专利名称：从有机硼和有机铝叠氮化物制备四唑衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备取代四唑的方法、根据该方法获得的化合物、新型反应物和新型四唑衍生物。
四唑是例如药物或农用组合物、发泡剂、自动充气剂(automotiveinflator)等的结构要素。特别提及的是所谓的血管紧张素II受体拮抗剂类，现在也称为血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)，其例如可以用于治疗高血压和充血性心力衰竭。大多数所述ARBs含有5-四唑基团作为结构要素。
本领域已知，可以通过将不同的腈与有机叠氮化物反应而以较好产率制得四唑衍生物。相应叠氮化物的代表例如是具有一些毒性的有机锡叠氮化物。这些物质在制备过程中不得不特别小心地处理，其会导致生态问题以及需要大量附加工艺处理以从废水中使其再循环，从而额外增加了生产成本。使用三烷基铵叠氮化物或四烷基铵叠氮化物的形成四唑方法会在较高温度下于反应器中形成挥发性升华物，而这些物质具有爆炸危险，因此不易在大规模生产中处理。
强烈需要开发可以避免上述缺点的方法变化方案、新试剂和中间体。特别地，已经作出相当努力用可选试剂代替相应的有机锡叠氮化物，该试剂在以足够高产率生产四唑中是可行的替代物。
已经惊奇地发现，有机硼叠氮化物和有机铝叠氮化物可以用作相应有机锡化合物的替代物。所述硼和铝化合物可以以相当大的规模获得并且相对便宜，特别是为聚合物工业生产的相应铝化合物(例如Ziegler-Natta催化剂)。已经惊奇地发现，当采用这些根据本发明使用的有机叠氮化物时可以得到高产率的四唑。此外，由于相应的硼和铝叠氮化物已知是无毒的，因此它们的使用在循环废水时不要求特别的谨慎，此外可以大规模地以低成本和温和的条件生产所述二烷基金属叠氮化物。尽管相应的二烷基硼叠氮化物和二烷基铝叠氮化物具有这些优点，但在文献中并未描述过将它们用于与腈类进行[2+3]环加成反应以形成四唑。从文献了解到，例如二有机基铝叠氮化物可以用于使环氧化物开环，也可以用于从酯形成酰基叠氮化物。然而，分别使用二有机基硼叠氮化物或二有机基铝叠氮化物与腈类形成四唑是十分令人惊奇的。
本发明涉及有机硼和有机铝叠氮化物、特别是如下定义的那些在制备四唑衍生物中的用途。
本发明涉及一种制备下式的四唑或其互变异构体或盐的方法， 其中R表示有机残基；该方法包括(i)使式R-CN(IIa)的化合物与式(R1)(R2)M-N3(IIb)的叠氮化物反应，其中R具有如上所述的含义；R1和R2彼此独立地表示有机残基，例如脂族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂族残基；杂脂环族-脂族残基；碳环或杂环芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基，各残基彼此独立地为未取代的或取代的；以及M为硼或铝；和(ii)分离所得的式(I)化合物。
式(I)化合物的互变异构体为下式的化合物 如果式(I)或(I′)化合物具有例如至少一个碱性中心，则式(I)或(I′)化合物的盐可以是酸加成盐。这些可以例如采用强无机酸、强有机羧酸或有机磺酸形成。如果需要，还可以与任何另外存在的碱性中心形成相应的酸加成盐。如果式(I)或(I′)化合物具有至少一个酸性基团(例如COOH或5-四唑基)，则可以与碱形成盐。与碱形成的合适的盐例如是金属盐，或者与氨或有机胺形成的盐。另外可以形成相应的内盐。
除非以下另外说明，否则以上和以下所用的相应残基的一般定义具有如下含义有机残基例如为脂族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂族残基；杂脂环族-脂族残基；碳环或杂环芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基，各残基彼此独立地为未取代的或取代的。
脂族残基例如为烷基、烯基或仲炔基(secondarily alkynyl)，其分别可以被NH、取代的NH、O或S间隔；并且分别可以是未取代的或取代的，例如单-、二-或三-取代的。
烷基例如为C1-C20烷基，特别是C1-C10烷基。优选C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
烯基例如为C3-C20烯基，特别是C3-C10烯基。优选C3-C5烯基；例如2-丙烯基或者2-或3-丁烯基。烯基同样为C2-C20烯基，特别是C2-C10烯基。优选C2-C5烯基。
炔基例如为C3-C20炔基，特别是C3-C10炔基。优选C3-C5炔基，例如炔丙基。炔基同样为C2-C20炔基，特别是C2-C10炔基。优选C2-C5炔基。
可以被NH、取代的NH、O或S间隔的烷基、烯基或炔基特别为C1-C20烷氧基-C1-C20烷基、-C3-C20烯基或-C3-C20炔基、或者C3-C20烯氧基-C1-C20烷基、-C3-C20烯基或-C3-C20炔基，例如C1-C10烷氧基-C1-C10烷基、-C3-C10烯基或-C3-C10炔基；或者C3-C10烯氧基-C1-C10烷基、-C3-C10烯基或-C3-C10炔基。优选C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、-C3-C7烯基或-C3-C7炔基；或者C3-C7烯氧基-C1-C7烷基、-C3-C7烯基或-C3-C7炔基。
取代的NH例如是被C1-C8烷基(例如甲基、乙基或丙基)、苯基-C1-C8烷基(例如苄基或2-苯乙基)或者被酰基(例如C2-C8烷基-烷酰基、苯基-C2-C5-烷酰基、苯甲酰基、C1-C8-链烷磺酰基或苯磺酰基)取代的NH。
脂环族残基例如是单-、二-或多环的。优选环烷基和仲环烯基(secondarily cycloalkenyl)，其分别还可以是被取代的。
环烷基特别是C3-C8环烷基。优选环戊基和环己基。
环烯基特别是C3-C7环烯基，优选环戊-2-和-3烯基，或者环己-2-和-3-烯-基。
杂脂环族残基例如为其中至少一个碳原子被杂原子(例如NH、取代的NH、O或S，其分别还可以是被取代的)代替的脂环族残基。
脂环脂族残基例如为被环烷基或被环烯基取代的烷基、烯基或炔基。优选分别被C3-C8-环烷基或被C3-C8-环烯基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，特别是环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或环己烯基-甲基。
杂环脂族残基例如为分别被C3-C8环烷基或被C3-C8-环烯基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中C3-C8环烷基或C3-C8-环烯基的一个碳原子分别被NH、取代的NH、O或S代替，特别是哌啶子基-甲基或-乙基。
碳环芳族残基例如为单环或多环(例如二环)或者苯并(benzoanellated)碳环残基，例如苯基、萘基，也可以是联苯基，其分别还可以是被取代的。
杂环芳族残基例如是5-或6-元的单环基，其具有至多四个相同或不同的杂原子(例如氮、氧或硫原子)，优选一个、两个、三个或四个氮原子、氧原子或硫原子，其分别还可以是被取代的。合适的5-元杂芳基例如为单氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、四氮杂-、单氧杂-或单硫杂-环芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基，而合适的6-元基特别是吡啶基。
芳脂族残基例如为分别被苯基或被萘基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，特别是苄基、2-苯乙基或2-苯基-乙烯基。
杂芳脂族残基例如为分别被吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，特别是吡啶基甲基。
