶)的存在下，在-25℃至150℃温度范围内反应制备而成。
式I化合物也可以通过使式V化合物与式VI化合物反应，然后将反应产物直接与式IV化合物反应制备而成。
式V化合物可通过使式VIII化合物 其中R1和R2如前面所定义，与脱水剂例如乙酰氯在0℃至150℃的温度范围内反应制备而成。
式IV和VI化合物可在市场上买到或可以通过本领域熟练技术人员已知的方法进行制备。某些式III、V和VIII化合物是新的并当作有用的中间体作为本发明的另一方面被要求保护。
其中X是SO2的式I化合物可以通过使式IX化合物 其中R1、R2和R4如前面所定义并且A表示卤素，与式X的胺R5R6YNH2X其中Y、R5和R6如前面所定义，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，和任选地在催化剂(例如碱性催化剂，如4-二甲基氨基吡啶)的存在下，在-25℃至150℃温度范围内反应制备而成。
其中R1、R2和R3如前面所定义并且R4表示基团CH2(1H-1，2，3-三唑-1-基)，其中所述的三唑可任选地在碳原子上被Z取代的式I化合物可以通过使式XI的叠氮化物 与式XII的乙炔H-C≡C-Z XII其中Z如前面所定义，在惰性溶剂(例如甲苯、叔丁醇或水或其混合物)中，和任选地在催化剂(例如一价铜盐，如由二价铜盐(例如硫酸盐)在原位上形成的一价铜盐)和抗坏血酸钠的存在下，在-25℃至150℃的温度范围内反应制备而成。
式XI化合物被认为是新的并当作式I化合物的制备中的有用中间体作为本发明的另一方面被要求保护。式XI化合物(其中R1和R2如前面所定义和R3是如前面所定义的COYNR5R6)可以通过使式XVI化合物 其中R1和R2如前面所定义并且X代表离去基团例如C1-6烷氧基、卤素或羟基，与式IV的胺R5R6YNH2IV
其中Y、R5和R6如前面所定义，在溶剂(例如二氯甲烷)中，和偶联剂(例如苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷六氟磷酸盐或例如碳化二亚胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺))存在下，和任选地在例如4-二甲基氨基吡啶或三乙胺的碱的存在下，在-25℃至150℃温度范围内反应制备而成。
式I化合物(其中R1、R2和R4如前面所定义和R3表示基团COYNR5R6)也可以通过使式XIV化合物 其中R1、R2和R4如前面所定义并且Re表示烷基(例如C1-6烷基)，与式IV的胺或其盐R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定义，在溶剂(例如二氯甲烷和/或甲苯)中，和偶联剂(例如三烷基铝化合物，如三乙基铝)存在下，和任选地在例如氮或氩的惰性气氛下，在-25℃至150℃温度范围内反应制备而成。
式I化合物(其中R1、R2和R4如前面所定义和R3表示基团COYNR5R6)可以通过使式XV化合物 其中R1、R2和R4如前面所定义和X表示离去基团(例如氯或溴)，与式IV的胺或其盐
R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定义，在溶剂(例如二氯甲烷和/或甲苯)中，和任选地在碱(例如三乙胺)的存在下，在-25℃至150℃温度范围内反应制备而成。
式IX、XIV、XV和XVI化合物可以采用实施例中所述的方法或通过类似的方法制备而成。
本领域技术人员知道，为了以另一种方式以及在某些情况下以更方便的方式获得本发明的化合物，可以以不同顺序进行在上文中提到的个别工艺步骤，和/或可以在总路径的不同阶段进行个别反应(即，可以在与上文中具体反应有关的不同中间体上进行化学转变)。
式I化合物可以通过本领域技术人员已知的方法将其中一个或多个基团被保护的式I化合物脱保护来制备，例如通过水解叔丁氧羰基保护的胺基得到胺基。
措辞“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物发生反应(该反应将不利地影响所需产物的收率)的溶剂。
药物制剂本发明化合物通常经过口服、胃肠外、静脉注射、肌肉注射、皮下注射或以其它可注射途径、口腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻的途径和/或经过吸入方式，以含有活性成分或药学上可接受的加成盐的药物制剂形式，以药学上可接受的剂型给药。依赖所治疗的疾病和患者以及给药途径，该组合物可以以不同的剂量给药。
在人的治疗中，本发明的化合物的合适的日剂量大约为0.001-10毫克/公斤体重，优选0.01-1毫克/公斤体重。
口服制剂中特别优选片剂或胶囊，其可以通过本领域技术人员已知的方法配制，以使活性化合物的剂量在0.5mg-500mg范围内，例如为1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根据本发明的另一方面，本发明还提供一种药物制剂，其包括本发明的任何化合物或其药学上可接受的衍生物以及与其混合的药学上可接受的辅料、稀释剂和/或载体。
药理学性质式(I)化合物具有治疗肥胖症、精神错乱例如精神病、精神分裂症、双极性障碍、焦虑症、焦虑-抑郁疾病、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍如ADHD、癫痫症和相关症状，和神经障碍例如痴呆、神经病(例如，多发性硬化)、雷诺氏综合征、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病的用途。该化合物也可潜在地用于治疗免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克和与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如，腹泻)。该化合物也可潜在地用作治疗长期滥用、成瘾和/或复发指征的治疗剂，例如，治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片制剂等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片制剂等等)戒断症状。该化合物还可以消除通常伴随戒烟的体重增加。
本发明的另一方面是提供如前面所定义的式I化合物作为药物的用途。
本发明的另一方面是提供式I化合物在制备用于治疗或预防肥胖症、精神障碍例如精神病、精神分裂症、双极性障碍、焦虑症、焦虑-抑郁疾病、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍如ADHD、癫痫症和相关症状、神经障碍例如痴呆、神经病(例如，多发性硬化)、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克、与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如，腹泻)、和长期滥用、成瘾和/或复发指征，例如，治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片制剂等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片制剂等等)戒断症状的药物中的用途。
本发明的更进一步方面是提供一种治疗肥胖症、精神障碍例如精神病、精神分裂症、双极性障碍、焦虑症、焦虑-抑郁疾病、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍如ADHD、癫痫症和相关症状、神经障碍例如痴呆、神经病(例如，多发性硬化)、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克、与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如，腹泻)、和长期滥用、成瘾和/或复发指征，例如，治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片制剂等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片制剂等)戒断症状的方法，包括给予需要的患者药理学有效量的式I化合物。
本发明的化合物特别适用于治疗肥胖症，例如通过降低食欲和体重，保持体重减轻和预防反弹。
联合治疗本发明的化合物可以与另一种用于治疗与肥胖的形成和发展有关的疾病例如高血压、高血脂、血脂异常、糖尿病和动脉硬化的药物联用。例如，本发明的化合物可以与那些影响热量产生、脂肪分解、脂肪吸收、饱食或内脏能动性的化合物联合应用。本发明的化合物可以与另一种减少LDL∶HDL比例的药物或引起LDL-胆固醇的循环水平减少的药剂联用。在糖尿病患者中，本发明的化合物还可以与用于治疗与微血管病相关的并发症的药物联用。
本发明的化合物可以与其它药物一起用于治疗肥胖及其相关的并发症代谢综合症和2型糖尿病，这些药物包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服降血糖药(这些药物被分成膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一方面，式I化合物或其药学上可接受的盐可以与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不局限于RRARα和/或γ激动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药。合适的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药在本领域中是公知的。
此外本发明的联合用药可以和磺酰脲联用。本发明还包括本发明的化合物与降胆固醇药联合用药。在本申请中所指的降胆固醇药包括，但不局限于HMG-CoA还原酶抑制剂(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。
在本申请中，术语“降胆固醇药”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰物，例如活性或非活性的酯、前药和代谢产物。
本发明还包括本发明的化合物与回肠胆汁酸传送系统的抑制剂(IBAT抑制剂)联合用药。本发明还包括本发明的化合物与胆汁酸粘合树脂的联合用药。
本发明还包括本发明的化合物与胆汁酸螯合剂如考来替泊或消胆胺或考来胶的联合用药。
根据本发明的更进一步的方面，本发明提供一种联合疗法，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起，以及同时、依次或分开给予一种或多种选自以下的药剂CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；烟酸衍生物，包括缓释和联用产品；植物甾醇化合物；普罗布考；抗凝剂；ω-3脂肪酸；其它抗肥胖症化合物；抗高血压化合物，例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、混合α/β肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、盐尿剂、利尿剂或血管扩张剂；黑色素浓缩激素(MCH)拮抗剂；PDK抑制剂；或核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR和RORα；SSRI；5-羟色胺拮抗剂；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予需要这种治疗的温血动物(例如人)。
因此在本发明的附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物如人中治疗肥胖症及其并发症的方法，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，与联用部分描述的有效量的一种其它类型的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药同时、依次或分开给予所述动物。
因此本发明的附加特征是提供一种在需要治疗的温血动物如人中治疗高血脂病症的方法，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，与联用部分描述的有效量的一种其它类型的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药同时、依次或分开给予所述动物。
根据本发明更进一步的方面，本发明提供一种药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，和联用部分描述的一种其它类型的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂和载体。
根据本发明更进一步的方面，本发明提供一种试剂盒，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，和联用部分描述的一种其它类型的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药。
根据本发明更进一步的方面，本发明提供一种试剂盒，其包括a)第一单位剂型的式I化合物或其药学上可接受的盐；b)第二单位剂型的在联用部分描述的一种其它类型的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药；c)包含所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明更进一步的方面，本发明提供一种试剂盒，其包括a)第一单位剂型的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的在联用部分描述的一种其它类型的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药；以及c)包含所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，和联用部分描述的一种其它类型的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药在生产用于治疗温血动物例如人肥胖症及其相关并发症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，和联用部分描述的一种其它类型的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药在生产用于治疗温血动物例如人高血脂的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，本发明提供一种联合用药疗法，其包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起，同时、依次或分开地和联用部分描述的有效量的一种其它类型的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予需要这种治疗的温血动物(例如人)。
此外，本发明的化合物还可以和治疗剂一起用于治疗与肥胖症有关的疾病或病症(例如II型糖尿病、代谢综合症、血脂异常、葡萄糖耐量降低、高血压、冠心病、非酒精性脂肪肝、骨关节炎和一些癌症)以及精神病和神经病。
实施例缩写Ar-氩气HRMS-高分辨率质谱仪THF-四氢呋喃Dess-Martin periodinane-1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘代百里香酚(benziodoxol)-3-(1H)-酮DCM-二氯甲烷DMF-二甲基甲酰胺DMAP-4-二甲基氨基吡啶EDC-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺TEA-三乙胺TFA-三氟乙酸DMSO-二甲亚砜DEA-二乙胺PCC-氯铬酸吡啶鎓DCM-二氯甲烷PyBOP-苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷子基膦酰鎓六氟磷酸盐HBTU-O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐DASF-二乙基氨基三氟化硫DIEA-N，N-二异丙基乙胺
t-三重峰s-单峰d-双峰q-四重峰quint-五重峰m-多重峰br-宽峰bs-宽单峰dm-双多重峰bt-宽三重峰dd-双二重峰一般实验步骤在装有充气助力电喷射界面的Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质谱仪(LC-MS)上记录质谱。1H NMR的测定分别在300和500MHz的1H频率下操作，在Varian Mercury 300或Varian Inova 500上进行。用CDCl3作为内标物以ppm给出化学位移。除非另有说明，将CDCl3作为NMR的溶剂。在具有质量触发式馏分收集器、装有19×100mm C8柱的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪的半制备HPLC上进行纯化。如果没有其它声明，所用的流动相是乙腈和缓冲液(0.1M NH4Ac∶乙腈为95∶5)。
为了分离异构体，使用Kromasil CN E9344(250×20mm i.d.)柱。使用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA(95∶5∶0.1)作为流动相(1ml/min)。使用UV-检测器(330nm)指导馏分的收集。
本发明的实施例实施例15，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯a)1，2-二(4-氯苯基)-2-羟基乙酮向在乙醇(130ml)中的4-氯苯甲醛(140.6g，1mol)中加入氰化钠(10.6g，0.216mol)在水(105ml)中的溶液。将混合物加热回流2.5小时，然后用DCM萃取。用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机相，并在真空中蒸发溶剂。
通过从二乙醚/庚烷中结晶分离出化合物，48g，34％。
1H NMR(400MHz)δ7.82(d，2H)，7.38(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24(d，2H)，5.87(s，1H)，4.47(s，1H)。
MS m/z 279，281(M-H)-。
b)1，2-二(4-氯苯基)乙烷-1，2-二酮将1，2-二(4-氯苯基)-2-羟基乙酮(90g，0.320mol)和硝酸(170ml)在100℃加热，直到氮氧化物停止释放4小时后。将反应混合物冷却，并小心地加入水(250ml)。过滤粗产物，用水洗涤几次并减压干燥，得到黄色固体(40.4g，45％)。
1H NMR(500MHz)δ7.94(d，4H)，7.53(d，4H)。
c)5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二腈将在乙醇(140ml)和水(93ml)中的1，2-二(4-氯苯基)乙烷-1，2-二酮(20g，71.65mmol)、二氨基顺丁烯二腈(8.5g，78.82mmol)和乙酸(6ml)在75℃加热过夜。冷却反应混合物。并加入水。过滤沉淀并用乙醇，随后用醚洗涤。将粗产物溶于DCM并用活性炭处理，然后经过硅藻土过滤。蒸发后，形成固体，并从DCM/乙醇中结晶得到淡黄色固体(17.3g，69％)。
1H NMR(400MHz)δ7.49(d，4H)，7.38(d，4H)。
d)5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二羧酸向在水(84ml)中的5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二腈(16.3g，46.28mmol)和KOH(26g，463mmol)中加入过氧化氢(35％，19ml)，随后加入几滴壬醇以减少泡沫。将反应混合物加热回流2小时，冷却并用二乙醚洗涤一次，接着用2M HCl酸化到pH 4。过滤收集沉淀，用水洗涤并减压干燥得到粗产物。通过与氯化氢/甲醇(100ml)回流，将粗产物转化为二甲酯，并通过HPLC纯化，得到12.85g甲酯。用乙腈(140ml)和水(90ml)中的氢氧化锂(2.95g，0.123mmol)在环境温度下将得到的甲酯处理1.5小时。减压除去乙腈，并将水溶液用二乙醚洗涤一次。用盐酸(2M)酸化并过滤，得到淡黄色固体形式的标题化合物(11.8g，66％mmol)。
1H NMR(400MHz)δ7.51(d，4H)，7.41(d，4H)。
MS m/z 389，391(M+H)+。
e)2，3-二(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮将5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二羧酸(6.7g，17.30mmol)和乙酰氯(20ml)加热回流过夜。减压除去乙酰氯，得到淡黄色固体形式的标题化合物(6.2g，97％)。
1H NMR(400MHz)δ7.51(d，4H)，7.41(d，4H)。
f)3-(叔-丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸向2，3-二(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(877mg，2.36mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入叔丁醇(876mg，11.8mmol)和DMAP(346mg，2.8mmol)。30分钟后在真空中除去溶剂，并将残留物溶于DCM。用2M硫酸氢钾和水洗涤，然后干燥(硫酸镁)、过滤和蒸发溶剂得到残余物，用HPLC提纯，得到标题化合物(431mg，41％)。
1H NMR(400MHz)δ7.35-7.17(m，8H)，1.57(s，9H)MS m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
g)5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-2-羧酸叔丁酯将3-(叔-丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(111mg，0.25mmol)和羰基二咪唑(202mg，1.26mmol)在THF中搅拌3小时，然后加入哌啶-1-胺(30mg，0.3mmol)。20小时后引入更多的哌啶-1-胺(56mg，0.55mmol)。搅拌1小时，然后通过HPLC纯化得到目标化合物(50mg，38％)。
1H NMR(400MHz)δ8.25(s，1H)，7.50-7.30(m，8H)，2.93-2.86(m，4H)，1.85-1.40(m，15H)。
MS m/z 527，529(M+H)+，525，527(M-H)-。
实施例25，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-2-羧酸叔丁酯向2，3-二(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(0.226g，0.61mmol)溶解在DCM(1ml)中的悬浮液中加入丁醇(47mg，0.64mmol)。2小时后，加入DMAP(10mg，0.082mmol)的DCM(0.1ml)溶液。再过2小时之后，加入HBTU(0.242g，0.64mmol)在DMF(1ml)中的悬浮液，又过10分钟后，加入哌啶-1-胺(73mg，0.73mmol)和DIEA(76mg，0.58mmol)。将混合物在室温下搅拌60小时。在真空中除去DCM并通过制备HPLC纯化得到标题化合物221mg(69％)。
1H NMR(400MHz)δ8.31(s，1H)，7.39(d，2H)，7.37(d，2H)，7.31(d，2H)，7.26(d，2H)，4.43(t，2H)，2.89-2.83(m，4H)，1.80-1.68(m，6H)，1.48-1.36(m，4H)，0.92(t，3H)HRMS m/z[C27H28Cl2N4O3]+计算值527.1617，实测值527.1622。
实施例35，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸环己酯按照实施例2中描述的方法，使用环己醇(64mg，0.64mmol)制备标题化合物，得到129mg(38％)。
1H NMR(400MHz)δ8.28(s，1H)，7.44-7.25(m，8H)，5.19-5.11(m，1H)，2.91-2.86(m，4H)，2.19-2.10(m，2H)，1.88-1.67(m，6H)，1.66-1.51(m，3H)，1.51-1.33(m，4H)，1.30-1.18(m，1H)。
HRMS m/z[C29H31Cl2N4O3]+计算值553.1773，实测值553.1760。
实施例45，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸苄酯按照实施例2中描述的方法，使用苄醇(69mg，0.64mmol)制备标题化合物，得到142mg(42％)。
1H NMR(400MHz)δ8.31(s，1H)，7.49-7.25(m，13H)，5.48(s，1H)，2.91-2.84(m，4H)，1.81-1.73(m，4H)，1.49-1.41(m，2H)。
HRMS m/z[C30H27Cl2N4O3]+计算值561.1460，实测值561.1450。
实施例55，6-二(4-氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}-羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯将盐酸顺式-2-氨基环己醇(31mg，0.21mmol)加入到3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(66mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后加入三乙胺(30μL，0.22mmol)和PyBOP(154mg，0.30mmol)。3小时之后，在真空中除去溶剂。通过制备HPLC和使用20％乙酸乙酯的甲苯作为溶剂的快速色谱法纯化残余物，得到27mg(34％)产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.46-7.36(m，4H)，7.36-7.27(m，4H)，4.19-4.09(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，2.01(bs，1H)，1.84-1.37(m，17H)。
