专利名称：制备苯基四唑衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备被取代的苯基四唑化合物的方法，所述化合物可用作制备血管紧张素II拮抗剂的中间体。
背景技术：
血管紧张素II拮抗剂用于例如治疗高血压、焦虑、青光眼和心力衰竭。大量的这些化合物以联苯基四唑部分为特征并且可以用以下的式(I)表示 其中Z是任选地被取代的含有至少一个氮原子的杂环；或酰氨基残基。
优选地，残基Z具有以下含义，其确定了特定的血管紧张素II拮抗剂2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基(氯沙坦)；2-乙氧基-7-羧基-1H-苯并咪唑-1-基(坎地沙坦)；2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基(厄贝沙坦)；和(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基(缬沙坦)。
用于制备式(I)化合物的关键中间体是式(II)的2-取代的苯基四唑
其中R是氢、保护基团或成盐基团且Y是-B(OR4)2基团，其中每个R4独立地是氢或C1-C6烷基；或ZnX基团，其中X是选自氯、溴和碘的卤素原子。
已知有许多制备式(II)化合物的方法。例如，US 5,039,814或WO93/10106中所公开的方法包括苯基四唑的邻位-锂化(litiation)和随后进行的金属转移反应。所述方法的主要缺点是需要使用有机锂化合物，即当在工业规模上使用时由于其高易燃性和高反应性而需要特定安全性预防措施的化合物。
WO 99/01459部分解决了由使用有机锂化合物而产生的问题，实现方法是使其中R如上文所定义的式(III)化合物 与其中R1是C1-C6烷基或苄基且X如上文所定义的式R1-MgX的格氏试剂反应；该反应于催化量的仲胺存在下进行，所述仲胺用作格氏试剂的解聚剂；从而得到式(IV)的化合物 其中R和X如上文所定义。但是，该化合物几乎没有反应性并且其本身不能被用在“交叉偶联”反应中以制备式(I)化合物。因此，根据已知方法将该化合物进行金属转移反应，以得到上文所定义的反应性更强的式(II)化合物。与有机锂化合物相比，使用格氏试剂无疑是更安全的，但是其在工业规模上仍然有潜在的危险并且仍然需要特定的操作。
因此，表明仍然需要制备式(II)化合物的替代方法，特别是不需要使用格氏试剂的方法。
发明详述现在已经发现了一种制备式(II)化合物的方法，其不涉及使用格氏试剂并且因此是更安全的；此外，因为其收率更高、成本更低并且包括更少的制备步骤，所以从工业观点来看，该方法更有利。
因此，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法， 其中R是氢、保护基团或成盐基团且Y是-B(OR4)2基团，其中每个R4独立地是氢或C1-C6烷基；或-ZnX基团，其中X是选自氯、溴和碘的卤素原子；其包括使式(V)化合物与式(VI)化合物或与式(VIa)化合物反应，所述的式(V)化合物是 其中R如上文所定义且R2和R3可以相同或不同，是直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三烷基硅烷基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的、任选地被取代的杂环，该杂环含有1至2个另外的独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
所述的式(VI)化合物是ZnX2(VI)其中X如上文所定义；所述的式(VIa)化合物是B(OR′4)3(VIa)其中每个R′4独立地是C1-C6烷基，并且如果需要，随后将所得的式(II)的硼酸酯(boronic ester)水解。
术语“保护基团R”意指本领域中已知的四唑环保护基团，优选直链或支链的C1-C6烷基，其任选地被一个或多个苯基取代，所述的苯基又任选地例如被C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基取代。R的优选实例有叔-丁基、对-甲氧基苄基、三苯甲基和1-甲基-1-苯基乙基，特别优选后者。
术语“成盐基团R”意指例如碱金属或碱土金属，优选钠、钾或镁，更优选钠。
当R2和R3是C1-C6烷基时，它们优选地是C3-C6烷基，更优选地是异丙基、仲-丁基、叔-丁基，最优选地是异丙基。
当R2和R3是C3-C6环烷基时，它们优选地是环戊基和环己基。
当R2和R3是三烷基硅烷基时，它们优选地是三甲基硅烷基。
当R4是C1-C6烷基时，其优选地是直链或支链的C1-C4烷基，更优选地是甲基、乙基、丙基、异丙基、仲-丁基、叔-丁基，最优选地是甲基、乙基或异丙基。
上文所定义的术语“杂环”优选意指哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷，更优选2，2，6，6-四甲基哌啶。
式(V)化合物与式(VI)或(VIa)化合物的反应通常在醚溶剂、优选乙醚、二噁烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或其混合物、或其与非极性溶剂、优选己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯的混合物中进行，更优选在四氢呋喃中进行。式(VI)或(VIa)化合物与式(V)化合物的化学计量比为约1.0至约5.0，优选地为1.1至3.0。该反应在约20℃至反应混合物的回流温度下进行。反应时间取决于温度，反应进程通过常规分析方法进行监测。
将式(II)的硼酸酯水解以得到其中R4是氢的相应的式(II)化合物的过程可以根据已知方法进行，例如可以通过向反应混合物中加入无机或有机酸、特别是磷酸、盐酸或乙酸来进行。
其中R是1-甲基-1-苯基-乙基且Y是-B(OR4)2基团、其中R4如上文所定义的式(II)化合物是新化合物并且是本发明的另一个目的。
优选的实例是其中每个R4独立地是氢、甲基、乙基或异丙基的那些化合物。