烷基、烯基或炔基还可以是被取代的，例如被选自例如脂环族残基、杂脂环族残基；碳环和杂环芳族残基的取代基取代；每个残基彼此独立地是未取代的或被一个或多个(例如两个或三个)取代基取代的，所述取代基例如选自卤素、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、羟基、醚化羟基、羧基和酰胺化羧基。
脂环族或杂脂环族残基还可以被例如一个或多个(例如两个或三个)取代基所取代，所述取代基例如选自脂族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；碳环和杂环芳族残基；每个残基彼此独立地为未取代的或被一个或多个(例如两个或三个)取代基取代的，所述取代基例如选自卤素、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、羟基、醚化羟基、羧基和酰胺化羧基。
脂环族-脂族残基、杂脂环族-脂族残基、芳脂族残基或杂芳脂族残基，每个残基(例如在脂环族和脂族部分中)在两类结构要素中彼此独立地是未取代的或者被一个或多个(例如两个或三个)取代基取代的，所述取代基例如选自脂族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂族残基；杂脂环族-脂族残基；碳环芳族残基、杂环芳族残基；芳脂族残基；杂脂族残基、卤素；氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、羟基、醚化羟基、羧基和酰胺化羧基。
碳环或杂环芳族残基也可以被取代，例如被一个或多个(例如两个或三个)取代基取代的，所述取代基选自例如脂族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；碳环和杂环芳族残基；每个残基彼此独立地为未取代的或被一个或多个(例如两个或三个)取代基取代的，所述取代基例如选自卤素；氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、羟基、醚化羟基、羧基和酰胺化羧基。
脂族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂族残基；杂脂环族-脂族残基；碳环或杂环芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基的取代基也可以是缩醛化的甲酰基。
卤素特别是原子数不大于53的卤素，例如氟、氯、溴和碘。
取代巯基例如被脂族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂族残基；杂脂环族-脂族残基；碳环或杂环芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基取代，每个残基彼此独立地为未取代的或被一个或多个(例如两个或三个)取代基取代的，所述取代基例如选自卤素；氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、羟基、醚化羟基、羧基和酰胺化羧基。
醚化羟基例如是被脂族醇、脂环醇、杂脂环醇、芳脂族醇、杂芳基-脂族醇、碳环芳族醇或杂芳族醇(其分别还可以是被取代的)醚化的羟基。
酯化羧基例如是被源自脂族或芳脂族烃基的醇酯化的羧基，所述烃基例如是烷基、苯基-烷基、烯基和仲炔基，并且可以被-O-间隔，例如烷氧基-烷基、-烯基和-炔基。可以提及的实例是C1-C7烷氧基-、苯基-C1-C7烷氧基-、C2-C7链烯氧基-和C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基-羰基。
酰胺化羧基例如是氨基甲酰基，其中氨基是未取代的或单取代的、或者彼此独立地被脂族或芳脂族烃基二取代的、或者被二价脂族烃基(其可以被氧间隔或者可以在两个相邻碳原子处与苯环稠合)、特别是亚烷基或低级烯氧基-亚烷基二取代的。可以提及的合适取代的氨基实例是C1-C7烷基-、C2-C7烯基-、C2-C7炔基-、苯基-C1-C7烷基-、苯基-C2-C7烯基-、苯基-C2-C7炔基-、二-C1-C7烷基-、N-C1-C7烷基-N-苯基-C1-C7烷基-和二苯基-C1-C7烷基氨基，以及氢醌-1-基、异氢醌-2-基、C1-C7亚烷基-和C1-C7烯氧基-C1-C7亚烷基-氨基。
亚烷基例如是C1-C10亚烷基，特别是C1-C7亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或1，5-亚戊基。相应的亚烷基也可以是支化的。
取代氨基具有对于取代氨基甲酰基所表示的含义，并且另外是酰基氨基，例如C2-C8-烷酰基-、苯基-C2-C5-烷酰基-、苯甲酰基-、C1-C8-链烷磺酰基-或苯磺酰基氨基。
缩醛化的甲酰基例如是二-烷氧基甲基或氧化-亚烷基氧基亚甲基。最优选的是支化氧基-亚烷基-氧基-亚甲基，其中亚烷基为支化的，例如氧基-2，3-亚丁基-氧基-亚甲基或氧基-2，3-二-甲基-2，3-亚丁基-氧基-亚甲基。
烷酰基例如为C2-C10烷酰基，特别是C2-C7烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。优选C2-C5烷酰基。
卤代烷基氨磺酰基特别为卤代-C1-C10链烷氨磺酰基，特别为C2-C7链烷氨磺酰基，例如三氟甲烷-、二氟甲烷-、1，1，2-三氟乙烷-或五氟丙烷氨磺酰基。优选卤代-C1-C4链烷氨磺酰基。
吡咯基例如为2-或3-吡咯基。吡唑基为3-或4-吡唑基。咪唑基为2-或4-咪唑基。三唑基例如是1，3，5-1H-三唑-2-基或者1，3，4-三唑-2-基。四唑基例如是1，2，3，4-四唑-5-基，呋喃基是2-或3-呋喃基，噻吩基是2-或3-噻吩基，合适的吡啶基是2-、3-或4-吡啶基或者相应的N-氧桥-吡啶基。
烷氧基例如是C1-C20烷氧基，特别是C1-C10烷氧基。优选C1-C7烷氧基，最优选C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或叔丁氧基。
以上或以下所提及的残基的取代基优选不含有会干扰反应物的那些取代基。
优选的R选自以下基团苯基或吡啶基，它们分别是未取代的或被取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基(例如CF3)、甲酰基、二-C1-C7烷氧基-甲基和C2-C7亚烷基-甲基；C3-C7环烷基；C3-C7环烯基；未取代的或被取代基取代的联苯基，所述取代基选自卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基、羟基-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基(例如CF3)、甲酰基、二-C1-C7烷氧基-甲基和C2-C7亚烷基-甲基，例如4′-C1-C4烷基-联苯基-2-基、4′-羟基-C1-C4烷基-联苯基-2-基、4′-卤代-C1-C4烷基-联苯基-2-基、4′-甲酰基-联苯基-2-基、4-二-二-C1-C4烷氧基-甲基或C2-C5亚烷基-甲基；未取代的或被取代基取代的C1-C7烷基，所述取代基选自卤素、苯基；苯基磺酰基、苯基亚磺酰基和苯巯基，每种情况下苯基是未取代的或者被取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基、羟基-C1-C7烷基和卤代-C1-C7烷基(例如CF3)；羧基和N-苯基-N-C1-C7烷基-氨基，每种情况下苯基是未取代的或者被取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基、羟基-C1-C7烷基和卤代-C1-C7烷基(例如CF3)；和未取代的或被取代基取代的C2-C7烯基，所述取代基选自卤素、苯基；羧基和N-苯基-N-C1-C7烷基-氨基，每种情况下苯基是未取代的或者被取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基、羟基-C1-C7烷基和卤代-C1-C7烷基(例如CF3)。