MS m/z[C28H29Cl2N3O4]H+计算值542，实测值542。
实施例65，6-二(4-氯苯基)-3-({[反式-2-羟基环己基]氨基}-羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯将盐酸反式-2-氨基环己醇加入到3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后加入三乙胺(30μL，0.22mmol)和PyBOP(154mg，0.30mmol)。24小时之后，在真空中除去溶剂。通过使用20％乙酸乙酯的甲苯作为溶剂的快速色谱法纯化残余物，得到76mg(95％)产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.44(d，2H)，7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.25(brs，1H)，2.13-2.04(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.66(s，9H)，1.45-1.21(m，4H)。
HRMS m/z[C28H29Cl2N3O4]H+计算值542.1613，实测值542.1624。
实施例75，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(三氟甲基)苯基]肼基}-羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯将5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二羧酸(351mg，0.902mmol)在乙酰氯中回流2小时。在真空中在甲苯辅助下除去过量的乙酰氯。将残余物溶入二氯甲烷(并加入叔丁醇的二氯甲烷溶液。将混合物冷却到-78℃然后加入三乙胺和DMAP。混合物在室温下搅拌1小时然后加入[4-(三氟甲基)苯基]肼和PyBOP。16小时之后在室温下用KHSO4和碳酸氢盐洗涤混合物，在真空中蒸发溶剂并通过制备HPLC(乙腈/乙酸铵)纯化，得到52mg目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(d，1H)，7.46-7.36(m，6H)，7.35-7.27(m，4H)，6.94(d，1H)，6.85(d，2H)，1.58(s，9H)。
HRMS m/z[C29H23Cl2F3N4O3]H+计算值603.1177，实测值603.1174。
实施例8
5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(三氟甲基)苯基]肼基}-羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯将(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(421mg，0.808mmol)加入到3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(300mg，0.674mmol)和三乙胺(0.19ml，1.35mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。5分钟之后，加入吗啉-4-胺(76mg，0.74mmol)并将混合物搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并依次用盐酸、水、碳酸氢盐溶液和水洗涤。将溶剂蒸发后，用制备HPLC纯化残留物。将所得物质的二氯甲烷溶液施加在快速柱的顶部，然后用20％乙酸乙酯的甲苯溶液作为洗脱液洗脱，得到178mg产物，50％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.42(d，2H)，7.40-7.31(m，4H)，7.28(d，2H)，3.88-3.83(m，4H)，3.01-2.94(m，4H)，1.66(s，9H)HRMS m/z[C26H26Cl2N4O4]H+计算值529.1409，实测值529.1431。
实施例95，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(叔丁基肼基)羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯将(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(316mg，0.710mmol)、三乙胺(0.3ml，2.13mmol)和PyBOP(430mg)在二氯甲烷(5ml)中混合，5分钟后，加入盐酸叔丁基肼(96mg，0.78mmol)。18小时后，在室温下将混合物用更多的二氯甲烷稀释并用盐酸、水、碳酸氢盐溶液和水洗涤。将溶剂蒸发后，残留物用HPLC纯化(乙腈/乙酸铵缓冲液)得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1)，7.47-7.42(m，2H)，7.41-7.28(m，6H)，4.84(s，1H)，1.65(s，9H)，1.18(s，9H)。
HRMS m/z[C26H28Cl2N4O3]H+计算值515.1617，实测值515.1665。
实施例103-(叔丁氧甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)吡嗪-2-羧酸将2，3-二(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(4.826g，13.00mmol)悬浮在EtOH(160mL)中。悬浮物逐渐溶解。搅拌过夜后，蒸发溶剂。为了除去任何残留的EtOH，将残留物悬浮在甲苯中，蒸发甲苯。重复操作两次以上，最后得到浅黄色固体的纯5，6-二(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)吡嗪-2-羧酸(5.425g，13.00mmol，定量)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.34(m，8H)，4.57(q，7.0Hz，2H)，1.46(t，7.0Hz，3H)。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯在Ar中，将5，6-二(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)吡嗪-2-羧酸(0.562g，1.35mmol)溶于干燥的THF(13mL)。冷却到-20℃，加入三乙胺(0.191g，1.89mmol)。最后，在约5分钟内滴加氯代甲酸异丁酯(-20℃。此时，将少量(1.7mL，相当于约3当量)预先制备的硼氢化钠(0.940g，24.8mmol)的预冷冻水(10mL)溶液在约5分钟内滴加到反应混合物中。可以观察到有气体放出，同时溶液变成橙色。在-20℃搅拌约1小时后，通过滴加HCl水溶液(2M，5mL)结束反应。将反应混合物搅拌1小时(在此期间将温度升到-10℃)，借助二氯甲烷(100mL)将其转入分液漏斗。加入水(100mL)。分离有机相，然后进一步用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。将收集的有机相用盐水(100mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂蒸发后得到的残留物溶解在最少量的二氯甲烷-庚烷(1∶1)中，并施加在预先装好的柱(硅胶；二氯甲烷-庚烷1∶1)的顶部。用两个连续的梯度洗脱第一，二氯甲烷-庚烷50-100％，和第二，乙酸乙酯-二氯甲烷0-6％。得到浅黄色粘性油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.434g，1.08mmol，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.44(m，4H)，7.38-7.32(m，4H)，5.17(d，5.7Hz，2H)，4.52(q，7.3Hz，2H)，4.25(t，5.7Hz，1H)，1.48(t，7.0Hz，3H)。
步骤C3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯在室温下，将2，2，2-三氯乙亚胺酸叔丁基酯(516mg，2.36mmol)和三氟化硼合二乙醚(56mg，0.39mmol)加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(866mg，2.15mmol)的二氯甲烷(0.2ml)和环己烷(5ml)的溶液中。后处理16小时后，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢盐溶液洗涤。干燥(硫酸镁)并在真空中除去溶剂后，用制备HPLC纯化得到382mg目标化合物(39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，2H)，7.40(d，2H)，7.32-7.27(m，4H)，4.88(s，2H)，4.48(q，7.0Hz，3H)，1.44(t，3H)，1.27(s，9H)。回收232mg原料5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯。
步骤D3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸将氢氧化锂(77mg，3.33mmol)在水(6ml)和3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(382mg，0.831mmol)的乙腈(20ml)中的混合物在室温下搅拌72小时。在真空中除去溶剂，残留物用20ml0.3M KHSO4和二氯甲烷处理。干燥(硫酸镁)有机相并在真空中除去溶剂，得到327mg目标化合物(91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H)，7.39(d，2H)，7.33(d，2H)，7.31(d，2H)，5.11(d，2H)，1.34(s，9H)。
MS m/z[C22H20Cl2N2O3]H+计算值431，实测值431。
步骤E3-(叔丁氧基甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-甲酰胺将3-(叔丁氧甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(324mg，0.751mmol)和三乙胺(84mg，0.83mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中并将混合物冷却到-20度。加入氯代碳酸异丁酯(103mg，0.751mmol)，5分钟后，在-20度加入1-氨基哌啶盐酸盐(187mg，1.37mmol)和10ml 10％的碳酸钾水溶液。将混合物搅拌5分钟，然后分离各相。分离有机相并在真空中除去溶剂，将残余物用制备HPLC提纯，得到281mg，73％的目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.50(d，2H)，7.42(d，2H)，7.38-7.30(m，4H)，5.18(s，2H)，2.97-2.91(m，4H)，1.84-1.77(m，4H)，1.53-1.46(m，2H)，1.35(s，9H)。
HRMS m/z[C27H30Cl2N4O2]H+计算值513.1824，实测值513.1805。
实施例115，6-二(4-氯苯基)-3-(亚环己基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-甲酰基吡嗪-2-羧酸乙酯将5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.660g，1.64mmol)溶解在二氯甲烷(16mL)中并一次性加入Dess-Martinperiodinane(0.729g，1.72mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，TLC分析显示原料已完全消耗。随后，依次加入Na2S2O3水溶液(0.2M，4mL)和饱和NaHCO3水溶液(4mL)结束反应。将得到的混合物剧烈搅拌30分钟，然后放置过夜。第二天早上将混合物在二氯甲烷(100mL)辅助下转入分液漏斗中。加入Na2S2O3水溶液(0.2M，15mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)。分离有机相，进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取水相。将收集的有机相用水(25mL)和盐水(75mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶；EtOAc-庚烷0-30％)提纯，得到浅黄色粘性油形式的5，6-二(4-氯苯基)-3-甲酰基吡嗪-2-羧酸乙酯(0.519g，1.29mmol，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，7.54-7.50(m，4H)，7.40-7.33(m，4H)，4.57(q，7.3Hz，2H)，1.47(t，7.0Hz，3H)。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-(亚环己基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯在氩气氛下，在-78度下将在戊烷(0.3ml，0.6mmol)中的2M丁基锂加入到溴化环己基(三苯基)-膦鎓(164mg，0.386mmol)在THF(3ml)中的悬浮液中。用冰浴替代冷却浴，然后将混合物在0℃搅拌10分钟。形成暗樱红色透明溶液。再次冷却到-78℃，并加入在THF(2ml)的5，6-二(4-氯苯基)-3-甲酰基吡嗪-2-羧酸乙酯(112mg，0.28mmol)。反应在-78度保持1小时，然后升温到室温。用甲苯稀释混合物并用水、稀盐酸、碳酸氢盐溶液和水洗涤。蒸发溶剂并通过制备HPLC纯化，得到56mg目标化合物(43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(dd，4H)，7.30(d，4H)，6.69(s，1H)，4.48(q，2H)，2.76-2.70(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.68-1.61(m，4H)，1.44(t，3H)。
MS m/z[C26H24Cl2N2O2]H+计算值467，实测值467。
步骤C5，6-二(4-氯苯基)-3-(亚环己基甲基)吡嗪-2-羧酸将溶于水(20ml)中的氢氧化锂(300mg，12.5mmol)与5，6-二(4-氯苯基)-3-(亚环己基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(131mg，0.28mmol)的THF(50ml)溶液搅拌。3小时后，将两相反应混合物用硫酸氢钾酸化，并在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取剩余混合物水溶液。干燥并蒸发溶剂，然后通过制备HPLC得到59mg目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.35(m，4H)，7.30-7.25(m，4H)，6.60(s，1H)，2.90-2.85(m，2H)，2.40-2.35(m，2H)，1.75-1.6(m，6H)MS m/z[C24H20Cl2N2O2]H+计算值439，实测值439。
步骤D5，6-二(4-氯苯基)-3-(亚环己基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺将5，6-二(4-氯苯基)-3-(亚环己基甲基)吡嗪-2-羧酸(34mg，0.077mmol)溶于二氯甲烷(1ml)并加入乙二酰氯(400mg)和DMF(1滴)。30分钟后，在真空中除去溶剂，并通过借助甲苯的蒸发除去最后的微量的乙二酰氯。将残留物溶于二氯甲烷(1ml)并加入到溶于10％碳酸钾水溶液(2ml)的所述的胺盐酸盐中。10分钟后加入更多的二氯甲烷并除去水相。干燥(硫酸镁)，在真空中蒸发溶剂并通过制备HPLC纯化，得到29mg化合物(73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.46-7.40(m，4H)，7.34-7.25(m，4H)，7.22(s，1H)，2.97-2.91(m，4H)，2.79-2.72(m，2H)，2.40-2.35(m，2H)，1.80-1.59(m，10H)，1.50-1.41(m，2H)HRMS m/z[C29H30Cl2N4O]H+计算值521.1875，实测值521.1871实施例125，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸乙酯将5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(1184mg，2.94mmol)溶于DCM(15ml)并在室温下加入TEA(0.614mg，4.41mmol)。将反应混合物冷却到0℃，滴加甲磺酰氯(0.251mg，3.23mmol)。40分钟后，在0℃用冰冷却的水、冷10％盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机相。将其干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。不需要进一步纯化直接使用残留物(1371mg，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(4H，m)，7.33(4H，m)，5.80(2H，s)，4.52(2H，q)，3.14(3H，s)，1.47(3H，t)。
MS m/z 481，483，485(M+H)+。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯将5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸乙酯(308mg，0.64mmol)、溴化四丁铵(644mg，2mmol)和氰化钠(127mg，2.59mmol)在二氯甲烷(20ml)和水(0.4ml)中搅拌3小时。经过硅胶过滤混合物并在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化，得到目标化合物，51mg，19.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.46(m，4H)，7.36-7.31(m，4H)，4.52(q，2H)，4.48(s，2H)，1.47(t，3H)
MS m/z[C21H15C12N3O2]H+计算值481，实测值481。
步骤C5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)吡嗪-2-羧酸将5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(51mg，0.12mmol)和氢氧化锂(26mg，1.1mmol)在乙腈(10ml)和水(3ml)中搅拌3小时。用水稀释，经硅藻土过滤，用0.3M KHSO4酸化，用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂得到不需要进一步纯化可直接使用的残留物。
MS m/z[C19H11C12N3O2]-H+计算值382，实测值382。
步骤D5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺将5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)吡嗪-2-羧酸(35mg，0.091mmol)、盐酸哌啶-1-胺(19mg，0.14mmol)和PyBOP(73mg，0.14mmol)在吡啶(2ml)中搅拌过夜。混合物用制备HPLC纯化得到21mg(49％)所需产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.51(d，2H)，7.41(d，2H)，7.37(d，2H)，7.32(d，2H)，4.71(s，2H)，2.92-2.86(m，4H)，1.82-1.74(m，4H)，1.52-1.43(m，2H)MS m/z[C24H21Cl2N5O]H+计算值466，实测值466。
实施例135，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(1.44g，3.58mmol)溶于二氯甲烷(18mL)。加入碘甲烷(5.086g，35.8mmol)和硫酸氢四丁基铵(0.122g，0.358mmol)，然后加入NaOH水溶液(50％ w/w，18mL)。混合物快速变成亮红色，然后随时间逐渐退色。剧烈搅拌过夜。第二天早上将反应混合物冷却到0℃，然后缓慢加入(滴加)HCl水溶液(4M，200mL)。将得到的混合物在二氯甲烷(100mL)辅助下转入到分液漏斗中。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(4×100mL)萃取。将收集的有机相用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯-庚烷0-40％；达到40％乙酸乙酯时，在洗脱液中加入甲酸，0.5％ v/v)纯化得到褐色半固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸和5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸的混合物(1.130g)。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸甲酯将步骤A的混合物(1.13g，2.90mmol)溶于二氯甲烷(28mL)，加入甲醇(7ml)。以保持氮气在控制下放出的速度滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.8ml，2.0M的己烷溶液，3.6mmol)。在环境温度下搅拌过夜，第二天早上将硅胶(约5g)加入反应混合物并蒸发溶剂。得到的固体残留物放在预先装好的柱子(硅胶，庚烷)顶部并将产物用两轮柱色谱洗脱1)硅胶，乙酸乙酯-庚烷，0-25％，5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸甲酯的洗脱速度略快于5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯；2)硅胶，二氯甲烷-庚烷，0-100％，得到无色粘性油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸甲酯(9mg，0.02％，0.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.38-7.30(m，4H)，5.00(q，1H，J＝6.5Hz)，4.04(s，3H)，3.38(s，3H)，1.66(d，3H，J＝6.5Hz)。
步骤C5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺将在Ar下，哌啶-1-胺的盐酸盐(0.683g，5.00mmol)悬浮在干燥的甲苯(5.0mL)中。冷却到0℃，滴加入三甲基铝(2.5mL，2M的甲苯溶液；5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，将混合物在环境温度下搅拌3小时；从而得到约0.67M酰胺铝溶液。将一部分该溶液(0.75mL，0.50mmol，相当于约25当量)加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)吡嗪-2-羧酸甲酯(9mg，0.02mmol)，在Ar下放入干燥的烧瓶中。在50℃加热过夜。第二天早上将反应混合物冷却到0℃并加入甲苯(1mL)，然后缓慢加入(滴加)HCl水溶液(2M，10mL)。将得到的混合物在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)辅助下转入分液漏斗。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将收集的有机相用水(10mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯-庚烷0-40％)纯化得到白色固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(6mg，0.01mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(br s，1H，N-H)，7.50(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，5.77(q，1H，J＝6.3Hz)，3.41(s，3H)，3.00-2.84(m，4H)，1.86-1.74(m，4H)，1.64(d，3H，J＝6.3Hz)，1.54-1.44(m，2H)。
HRMS[C25H26Cl2N4O2+H]+计算值485.1511，实测值485.1526。