特别优选的是以下化合物·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸；·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸甲酯；和·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸异丙酯。
式(V)化合物是新化合物并且是本发明的另一个目的。
式(V)化合物的优选实例有·二异丙基氨基2-[2-叔-丁基-2H-四唑-5-基]-苯基镁；·二异丙基氨基2-[2-钠-2H-四唑-5-基]-苯基镁；和·二异丙基氨基2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基镁，特别是后者。
化合物(V)可以通过使式(III)化合物与式(VII)化合物反应来制备，所述的式(III)化合物是 其中R如上文所定义，所述的式(VII)化合物是Mg(NR2R3)2(VII)其中R2和R3如上文所定义。
式(III)化合物与式(VII)化合物之间的反应通常在醚溶剂、例如乙醚、二噁烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃或其混合物、或其与非极性溶剂、优选己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯的混合物中进行，更优选在四氢呋喃中进行。式(VII)化合物与式(III)化合物的化学计量比为约0.5至约3.0，优选地为1.0至2.0。该反应在约20℃至反应混合物的回流温度下进行，优选在回流温度下进行。反应时间取决于温度，反应进程通过常规分析方法进行监测。然后，可以任选地分离所得的式(V)化合物，使其与式(VI)或(VIa)化合物反应。
式(VII)化合物可以根据已知方法获得，例如可以如DE 100 61 317中所述的那样获得。优选地，在不分离的情况下使所得的式(VII)化合物与式(III)化合物反应。
本发明的另一个目的是式(V)化合物用于制备式(I)化合物或其可药用盐的用途， 其中Z是任选地被取代的含有至少一个氮原子的杂环；或酰氨基残基。
优选地，式(V)化合物被用于制备其中Z选自以下的式(I)化合物2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基；2-乙氧基-7-羧基-1H-苯并咪唑-1-基；2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基和(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基，最优选2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基。
由式(II)化合物制备式(I)化合物可以例如根据EP 846117或WO95/32962进行。
以下实施例进一步阐述了本发明。
实施例12-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基氯化锌(II)的制备将2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5-苯基-2H-四唑(5.0g；20.3mmol)和二异丙基氨基镁(0.75M的THF溶液；40ml)的混合物回流3小时。随后，将该混合物冷却并用在THF(29ml)中的氯化锌溶液(5.4g；40.0mmol)稀释。将所得的混合物再回流2小时。
在用重水进行处理后，1H-NMR分析表明高于96％转化成有机锌。
实施例2二异丙基氨基2-[2-三苯甲基-2H-四唑-5-基]-苯基镁(V)的制备将1-三苯甲基-5-苯基-2H-四唑(7.9g；20.3mmol)和二异丙基氨基镁(0.75M的THF溶液；40ml)的混合物回流3小时。
在用重水进行处理后，1H-NMR分析表明67％转化成有机镁。
实施例3二异丙基氨基2-[2-叔丁基-2H-四唑-5-基]-苯基镁(V)的制备将1-叔丁基-5-苯基-2H-四唑(4.1g；20.3mmol)和二异丙基氨基镁(0.75M的THF溶液；40ml)的混合物回流3小时。
在用重水进行处理后，1H-NMR分析表明75％转化成有机镁。
实施例4二异丙基氨基2-[2-钠-2H-四唑-5-基]-苯基镁(V)的制备将5-苯基-2H-四唑钠盐(3.4g；20.3mmol)和二异丙基氨基镁(0.75M的THF溶液；40ml)的混合物回流3小时。
在用重水进行处理后，1H-NMR分析表明75％转化成有机镁。
实施例5异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁(V)的制备向一个2升的反应器中加入600ml二异丙基氨基镁0.75M的溶液和100g 2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-5-苯基-2H-四唑。将该混合物回流4小时，然后用1g异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁对该反应引入晶种，然后再回流16小时。将所得的混合物冷却至20-30℃，在惰性气氛下抽滤，然后用THF洗涤，得到102g异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁。
1H NMR(CD3OD)，(δ，ppm)8.15(1H，m)；7.43(3H，m)；7.31(3H，m)；7.18(2H，d)；2.91(2H，set)；2.20(6H，s)；1.02(12H，d)。