特别优选的R选自以下基团卤代苯基，例如2-、4-氯苯基、2-氟苯基；羟基苯基，例如2-羟基苯基；CF3-苯基，例如2-CF3-苯基；卤代-吡啶基，例如2-氯-5-吡啶基；羟基-吡啶基，例如2-羟基-5-吡啶基；被C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基或甲酰基取代的联苯基；苯基-C2-C4烯基；1-羧基-2-苯基-C2-C4烯基，例如4′-甲基-联苯基-2-基、4′-溴甲基-联苯基-2-基、4′-甲酰基-联苯基-2-基或4-羟甲基-联苯基-2-基；羧基-C1-C4烷基，例如羧基-甲基；苯磺酰基-C1-C-烷基，例如苯磺酰基-甲基；苯巯基-C1-C4烷基，例如苯巯基甲基；C3-C6-环烷基，例如环丙基或环丁基；C3-C6-环烯基，例如1-环己烯基；和N-苯基-N′-C1-C4烷基-氨基-C1-C4烷基，例如2-(N-苯基-N′-甲基-氨基)-甲基。
以上或以下变化方案中所述的反应例如在不存在或者通常在存在合适的溶剂或稀释剂或其混合物情况下进行，根据需要，所述反应在冷却条件下、于室温下或在加热条件下进行，例如温度范围从约-80℃最高可达反应介质的沸点，优选约-10到约+200℃，如果必要，在密闭容器中、于压力下、在惰性气氛中和/或在无水条件下进行。
优选使用式(II a)的化合物，其中变量R的取代基不会在与式(II b)化合物的反应过程中产生干扰。
式(II a)的化合物优选是其中R如上定义的相应化合物。
式(R1)(R2)M-N3(II b)的优选叠氮化物是如下的相应化合物，其中M是铝或硼，R1和R2彼此独立地是C1-C8烷基，例如甲基、乙基、丙基、二异丁基、叔丁基或正辛基；C3-C7烯基，例如烯丙基或巴豆基；C3-C7-环烷基，例如环己基；苯基-C1-C4烷基，例如苄基或2-苯乙基；苯基-C3-C5烯基，例如肉桂基，或者C3-C8-环烷基-C1-C8烷基，例如环丙基甲基或环己基甲基。同样，R1和R2彼此独立地是苯基-C2-C5烯基。
特别优选的叠氮化物是实施例中提及的那些。
式(II b)的叠氮化物和式(II a)的腈的摩尔比为5～1，优选为3～1，最优选为1.8～1或1.2～1。
应该选择惰性溶剂、稀释剂或其混合物，这意味着其不能与所述起始物料或中间体反应。合适的溶剂例如选自脂族烃、环脂族烃和芳族烃，例如C5-C10-烷烃，例如庚烷；环烷烃，例如环己烷；和烷基化的C3-C7环烷烃，例如甲基-环己烷或1，3-二甲基-环己烷；烷基化的苯，例如乙苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯或均三甲基苯；卤化芳族溶剂，例如氯苯、邻氯甲苯、间氯甲苯或对氯甲苯、二氯苯和三氟甲基苯，其可以另外被例如C1-C7烷基或C1-C7烷氧基取代；和卤化烃，例如卤化芳族化合物，例如氯苯。另外的溶剂可以是醚，例如四氢呋喃。此外，合适的溶剂、稀释剂或其混合物应该具有足够高的沸点以在所述反应条件下使用。
优选的溶剂或稀释剂是脂族烃，例如C6-C9烷烃，例如庚烷或正辛烷；芳族烃，例如被C1-C4烷基取代的苯基，例如甲苯或二甲苯，或其混合物。
所述反应温度优选处于室温到所述溶剂、稀释剂或其混合物的沸点的温度范围，例如，取决于反应物的反应性和组合，反应温度范围为约20℃～约170℃，优选为约60℃到约130℃或者到约140℃。本领域技术人员完全能够选择相应合适的溶剂和稀释剂体系以及适合于所选溶剂体系和反应物的反应条件。
所述反应最优选在无水条件下进行。
在本发明的一个优选实施方式中，在80℃～120℃、优选90℃～110℃的温度范围内进行本发明。
分离步骤按照常规分离方法进行，例如通过从反应混合物分别结晶出所得的式(I)、(IV)、(IV c)、(V)、(VI)、(VII)或(VII’)化合物或其互变异构体或盐，或者通过对反应混合物的色谱分离进行分离，例如通过从反应混合物结晶出所得的化合物-如果需要或者必须的话在完成后特别是通过萃取-或者通过对反应混合物的色谱分离。对比内容还可参考操作实施例。
式(II a)的化合物是已知的或者可以使用本领域已知的方法制备。
优选其中R表示碳环或杂环残基的式(II a)化合物。
本发明同样涉及式(II b)的化合物。优选的式(II b)化合物是以下化合物，其中R1和R2彼此独立地是C1-C10烷基、C3-C8烯基、C3-C8-环烷基、烷基化的C3-C8-环烷基或芳基-C1-C5烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、辛基、烯丙基、环丙基、环戊基、环己基、甲基-环己基或苄基。
式(II b)的叠氮化物可以例如通过式(R1)(R2)M-X(II c)的化合物与叠氮化物反应而制备，在式II c中M是铝或硼，R1和R2具有上述含义，X是离去基团，例如卤素，例如氟、氯、溴或碘；或者磺酸根，例如链烷磺酸根，例如甲烷磺酸根；卤化链烷磺酸根，例如三氟甲烷磺酸根；芳族磺酸根，例如甲苯磺酸根；所述叠氮化物优选为碱金属叠氮化物，例如锂、钠或钾叠氮化物。
特别是在惰性溶剂或稀释剂或其混合物存在下在0℃～120℃温度范围内形成式(II b)的叠氮化物。所述反应最优选在无水条件下进行。
优选的叠氮化物包括式(II b)的化合物，其中R1和R2彼此独立地表示C1-C8烷基(例如乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或正辛基)、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8烷基或芳基-C1-C8烷基(例如苄基或2-苯乙基)；以及M是硼或铝。相应的代表物是二甲基铝叠氮化物、二乙基铝叠氮化物、二异丙基铝叠氮化物、二丙基铝叠氮化物、二异丁基铝叠氮化物、二丁基铝叠氮化物、二环己基铝叠氮化物、二乙基硼叠氮化物、二异丙基硼叠氮化物、二丙基硼叠氮化物、二异丁基硼叠氮化物、二丁基硼叠氮化物或二环己基硼叠氮化物，此外还有二芳基硼叠氮化物，例如二苯基硼叠氮化物。
可能情况的是，根据取代基的种类，反应性取代基也可以与所述叠氮化物反应。例如芳族羟基或者苄型羟基可以与式(II b)的叠氮化物反应，不过，例如可以借助来自式(I)化合物的酸将所得的被金属或被有机金属基团掩护的羟基官能分离；因此，在此情况下，需要使用更大量的式(II a)化合物。酯基可能与式(II b)化合物形成酰基-叠氮化物，而环氧环结构可以借助式(II b)化合物开环。然而，本领域技术人员可以直接预见不能使用具有特定反应性取代基的起始化合物，因为这些取代基会与所述叠氮化物而不是氰基官能反应，或者本领域技术人员当意识到相应的副反应时可保护相应的反应性基团和随后通过使用本身已知的常规方法分离相应的保护基团。
本发明方法同样包括保护式(II a)和(II b)化合物的反应性取代基，以及在四唑环形成后分离相应的保护基团，特别是通过使用本身已知(例如熟悉保护和去保护官能团的所属领域技术人员已知)的常规方法进行。
在本发明的一个优选实施方式中，在式(II a)化合物与式(II b)化合物反应前，可以保护其中R含有可以被保护而免受式(II b)反应物影响的反应性基团的式(II a)化合物。然后所得被保护的化合物如文中所述与式(II b)化合物反应，并从所得化合物分离保护基团，从而得到式(I)化合物或其互变异构体。该原则同样可以相应地适用于式(IV)、(V)、(VI)化合物的制备。