实施例145，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯在室温下，将溶于2ml乙腈/吡啶1∶1的三苯膦(230mg，0.876mmol)加入到(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(260mg，0.584mmol)、四氯化碳(1ml，10.4mmol)、三乙胺(0.12ml，0.88mmol)和DIEA(113mg，0.88mmol)在5ml乙腈/吡啶1∶1的悬浮液中。将该混合物搅拌过周末，得到一种澄清的褐色反应混合物。它由大部分原料组成。加入更多的三苯膦(250mg，0.95mmol)和另一份DIEA(227mg，1.75mmol)。反应混合物转变成微红色。将混合物在室温下搅拌6小时然后加入冰。30分钟后，在大约35℃除去大部分溶剂并将残留物在二氯甲烷和0.3M KHSO4之间分配。用碳酸氢钠溶液洗涤有机萃取液，然后干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂得到棕褐色残留物。使用含有逐渐增加量的EtOAc的甲苯/乙酸乙酯的快速色谱法，然后用制备HPLC得到5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯，19mg，6.5％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H)，7.43(d，2H)，7.39(d，2H)，7.34(d，2H)，7.29(d，2H)，4.30-4.23(m，1H)，3.77(″d″，1H)，3.69-3.64(m，1H)，2.66(br s，1H)，1.66(s，9H)，1.30(d，3H)。
HRMS m/z[C25H25Cl2N3O4]H+计算值502.1300，实测值502.1297。
实施例155，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟环己基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯将(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(86mg，0.19mmol)、(4，4-二氟环己基)胺(37mg，0.29mmol)和PyBOP(220mg，0.42mmol)在吡啶(2ml)中混合并搅拌3小时。通过制备HPLC纯化得到68mg目标化合物(63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，1H)，7.44(d，2H)，7.40-7.34(m，4H)，7.31(d，2H)，4.19-4.08(m，1H)，2.21-2.06(m，4H)，2.01-1.83(m，2H)，1.75-1.63(m，11H)。
HRMS m/z[C28H27Cl2F2N3O3]H+计算值562.1476，实测值562.1516实施例165，6-二(4-氯苯基)-3-[(戊基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯将(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(76mg，0.17mmol)、戊烷-1-胺(87mg，1mmol)和PyBOP(181mg，0.348mmol)在吡啶(2ml)中搅拌20小时。通过制备HPLC纯化得到71mg目标化合物(81％)。
1H NMR(400MHz，CDC13，旋转异构体的混合物)δ7.66和7.58(t，1H)，7.44(d，2H)，7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，3.54-3.28(m，2H)，1.75-1.59(m，11H)，1.58-1.17(m，2H)，0.99-0.90(m，5H)HRMS m/z[C27H29Cl2N3O3]H+的计算值514.1664，实测值514.1663实施例175，6-二(4-氯苯基)-3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯将(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(100mg，0.22mmol)、(1-乙基丙基)胺(29mg，0.34mmol)和PyBOP(240mg，0.46mmol)在吡啶(2ml)中搅拌25小时。通过制备HPLC纯化得到95mg目标化合物(82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，2H)，7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，4.07-3.96(m，1H)，1.74-1.61(m，11H)，1.59-1.46(m，2H)，0.96(t，6H)HRMS m/z[C27H29Cl2N3O3]H+计算值514.1664，实测值514.1701实施例185，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟哌啶-1-基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯将(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(121mg，0.27mmol)、4，4-二氟哌啶-1-胺(55mg，0.41mmol)和PyBOP(283mg，0.543mmol)在吡啶(2ml)中搅拌过周末。用二氯甲烷稀释混合物，用稀盐酸和碳酸氢盐溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中除去溶剂。通过制备HPLC纯化得到93mg目标化合物(61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.40-7.34(m，4H)，7.31(d，2H)，3.13-3.07(m，4H)，2.28-2.15(m，4H)，1.68(s，9H)HRMS m/z[C27H26Cl2F2N4O3]H+计算值563.1428，实测值563.1418实施例195，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(4-丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺步骤A3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸乙酯(1360mg，2.86mmol)溶于DMF(10ml)并加入NaN3(275.5mg，4.24mmol)，随后加入一滴水。将反应混合物在室温下搅拌2小时20分钟，之后将其倒入水中，并将水相用甲苯萃取三次。然后将合并的有机相用水洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残留物可直接使用不需要进一步纯化(1163mg，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(4H，m)，7.33(4H，m)，4.91(2H，s)，4.51(2H，q)，1.46(3H，t)。
MS m/z 428，430，432(M+H)+。
步骤B3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(1152mg，2.69mmol)溶于THF(10ml)并加入溶解在水(5ml)中的LiOH(261.6mg，10.92mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时15分钟。将溶剂蒸发并加入更多的水。水相用10％ HCl酸化，并用DCM萃取三次。合并有机相，然后用水洗涤三次，减压除去溶剂。残留物可直接使用不需要进一步纯化(1.0g，95％)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ7.48(8H，m)，4.91(2H，s)。
MS m/z 400，402，404(M+H)+。
步骤C3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-碳酰氯3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(1.0g，2.56mmol)溶于DCM(14ml)并在室温下加入乙二酰氯(1.08ml，12.81mmol)，随后加入一滴DMF，其导致气体生成。混合物在室温下搅拌40分钟，然后减压除去溶剂。残留物可直接使用不需要进一步纯化(1g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(4H，m)，7.37(4H，m)，4.86(2H，s)。
MS m/z 414，416，418(M+H)+。
步骤D3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺1-氨基哌啶(687.1mg，5.03mmol)、TEA(1.36ml，9.75mmol)和DCM(10ml)的混合物加入溶解在DCM(10ml)中的3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-碳酰氯(1.0g，2.44mmol)中。反应混合物在室温下搅拌2.5天，之后用水将有机相萃取两次，然后减压除去溶剂。用快速色谱(SiO2，DCM乙酸乙酯，0％-7％乙酸乙酯)纯化残留物，得到淡黄色粉末状的标题化合物(1005mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)，7.41(8H，m)，5.12(2H，s)，2.90(4H，s)，1.78(4H，m)，1.47(2H，s)。
MS m/z 482，484，486(M+H)+。
步骤E5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(4-丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺将戊炔(0.021ml，0.210mmol)加入溶解在水和叔丁醇的1∶1混合物(1.4ml)中的3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(50.6mg，0.105mmol)。将抗坏血酸钠溶于最小量的水并加入到反应混合物中。同样将溶于最小量水中的硫酸铜加入反应混合物，其使反应混合物由白色变为红色。将反应混合物在室温下搅拌5小时，之后加入多于1当量的戊炔、0.2当量抗坏血酸钠、0.1当量硫酸钠和THF(2ml)。将温度升高到40℃。三天后，用DCM稀释反应混合物和用水洗涤三次，然后减压除去溶剂。用快速色谱(SiO2，DCM乙酸乙酯，10％-100％乙酸乙酯)纯化残留物得到标题化合物(23.3mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(1H，s)，7.61(1H，s)，7.35(4H，m)，7.25(4H，m)，6.28(2H，s)，2.88(4H，s)，2.72(2H，t)，1.78(4H，m)，1.71(2H，q)，1.47(2H，s)，0.96(3H，t)。
MS m/z 550(M+H)+。
实施例205，6-二(4-氯苯基)-3-{[4-(1-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺实施例215，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(1-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺将1-丁炔-3-醇(0.72ml，9.23mmol)加入到3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(890mg，1.85mmol)在甲苯(8ml)中的悬浮液中。18小时后加入多于5当量的1-丁炔-3-醇，将反应混合物在65℃搅拌四天。减压除去溶剂并通过制备性HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)乙腈)分离区区域异构体，得到淡黄色粉末状的实施例20(460mg，45％)和实施例21(405mg，39％)。
实施例201H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(1H，s)，7.84(1H，s)，7.38(4H，m)，7.27(4H，m)，6.33(2H，s)，5.12(1H，q)，2.91(4H，s)，1.81(4H，m)，1.62(3H，d)，1.50(2H，s)。
MS m/z 552，554，556(M+H)+。
实施例211H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(1H，s)，7.72(1H，s)，7.27(8H，m)，6.43(2H，AB-型式)，5.07(1H，q)，2.91(4H，s)，1.80(4H，m)，1.61(3H，d)，1.49(2H，s)。
MS m/z 552，554，556(M+H)+。
实施例22{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯实施例23{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯3-(叠氮甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(92.3mg，0.191mmol)溶于甲苯(1ml)并加入丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(148.5mg，0.957mmol)。在N2下将反应混合物加热到65℃。16小时后，加入另外3当量的丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯。24小时后，降温至室温2.5天，然后再将温度升高到65℃并加入多于3当量的丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯。再过24小时后，减压除去溶剂。通过制备性HPLC(kromasil Cyano，庚烷/乙酸乙酯/FA/TEA 70/30/0.1/0.05)分离异构体，得到淡黄色粉末状的实施例22(9.4mg，8％)和实施例23(2.6mg，2％)。
实施例221H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(1H，s)，7.83(1H，s)，7.37(4H，m)，7.26(4H，m)，6.32(2H，s)，5.10(1H，s)，4.44(2H，d)，2.90(4H，t)，1.80(4H，m)，1.49(2H，m)，1.44(9H，s)。
MS m/z 637，639，641(M+H)+。
实施例231H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(1H，s)，7.70(1H，s)，7.26(8H，m)，6.35(2H，s)，4.98(1H，s)，4.42(2H，d)，2.90(4H，s)，1.79(4H，m)，1.48(2H，m)，1.32(9H，s)。
MS m/z 637，639，641(M+H)+。
实施例243-{[4-(氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐将在零下温度下制备的亚硫酰氯(0.05ml，0.674mmol)和甲醇(0.2ml)的混合物加入在零下温度溶解在甲醇(0.05ml)中的{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(8.6mg，0.014mmol)。加入后除去冰浴。2小时20分钟后，减压除去溶剂，得到淡黄色粉末状的标题化合物(5.8mg，74％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.55(1H，s)，7.35(8H，m)，6.36(2H，s)，4.29(2H，s)，3.46(4H，s)，1.96(4H，s)，1.66(2H，s)。
MS m/z 537，539，541(M+H)+。
实施例25盐酸3-{[5-(氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺如实施例24的描述，将{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.6mg，0.004mmol)用亚硫酰氯(0.05ml，0.689mmol)的甲醇(0.2ml)处理，得到淡黄色粉末状的标题化合物(1.9mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(1H，s)，7.40(9H，m)，6.47(2H，s)，4.47(2H，s)，3.49(4H，s)，1.98(4H，s)，1.67(2H，s)。
MS m/z 537，539，541(M+H)+。
实施例265，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯在Ar下，将5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.157g，0.389mmol)溶于干燥的THF(3.9mL)。加入苯酚(0.055g，0.584mmol)和三苯膦(0.123g，0.467mmol)。冷却到0℃，滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.075g，0.43mmol)。在0℃搅拌2小时后，TLC分析显示原料已完全转化，将烧瓶放在冷冻库中过夜，等待纯化。第二天早上将反应混合物在二氯甲烷辅助下转入更大的烧瓶中。加入硅胶(1g)并蒸发溶剂。得到的固体残留物放在预先装好的柱子(硅胶，庚烷)顶部，并用乙酸乙酯-二氯甲烷(0-70％梯度)洗脱产物。第二轮柱色谱得到粘性无色油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.129g，0.27mmol，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48-7.40(m，4H)，7.35-7.29(m，6H)，7.02-6.98(m，3H)，5.58(s，2H)，4.44(q，7.0Hz，2H)，1.35(t，7.0Hz，3H)。
HRMS[C26H20Cl2N2O3+H]+计算值479.0929，实测值479.0938。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.221g，1.62mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)并在约5分钟内小心地加入三甲基铝(1.65mL，2.0M的甲苯溶液，3.3mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1.5小时，结果得到约0.51M的酰胺试剂溶液。将0.7mL(0.36mmol，约2当量)该储备溶液加入在Ar下到放置在干燥圆底烧瓶内的5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.085g，0.18mmol)中。得到红色溶液，将其在50℃搅拌过夜。第二天早上将反应混合物在二氯甲烷(30mL)辅助下转入分液漏斗。加入HCl(水溶液，2M，30mL)。分离有机相，用二氯甲烷(3×10mL)进一步萃取水相。将收集的有机相依次用水(15mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸干溶剂的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯/庚烷，0-40％)纯化得到易碎的浅黄色固体的5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.079g，0.15mmol，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(br s，1H)，7.42-7.22(m，10H)，7.03-6.93(m，3H)，5.87(s，2H)，2.92-2.89(m，4H)，1.82-1.75(m，4H)，1.50-1.46(m，2H)。
HRMS[C29H26Cl2N4O2+H]+计算值533.1511，实测值533.1480。
实施例275，6-二(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-N-哌啶-l-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯将5，6-二(4-氯苯基)-3-甲酰基吡嗪-2-羧酸乙酯(0.115g，0.287mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.0mL)中。加入吗啉(0.027g，0.32mmol)(产生橙色溶液)，最后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.091g，0.43mmol)。将反应混合物搅拌过夜。第二天早上TLC分析显示原料已完全转化。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)辅助下转入分液漏斗。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)。分离有机相，用EtOAc(3×10mL)进一步萃取水相。收集的有机相用水(15mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸干溶剂的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯/二氯甲烷，0-20％)纯化得到粘性无色油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-吡嗪-2-羧酸乙酯(0.125g，0.264mmol，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.46-7.41(m，4H)，7.34-7.29(m，4H)，4.49(q，7.0Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.69-3.66(m，4H)，2.55-2.52(m，4H)，1.47(t，7.3Hz，3H)。
HRMS[C24H23Cl2N3O3+H]+计算值472.1195，实测值472.1182。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.221g，1.62mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)并在约5分钟内缓慢加入三甲基铝(1.65mL，2.0M的甲苯溶液，3.3mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1.5小时，结果得到约0.51M酰胺试剂溶液。将0.8mL(0.36mmol，约2当量)该储备溶液加入在Ar下到放置在干燥圆底烧瓶内的5，6-二(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.094g，0.20mmol)中。得到红色溶液，将其在50℃搅拌过夜。第二天早上将反应混合物在二氯甲烷(30mL)辅助下转入分液漏斗。加入水(30mL)。用NaOH(水溶液，2M)将水相的pH调节到约7。分离有机相，用二氯甲烷(4×10mL)进一步萃取水相。将收集的有机相连续用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸干溶剂的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯/二氯甲烷，0-100％)纯化得到粘性无色油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.077g，0.15mmol，73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(br s，1H)，7.44-7.37(m，4H)，7.36-7.27(m，4H)，4.27(s，2H)，3.73-3.69(m，4H)，2.92-2.88(m，4H)，2.71-2.68(m，4H)，1.81-1.74(m，4H)，1.49-1.46(m，2H)。
HRMS[C27H29Cl2N5O2+H]+计算值526.1777，实测值526.1781。
实施例285，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯将5，6-二(4-氯苯基)-3-甲酰基吡嗪-2-羧酸乙酯(0.069g，0.17mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(0.6mL)中。加入哌啶(0.016g，0.19mmol)(产生橙色溶液)，最后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.055g，0.26mmol)。将反应混合物搅拌过夜。第二天早上TLC分析显示原料已完全转化。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)辅助下转入分液漏斗。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)。分离有机相，用EtOAc(2×10mL)进一步萃取水相。收集的有机相用水(10mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸干溶剂的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯/二氯甲烷，0-50％)纯化得到浅黄色固体5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-吡嗪-2-羧酸乙酯(0.051g，0.11mmol，63％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.39(m，4H)，7.32-7.25(m，4H)，4.46(q，7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.55-2.35(m，4H)，1.57-1.48(m，4H)，1.48-1.35(m，5H)。