实施例62-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸(II)的制备向一个2升的反应器中加入102g异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁和250ml THF。将该混悬液冷却至0-5℃并在20分钟内加入58.3g硼酸三甲酯。然后，将该混合物逐渐加热至室温，在搅拌下放置至少2小时，然后用磷酸稀释至pH 2.5-3。将所得的溶液加热至30-35℃并在该温度下保持2小时，然后终止搅拌并弃去水相。向有机相中加入250ml水并将所得的混合物在真空下浓缩以除去THF。用60ml甲苯稀释所得的混合物并将其在室温下搅拌至少3小时。将沉淀出的产物滤出并用水和甲苯进行洗涤。在60℃下真空干燥后，得到60g 2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸。
1H NMR(DMSO d6)，(δ，ppm)8.00(2H，s)；7.90(1H，m)；7.48(3H，m)；7.31(3H，m)；7.18(2H，d)；2.15(6H，s)。
实施例72-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸甲酯(II)的制备向一个2升的反应器中加入102g异丙基氨基2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-镁和250ml THF。将该混悬液冷却至0-5℃并在20分钟内加入58.3g硼酸三甲酯。将该混合物逐渐加热至室温，在搅拌下放置至少2小时，然后用水和甲苯稀释。弃去水相并将有机相蒸发，得到残余物，即70g由2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸甲酯甲酯组成的油状物。
1H NMR(DMSO d6)，(δ，ppm)7.90(1H，m)；7.48(3H，m)；7.31(3H，m)；7.18(2H，d)；3.17(6H，s)；2.15(6H，s)。
按照相同的方法，得到了2-(2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基)-苯基)-硼酸异丙酯。
权利要求
1.制备式(II)化合物的方法， 其中R是氢、保护基团或成盐基团且Y是-B(OR4)2基团，其中每个R4独立地是氢或C1-C6烷基；或-ZnX基团，其中X是选自氯、溴和碘的卤素原子；其包括使式(V)化合物与式(VI)化合物或与式(VIa)化合物反应，所述的式(V)化合物是 其中R如上文所定义且R2和R3可以相同或不同，是直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三烷基硅烷基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的、任选地被取代的杂环，该杂环含有1至2个另外的独立地选自氮、氧和硫的杂原子；所述的式(VI)化合物是ZnX2(VI)其中X如上文所定义；所述的式(VIa)化合物是B(OR′4)3(VIa)其中每个R′4独立地是C1-C6烷基，并且如果需要，随后将所得的式(II)的硼酸酯水解。
2.权利要求1中所述的方法，其中式(VI)或(VIa)化合物与式(V)化合物的化学计量比为1.0至5.0。
3.权利要求2中所述的方法，其中式(VI)或(VIa)化合物与式(V)化合物的化学计量比为1.1至3.0。
4.权利要求1或2中所述的方法，其中该反应在醚溶剂或其与非极性溶剂的混合物中、于20℃至回流温度的温度下进行。
5.权利要求1中所述的方法，其中式(V)化合物是通过式(III)化合物与式(VII)化合物之间的反应制备的，所述的式(III)化合物是 其中R如权利要求1中所定义，所述的式(VII)化合物是Mg(NR2R3)2(VII)其中R2和R3如权利要求1中所定义。
6.权利要求5中所述的方法，其中式(VII)化合物与式(III)化合物的化学计量比为0.5至3.0。
7.权利要求6中所述的方法，其中式(VII)化合物与式(III)化合物的化学计量比为1.0至2.0。
8.式(II)化合物，其如权利要求1中所定义，其中R是1-甲基-1-苯基-乙基且Y是-B(OR4)2基团，其中R4如权利要求1中所定义。
9.权利要求8中所定义的化合物，其中每个R4独立地是氢、甲基、乙基或异丙基。
10.权利要求8中所定义的化合物，其是·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸；·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸甲酯；或·2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基硼酸异丙酯。
11.式(V)的化合物， 其中R、R2和R3如权利要求1中所定义。
12.权利要求11中所定义的化合物，其是·二异丙基氨基2-[2-叔丁基-2H-四唑-5-基]-苯基镁；·二异丙基氨基2-[2-钠-2H-四唑-5-基]-苯基镁；或·二异丙基氨基2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基镁。
13.权利要求11或12中所定义的式(V)化合物用于制备式(I)化合物或其可药用盐的用途， 其中Z是任选地被取代的含有至少一个氮原子的杂环；或酰氨基残基。
14.权利要求13中所述的用途，其中在式(I)化合物中，残基Z选自2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基；2-乙氧基-7-羧基-1H-苯并咪唑-1-基；2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基和(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基。
全文摘要
一种通过(四唑－5－基)苯的直接邻位－金属化来制备其中R和Y如本发明中所定义的式(II)的苯基四唑衍生物的方法。式(II)的化合物是制备血管紧张素II拮抗剂的有用中间体。
文档编号C07F5/02GK1832931SQ200480022718
公开日2006年9月13日 申请日期2004年7月30日 优先权日2003年8月8日
发明者G·卡斯塔尔迪, P·阿莱格里尼, G·拉泽蒂, A·博洛尼亚, M·拉斯帕瑞尼, V·卢基尼 申请人:迪法玛有限公司