在该变化方案的一个优选实施方式中，OH基(例如芳族OH基，如酚型或苄型OH基)可以相应地被掩护或被保护。相应的OH基可以被掩护，例如通过用式(II d)M′(R3)n化合物进行处理，式中M′表示元素周期表1a、2a、3a和4a族的合适元素，特别是选自Li、Na、K、Mg、Ca、B、Al和Si的元素；R3彼此独立地是氢、离去基团，例如卤素(如氯或溴)、NH2、烷基(例如C1-C8烷基)、环烷基(例如C3-C7-环烷基，如环丙基或环己基)、碳环芳基(例如苯基或取代的苯基)、碳环芳基-烷基(例如苯基-C1-C4烷基，如苄基或者1-或2-苯乙基)、C1-C8烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正辛氧基)，以及标记″n″相应于元素M′的价数。R3可以只表示一种离去基团，例如卤素。
优选的式(II d)化合物包括相应的碱金属氢化物或氨化物，例如NaH、KH、NaNH2、KNH2；CaH2和MgH2，相应的碱金属有机基，例如M′-C1-C8烷基，例如异丁基-Li、丁基-Li、异丁基-Li、叔丁基-Li、正己基-Li、正己基-Li。
优选的式(II d)化合物包括相应的碱金属醇盐，例如C1-C5-烷醇钠盐或钾盐。
优选的式(II d)化合物包括与B或Al形成的相应C1-C8烷基、C3-C7-环烷基、苯基或取代苯基有机基，例如三甲基-Al、三乙基-Al，或者与B或Al形成的相应C1-C8烷氧基有机基，例如三甲氧基-B、三乙氧基-B、三异丙氧基-B、三丁氧基-B和三正丁氧基-B。
优选的式(II d)化合物包括与Si形成的C1-C8烷基、苯基-C1-C4烷基、C3-C7-环烷基、苯基或取代苯基有机基的相应卤化物，例如三甲基-Si-氯化物、三乙基-Si-氯化物、三苄基-Si-氯化物、叔丁基-二苯基-B-氯化物和三苯基-Si-氯化物。
最优选的是LiH，还有三甲基-Al和三乙基-Al。
式(II a)化合物的反应性基团例如相应的OH基也可以被保护，例如被合适的OH保护基团保护。
大多数血管紧张素II受体拮抗剂具有两个基本的结构要素，所谓的″核心要素″和″药效要素″。
相应的血管紧张素II受体拮抗剂的实例可以从下表选取 血管紧张素II受体拮抗剂的核心部分含有例如源自上表的核心要素，例如以下结构要素
和 血管紧张素II受体拮抗剂另一优选的核心部分具有以下结构 相应的血管紧张素II受体拮抗剂的药效要素以下式表示 或者是其互变异构体形式。
式(III a)的侧链互变异构体形式以式(III b)表示 本发明同样涉及一种制备所述具有以下式表示的式(III a)的侧链作为结构特征的血管紧张素II受体拮抗剂或其互变异构体形式、特别是上表所示的血管紧张素II受体拮抗剂的方法， 本发明同样涉及一种制备所述具有四唑环作为结构特征的血管紧张素II受体拮抗剂例如式(IV)或其互变异构体形式的方法， 其中Rx表示相应于源自上表的相关″核心要素″的结构要素，特别是选自以下的结构要素 (来自氯沙坦-参见EP 253310)； (来自依贝沙坦-参见EP 454511)； (来自UR-7247)；
(来自坎地沙坦)；和 (来自缬沙坦-参见EP 443983)； (来自奥美沙坦-参考EP 503785)，或者所有情况下它们的盐。
该方法的特征在于使式(IV a)的化合物 其中Rx具有以上给出的含义，与式(R1)(R2)M-N3(II b′)的化合物反应，其中R1和R2彼此独立地表示有机残基；以及分离所得的式(IV)化合物。
一个优选的血管紧张素II受体拮抗剂是下式的化合物或其互变异构体
一个根据本发明用于制备式(IV b)化合物的方法的优选变化方案的特征在于使下式(IV c)的化合物或其酯 与式(R1)(R2)M-N3(IIb)的叠氮化物反应，其中R1和R2彼此独立地具有上文定义的含义，以及分离式(IV b)的化合物。
式(IV c)化合物的酯例如是源自脂族、芳脂族、环脂族、环脂族-脂族或芳族醇的酯。优选C1-C7烷基酯或芳基-C1-C2烷基酯，最优选其苄基酯。
本发明的一个优选实施方式是一种制备下式化合物或其互变异构体形式的方法 其中Ry表示C1-C8烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8烷基，并且X′是卤素、磺酰氧基、羟基、被保护的羟基，例如溴甲基，或者甲酰基的缩醛；并且X1处于苄型位置，该方法包括使下式(IV a)的化合物
与式(R1)(R2)-M-N3(II b)的化合物反应，其中R1和R2彼此独立地表示有机残基；以及分离所得的式(V)化合物。
甲酰基的缩醛例如是相应的二-C1-C8烷氧基甲基，例如二甲氧基-或二乙氧基-甲基，或者亚甲基-氧基-C2-C6-亚烷基-氧基，例如亚甲基氧基-亚乙基氧基。
本发明同样涉及以上反应。此外，本发明还涉及式(V)化合物或其互变异构体或完全不含锡形式的盐。本发明还涉及只要是按照以上反应获得的式(V)化合物。
一种制备式(V)化合物方法的变化方案是一种制备下式(VI)化合物或其互变异构体或盐的方法， 该方法包括(a)首先用亲核试剂和然后用″溶剂化″碱处理式(VI a)的化合物 其中X表示离去基团，得到式(VI b)的化合物
(b)使式(VI b)的化合物与式(R1)(R2)M-N3(II b)的叠氮化物反应，其中变量R1和R2彼此独立地具有上文定义的含义；得到式(VI c)的化合物或其互变异构体或盐， (c)氧化式(VI c)的化合物或其互变异构体或盐，得到式(VI)的化合物或其互变异构体或盐； 和(d)分离式(VI)的化合物或其互变异构体或盐。
本发明涉及各个反应步骤(a)～(c)，并涉及按照全部反应序列以及按照各个反应步骤(a)～(c)获得的产物。
以上或以下变化方案中所述的反应以本身已知的方式进行，例如在不存在或者通常在存在合适的溶剂或稀释剂或其混合物情况下进行，根据需要，所述反应在冷却条件下、于室温下或在加热条件下进行，例如温度范围从约-80℃最高可达反应介质的沸点，优选约-10℃到约+200℃，如果必要，在密闭容器中、于压力下、在惰性气氛中和/或在无水条件下进行。
步骤(a)例如在碱存在下进行，例如首先地用亲核试剂然后用皂化碱处理。
合适的亲核试剂例如是C2-C10链烷羧酸(特别是C2-C5链烷羧酸)、芳脂族羧酸或芳族羧酸的碱金属盐；或者是脂族铵乙酸盐，特别是四-C1-C7烷基-铵乙酸盐。实例例如包括乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾和四乙基铵乙酸盐。
合适的皂化碱例如是碱金属氢氧化物、氢化物、氨化物、醇盐、碳酸盐，或者低级烷基甲硅烷基酰胺、萘胺类、低级烷基胺、碱性杂环、氢氧化铵类和碳环胺。可以提及的实例是氢氧化钠、氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、苄基三甲基氢氧化铵、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，后两种碱优选在水存在下。
合适的皂化碱优选在水存在下使用。使用至少化学计量量的水，特别地优选摩尔过量的水。
同样，在一个特别优选的实施方式中，在相转移催化剂(例如本领域已知的那些)存在下进行步骤(a)。合适的相转移催化剂包括三-C1-C8烷基-芳基-C1-C5烷基-卤化铵，例如相应的氯化物或溴化物；四-C1-C8烷基-卤化铵，例如相应的氯化物或溴化物；二-C1-C8烷基-二芳基-C1-C5烷基-卤化铵，例如相应的氯化物或溴化物。例如四丁基溴化铵或三乙基苄基氯化铵。
通常使用多于一摩尔当量的碱，优选1.1～1.5当量。
使用惰性溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂例如包括烃，例如庚烷、辛烷、甲苯或二甲苯；卤化烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、氟苯或三氟苯。
所述反应温度例如为0℃到溶剂的沸点，优选为0℃～130℃，更优选为40℃～80℃。
本发明涉及反应步骤(a)。该反应步骤包括两个单独的步骤，令人惊奇的是产率几乎是定量的(＞99％理论重量)。本发明还涉及只要是按照方法步骤(a)获得的式(VI b)化合物。
步骤(b)式(II b)的叠氮化物和式(VI b)的腈的摩尔比为5～1，优选为3～1，最优选为1.8～1或1.2～1。