HRMS[C25H25Cl2N3O2+H]+计算值470.1402，实测值470.1368。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.221g，1.62mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)并在约5分钟内缓慢加入三甲基铝(1.65mL，2.0M的甲苯溶液，3.3mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1.5小时，结果得到约0.51M酰胺试剂溶液。将0.39mL(0.20mmol，大约3当量)该储备溶液加入到在Ar下放置在干燥圆底烧瓶内的5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.032g，0.068mmol)中。得到红色溶液，将其在50℃搅拌过夜。第二天早上将反应混合物冷却到0℃。加入二氯甲烷(约3mL)，然后加入HCl(水溶液，2M，约1mL)。反应混合物在二氯甲烷(30mL)辅助下转入分液漏斗并加入水(30mL)。用NaOH(水溶液，2M)将水相的pH调节到约8。分离有机相，用二氯甲烷(4×10mL)进一步萃取水相。将收集的有机相用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸干溶剂的残留物用柱色谱(硅胶；EtOH-甲苯，0-6％)纯化得到黄色、粘性油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.029g)。通过制备性HPLC(CH3CN-H2O(NH4OAc缓冲液)，75-100％，60分钟)进一步纯化得到所需的化合物(0.017g，0.032mmol，48％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.43(br s，1H)，7.47-7.37(m，4H)，7.33-7.26(m，4H)，4.08(s，2H)，2.93-2.90(m，4H)，2.66-2.46(m，4H)，1.90-1.68(m，4H)，1.68-1.54(m，4H)，1.54-1.40(m，4H)。
HRMS[C28H31Cl2N5O+H]+计算值524.1984，实测值524.2031。
实施例295，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-羧酸将5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.139g，0.345mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.7mL)中。加入3-溴代环己烯(0.139g，0.862mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.012g，0.034mmol)。最后，加入NaOH(水溶液，50％ w/w，1.7mL)立即产生非常红的溶液。剧烈搅拌4小时后，加入另一部分3-溴代环己烯(0.139g，0.862mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。第二天早上将反应混合物在二氯甲烷(30mL)辅助下转入分液漏斗。加入HCl(水溶液，2M，30mL)。分离有机相，用二氯甲烷(3×10mL)进一步萃取水相。将收集的有机相用盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将蒸干溶剂的残留物用柱色谱(硅胶)纯化。用两种连续的梯度洗脱产物第一，EtOAc-庚烷0-50％和第二，EtOAc-庚烷50-60％洗脱剂中加入了HCOOH(1％ v/v)。得到褐色无定形固体5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧)甲基]吡嗪-2-羧酸(0.084g，0.18mmol，53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.31(m，8H)，5.90(br s，2H)，5.29(d，12.5Hz，1H)，5.22(d，12.5Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，2.16-1.46(m，6H)。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯将5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸(0.073g，0.16mmol)溶于二氯甲烷(1.6mL)。加入甲醇(0.4ml)。以保持气体释放处于控制下的速度滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(105μl，0.21mmol，2M的己烷溶液)。搅拌过夜后，在二氯甲烷辅助下将反应混合物转入更大的烧瓶中。加入硅胶(1g)并蒸发溶剂。将得到的固体残留物放在预先装好的柱子(硅胶，庚烷)的顶部，并将产物用乙酸乙酯-庚烷(0-10％)梯度洗脱。得到粘性无色油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.057g，0.12mmol，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.46-7.39(m，4H)，7.33-7.27(m，4H)，5.95-5.75(m，2H)，5.06(d，12.1Hz，1H)，5.00(d，12.1Hz，1H)，4.09-4.02(m，1H)，4.01(s，3H)，2.20-1.40(m，6H)。
HRMS[C25H22Cl2N2O3+H]+计算值469.1086，实测值469.1083。
步骤C5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.272g，2.00mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)并在约5分钟内小心加入三甲基铝(2.0mL，2.0M的甲苯溶液，4.0mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1.5小时，结果得到约0.50M酰胺试剂的溶液。将0.56mL(0.28mmol，约3当量)该储备溶液加入到在Ar下放置在干燥圆底烧瓶内的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.044g，0.094mmol)中。得到红色溶液，将其在50℃搅拌过夜。第二天早上将反应混合物冷却到0℃。加入甲苯(约3mL)，然后加入HCl(水溶液，2M，约1mL)。将反应混合物在二氯甲烷(30mL)辅助下转入分液漏斗并加入水(30mL)。分离有机相，用二氯甲烷(4×10mL)进一步萃取水相。将收集的有机相用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥。将蒸干溶剂的残留物用柱色谱(硅胶；EtOH-庚烷，0-70％)纯化，得到浅黄色固体5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.036g，0.067mmol，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(br s，-NH，1H)，7.51-7.31(m，8H)，5.88(br s，2H)，5.24(d，12.5Hz，1H)，5.19(d，12.5Hz，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.00-2.80(m，4H)，2.20-1.40(m，12H)。
HRMS[C29H30Cl2N4O2+H]+的计算值537.1824，实测值537.1823。
实施例305，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己基氧)甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A3-(溴甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.100g，0.248mmol)溶于二氯甲烷中(2.5mL)并加入三苯膦(0.072g，0.27mmol)。冷却到0℃，一次性加入四溴化碳(0.123g，0.372g)。溶液逐渐变黄。在0℃搅拌1小时后，除去冰浴并使溶液达到环境温度。搅拌过夜。第二天早上TLC分析显示原料已完全转化。将反应混合物在二氯甲烷辅助下转入更大的烧瓶中。加入硅胶(1g)并蒸发溶剂。将得到的固体残留物放在预先装好的柱子(硅胶；庚烷)顶部，并将产物用二氯甲烷-庚烷梯度(0-70％)洗脱。得到无色油状的3-(溴甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.061g，0.13mmol，53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52-7.42(m，4H)，7.38-7.28(m，4H)，5.05(s，2H)，4.54(q，7.2Hz，2H)，1.48(t，7.1Hz，3H)。
HRMS[C20H15Cl2N2O2+H]+计算值464.9772，实测值464.9785。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸将3-(溴甲基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.045g，0.097mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中。加入四丁基硫酸氢铵(0.003g，0.01mmol)和环己醇(0.048g，0.48mmol)。最后，加入NaOH(水溶液，50％w/w，0.5mL)，溶液变成橙色。将溶液剧烈搅拌过夜。第二天早上将反应混合物在二氯甲烷(30mL)辅助下转入分液漏斗。加入HCl(水溶液，2M，30mL)。分离有机相，用二氯甲烷(3×10mL)进一步萃取水相。收集的有机相用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸干溶剂，得到含5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸的粗残留物，用于下一步骤。
步骤C5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯将5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸粗产物(见上文)溶于二氯甲烷(2mL)中。加入甲醇(0.5ml)。最后，以保持气体的释放在控制下的速度滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(100μl，0.2mmol，2M的己烷溶液)。搅拌过夜后，在二氯甲烷辅助下将反应混合物转入更大的烧瓶中。加入硅胶(0.5g)并蒸发溶剂。得到的固体残留物放在预先装好的柱子(硅胶，庚烷)顶部，并将产物用乙酸乙酯-庚烷(0-25％)梯度洗脱。得到无色半固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.006g，0.013mmol，13％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，4H)，7.34-7.27(m，4H)，4.98(s，2H)，4.01(s，3H)，3.49-3.39(m，1H)，2.02-1.90(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.42-1.14(m，6H)。
步骤D5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己基氧)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.342g，2.50mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)并在约5分钟内小心加入三甲基铝(2.5mL，2.0M的甲苯溶液，5.0mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1.5小时，结果得到约0.50M酰胺试剂溶液。将0.50mL(0.25mmol，约24当量)该储备溶液加入到在Ar下放置在干燥圆底烧瓶内的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(0.005g，0.011mmol)中。得到红色溶液，将其在50℃搅拌过夜。第二天早上将反应混合物冷却到0℃。加入二氯甲烷(约3mL)，然后加入HCl(水溶液，2M，约1mL)。将反应混合物在二氯甲烷(30mL)辅助下转入分液漏斗并加入水(30mL)。分离有机相，用二氯甲烷(3×10mL)进一步萃取水相。将收集的有机相用水(10mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸干溶剂的残留物用柱色谱(硅胶；EtOH-庚烷，0-50％)纯化得到粘性、浅黄色油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.004g，0.0074mmol，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.38(br s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.42-7.27(m，6H)，5.23(s，2H)，3.63-3.52(m，1H)，2.98-2.81(m，4H)，2.12-1.96(m，2H)，1.86-1.70(m，4H)，1.50-1.14(m，10H)。
HRMS[C29H32Cl2N4O2+H]+计算值539.1981，实测值539.1987。
实施例315，6-二(4-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺在0℃，将溶于DCM(1ml)中的PyBOP(228mg，0.439mmol)加入5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸(120mg，0.255mmol)和2-氨基乙醇(25μl，0.415mmol)在DCM(4ml)和TEA(0.5ml)中的混合物中。反应混合物在0℃继续15分钟，然后在室温下4小时。形成沉淀。蒸发溶剂，将混合物溶于乙酸乙酯，用水萃取并通过MgSO4干燥。产物用快速色谱(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯1∶9)纯化，然后通过制备性HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)乙腈，在大约80％乙腈时出现产物)得到白色粉末状的标题化合物(55mg，42％)。
1H NMR(400MHz，THF-d8)δ8.74和8.20(s，1H)，8.42-8.33和8.25-8.18(m，1H)，7.60-7.48(m，4H)，7.41-7.31(m，4H)，4.30-3.90(br，1H)，3.70-3.52(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，2.95-2.40(m，4H)，1.70-1.62和1.38-1-10(m，4H)，1.46-1.38和1.38-1.10(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.25，165.84，163.78，162.61，152.18，151.22，150.73，148.96，148.10，143.88，142.19，138.32，136.32，136.21，136.00，135.61，135.23，135.10，131.23，129.09，129.01，61.86，61.38，56.90，42.79，42.46，25.39，25.18，23.25，23.04。
HRMS[C25H25N5O3Cl2+H]+计算值514.141，实测值514.144。
实施例325，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羟基丁基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺在0℃，将溶于DCM(1ml)中的PyBOP(245mg，0.470mmol)加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸(136mg，0.289mmol)和4-氨基-2-丁醇(40mg，0.449mmol)在DCM(4ml)和TEA(1ml)中的混合物中。反应混合物在0℃继续15分钟，然后在室温下继续5小时。将混合物用水萃取并通过MgSO4干燥。残留物用快速色谱(SiO2，乙酸乙酯)纯化，得到微黄色粉末状的标题化合物(104mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24 and 7.81(t，1H)，7.86和7.60(s，1H)，7.45-7.25(m，8H)，3.96-3.88和3.88-3.73(m，1H)，3.88-3.73和3.46-3.30(m，2H)，3.40-3.20and 2.80-2.50(br，1H)，2.96-2.88和2.88-2.40(m，4H)，1.80-1.53(m，2H)，1.80-1.65和1.35-1.20(m，4H)，1.45-1.35和1.20-1.10(m，2H)，1.20-1.10(m，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.20，165.13，163.63，152.32，151.02，150.80，148.93，148.31，143.41，142.95，137.99，136.28，136.30，136.19，136.02，135.74，135.66，135.32，135.30，131.27，131.22，129.13，129.02，65.74，65.38，56.92，38.81，38.47，37.27，36.78，25.43，23.60，23.52，23.36，23.05。
HRMS[C27H29N5O3Cl2+H]+计算值542.173，实测值542.176。
实施例335，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羟丙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺在0℃，将溶于DCM(1ml)中的PyBOP(193mg，0.371mmol)加入5，6-二(4-氯苯基)-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸(91mg，0.194mmol)、1-氨基-2-丙醇(111mg，1.47mmol)和TEA(1ml)在DCM(3ml)中的混合物中。反应在0℃继续15分钟，然后在室温下继续5小时。将混合物用水萃取并通过MgSO4干燥。残留物用快速色谱(SiO2，甲苯乙酸乙酯，在大约80％乙酸乙酯时出现产物)纯化，得到微黄色粉末状的标题化合物(69mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.12和7.60-7.52(m，1H)，7.73-7.68和7.26-7.21(m，1H)，7.44-7.24(m 8H)，4.16-4.06和4.06-3.96(m，1H)，3.65-3.51和3.40-3.29(m，2H)，2.96-2.88和2.88-2.50(m，4H)，1.77-1.67和1.35-1.20(m，4H)，1.48-1.38和1.35-1.20(m，2H)，1.25-1.15(m，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.12，165.84，163.71，162.52，152.25，151.35，150.68，148.94，148.24，144.20，142.12，138.29，136.36，136.19，136.01，135.73，135.63，135.25，135.15，131.25，131.20，129.12，129.01，67.40，66.81，56.94，47.58，47.15，25.38，25.15，23.29，23.06，21.04，20.78。
HRMS[C26H27N5O3Cl2+H]+计算值528.157，实测值528.156。
实施例345，6-二(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-酸酸叔丁酯步骤A5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二腈1，2-二(4-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(3.0g，12.59mmol)和(2Z)-2，3-二氨基丁-2-烯二腈(1.5g，13.88mmol)在乙醇/水(3∶1，40ml)和乙酸(1ml)中回流29小时。将反应混合物冷却到室温并加入30ml水。过滤收集产物并用水、乙醇和二乙醚洗涤。最后，产物通过从DCM/庚烷中重结晶纯化(3.0g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，4H)，7.16(d，4H)，2.39(s，6H)。
MS m/z 309(M-H)-。
步骤B5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二腈(1.5g，4.83mmol)、氢氧化钾(2.79g，49.78mmol)和过氧化氢(13ml，30％，水溶液)悬浮在水(100ml)中并加热到35℃，在该温度保持1小时以减少泡沫形成。然后温度缓慢升高到65℃，之后将反应在该温度继续进行40小时。将混合物冷却到室温，通过加入HCl(水溶液)将pH降到3。过滤收集产物，用水(450ml)洗涤，得到浅黄色粉末状的标题化合物(1.4g，83％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，4H)，7.11(d，4H)，2.32(s，6H)。
MS m/z 349(M+H)+。
步骤C2，3-二(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮将5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸(590mg，1.69mmol)在乙酰氯(15ml，210.2mmol)中回流15小时。将溶液冷却到室温，减压条件下与甲苯共蒸发三次来干燥产物，得到标题化合物(559mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，4H)，7.15(d，4H)，2.38(s，6H)。
步骤D3-(叔-丁氧羰基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸向2，3-二(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(160mg，0.484mmol)在DCM(3ml)中的悬浮液中加入叔丁醇(54mg，0.727mmol)在DCM(1ml)和4-二甲基氨基吡啶(74mg，0.605mmol)中的溶液。在室温下继续反应2.5小时。在真空中除去溶剂，并加入甲苯和HCl(2M)。分离各相并用水萃取有机相，通过硫酸镁干燥。得到含大约30％5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸的产物，不需要进一步纯化可直接用于步骤E(104mg，估计收率53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40-9.90(br，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.15-7.07(m，4H)，2.36(s，6H)，1.70(s，9H)。
MS m/z 405(M+H)+。
步骤E5，6-二(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-2-羧酸叔丁酯在0℃，将溶于DCM(1ml)中的PyBOP(312mg，0.599mmol)加入到3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(105mg，0.259mmol)和氯化哌啶-1-铵(78mg，0.569mmol)和TEA(1ml)在DCM(4ml)中的混合物中。在0℃继续反应15分钟，然后在室温下反应4小时。混合物用水萃取并通过MgSO4干燥。将残留物用快速色谱(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯9∶1)纯化，得到浅黄色粉末状的标题化合物(115mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.48-7.32(m，4H)，7.27-7.07(m，4H)，2.94-2.82(m，4H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.82-1.72(m，4H)，1.68(s，9H)，1.50-1.40(m，2H)。
HRMS[C29H34N4O3+H]+计算值487.271，实测值487.271。
实施例355，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺步骤A3-乙氧羰基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸将2，3-二(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(399mg，1.21mmol)和乙醇(10ml，173.8mmol)在DCM(5ml)中的混合物在室温下搅拌28小时。产物通过减压条件下与甲苯共蒸发来干燥。得到含大约10％ 5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸的产物，不需要进一步纯化可直接用于下一步骤(451mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.80-10.50(br，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.15-7.00(m，4H)，4.55(q，2H)，2.34(s，6H)，1.45(t，3H)。