应该选择惰性溶剂、稀释剂或其混合物，这意味着其不能与起始物料或中间体反应。合适的溶剂例如选自脂族、环脂族和芳族烃，例如C5-C10-烷烃例如庚烷；环烷烃例如环己烷；烷基化的C3-C7环烷烃例如甲基-环己烷或1，3-二甲基-环己烷；烷基化的苯例如乙苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯或均三甲基苯；卤化芳族溶剂例如氯苯、氯甲苯、二氯苯和三氟甲基苯；卤化烃，例如卤化芳族化合物，例如氯苯。此外，合适的溶剂、稀释剂或其混合物应该具有足够高的沸点以在所述反应条件下使用。
优选的溶剂或稀释剂是脂族烃，例如C6-C9烷烃，例如庚烷；芳族烃，例如C1-C4烷基取代的苯基，例如甲苯或二甲苯，或其混合物。
所述反应温度优选处于室温到溶剂、稀释剂或其混合物的沸点的温度范围，例如反应温度范围为约20℃～约170℃，优选约60℃～约130℃，其取决于反应物的反应性和组合。本领域技术人员完全能够选择相应的合适溶剂和稀释剂体系以及适合于所选溶剂体系和反应物的反应条件。
所述反应最优选在无水条件下进行。
在本发明的一个优选实施方式中，在80～120℃、优选90～110℃的温度范围内进行本发明。
本发明同样涉及反应步骤(b)。此外，本发明涉及式(VI c)的化合物或其互变异构体或者完全不含锡形式的盐。本发明还涉及只要按照方法步骤(b)获得的式(VI c)化合物。
步骤(c)在合适的氧化剂存在下进行氧化。合适的氧化剂例如是碱金属次氯酸盐，例如次氯酸锂或次氯酸钠或次氯酸钾、次氯酸钙，″a Tempo″或其类似物(参见Fluka)或者选自HNO2、HNO3或其相应的酸酐以及过硫酸盐的氧化剂。
当使用例如碱金属次氯酸盐作为氧化剂时，例如在惰性溶剂中进行氧化，所述溶剂例如是对氧化呈惰性的溶剂，例如低级链烷羧酸，例如乙酸；杂环芳族，例如吡啶；卤化烃；烷烃腈，例如乙腈；或水，或其混合物，如果必要，伴有冷却或加热，例如约0°～约50℃，例如在室温下。在一个优选的变化方案中，在含水介质中以及在碱存在下进行反应。合适的碱特别是碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。
当使用氧化剂例如HNO2、HNO3或其相应的酸酐或者过硫酸盐，特别是硝酸时，在一个优选的变化方案中，可以使用烷基化芳族烃例如甲苯或二甲苯作为溶剂。在一个采用如HNO2、HNO3或其相应的酸酐或者过硫酸盐进行氧化的优选变化方案中，该反应优选在约0℃到室温或者到60℃的温度范围内进行。令人惊讶地，没有观察到溶剂的氧化；即，甲苯或二甲苯中的甲基是耐氧化的。因此，如同反应步骤c)，氧化剂例如HNO2、HNO3或其相应的酸酐或者过硫酸盐的用途同样是本发明的主题，特别是当在烷基化芳族烃溶剂中、尤其在甲苯和二甲苯中使用氧化剂如HNO2、HNO3或其相应的酸酐或者过硫酸盐情况下。在另一优选的变化方案中，使用无水形式的HNO3或者使用约40％～约95％、优选40～65％的HNO3水溶液。
使用氧化剂例如HNO2、HNO3或其相应的酸酐或者过硫酸盐、特别是硝酸可产生令人惊讶的结果。例如，实现相应地氧化为醛的反应，而不会进一步将该醛官能氧化为羧基。因此，所述氧化剂的用途同样是本发明的主题。
本发明还涉及只要按照方法步骤(c)获得的式(VI)化合物。
步骤(d)按照常规分离方法进行式(VI)化合物的分离步骤，例如通过从反应混合物结晶所得的式(VI)化合物-如果需要或者必须的话在完成后特别是通过萃取进行-或者通过对反应混合物的色谱分离。
此外，本发明还涉及一种制备式(IV b)化合物或其互变异构体或盐的方法， 该方法包括(a′)使式(VI)化合物或其互变异构体或其盐与式(VIII b)化合物或其盐在还原胺化条件下反应
式(VI)中四唑环是未被保护的或者被四唑保护基团保护的， 式(VIII b)中Rz1表示氢或羧基保护基团；和(b′)以式(VIII d)化合物使所得的式(VIII c)化合物或其互变异构体或其盐酰化 ，其中Rz1表示氢或羧基保护基团，并且其中四唑环是未被保护的或者被四唑保护基团保护的， 其中Rz2是活化基团；和，(c′)如果Rz1不同于氢，和/或四唑环被保护基团保护，那么除去所得的式(VIII e)化合物或其互变异构体或盐中的保护基团；
和(d′)分离所得的式(IV b)化合物或其盐；以及如果需要的话，将所得的式(IV b)的游离酸转化为其盐，或者将所得的式(IV b)化合物的盐转化为式(IV b)的游离酸，或者将所得的式(IV b)化合物的盐转化为不同的盐。
本发明同样涉及一种制备式(IV b)化合物或其互变异构体或盐的方法，包括以下反应序列，其包括含有制备式(VI)化合物的步骤(a)～(c)和制备式(IV b)化合物的后续步骤(a′)～(d′)的全部序列。
以上或以下变化方案中所述的反应例如在不存在或者通常在存在合适的溶剂或稀释剂或其混合物情况下进行，根据需要，所述反应在冷却条件下、于室温下或在加热条件下进行，例如温度范围从约-80℃最高可达反应介质的沸点，优选约-10℃到约+200℃，如果必要，在密闭容器中、于压力下、在惰性气氛中和/或在无水条件下进行。
其中R1和R2之一或两者是氢的式(VIII a)、(VIII b)、(VIII c)和(VIII e)化合物可以与碱形成盐，因为未被保护的四唑环和未被保护的羧基基团都具有酸性，而式(VIII b)和(VIII c)化合物也可以与酸形成盐。
相应的四唑保护基团选自本领域已知的那些。特别地，所述四唑保护基团选自叔-C4-C7烷基，例如叔丁基；被苯基单取代、二取代或三取代的C1-C2烷基，例如苄基或二苯甲基或三苯甲基，其中苯环是未取代的或者被一个或多个(例如两个或三个)残基取代的，所述残基例如是选自叔-C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基(CF3)的那些；甲代吡啶基；胡椒基；异丙苯基；烯丙基；肉桂酰基；芴基；甲硅烷基，例如三-C1-C4烷基-甲硅烷基，例如三甲基-甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基-二甲基-甲硅烷基，或者二-C1-C4烷基-苯基-甲硅烷基，例如二甲基-苯基-甲硅烷基；C1-C7烷基-磺酰基；芳基磺酰基，例如苯磺酰基，其中苯环是未取代的或者被一个或多个(例如两个或三个)残基取代的，所述残基例如是选自C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3的那些；C2-C8-烷酰基，例如乙酰基或戊酰基；和酯化的羧基，例如C1-C7烷氧基-羰基，例如甲氧基-、乙氧基-或叔丁氧基-羰基；和烯丙氧基羰基。可以提及的优选保护基团的实例是叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、2-苯基-2-丙基、二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基(4-吡啶基)甲基、苄氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、2-四氢吡喃基、烯丙基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
相应的羧基保护基团(Rz1)选自本领域已知的那些。特别地Rz1选自C1-C7烷基，例如甲基、乙基或叔-C4-C7烷基，特别是叔丁基；被苯基单取代、二取代或三取代的C1-C2烷基，例如苄基或二苯甲基，其中苯环是未取代的或者被一个或多个(例如两个或三个)残基取代的，所述残基例如是选自C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3的那些；甲代吡啶基；胡椒基；烯丙基；肉桂基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基、和苄氧基甲基。可以提及的保护基团的优选实例是苄基。