MS m/z 377(M+H)+。
步骤B3-(羟甲基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯 3-乙氧羰基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸(451mg，1.08mmol)溶解在THF中并冷却到-78℃。滴加入TEA(210μl，1.51mmol)和氯代甲酸叔丁酯(182μl，1.40mmol)，在-78℃继续反应80分钟，接着在0℃下反应70分钟。然后将混合物加入在0℃下新制备好的硼氢化钠(106mg，2.80mmol)在乙醇(10ml)中的悬浮液中。在0℃继续反应1.5小时，之后通过加入乙酸(3ml)结束反应。温热到室温并加入DCM和水。用NaHCO3(10％，水溶液)和水洗涤有机相并通过MgSO4干燥。在室温下减压除去溶剂。将残留物通过快速色谱(SiO2，DCM乙酸乙酯，在大约1％乙酸乙酯是出现产物)纯化，得到标题化合物(151mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.40(m，4H)，7.16-7.10(m，4H)，5.15(d，2H)，4.49(q，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.46(t，3H)。
MS m/z 363(M+H)+。
步骤C5，6-二(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯 在0℃，在N2(g)下，向3-(羟甲基)-5，6-二(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(85mg，0.234mmol)、1H-四唑(26mg，0.371mmol)和三苯膦(74mg，0.283mmol)在干燥的THF(3mL)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯(49μl，0.260mmol)，并在0℃，N2(g)下继续搅拌3小时，然后在室温，N2(g)下搅拌2小时。蒸发溶剂，产物用制备性HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)乙腈，在大约100％乙腈时出现产物)纯化得到标题化合物(20mg，20％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.41(d，2H)，7.23(d，2H)，7.12(d，2H)，7.06(d，2H)，6.26(s，2H)，4.52(q，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，1.47(t，3H)。
MS m/z 415(M+H)+。
步骤D5，6-二(4-甲基苯基)-N哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺三甲基铝溶液(2ml，2M的甲苯溶液)加入氯化哌啶-1-铵(272mg，2.72mmol)的DCM(2ml)溶液中。在室温下，N2(g)下搅拌1小时。290μl该溶液加入5，6-二(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(20mg，0.048mmol)并在室温，N2(g)下继续搅拌5小时。将混合物冷却到0℃，用DCM(2ml)稀释并用浓HCl结束反应。然后用NaOH(水溶液)中和混合物。分离各相，水相用DCM萃取。合并的有机相用水洗涤并通过MgSO4干燥。最后，产物通过快速色谱(SiO2，甲苯乙酸乙酯，在大约40％乙酸乙酯时出现产物)纯化，得到淡黄色粉末状的标题化合物(11mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.66(s，1H)，7.35(d，2H)，7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，7.07(d，2H)，6.41(s，2H)，2.92-2.84(m，4H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，1.85-1.75(m，4H)，1.55-1.45(m，2H).HRMS[C26H28N8O+H]+计算值469.246，实测值469.247。
实施例365，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯以实施例35步骤C中异构体的形式形成标题化合物(28mg，28％)，并通过制备性HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)乙腈，在大约100％乙腈时出现产物)分离。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.41(d，2H)，7.19(d，2H)，7.12(d，2H)，7.02(d，2H)，6.50(s，2H)，4.50(q，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.46(t，3H)。
MS m/z 415(M+H)+。
步骤B5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺 按照实施例35步骤D的方法制备。通过制备性HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)乙腈，在大约100％乙腈时出现产物)进行纯化，得到白色粉末状标题化合物(13mg，42％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85-8.65(br，1H)，8.59(s，1H)，7.35(d，2H)，7.16(d，2H)，7.08(d，2H)，6.99(d，2H)，6.68(s，2H)，2.96-2.88(m，4H)，2.38(s，3H)，2.29(s，3H)，1.83-1.74(m，4H)，1.52-1.43(m，2H)。
HRMS[C26H28N8O+H]+的计算值469.246，实测值469.246。
实施例375，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯和5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.32g，0.80mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入1H-四唑(84mg，1.20mmol)和三苯膦(0.25g，0.96mmol)。冷却到0℃，滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.16ml，0.84mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。减压除去溶剂并通过制备性HPLC得到两种异构体白色固体5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(180mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，7.22(d，4H)，6.52(s，2H)，4.53(q，2H)，1.47(t，3H)。
MS m/z 455(M+H)+。
和白色固体的5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(88mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，7.46(d，2H)，7.34(d，2H)，7.27(d，4H)，6.29(s，2H)，4.55(q，2H)，1.49(t，3H)。
MS m/z 455(M+H)+。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将哌啶-1-胺盐酸盐(0.54g，3.98mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)并在5分钟内小心加入三甲基铝(2.0mL，2.0M的甲苯溶液，4mmol)。溶液在室温下搅拌1.5小时。将2.4mL(1.2mmol)该溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(180mg，0.40mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将其冷却到0℃并用HCl(水溶液，2M，2.5mL)猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入KOH(水溶液，2M)中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到淡黄色固体的标题化合物(152mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.59(s，1H)，7.36(d，4H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，6.68(s，2H)，2.93-2.89(m，4H)，1.82-1.76(m，4H)，1.50-1.45(m，2H)。
MS m/z 509(M+H)+。
实施例385，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.54g，3.98mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)并在5分钟内小心加入三甲基铝(4.0mL，2.0M的甲苯溶液，8mmol)。在环境温度下搅拌溶液1.5小时。将0.52mL(0.26mmol)该储备溶液加入实施例37步骤A的5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(35mg，0.08mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并用HCl(水溶液，2M，0.5mL)猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入KOH(水溶液，2M)中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(12mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.58(s，1H)，7.37(d，4H)，7.25(s，4H)，6.41(s，2H)，2.92-2.86(m，4H)，1.83-1.77(m，4H)，1.52-1.46(m，2H)。
MS m/z 509(M+H)+。
实施例395，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将(4，4-二氟环己基)胺(0.54g，4mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)并小心加入三甲基铝(2.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。在环境温度下搅拌溶液1.5小时。将1.32mL(0.65mmol)该储备溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(35mg，0.08mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并用2M HCl猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入2M KOH中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到固体状标题化合物(106mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.86(d，1H)，7.37(s，4H)，7.22(d，2H)，7.14(d，2H)，6.70(s，2H)，4.19-4.06(m，1H)，2.24-1.66(m，8H)。
MS m/z 544(M+H)+。
实施例405，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸向5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(200mg，0.44mmol)的乙腈溶液中加入氢氧化锂(42mg，1.76mmol)在水(3.0ml)和四氢呋喃(3ml)中的溶液。在室温下将反应溶液搅拌过夜。减压除去溶剂并将水加入残留物。通过加入1M HCl酸化水相，用二氯甲烷萃取并将收集的有机相蒸干，得到白色固体的标题化合物(187mg，100％)。
MS m/z 427(M+H)+。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺向5，6-二(4-氯苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸(79mg，0.19mmol)和4，4-二氟哌啶-1-胺(38mg，0.28mmol)的吡啶(2.0ml)溶液中小心地加入苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷磷六氟磷酸盐(192mg，0.37mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用2M HCl(水溶液)和NaHCO3(水溶液)洗涤有机相。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到固体状的标题化合物(27mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.59(s，1H)，7.36(s，4H)，7.20(d，2H)，7.11(d，2H)，6.67(s，2H)，3.14-3.10(m，4H)，2.28-2.18(m，4H)。
MS m/z 545(M+H)+。
实施例415，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.119g，0.294mmol)溶于二氯甲烷(1.4mL)中。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1.075g，7.35mmol)和四丁基硫酸氢铵(10mg，0.029mmol)，然后加入NaOH(水溶液，50％w/w，1.4mL)。混合物迅速变成橙色，然后随时间逐渐退色。剧烈搅拌过夜。第二天早上将混合物冷却到0℃，然后缓慢加入(滴加)HCl(水溶液，4M，30mL)。将得到的混合物在二氯甲烷(30mL)辅助下转入分液漏斗。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(4×15mL)萃取。将收集的有机相用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯-庚烷0-70％；达到70％乙酸乙酯时，在洗脱液中加入甲酸，1％ v/v)纯化得到黄色、粘性油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸(64mg，0.15mmol，48％)。该物质直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44-7.28(m，6H)，5.27(s，2H)，3.92-3.88(m，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.40(s，3H)。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸(61mg，0.14mmol)的二氯甲烷(1.6mL)溶液中加入甲醇(0.4ml)。以保持氮气在控制下放出的速度滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.088ml，2.0M的己烷溶液，0.18mmol)。在环境温度下搅拌过夜，第二天早上将硅胶(约0.5g)加入反应混合物并蒸发溶剂。得到的固体残留物放在预先装好的柱子(硅胶，庚烷)顶部并将产物用乙酸乙酯-庚烷(0-70％)梯度洗脱。得到无色、粘性油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(52mg，0.12％，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34-7.31(m，4H)，5.08(s，2H)，4.04(s，3H)，3.81-3.78(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，3.41(s，3H)。
步骤C5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.683g，5.00mmol)悬浮在干燥的甲苯(5.0mL)中。冷却到0℃时滴加入三甲基铝(2.5mL，2.0M的甲苯溶液，5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，将混合物在环境温度下搅拌3小时；从而得到约0.67M酰胺铝溶液。将一部分该溶液(3.5mL，2.3mmol，相当于约6.8当量)加入到在Ar下放置在干燥烧瓶内的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.154g，0.344mmol)中。在50℃加热过夜。第二天早上将反应混合物冷却到0℃并加入甲苯(4mL)，然后缓慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，4mL)。搅拌数小时后，将得到的混合物在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)辅助下转入分液漏斗。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将收集的有机相用水(25mL)和盐水(60mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯-庚烷0-70％)纯化得到粘性、淡黄色油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(0.150g，0.291mmol，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(br s，1H，N-H)，7.49(d，2H，J＝8.5Hz)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，5.30(s，2H)，3.90-3.87(m，2H)，3.67-3.64(m，2H)，3.41(s，3H)，3.00-2.80(m，4H)，1.88-1.74(m，4H)，1.56-1.42(m，2H)。
HRMS[C26H28Cl2N4O3+H]+计算值515.1617，实测值515.1570。
实施例425，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯和5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-1H-四唑-1-基甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.23g，0.57mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入5-环丙基-2H-四唑(94mg，0.86mmol)和三苯膦(0.18g，0.68mmol)。冷却到0℃时滴加入偶氮二羧酸二乙酯(104μl，0.60mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。减压除去溶剂并通过制备性HPLC分离得到固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(165mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，7.25(d，4H)，6.38(s，2H)，4.52(q，2H)，2.26-2.19(m，1H)，1.47(t，3H)，1.12-1.07(m，4H)。
MS m/z 495(M+H)+。
和固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(72mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H)，7.34(d，2H)，7.23(d，4H)，6.25(s，2H)，4.56(q，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.50(t，3H)，1.23-1.19(m，2H)，1.10-1.05(m，2H)。
MS m/z 495(M+H)+。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.82g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基铝(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在环境温度下搅拌1.5小时。将2.0mL(1.0mmol)该储备溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(165mg，0.33mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将其冷却到0℃并用2M HCl猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入2M KOH中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到白色固体状的标题化合物(163mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.37(d，4H)，7.20(d，2H)，7.13(d，2H)，6.55(s，2H)，2.93-2.89(m，4H)，2.27-2.20(m，1H)，1.82-1.76(m，4H)，1.52-1.45(m，2H)，1.11-1.08(m，4H)。
MS m/z 549(M+H)+。
实施例435，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.82g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基铝(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在环境温度下搅拌1.5小时。将0.9mL(0.45mmol)该储备溶液加入实施例42步骤A的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(72mg，0.15mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将其冷却到0℃并用2M HCl猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入2M KOH中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到淡黄色固体状标题化合物(66mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.38(d，4H)，7.23(d，2H)，7.15(d，2H)，6.41(s，2H)，2.93-2.90(m，4H)，1.92-1.78(m，5H)，1.52-1.46(m，2H)，1.20-1.15(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)。
MS m/z 549(M+H)+。
实施例445，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯和5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.23g，0.57mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入5-甲基-1H-四唑(71mg，0.85mmol)和三苯膦(178mg，0.68mmol)。冷却到0℃时滴加入偶氮二羧酸二乙酯(104μl，0.60mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。减压除去溶剂并通过制备性HPLC分离得到固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(117mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，7.25(s，4H)，6.41(s，2H)，4.52(q，2H)，2.57(s，3H)，1.47(t，3H)。
MS m/z 469(M+H)+。
和固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(79mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，6.15(s，2H)，4.55(q，2H)，2.59(s，3H)，1.49(t，3H)。
MS m/z 469(M+H)+。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.82g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基铝(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在环境温度下搅拌1.5小时。将1.5mL(0.75mmol)该储备溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(117mg，0.25mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将其冷却到0℃并用2M HCl猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入2M KOH中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到白色固体状的标题化合物(114mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.36(d，4H)，7.20(d，2H)，7.14(d，2H)，6.59(s，2H)，2.92-2.89(m，4H)，2.57(s，3H)，1.82-1.76(m，4H)，1.51-1.46(m，2H)。
MS m/z 523(M+H)+。
实施例455，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.82g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基铝(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在环境温度下搅拌1.5小时。将1.0mL(0.50mmol)该储备溶液加入实施例44步骤A的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(78mg，0.17mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将其冷却到0℃并用2M HCl猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入2MKOH中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到淡黄色固体状标题化合物(75mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.37(d，4H)，7.23(d，2H)，7.12(d，2H)，6.29(s，2H)，2.93-2.89(m，4H)，2.56(s，3H)，1.83-1.77(m，4H)，1.52-1.45(m，2H)。
MS m/z 523(M+H)+。
实施例466-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)-羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯步骤A5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二腈1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(4g，15.5mmol)、二氨基顺丁烯二腈(1.84g，17.0mmol)和乙酸(1.5ml)在乙醇(30ml)和水(20ml)中在75℃加热过夜。将反应混合物冷却并加入水。过滤沉淀并用乙醇洗涤。将粗产物溶于二氯甲烷并用活性炭处理，然后经硅藻土过滤。将固体从二氯甲烷/庚烷重结晶，得到淡黄色晶体状的副标题化合物(4.5g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H)，7.43(d，2H)，7.33(d，2H)，7.19(d，2H)，2.40(s，3H)。
步骤B5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二腈(4.50g，12.2mmol)和氢氧化钾(6.84g，0.12mmol)的水(25ml)溶液中加入过氧化氢(35％，5.0ml)，随后加入几滴壬醇减少泡沫。将反应混合物加热回流2小时，冷却并用醚洗涤一次以及用2M HCl酸化到pH 4。过滤沉淀，用水洗涤并减压干燥得到粗产物。通过与氯化氢/甲醇(36ml)回流进行酯化，随后用制备性HPLC来纯化粗产物，得到2.73g甲酯。在环境温度下，将得到的甲酯用氢氧化锂(6.60g，27.5mmol)在乙腈(30ml)和水(20ml)中的溶液处理2小时。减压除去乙腈并用二乙醚洗涤水溶液。用盐酸(2M)酸化得到经过滤分离的固体状的副标题化合物(2.52g，56％)。
MS m/z 369(M+H)+。
步骤C2-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2，3-二羧酸(1.50g，4.07mmol)和乙酰氯(5.0ml)加热回流过夜。减压除去乙酰氯得到固体状的副标题化合物(1.73g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，2H)，7.46(d，2H)，7.43(d，2H)，7.26(d，2H)，2.40(s，3H)。
步骤D3-(叔丁氧羰基)-5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸和3-(叔丁氧羰基)-6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸将2-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(150mg，0.43mmol)与叔丁醇(51mg，0.68mmol)和DMAP(522mg，4.28mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液混合。2小时后，减压除去溶剂并将残留物溶于甲苯。分离有机相并用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC分离得到白色固体状的3-(叔丁氧羰基)-5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸(50mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，OH)，7.43(d，2H)，7.35(d，2H)，7.22(d，2H)，7.06(d，2H)；2.31(s，3H)，1.60(s，9H)。
MS m/z 425(M+H)+和白色固体状的3-(叔丁氧羰基)-6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸(41mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，OH)，7.47(d，2H)，7.38(d，2H)，7.24(d，2H)，7.11(d，2H)，2.34(s，3H)，1.63(s，9H)。
MS m/z 425(M+H)+步骤E6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)-羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯向3-(叔丁氧羰基)-5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-2-羧酸(50mg，0.12mmol)和氨基哌啶(19mg，0.19mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中加入三乙胺(262μl，1.9mmol)。将得到的溶液冷却到0℃并小心地加入溶解在二氯甲烷中的苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷磷六氟磷酸盐(98mg，0.19mmol)。在0℃继续反应30分钟，然后在室温下反应过夜。混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤有机相，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC得到白色固体状的标题化合物(26mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，NH)，7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，7.28(d，2H)，7.18(d，2H)，2.90-2.86(m，4H)，2.40(s，3H)，1.80-1.74(m，4H)，1.68(s，9H)，1.49-1.42(m，2H)。
MS m/z 425(M+H)+实施例475-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-吡嗪-2-羧酸叔丁酯向实施例46步骤D的3-(叔丁氧羰基)-6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-2-羧酸(39mg，0.09mmol)和氨基哌啶(15mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中加入三乙胺(205μl，1.5mmol)。将得到的溶液冷却到0℃并小心地加入溶解在二氯甲烷中的苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷磷六氟磷酸盐(76mg，0.15mmol)。在0℃继续反应30分钟，然后在室温下反应过夜。混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤有机相，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC得到白色固体状的标题化合物(28mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，NH)，7.41-7.32(m，6H)，7.13(d，2H)，2.92-2.87(m，4H)，2.36(s，3H)，1.80-1.75(m，4H)，1.68(s，9H)，1.51-1.43(m，2H)。
MS m/z 425(M+H)+。
实施例486-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)-吡嗪-2-甲酰胺步骤A5-(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸和6-(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸2-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(1.40g，4.0mmol)悬浮在EtOH(45ml)中。悬浮物逐渐溶解。搅拌过夜后，减压除去溶剂得到标题化合物的混合物(1.42，90％)。
MS m/z 397(M+H)+步骤B6-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯和5-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯在Ar下，将5-(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸和6-(4-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸的混合物(1.42g，3.59mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中。冷却到-20℃时滴加入三乙胺(0.70ml，5.02mmol)，然后滴加入氯代甲酸异丁酯(-20℃，并将4.33ml预先制备的硼氢化钠(0.940g，24.8mmol)的预冷冻水(10mL)溶液滴加到反应混合物中。在-20℃搅拌1.5小时后，通过滴加HCl(水溶液，2M)淬灭反应。将反应混合物搅拌1小时(在此期间将温度升到-10℃)，然后将其用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。分离有机相，然后进一步用二氯甲烷萃取水相。将收集的有机相用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂并用制备性HPLC分离两个化合物，得到白色固体状的6-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(372mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H)，7.41(d，2H)，7.29(d，2H)，7.15(d，2H)，5.15(d，2H)，4.50(q，2H)，4.39(t，OH)，2.37(s，3H)，1.46(t，3H)。
MS m/z 383(M+H)+和白色固体状的5-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(362mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，2H)，7.40(d，2H)，7.31(d，2H)，7.15(d，2H)，5.16(d，2H)，4.51(q，2H)，4.29(t，OH)，2.37(s，3H)，1.46(t，3H)。
MS m/z 383(M+H)+步骤C6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯和6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯向6-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(161mg，0.42mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入1H-四唑(44mg，0.63mmol)和三苯膦(132mg，0.51mmol)。冷却到0℃时滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.8ml，0.46μmol)。反应混合物在0℃搅拌1.5小时。减压除去溶剂并用制备性HPLC分离两个化合物，得到白色固体状的6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(74mg，41％)。
1H NMR(400MHz)δ8.59(s，1H)，7.47(d，2H)，7.30(d，2H)，7.16(d，2H)，7.02(d，2H)，6.51(s，2H)，4.52(q，2H)，2.32(s，3H)，1.47(t，3H)。
MS m/z 435(M+H)+。
和白色固体状的6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(40mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.47(d，2H)，7.30(d，2H)，7.21(d，2H)，7.09(d，2H)，6.27(s，2H)，4.54(q，2H)，2.34(s，3H)，1.48(t，3H)。
MS m/z 435(M+H)+。
步骤D6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.81g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并在5分钟内小心地加入三甲基铝(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在环境温度下搅拌1.5小时。将1.0mL(0.50mmol)该储备溶液加入6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(74mg，0.17mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将其冷却到0℃并用HCl(水溶液，2M，2.5mL)猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入KOH(水溶液，2M)中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到白色固体状标题化合物(60mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，NH)，8.58(s，1H)，7.39(d，2H)，7.32(d，2H)，7.05(d，2H)，7.00(d，2H)，6.68(s，2H)，2.94-2.87(m，4H)，2.29(s，3H)，1.82-1.75(m，4H)，1.50-1.43(m，2H)。
MS m/z 489(M+H)+。
实施例495-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯步骤A5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯和5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯向5-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(156mg，0.41mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入1H-四唑(43mg，0.61mmol)和三苯膦(128mg，0.49mmol)。冷却到0℃时滴加入偶氮二羧酸二乙酯(82μl，0.45μmol)。反应混合物在0℃搅拌1.5小时。减压除去溶剂并用制备性HPLC分离两个化合物，得到固体状的5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(105mg，59％)。
1H NMR(400MHz)δ8.62(s，1H)，7.42(d，2H)，7.23(d，2H)，7.22(d，2H)，7.17(d，2H)，6.54(s，2H)，4.55(q，2H)，2.39(s，3H)，1.49(t，3H)。
MS m/z 435(M+H)+。
和固体状的5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(63mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.42(d，2H)，7.31(d，2H)，7.27(d，2H)，7.18(d，2H)，6.30(s，2H)，4.56(q，2H)，2.39(s，3H)，1.50(t，3H)。
MS m/z 435(M+H)+。
步骤B5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.81g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并在5分钟内小心地加入三甲基铝(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在环境温度下搅拌1.5小时。将1.45mL(0.73mmol)该储备溶液加入到5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(105mg，0.24mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将其冷却到0℃并用HCl(水溶液，2M，2.5mL)猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入KOH(水溶液，2M)中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到浅黄色固体状标题化合物(74mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，NH)，8.58(s，1H)，7.31(d，2H)，7.19-7.09(m，6H)，6.68(s，2H)，2.93-2.88(m，4H)，2.38(s，3H)，1.81-1.75(m，4H)，1.51-1.42(m，2H)。
MS m/z 489(M+H)+。
实施例505，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯 在0℃下，将溶于DCM(1ml)中的PyBOP(185mg，0.356mmol)加入3-(叔丁氧羰基)-5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(100mg，0.225mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(34mg，0.449mmol)在DCM(4ml)和TEA(0.5ml)中的混合物中，在0℃继续搅拌15分钟，然后在室温下搅拌22小时。将混合物用水洗涤并通过MgSO4干燥。残留物用闪式色谱(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯6∶4)纯化，得到微黄色粉末状的副标题化合物(76mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.28(m，8H)，4.02-3.96和3.80-3.75(m，2H)，3.75-3.70和3.58-3.52(m，2H)，3.40-3.32和3.12-3.04(m，1H)，3.21和3.05(s，3H)，1.62和1.60(s，9H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.21，167.29，163.57，163.37，151.95，150.79，150.42，148.35，148.11，141.92，140.07，136.54，136.39，136.16，135.65，135.49，135.40，135.15，131.39，131.25，129.25，129.10，84.50，60.48，59.52，52.92，51.23，38.17，32.97，28.20，28.14。
HRMS[C25H25N3O4Cl2+H]+计算值502.130，实测值502.131。
实施例515，6-二-(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺步骤A5，6-二-(4-氯苯基)-3-羟基-吡嗪-2-羧酸甲酯
5，6-二-(4-氯苯基)-3-羟基-吡嗪-2-羧酸(730mg，2.02mmol)和三氟化硼合二乙醚(10ml)的甲醇(50ml)溶液回流3小时，冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠(200ml)并用CH2Cl2(3×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到740mg标题化合物(98％)。
1H NMR(CDCl3)δ11.2(1H，s)，7.5-7.3(8H，m)，4.1(3H，s)。
步骤B5，6-二-(4-氟苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸甲酯将5，6-二-(4-氯苯基)-3-羟基-吡嗪-2-羧酸甲酯(301mg，0.80mmol)、碳酸铯(340mg，1.04mmol)、1-溴丙烷(95μl，1.04mmol)和少量碘化钾晶体的DMF溶液在60℃加热5小时，冷却到室温并蒸干。通过快速色谱(二氧化硅，庚烷∶EtOAc 90∶10)得到315mg标题化合物(94％)。1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.3(8H，m)，4.5(2H，t)，4.1(3H，s)，1.9(2H，q)，1.1(3H，t)。
步骤C5，6-二-(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸向5，6-二-(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸甲酯(315mg，0.76mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化钾(251mg，3.8mmol)的水(5ml)溶液并回流1小时。将混合物冷却到室温，用1M盐酸酸化，用CH2Cl2(3×20ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到263mg标题化合物(86％)。
步骤D5，6-二(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺向5，6-二-(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸(263mg，0.65mmol)的10ml CH2Cl2溶液中加入2滴DMF，然后加入乙二酰氯(111μl，1.31mmol)。将混合物回流2小时，冷却到室温并蒸干。残留物溶于10mlCH2Cl2并冷却到0℃。加入三乙胺(182μl，1.31mmol)，然后加入1-氨基哌啶(78μl，0.72mmol)并将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水(25ml)，用CH2Cl2(2×30ml)萃取混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，己烷∶EtOAc 3∶1)得到240mg淡黄色固体状的标题化合物(76％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.3(1H，宽s)，7.5-7.3(8H，m)，4.5(2H，t)，3.1-2.9(4H，m)，2.0-1.7(6H，m)，1.6-1.4(2H，m)，1.1(3H，t)。
MS m/z 508(M+Na)HPLC99.6％。