活化基团Rz2例如是在肽领域使用的活化基团，例如卤素，例如氯、氟或溴；C1-C7烷基硫基，例如甲基-硫基、乙基-硫基或叔丁基-硫基；吡啶基-硫基，例如2-吡啶基-硫基；咪唑基，例如1-咪唑基；苯并噻唑基-氧基，例如苯并噻唑基-2-氧基-；苯并三唑基-氧基，例如苯并三唑基-1-氧基-；C2-C8-烷酰氧基，例如丁酰氧基或新戊酰氧基；或2，5-二氧代-吡咯烷基-1-氧基。可以提及的活化基团的实例是？？？步骤(a′)在反应步骤(a′)中，在还原剂存在下进行还原胺化。一种合适的还原剂是氢硼化物，其也可以是配合形式，或者氢气或氢授体，两者都是在氢化催化剂存在情况下使用。此外，还原剂是合适的硒化物或硅烷。
合适的氢硼化物或配合的氢硼化物例如是碱金属氢硼化物，例如氢硼化钠或氢硼化锂；碱土金属氢硼化物，例如氢硼化物钙；碱金属氰基氢硼化物，例如氰基氢硼化钠或氰基氢硼化锂；碱金属三-(C1-C7烷氧基)-氢硼化物，例如三甲氧基-乙氧基-氢硼化钠；四-C1-C7烷基铵-(氰基)氢硼化物，例如四丁基铵-氢硼化物或四丁基铵-氰基氢硼化物。
一种用于以氢气或氢授体进行还原胺化的合适催化剂例如是镍，例如阮内镍，和贵金属或其衍生物，例如氧化物，例如钯、铂或铂氧化物，如果需要，它们可以被涂布在载体材料上，例如涂布到碳或碳酸钙上，例如位于碳上的铂。用氢气或氢授体进行的氢化优选在1～约100大气压的压力下和约-80°～约200℃的室温下、特别是室温～约100℃下进行。
优选的氢授体例如是含有2-丙醇和如果需要的碱的体系，或者最优选甲酸或其盐(例如其碱金属盐或者三-C1-C7烷基-铵盐，例如其钠盐或钾盐)，如果需要，在叔胺例如三乙胺存在下进行。其他氢授体包括，其他醇，例如乙醇、2-甲氧基乙醇、苄基醇、二苯基甲醇、2-戊醇、1，2-乙二醇、2，3-丁二醇或环己二醇；肼、环己烯、环己二烯、二氢化茚、1，2，3，4-四氢化萘、二氢吲哚、四氢喹啉、氢醌、次膦酸(hypophosphinic acid)或其合适的盐例如其钠盐、四氢硼酸钠、糖类、抗坏血酸、柠檬烯或硅烷。氢授体也可以作为溶剂使用，特别是2-丙醇或甲酸。
合适的硒化物例如是未取代或取代的苯硒酚。合适的取代基包括例如选自以下基团的一个、两个或三个取代基例如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、硝基、氰基、羟基、C2-C12-烷酰基、C1-C12-烷酰氧基和羧基。优选的是在反应介质中可完全溶解的以及可以另外形成有机的可溶性副产物的那些硅烷。特别优选的是三-C1-C7烷基-硅烷，特别是三乙基硅烷和三-异丙基-硅烷。优选市售的硒化物。
合适的硅烷例如是被取代基三取代的硅烷，所述取代基选自C1-C12烷基，特别是C1-C7烷基，和C2-C30-酰基，特别是C1-C8-酰基。优选市售的硅烷。
还原胺化优选在酸性、中性或优选在碱性条件下进行。合适的碱包括例如碱金属氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。此外可以使用胺碱，例如三-C1-C7烷基胺，例如三乙胺、三-正丙基胺、三-丁基胺或乙基-二异丙基胺；哌啶，例如N-甲基哌啶；或者吗啉，例如N-甲基-吗啉。优选的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾。特别优选氢氧化钠、碳酸钠或三-正丙基胺。
所述还原胺化在合适的惰性溶剂或包括水的溶剂混合物中进行。惰性溶剂通常不与式(VIII a)和(VIII b)的相应起始物反应。如果使用碱金属氢硼化物例如氢硼化钠或氢硼化锂；碱土金属氢硼化物例如氢硼化钙；碱金属氰基氢硼化物例如氰基氢硼化钠或氰基氢硼化锂作为还原剂，则优选例如极性溶剂，例如醇如甲醇、乙醇、异丙醇或2-甲氧基乙醇，或者甘醇二甲醚。如果使用碱金属三-(C1-C7烷氧基)-氢硼化物例如三甲氧基-乙氧基-氢硼化钠；四-C1-C7烷基铵-(氰基)氢硼化物例如四丁基铵-氢硼化物或四丁基铵-氰基氢硼化物作为还原剂，则优选例如烃如甲苯；酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；醚如四氢呋喃或叔丁基甲基醚。如果使用氢气或氢授体作为还原体系，其分别在氢化催化剂存在下，优选极性溶剂。所述还原胺化也可以例如在有机溶剂与水的混合物(单相和两相)中进行。在两相体系中可以添加相转移催化剂，例如四丁基卤化铵如溴化物，或者苄基三甲基卤化铵如氯化物。
如果Rz1表示保护基团并且四唑环被保护以及如果式(VIII b)化合物是游离碱，则不需要存在碱。不过，如果Rz1是氢并且四唑环被保护基团保护，可以添加不多于一摩尔当量的碱。为了避免外消旋作用，优选使用小于等摩尔量的碱进行反应。如果Rz1是氢并且四唑环未被保护，即使用等当量或者大于一当量的碱在温和条件下、优选-10℃～20℃温度下进行反应也观察不到外消旋作用。
式(VIII a)化合物与式(VIII b)化合物的反应得到中间形成的式(VIII c″)亚胺(席夫碱)或其互变异构体或盐，
其中R1具有上文给出的含义，并且其中四唑环是未被保护的或者被四唑保护基团保护，该保护基团在确定反应条件下被分离或者可以进行还原而不用分离。
所述还原胺化是两步反应，通过除去水形成亚胺，然后进行还原步骤。该除去是平衡反应，通过连续除去水(例如共沸除去)可以将平衡偏向形成亚胺。此外，为了除去游离水或者使之失活，可以使用水清除剂，其可以通过物理方法例如吸收或吸附或者通过化学反应起作用。合适的水清除剂的非限定性实例包括有机酸的酸酐、硅酸铝例如分子筛、其他沸石、细分散的硅胶、细分散的矾土、无机酸的酸酐例如磷酸酐(P2O5)、无机硫酸盐例如硫酸钙、硫酸钠和硫酸镁、和其他无机盐例如氯化钙。
如果步骤(a′)通过首先制备并分离式(VIII c″)化合物，式(VIII a)化合物与式(VIII b)化合物反应来进行，可以在碱存在下，如果R1是氢并且四唑环未被保护。然后可以通过用上文提及的相应还原剂还原式(VIII c″)化合物，将式(VIII c″)化合物转化为相应的式(VIII c′)化合物。
可以例如通过除去溶剂、例如通过蒸馏、特别是通过共沸除去水而分离式(VIII c″)的中间体亚胺。
在一个优选的变化方案中，进行还原胺化并且不分离式(VIII c′)化合物。
所述还原胺化最优选在不除去游离水的条件下(特别是如果Rz1是氢并且四唑环未被保护)以及使用例如氢氧化钠的碱、例如甲醇的溶剂和例如氢硼化钠的还原剂而进行。
鉴于所述亚胺结构要素，式(VIII c″)化合物包括其相应的E和相应的Z异构体。优选E异构体。
本发明同样涉及其中R1是氢或四唑保护基团以及其中R2是氢或羧基保护基团的式(II c′)化合物。相应的化合物可以被用作制备式(I)化合物的中间体。优选其中R1和R2中的至少一个表示氢或者R1和R2两者都表示氢的式(II c′)化合物。
式(VIII a)和(VIII b)化合物部分是已知的，并且可以按照本身已知的方法进行制备。
步骤(a′)优选在温和条件下、特别是在约-10℃到约室温、优选在约-5℃～+5℃的温度范围内进行。
步骤(b′)在反应步骤(b′)中，例如在不存在或在存在合适的碱情况下进行酰化。
合适的碱例如是碱金属氢氧化物或碳酸盐、吗啉或哌啶胺类、未取代或取代的吡啶类、苯胺类、萘胺类、三-C1-C7烷基胺类、碱性杂环类或四-C1-C7烷基-氢氧化铵。可以提及的实例包括氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、三-丙胺、三-丁胺或乙基二异丙基胺、N-甲基-吗啉或N-甲基-哌啶、二甲基-苯胺或二甲基氨基-萘、二甲基吡啶、三甲基吡啶或者苄基三甲基氢氧化铵。一种优选的碱是三-C1-C4烷基胺，例如乙基-二异丙基-胺或者是吡啶。
在合适的惰性溶剂或溶剂的混合物中进行所述酰化。本领域技术人员完全能够选择合适的溶剂或溶剂体系。例如使用芳族烃，例如甲苯；酯，例如乙酸乙酯或乙酸乙酯和水的混合物；卤化烃例如，二氯甲烷；腈，例如乙腈或丙腈；醚，例如四氢呋喃或二氧六环；1，2-二甲氧基-乙烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺；或者烃，例如甲苯作为溶剂。