实施例525，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺氧化二丁基锡(12.7mg，0.051mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.134ml，1.016mmol)加入溶于甲苯(0.34ml)中的5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(79.0mg，0.169mmol)中。将反应混合物回流28小时，20小时后加入另外6当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.134ml，1.016mmol)。减压除去溶剂并将残留物溶于甲醇，在减压条件下再浓缩两次。将残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3萃取几次。将合并的水相酸化(10％ HCl)并用乙酸乙酯萃取两次。从合并的有机相中减压除去溶剂。通过制备性HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)乙腈)纯化，冷冻干燥后得到白色固体状的标题化合物(20.0mg，23％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(1H，s)，7.43(8H，m)，4.85(2H，s)，2.77(4H，t)，1.55(4H，m)，1.34(2H，m)。
HRMS[C24H22Cl2N8O+H]+计算值509.137，实测值509.138。
实施例535，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-腈在微波加热装置中，将5，6-二(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二腈(204mg，0.581mmol)、叠氮化钠(47mg，0.723mmol)和氯化三乙基铵(154mg，1.12mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中在170度加热10分钟。通过制备性HPLC得到162mg标题化合物，71％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(d，2H)，7.58(d，2H)，7.44(d，2H)，7.42(d，2H)。
MS m/z[C18H9Cl2N7]H+计算值394，实测值394步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-羧酸在微波加热装置中，将5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-腈(155mg，0.393mmol)、氢氧化钾(300mg，5.4mmol)和30％过氧化氢(0.5ml)在5ml水中在140度加热10分钟。反应混合物用0.5M盐酸酸化并用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸镁)，在真空中除去溶剂得到124mg标题化合物，76％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，2H)，7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，7.35(d，2H)MS m/z[C18H10Cl2N6O2]H+计算值413，实测值413步骤C5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺5，6-二(4-氯苯基)-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-羧酸(78mg，0.19mmol)、哌啶-l-胺(45mg，0.33mmol)盐酸盐和PyBOP(123mg，0.24mmol)在吡啶(1.5ml)中混合并在室温下搅拌过夜。通过制备性HPLC纯化得到17mg目标化合物(18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3和CD3OD的混合物)δ7.48-7.33(m，4H)，7.30-7.20(m，4H)，2.73-2.62(m，4H)，1.62-1.53(m，4H)，1.38-1.29(m，2H)。
HRMS m/z[C23H20Cl2N8O]H+计算值495.1215，实测值495.1219。
实施例545，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-吗啉-4-基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺和实施例555，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-吗啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将盐酸哌啶-1-胺(0.82g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)并小心地加入三甲基铝(3.0mL，2.0M的甲苯溶液，6mmol)。溶液在环境温度下搅拌1.5小时，结果得到约0.5M酰胺试剂溶液。将8.1mL(4.05mmol)该储备溶液加入5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(546mg，1.35mmol)中并将反应混合物在45℃搅拌过夜。将其冷却到0℃并用HCl(水溶液，2M，8.0ml)猝灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入KOH(水溶液，2M)中和。分离有机相，用二氯甲烷进一步萃取水相。将收集的有机相用水洗涤，用NaSO4干燥。减压除去溶剂并通过制备性HPLC纯化得到白色固体状标题化合物(436mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.45-7.31(m，8H)，5.18(d，2H)，4.88(t，OH)，2.92-2.89(m，4H)，1.82-1.76(m，4H)，1.51-1.46(s，3H)。
MS m/z 457(M+H)+。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-吗啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(99mg，0.22mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入5-(4-吗啉)四唑(50mg，0.32mmol)和三苯膦(68mg，0.26mmol)。冷却到0℃时滴加入偶氮二羧酸二乙酯(40μl，0.22μmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。减压除去溶剂并用制备性HPLC分离得到实施例54的固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-吗啉-4-基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(75mg，58％)和实施例55的固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-吗啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(4mg，3％)。
实施例541H NMR(400MHz，CDCl3))δ8.57(s，1H)，7.37(d，4H)，7.20(d，4H)，6.46(s，2H)，3.83-3.80(m，4H)，3.50-3.47(m，4H)，2.92-2.89(m，4H)，1.81-1.75(m，4H)，1.51-1.45(m，2H)。
MS m/z 594(M+H)+。
实施例551H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.38(d，4H)，7.23(d，2H)，7.16(d，2H)，6.22(s，2H)，3.70-3.67(m，4H)，3.28-3.25(m，4H)，2.93-2.89(m，4H)，1.83-1.77(m，4H)，1.52-4.45(m，2H)。
MS m/z 594(M+H)+。
实施例565，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺实施例575，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(148mg，0.32mmol)的四氢呋喃(3.5ml)溶液中加入5-(1-吡咯烷基)四唑(68mg，0.49mmol)和三苯膦(102mg，0.39mmol)。冷却到0℃时滴加入偶氮二羧酸二乙酯(60μl，0.34mmol)。反应混合物在0℃搅拌45分钟。减压除去溶剂并将残留物用制备性HPLC分离得到实施例56的固体状的5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(122mg，65％)和实施例57固体状的5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-1H-四唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(26mg，14％)。
实施例561H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.37(d，4H)，7.20(s，4H)，6.44(s，2H)，3.52-3.48(m，4H)，2.93-2.88(m，4H)，2.01-1.98(m，4H)，1.81-1.75(m，4H)，1.50-1.44(m，2H)。
MS m/z 578(M+H)+。
实施例571H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.38(d，4H)，7.22(d，4H)，6.32(s，2H)，3.56-3.52(m，4H)，2.93-2.88(m，4H)，1.89-1.77(m，8H)，1.53-1.45(m，2H)。
MS m/z 578(M+H)+。
实施例585，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-2H-四唑-2-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺实施例595，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-1H-四唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺向5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(150mg，0.33mmol)的四氢呋喃(3.5ml)溶液中加入5-(甲硫基)-1H-四唑(57mg，0.49mmol)和三苯膦(103mg，0.39mmol)。冷却到0℃时滴加入偶氮二羧酸二乙酯(60μl，0.33mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟。减压除去溶剂并将残留物用制备性HPLC分离得到实施例58的固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-2H-四唑-2-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(111mg，61％)和实施例59固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-1H-四唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(37mg，20％)。
实施例581H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.37(d，4H)，7.21(d，2H)，7.15(d，2H)，6.59(s，2H)，2.93-2.88(m，4H)，2.67(s，3H)，1.81-1.76(m，4H)，1.50-1.45(m，2H)。
MS m/z 555(M+H)+。
实施例591H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，7.73(d，4H)，7.58(d，2H)，7.51(d，2H)，6.63(s，2H)，3.29-3.25(m，4H)，3.09(s，3H)，2.18-2.13(m，4H)，1.87-1.81(m，2H)。
MS m/z 555(M+H)+。
实施例605，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-(甲氧基甲基)-吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(1.44g，3.58mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中。加入碘甲烷(5.086g，35.8mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.122g，0.358mmol)，然后加入NaOH(水溶液，50％w/w，18mL)。混合物快速变成亮红色，然后随时间逐渐退色。剧烈搅拌过夜。第二天早上将混合物冷却到0℃，然后缓慢加入(滴加)HCl(水溶液，4M，200mL)。将得到的混合物在二氯甲烷(100mL)辅助下转入分液漏斗中。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(4×100mL)萃取。将收集的有机相用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯-庚烷0-40％；达到40％乙酸乙酯时，在洗脱液中加入甲酸，0.5％ v/v)纯化得到褐色半固体状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸(1.130g)。该物质不需要纯化可直接用于下一步骤。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸(1.13g，2.90mmol)的二氯甲烷(28mL)和甲醇(7ml)的混合物中，以保持氮气的释放在控制下的速度滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.8ml，2.0M的己烷溶液，3.6mmol)。在环境温度下搅拌过夜，第二天早上将硅胶(约5g)加入反应混合物并蒸发溶剂。得到的固体残留物放在预先装好的柱子(硅胶，庚烷)顶部并将产物用乙酸乙酯-庚烷梯度洗脱(0-25％)。得到无色粘性油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(1.058g，2.62mmol，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54-7.40(m，4H)，7.40-7.30(m，4H)，4.98(s，2H)，4.04(s，3H)，3.53(s，3H)。
步骤C5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺将在Ar下，(4，4-二氟环己基)胺(0.676g，5.00mmol)溶于干燥的甲苯(5.0mL)中。冷却到0℃，滴加入三甲基铝(2.5mL，2M的甲苯溶液；5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，将混合物在环境温度下搅拌2小时。将其在Ar下加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.441g，1.09mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中。在50℃加热20小时。第二天早上将反应混合物冷却到0℃并缓慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，10mL)。将得到的混合物在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)辅助下转入分液漏斗。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将收集的有机相用水(40mL)和盐水(70mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯-二氯甲烷0-6％)纯化得到浅黄色粉末状的5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(0.511g，1.01mmol，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，1H，J＝8.1Hz，N-H)，7.49(d，2H，J＝8.5Hz)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，5.23(s，2H)，4.19-4.04(m，1H)，3.61(s，3H)，2.26-2.04(m，4H)，2.04-1.82(m，2H)，1.82-1.65(m，2H)。
HRMS[C25H23Cl2F2N3O2+H]+计算值506.1213，实测值506.1208。
实施例615，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸
5，6-二(4-氯苯基)-3-(羟甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.561g，1.39mmol)溶于二氯甲烷(7mL)。加入对氟苄基溴(0.659g，3.49mmol)和四丁基硫酸氢铵(47mg，0.14mmol)，然后加入NaOH(水溶液，50％ w/w，7mL)。混合物快速变成亮红色，然后随时间逐渐退色。剧烈搅拌过夜。第二天早上将混合物冷却到0℃，然后缓慢加入(滴加)HCl(水溶液，4M，100mL)。将得到的混合物在二氯甲烷(50mL)辅助下转入分液漏斗。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(4×50mL)萃取。将收集的有机相用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯-庚烷0-40％；达到乙酸乙酯40％时，在洗脱液中加入甲酸，1％ v/v)纯化，得到褐色油状的粗5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟苯基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸(0.534g)。该物质可直接用于下一步骤不需要进一步纯化。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟苄基)氧]甲基}吡嗪-2-羧酸甲酯向5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸(0.534g，1.10mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液和甲醇(3ml)的混合物中，以保持氮气在控制下放出的速度(约5分钟)加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.69ml，1.38mmol，2M的己烷溶液)。加入完成后，将混合物在环境温度下搅拌过夜。第二天早上加入几滴乙酸以便除去过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷。加入硅胶(约3g)并蒸发溶剂。得到的残留物放在预先装好的柱子(硅胶，庚烷)顶部并将产物用乙酸乙酯-庚烷梯度洗脱(0-20％)。得到无色粘性油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸甲酯(0.384g，0.772mmol，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52-7.40(m，4H)，7.40-7.30(m，6H)，7.08-7.00(m，2H)，5.08(s，2H)，4.67(s，2H)，3.98(s，3H)。
步骤C5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将(4，4-二氟环己基)胺(0.691g，5.11mmol)溶于干燥的甲苯(5.0mL)中。冷却到0℃，滴加入三甲基铝(2.5mL，2M的甲苯溶液；5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，将混合物在环境温度下搅拌2小时，于是得到约0.67M酰胺铝溶液。将一部分该溶液加入到在Ar下放置在干燥烧瓶内的5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}吡嗪-2-羧酸甲酯(35mg，0.070mmol)。在50℃加热约19小时。将反应混合物冷却到0℃加入甲苯(1mL)，然后缓慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，1mL)。在0℃搅拌1小时后，将得到的混合物在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)辅助下转入分液漏斗。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将收集的有机相用水(10mL)和盐水(3mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯-二氯甲烷0-3％)纯化得到白色固体状的5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺(33mg，0.055mmol，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝8.2Hz，N-H)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44-7.35(m，6H)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.08-6.98(m，2H)，5.33(s，2H)，4.76(s，2H)，4.19-4.03(m，1H)，2.24-2.04(m，4H)，2.04-1.84(m，2H)，1.80-1.64(m，2H)。
HRMS[C31H26Cl2F3N3O2+H]+计算值600.1432，实测值600.1445。
实施例625，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺步骤A5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯将5，6-二(4-氯苯基)-3-甲酰基吡嗪-2-羧酸乙酯(92mg，0.23mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(0.8mL)中。加入4，4-二氟哌啶(56mg，0.46mmol)。最后加入三乙酰氧基硼氢化钠(73mg，0.34mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。第二天早上将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)辅助下转入分液漏斗。分离有机相，用EtOAc(3×10mL)进一步萃取水相。收集的有机相用水(15mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸干溶剂的残留物用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯/庚烷，0-20％)纯化得到无色粘性油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(89mg，0.18mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.40(m，4H)，7.38-7.30(m，4H)，4.48(q，2H，J＝7.2Hz)，4.05(s，2H)，2.72-2.54(m，4H)，2.05-1.90(m，4H)，1.47(t，3H，J＝7.1Hz)。
步骤B5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将哌啶-1-胺盐酸盐(0.683g，5.00mmol)悬浮在干燥的甲苯(5.0mL)中。冷却到0℃时滴加入三甲基铝(2.5mL，2M的甲苯溶液，5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，将混合物在环境温度下搅拌3小时；于是得到约0.67M酰胺铝溶液。将一部分该溶液(2.0mL，1.3mmol，相当于约7.4当量)加入到在Ar下放入干燥的烧瓶中的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(0.092g，0.18mmol)。在50℃加热18小时。冷却到0℃加入甲苯(约2mL)，然后缓慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，2mL)。将得到的混合物在0℃搅拌约3小时，然后在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)辅助下转入分液漏斗。用NaOH(水溶液，2M)将水相pH调到6-7。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将收集的有机相用水(10mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用两轮柱色谱纯化1)硅胶，乙酸乙酯-庚烷0-50％；2)硅胶，乙酸乙酯-二氯甲烷0-30％。得到粘性、浅黄色油状的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺(82mg，0.15mmol，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(br s，1H，N-H)，7.48-7.40(m，4H)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，4.36(s，2H)，2.98-2.86(m，4H)，2.86-2.78(m，4H)，2.10-1.94(m，4H)，1.88-1.74(m，4H)，1.56-1.42(m，2H)。
HRMS[C28H29Cl2F2N5O+H]+计算值560.1796，实测值560.1794。
实施例635，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，将(4，4-二氟环己基)胺(0.691g，5.11mmol)溶于干燥的甲苯(5.0mL)中。冷却到0℃时滴加入三甲基铝(2.5mL，2M的甲苯溶液，5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，将混合物在环境温度下搅拌2小时；于是得到约0.67M酰胺铝溶液。将一部分该溶液(2.2mL，1.5mmol，相当于约8当量)加入到在Ar下放入干燥圆底的烧瓶中的5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-羧酸乙酯(0.092g，0.18mmol)。在50℃加热19小时。冷却到0℃加入甲苯(约2mL)，然后缓慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，2mL)。将得到的混合物在0℃搅拌约1小时，然后在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)辅助下转入分液漏斗。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将收集的有机相用水(10mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶，乙酸乙酯-二氯甲烷0-14％)纯化得到白色固体状的5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(84mg，0.14mmol，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(br s，1H，J＝8.1Hz，N-H)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，4.38(s，2H)，4.18-4.04(m，1H)，2.90-2.76(m，4H)，2.26-1.86(m，12H)。
HRMS[C29H28Cl2F4N4O+H]+计算值595.1655，实测值595.1611。
实施例645，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺在Ar下，在干燥圆底烧瓶中将4，4-二氟哌啶-1-胺盐酸盐(0.863g，5.00mmol)悬浮在干燥的甲苯(5.0mL)中。冷却到0℃时滴加入三甲基铝(2.5mL，2M的甲苯溶液，5.0mmol)。Me3Al加入完成后，除去冰浴，将混合物在环境温度下搅拌。搅拌2小时后，在Ar下将白兰地色溶液(不完全均匀；残留少量固体块状物)加入到5，6-二(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.407g，1.00mmol)的干燥甲苯(3.0mL)溶液中。在50℃加热20小时。反应混合物冷却到0℃时缓慢加入(滴加)HCl(水溶液，2M，10mL)。将得到的混合物在0℃搅拌约1小时，然后在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)辅助下转入分液漏斗。分离有机相，水相进一步用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将收集的有机相用水(40mL)和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到的残留物用柱色谱(硅胶，乙酸乙酯-二氯甲烷0-15％)纯化，得到淡黄色固体状的5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(0.401g，0.79mmol，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(br s，1H，N-H)，7.48(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.32(d，2H，J＝8.7Hz)，5.20(s，2H)，3.60(s，3H)，3.17-3.07(m，4H)，2.30-2.17(m，4H)。
HRMS[C24H22Cl2F2N4O2+H]+计算值507.1166，实测值507.1165。
药理学活性本发明的化合物具有抗CB1基因受体生成物的活性。本发明的化合物对CB1受体有活性(IC50＜1微摩尔)。更优选的化合物具有小于200纳摩尔的IC50。在Devane等人，Molecular Pharmacology，1988，34，605或WO 01/70700或EP 656354中描述的方法可证实本发明的化合物对中心大麻素受体的亲和力。或者测定可如下进行。
将10μg从CB1基因稳定转染的细胞制备的薄膜悬浮在200μl的100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mM HEPES(pH 7.4)、1mMDTT、0.1％ BSA和100μM GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)、需要浓度的试验化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。反应在30℃进行45分钟。然后使用细胞收集器将样品转移到过滤器上并用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH 7.4)，5mM MgCl2，50mM NaCl)洗涤。然后用闪烁剂覆盖过滤器并计数由过滤器留住的[35S]-GTPγS的数量。
在所有配体不存在(最小活性)或在EC80浓度的CP55940存在下(最大活性)测定活性。这些活性分别定为0％和100％活性。在新配体的各种不同浓度下，以活性最大值的百分比计算活性并绘图。使用方程式y＝A+((B-A)/l+((C/x)UD))拟合数据，IC50值确定为在使用条件下达到一半最大GTPγS结合的抑制作用的浓度。
所选的本发明实施例显示如下数据实施例91.8nM实施例2713.5nM实施例351.4nM与典型参照的CB1拮抗剂/反向激动剂相比，本发明的化合物可在药效、选择性、生物利用率、血浆半衰期、血脑渗透性、血浆蛋白结合或溶解度方面提供额外的益处。
权利要求
1.式(I)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每个基团独立地任选地被一个或多个由Z表示的基团取代；Z表示C1-8烷基，其任选地被一个或多个羟基；任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基；C3-8环烷基；含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团取代；或被基团NR10R11(其中R10和R11独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧羰基)取代，或Z表示C3-8环烷基、C1-6烷氧基(任选地被一个或多个氟取代)、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲基磺酰基、硝基、基团NR10R11(其中R10和R11独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧羰基)、单或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、乙酰基、任选地被一个或多个卤素、C1-4烷基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳香杂环基团和含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、苄基或氨基基团-NRxRy所取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基；R3表示式X-Y-NR5R6的基团，其中X是CO或SO2并且Y是不存在或表示任选地被C1-3烷基取代的NH，并且R5和R6独立地表示任选地被一个或多个羟基取代的C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基，其中所述的氨基任选地被一个或多个C1-3烷基取代；基团(C3-12环烷基)(CH2)g-，其中g是0、1、2或3，其中所述的环烷基任选地被一个或多个氟、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；基团-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1，否则s是1或2，以及所述的苯基任选地独立地被一个或多个由Z表示的基团取代；萘基；蒽基；含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、苄基或氨基基团-NRxRy所取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基；1-金刚烷基甲基；基团-(CH2)tHet，其中t是0、1、2、3或4并且所述的亚烷基链任选地被一个或多个C1-3烷基取代，并且Het表示任选地被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素取代的芳香杂环基；或R5表示H并且R6如上所定义；或R5和R6与跟它们相连的氮原子一起代表含有一个氮和任选下列氧、硫或额外的氮中的一个的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团；其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、C1-6烷酰基或氨基基团-NRxRy所取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基；R4表示式(CH2)nCOOR7的基团，其中n是0、1、2、3或4；并且R7表示C4-12烷基、C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-3烷基，每个基团任选地被一个或多个以下基团取代C1-6烷基；氟，氨基或羟基，或R7表示基团-(CH2)a苯基，其中a是0、1、2、3或4并且所述的苯基任选地被一个或多个由Z表示的基团取代，Z可以相同或不同，或R7表示含有一个或多个以下的氧、硫或氮的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中所述的杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、C1-3酰基、羟基、氨基或苄基取代；或R4表示式-(CH2)o-O-(CH2)p-R8的基团，其中o和p独立地表示整数0、1、2、3或4并且每个烷基链独立地任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，并且R8表示C1-12烷基或C1-12烷氧基，或R8表示任选地独立地被一个或多个Z基团取代的苯基，或R8表示芳香杂环基团或含有一个或多个以下氧、硫或氮之一的杂原子的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中这些环中的每一个任选地被一个或多个由Z表示的基团取代，Z可以相同或不同；条件是R4不是C1-3烷氧基甲基，除非R3表示式X-YNR5R6的基团，其中X是CO并且Y是不存在并且R5是H，而R6是被一个或多个氟取代的C3-8环烷基，或X是CO，而Y是NH并且NR5R6一起表示被一个或多个氟取代的哌啶基；或R8表示任选地被一个或多个由Z表示的基团取代的C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中Z可以相同或不同；R4表示任选地被一个或多个氟、羟基或氨基取代的C4-12烷基；或R4表示式-(CH2)qR9基团，其中q是0、1、2、3或4并且R9表示C3-12环烷基、C3-12环烯基、苯基、含有一个或多个以下氧、硫或氮之一的杂原子的芳香杂环基团或饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中每个环任选地被一个或多个由Z表示的基团取代，其中Z可以相同或不同；或R4表示式-L1R9基团，其中L1表示任选地被一个或多个C1-4烷基取代的C2-6亚烯基链并且R9如前面所定义；或R4表示式-(CH2)m-O-(CO)-R10的基团，其中m表示整数0、1、2、3或4，其中R10表示任选地被一个或多个氟、羟基或氨基取代的C1-12烷基或R10表示式-(CH2)qR9的基团，其中q和R9如前面所定义；或R4表示式CONR11R12的基团，其中R11和R12独立地表示H或C1-8烷基或被一个或多个羟基取代的C1-8烷基，条件是至少R11和R12之一是羟基C1-8烷基；或R4表示式-L2CN基团，其中L2表示C1-6亚烷基链。
2.根据权利要求1的由式IIa表示的化合物 其中R1和R2独立地表示任选独立地被卤素或吡啶基取代的苯基，R4表示C4-8烷基、其中R8是C4-8烷基的基团CH2OR8、其中R7表示C4-8烷基的基团CO2R7，而Y表示NH，并且R5表示H，并且R6表示全氟代苯基或任选地被三氟甲基取代的苯基，或R5和R6与跟它们相连的氮一起表示哌啶子基、吗啉代或哌嗪基，每个基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、C1-6烷酰基或氨基基团-NRxRy所取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基；或Y是不存在，并且R5表示H或任选地被氨基取代的C1-6烷基；R6表示四氢吡喃基或4-哌啶基，它们任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、C1-6烷酰基或氨基基团-NRxRy所取代，其中Rx和Ry独立地表示H或C1-4烷基或任选地被氨基取代的C1-6烷基；或R5和R6与跟它们相连的氮一起表示哌啶子基、吗啉代或哌嗪基，每个基团任选地被C1-3烷基或氟取代。
3.根据权利要求1的由式IIb表示的化合物 其中R1和R2表示独立地任选地被一个或多个氯取代的苯基；和R7表示丁基、叔丁基、环己基或苄基。
4.根据权利要求1的由式IIc表示的化合物 其中R1和R2表示独立地任选地被一个或多个氯或甲基取代的苯基，u是0、1、2、3或4；Rj表示三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑酮基或氮杂环丁烷基，每个基团任选地被一个或多个以下基团所取代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或任选地被一个或多个以下基团取代的C1-6烷基C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基或式CH(X)RpRq的基团，其中X是羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，而Rq表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或Rj表示在末端碳原子上被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基；和Rk表示任选地被羟基取代的哌啶子基、4，4-二氟代环己基或C3-6烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1和R2表示独立地任选地被一个或多个氯或甲基取代的苯基；Rj表示三唑基或四唑基，每个基团任选地被一个或多个以下基团所取代C1-3烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基，这些基团任选地被一个或多个以下基团取代C1-3烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，或式CH(X)RpRq的基团，其中X是羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，Rp表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基并且Rq表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或Rj表示在末端碳原子上被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基；和Rk表示任选地被羟基取代的哌啶子基、4，4-二氟代环己基或C3-6烷基。
6.选自一个或多个以下的化合物5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸环己基酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸苄基酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({[反式-2-羟基环己基]氨基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(三氟甲基)苯基]肼基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(吗啉-4-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-({2-[4-(叔丁基肼基}羰基)吡嗪-2-羧酸叔丁酯；3-(叔丁氧甲基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(亚环己基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟环己基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(戊基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(4，4-二氟哌啶-1-基)氨基]羰基}-吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(4-丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[4-(1-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(1-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；{[1-({5，6-二(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯；3-{[4-(氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；3-{[5-(氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(苯氧基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(环己-2-烯-1-基氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-(环己氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羟丁基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(3-羟丙基)-N’-哌啶-1-基吡嗪-2，3-二甲酰胺；5，6-二(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-1-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-环丙基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸叔丁酯；6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸叔丁酯；5，6-二(4-氯苯基)-3-丙氧基-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(2H-四唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-吗啉-4-基-2H-四唑-2-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(5-吗啉-4-基-1H-四唑-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)甲基]-吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-哌啶-1-基-3-[(5-吡咯烷-1-基-1H-四唑-1-基)甲基]-吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-2H-四唑-2-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-{[5-(甲硫基)-1H-四唑-1-基]甲基}-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-N-哌啶-1-基吡嗪-2-甲酰胺；5，6-二(4-氯苯基)-N-[4，4-二氟环己基)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；或5，6-二(4-氯苯基)-N-[4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺及其药学上可接受的盐。
7.用作药物的上述任何一项权利要求中所述的式I化合物。
8.一种药物制剂，其包含权利要求1-6任一项中所定义的式I化合物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
9.根据权利要求1-6中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防肥胖症、精神障碍例如精神病、精神分裂症和双极性障碍、焦虑症、焦虑-抑郁疾病、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍、癫痫症和相关症状，和神经障碍例如痴呆、神经病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克、与呼吸和胃肠系统相关的疾病和长期滥用、成瘾和/或复发指征的药物中的用途。
10.治疗肥胖症、精神障碍、精神病、精神分裂症和双极性障碍、焦虑症、焦虑-抑郁疾病、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍、癫痫症和相关症状，和神经障碍、神经病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病、免疫性疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克、与呼吸和胃肠系统相关的疾病和长期滥用、成瘾和/或复发指征的方法，包括给予需要治疗的病人药理学上有效量的权利要求1的式I化合物。
11.用于治疗肥胖症的如权利要求1-6任一项中定义的化合物。
12.与另外的药学活性化合物联用的如权利要求1-6任一项中定义的化合物。
13.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，包括a)使式III化合物 其中R1、R2和R4如前面所定义，与式IV的胺R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定义，在溶剂中，在偶合剂存在下和任选地在碱的存在下，在-25℃至150℃的温度范围内反应得到式I化合物，其中R1、R2和R4如前面所定义并且R3是如前面定义的COYNR5R6，或b)使式XI的叠氮化物 其中R1、R2和R3如前面所定义与式XII的乙炔H-C≡C-Z XII其中Z如前面所定义，在惰性溶剂中和任选地在催化剂的存在下，在-25℃至150℃的温度范围内反应得到式I化合物，其中R1、R2和R3如前面所定义并且R4表示基团CH2(1H-1，2，3-三唑-1-基)，其中所述的三唑可任选地在碳原子上被Z取代；或c)使式XIV化合物 其中R1、R2和R4如前面所定义并且Re表示烷基，与式IV的胺或其盐R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定义，在溶剂中和偶联剂的存在下，并且任选地在惰性气氛下，在-25℃至150℃的温度范围内反应得到式I化合物，其中R1、R2和R4如前面所定义并且R3表示基团COYNR5R6；或d)使式XV化合物 其中R1、R2和R4如前面所定义并且X表示离去基团，与式IV的胺或其盐R5R6YNH2IV其中Y、R5和R6如前面所定义，在溶剂中和任选地在碱的存在下，在-25℃至150℃的温度范围内反应得到式I化合物，其中R1、R2和R4如前面所定义并且R3是COYNR5R6；或d)将其中一个或多个基团被保护的式I化合物脱保护，得到式I化合物。
14.式XI化合物 其中R1、R2和R3如前面所定义。
全文摘要
本发明涉及3－取代－4，5－二芳基吡嗪－2－甲酰胺和2－磺胺衍生物和制备此类化合物的方法，它们在肥胖症、精神病和神经疾病治疗中的应用，它们治疗应用的方法以及含有它们的药物组合物。这些化合物是大麻酚受体(CB1)调节剂。
文档编号C07D241/26GK1809554SQ200480017200
公开日2006年7月26日 申请日期2004年6月16日 优先权日2003年6月18日
发明者L·程 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司