在式(VIII c)化合物的酰化过程中，如果R2是氢，则羧基也可以被酰化，形成混合酸酐。该中间体极易外消旋化，主要在碱性条件下。不过，首先通过将式(VIII d)化合物、特别卤化物加入在合适惰性溶剂(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃或乙腈)中的式(VIII c)化合物中，然后缓慢添加以相对于式(VIII d)的化合物低于化学计量量的碱，特别是吡啶，可以避免外消旋化。所述反应混合物中少量的水，优选两当量，可以附加地抑制外消旋化。
还可以通过同时或交替添加式(VIII d)化合物和碱例如吡啶(保持反应混合物在所有时间都呈酸性)进行所述反应。
如果Rz1表示保护基团并且四唑环是未被保护的或者被保护基团保护，例如将两当量的式(VIII d)化合物(例如其相应的卤化物)和碱(例如乙基-二异丙基-胺或三正丙胺)加入溶于合适溶剂(例如甲苯中)的相应的式(VIII c)化合物中。未观察到外消旋化。
如果四唑环是未被保护的并且Rz1是保护基团，则四唑环也可以被酰化。不过，当所述反应混合物被猝灭时，例如用水或醇例如甲醇，则可以获得其中四唑环是未被保护的相应化合物。
式(VIII d)化合物是已知的或者可以按照本身已知的方法制备。
步骤(c′)可以按照本领域本身已知的方法除去保护基团，四唑和羧基保护基团。
例如，特别地通过在合适的氢化催化剂存在下的氢化作用，苄基酯可以转化为相应的酸。合适的催化剂例如包括镍，例如阮内镍；和贵金属或者它们的衍生物，例如氧化物，例如钯或铂氧化物；如果需要，可以将其涂布到载体材料上，例如涂布到碳或碳酸钙上。所述氢化可以优选在1～约100atm.压力下以及在约-80到约200℃的室温下、特别是在室温到约100℃下进行。
通过用酸处理相应的被保护的化合物，特别是在温和条件下，可以分别除去三苯甲基或叔丁基。
步骤(d′)按照常规分离方法进行式(IV b)化合物的分离步骤(d′)，例如通过从所述反应混合物结晶所得的式(IV b)化合物-如果需要或必须的话在完成后特别地通过萃取-或者通过对反应混合物的色谱分离。
以本身已知的方式将式(IV b)的酸转化为盐。因此，与式(IV b)化合物的碱形成的盐是通过用碱处理所述酸形式而获得的。另一方面，以常规方式可以将与碱形成的盐转化为所述酸(游离的化合物)，并且与碱形成的盐例如可以通过用合适的酸试剂处理而转化。
因此，变量R包括变量Rx、Ry的含义，并且还表示甲酰基以及相应于血管紧张素II受体拮抗剂的核心要素，特别是上表中列举的那些。
本发明的另一实施方式是式(VI a)、(VI b)或(VI c)化合物用于制备式(IV a)化合物、特别是(IV b)或其互变异构体或盐的用途，通过以上和以下描述的相应的反应步骤进行。
本发明的另一优选实施方式是一种制备下式化合物、其互变异构体的方法， 其中Ry表示C1-C8烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8烷基，并且X′是卤素、磺酰氧基、羟基、被保护的羟基，例如溴甲基，或者甲酰基的缩醛；该方法包括使下式(VII a′)的化合物 与式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反应，其中R1和R2彼此独立地表示有机残基；以及分离所得的式(VII′)化合物。
本发明的另一优选实施方式是一种制备下式的化合物或其互变异构体的方法， 其中Ry表示C1-C8烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8烷基，并且X′是卤素、磺酰氧基、羟基、被保护的羟基，例如溴甲基，甲酰基或其缩醛；该方法包括使下式(VII a)的化合物 与式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反应，其中R1和R2彼此独立地表示有机残基；以及分离所得的式(VII)化合物。
本发明同样涉及以上反应。此外，本发明涉及式(VII)的化合物或其互变异构体或者完全不含锡形式的盐。本发明还涉及只要按照以上反应获得的式(VII)化合物。
按照常规的分离方法分别进行式(VI)或(VII)或(VII′)化合物的分离步骤，例如通过从所述反应混合物分别结晶所得的式(VI))或(VII)化合物，或者通过对反应混合物的色谱分离。
以本身已知的方式将酸转化为盐。因此，例如与碱形成的盐是通过用碱处理酸形式而获得的。另一方面，以常规方式可以将与碱形成的盐转化为所述酸(游离的化合物)，并且与碱形成的盐例如可以通过用合适的酸试剂处理而转化。
本发明同样涉及式(I)、(IV)、(IV b)、(V)、(VI)、(VII)、(VII′)的化合物或其互变异构体或完全不含锡形式的盐。
本发明同样涉及式(II b)化合物在制备式(I)、(IV)、(IV b)、(V)、(VI)、(VII)、(VII′)的化合物或其互变异构体或盐、特别是完全不合锡形式的方法中的用途。
本发明涉及按照本发明的任何方法获得的化合物。
实施例说明本发明的特定实施方式，但并不是用来限定本发明的范围。
实施例15-(2-氯苯基)-1H-四唑
在氩气氛下，将20mmol(1.3g)叠氮化钠装入25ml烧瓶中，然后于0℃在搅拌下，缓慢加入(通过注射器)11ml二乙基氯化铝溶液(1.8摩尔，在甲苯中)，20mmol。在室温下搅拌悬浮液过夜。然后加入2.06g(15mmol)固体2-氯-苄腈，在外部温度为90℃下加热混合物9小时。该时间后转化率为91.5％(HPLC)。为了完全转化(＞99.5％，HPLC)，反应混合物在90℃下再保持6小时。为了反应完成，于0℃在搅拌下，在含有2.6g NaNO2的20ml HCl(6N)上猝灭所述反应混合物，以破坏过量的叠氮酸。形成的稠白色的沉淀物(产物)在0℃下再搅拌1小时，然后过滤并在50℃下干燥过夜，得到白色结晶产物。
熔点173-175℃TlcRf-值0.48，甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)；SiO2-板。
实施例25-(2-羟基苯基)-1H-四唑 方法A将286mg粒状叠氮化钠(4.4mmol)加入二乙基氯化铝的冷溶液(4.4mmol，1M在甲苯中)在室温下搅拌混合物4小时(h)。
将于0℃冷却的2-羟基苄腈(4mmol，476mg)在3ml甲苯中的溶液用2.2ml三乙基铝(4mmol，1.8M在甲苯中)处理。将该混合物反应升温到室温，并搅拌1小时。将该混合物冷却到0℃，用二乙基铝叠氮化物的溶液处理，逐渐升温到85℃，并搅拌两天。将所述反应混合物冷却到-10℃，并用7ml HCl 6N逐滴处理。加入10ml乙酸乙酯，该混合物用10ml水萃取一次，用10ml饱和NaCl萃取一次。合并的水层用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在Na2SO4上干燥。除去溶剂，得到粗产物。
方法B将260mg粒状叠氮化钠(4mmol)加入二乙基氯化铝的冷溶液(4mmol，1.8M在甲苯中)，用10ml甲苯稀释，在室温下搅拌混合物4小时。在0℃下冷却搅拌过的溶液，并加入238mg 2-羟基苄腈(2mmol)。将所述反应混合物升温到80℃并搅拌过夜。20小时后，转化率为83％。然后将温度升高到100℃并搅拌12小时。在转化率约为90％时完成反应。将所述反应混合物冷却到0℃，并用7ml HCl 6M、5ml水、10ml乙酸乙酯、8ml饱和NaCl(饱和)逐滴处理，并萃取。用20ml水再萃取有机相两次。合并的水层用20ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在Na2SO4上干燥。除去溶剂，得到粗产物。从乙酸乙酯结晶粗产物，得到纯产物。
熔点220-222℃，TlcRf-值0.46，甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)。
HPLCHewlett Packard，溶剂。H3PO4，乙腈/水；流速2ml/分钟；注射量5.0μl；波长220nm，40℃。柱Merck，Chromolith Performance，RP-18e 100-4.6mm；保留时间4.12分钟。
实施例3a5-(4′-甲基联苯基-2-基)-1H-四唑 在氩气下干燥20ml烧瓶，然后装入7ml二异丁基氟化铝(1摩尔，在己烷中)，然后加入5ml甲苯和455mg NaN3(7mmol)。在室温下搅拌悬浮液4小时后，于0℃一次加入966mg固体邻-甲苯基苄腈(OTBN)。将所述悬浮液升温直到130℃(外部温度)，内部温度为100℃。在130℃(外部温度)下44h后，转化率为＞93％。在盐酸(6摩尔)中猝灭所述反应混合物。加入10ml甲苯后使得层分离，用20ml水洗涤有机层两次，在硫酸钠上干燥，蒸发，得到产物的结晶残留物。
物化数据见实施例3b。
实施例3b5-(4′-甲基联苯基-2-基)-1H-四唑如实施例3a，进行同样的反应，但用更高浓度的二乙基铝叠氮化物和更高的温度在相似条件下，使用二乙基铝叠氮化物(从二乙基氯化铝和NaN3制得)，在甲苯和OTBN中，在内部温度约110℃(回流)、外部温度为135℃下40小时后，所得转化率为98.5％。
在干燥的50ml烧瓶中装入5ml甲苯和1.3g(20mmol)干燥固体叠氮化钠。将搅拌的悬浮液冷却到0℃，并在10分钟内通过注射器加入11ml 1.8摩尔的二乙基氯化铝溶液(20mmol)。在室温下搅拌悬浮液4～6小时或者过夜。然后将悬浮液冷却到0℃，并在5分钟内逐滴加入邻-甲苯基苄腈(2.1g，11mmol)在5ml甲苯中的溶液。将被搅拌的悬浮液加热直至回流，7小时后，转化率为54.5％(HPLC)。回流过夜(17h)后，转化率为92％。40h后转化率＞98.5％。之后在搅拌下，通过将反应混合物滴入冷的2N盐酸(50ml)中使反应猝灭，得到白色沉淀物，通过加入20ml乙腈使其溶解，得到澄清的两相溶液。用50ml乙酸异丙酯萃取产物。用碳酸钾水溶液(pH10)处理有机相，直到所有产物作为钾盐溶于水层。然后通过添加约90ml2N HCl将碱性水相调节为pH 1-2。用50ml乙酸异丙酯萃取产物两次，并在降低的压力下蒸发有机相，以在真空干燥后得到很纯的白色结晶产物。
熔点150-152℃；(参照物DiPharma样品熔点149-151℃)TlcRf-值0.56，(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板(MerckKgaA)实施例4a5-(4′-羟甲基联苯基-2-基)-1H-四唑 -甲醇将1.235g粒状叠氮化钠(19mmol)加入二异丁基氯化铝的冷溶液(19mmol，1.8M，在甲苯中)，在5ml甲苯中稀释，在室温下搅拌混合物过夜，得到二异丁基铝叠氮化物。
于0℃用5.52ml三乙基铝(10mmol，1.8M在甲苯中)逐滴处理2.1g 4′-羟甲基-联苯基-2-腈(10mmol)。搅拌反应混合物5分钟。之后，将澄清的无色反应混合物加入二异丁基铝叠氮化物溶液(19mmol中，逐渐升温到内部温度约100℃，并搅拌过夜(转化率95.7％)。为了处理，将反应混合物冷却到0℃，并逐滴加入30ml含有1.38g NaNO2(20mmol)的HCl溶液(2N)(冷却到0℃)中。加入40ml乙酸异丙酯，该混合物用15ml HCl 2N萃取一次，用20ml水萃取一次。合并的水层用10ml乙酸异丙酯萃取两次。有机相用每份15ml K2CO3水溶液(10％)萃取三次。水相用15ml乙酸异丙酯洗涤一次。将HCl(2N)加入所述水相以调节pH为2，并用20ml乙酸异丙酯萃取该溶液三次。合并的有机相用20ml水洗涤一次，除去溶剂，得到粗产物。将粗产物从乙酸乙酯和异丙基醚中结晶，得到纯产物。
熔点137-139℃TicRf-值0.21，(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板(MerckKgaA)Catalog号1.05628.0001)实施例4b如实施例中的反应也可以用更高浓度的二乙基铝叠氮化物和在更高温度下进行。
实施例55-((E)-苯乙烯基-2H-四唑的合成 过程向50ml三颈圆底烧瓶中加入10ml二异丁基氟化铝溶液(10mmol，1M在己烷中)，在10ml甲苯中稀释。将NaN3加入该溶液(650mg，10mmol)中，在室温下搅拌混合物4h。在0℃下用冰浴冷却搅拌过的溶液。加入在3ml甲苯中稀释的0.62ml肉桂腈(5mmol)，将所述混合物升温到90℃(内部温度)并搅拌过夜。将温度升高到105℃(内部温度)并搅拌过夜。总时间70小时后(没有完全转化)，猝灭反应。将该混合物冷却到-10℃，并用8mlHCl(6N)(pH 1)逐滴处理。用10ml乙酸乙酯萃取水相。有机相用每份10ml饱和NaCl洗涤两次，然后用每份10ml KHCO3萃取两次。水相用每份10ml乙酸乙酯洗涤两次，然后用HCl处理为pH 1-2，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相在Na2SO4上干燥，并真空除去溶剂，以在干燥后得到标题产物。
熔点158-160℃TlcRf-值0.46(甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)实施例65-(2-氟苯基)-1H-四唑 在氩气氛下将20mmol(1.3g)叠氮化钠装入25ml烧瓶中，然后于0℃在搅拌下缓慢加入(通过注射器)11ml二乙基氯化铝溶液(1.8摩尔，在甲苯中)，20mmol。在室温下搅拌悬浮液过夜。然后加入1.8g(1.2ml)，(15mmol)2-氟-苄腈，并且在外部温度为90℃下加热混合物7小时。该时间后转化完全(HPLC)。完成于0℃在含有20mmol NaNO2的20ml HCl(2摩尔)上猝灭反应混合物，以破坏从过量叠氮化物形成的叠氮酸。通过加入20ml乙腈溶解形成的沉淀物，得到澄清的两相溶液。分别用10ml乙酸乙酯萃取水相两次。用15ml碳酸钾水溶液(10％)萃取合并的有机相并调节pH至10。用10ml水萃取有机相两次。用2N HCl中和合并的碱性水相，并调节pH为pH 1-2。用乙酸乙酯萃取产物。在降低的压力下蒸发乙酸乙酯，得到结晶残留物，其于50℃在真空中进一步被干燥，得到白色结晶固体。
熔点158-160℃。
TlcRf-值0.48(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板实施例74′-羟甲基-联苯基-2-腈 在不分离中间体OAc(O-乙酰基)衍生物的条件下从4′-溴甲基-联苯基-2-腈一锅法PTC制备4′-羟甲基-联苯基-2-腈。
向750ml烧瓶中装入54.4g(0.2mol)4′-溴甲基-联苯基-2-腈和250ml甲苯。向该悬浮液中加入30g(0.3mol)乙酸钾在15ml水中的溶液。将多相混合物加热直至90℃的内部温度，以成为澄清的两相溶液。在90℃的内部温度下12小时后，向OAc衍生物的转化完全。将所述两相混合物冷却到约50℃的内部温度，然后加入150ml NaOH(2N)。将该混合物加热到最高约70℃的内部温度(外部温度80℃)。该温度下5小时后，PTC皂化完全(100％转化率，HPLC)。再加入150ml甲苯，用50ml热水洗涤热反应溶液(约50℃)三次，直到pH约为7。在降低的压力下蒸发甲苯相，于50℃下在真空中干燥所得的结晶残留物24小时以上，得到白色结晶产物，纯度98％(HPLC)并且水含量0.23％。
熔点118-120℃TlcRf-值0.45，(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板实施例8a5-(4′-甲酰基-联苯基-2-基)-1H-四唑或者2′-(2H-四唑-5-基)-联苯基-4-甲醛 将1.01g(4mmol)5-(4′-羟甲基联苯基-2-基)-1H-四唑溶于7ml 10％的碳酸钾水溶液。室温下向搅拌的溶液中加入次氯酸钠(eau de Labarraque)的水溶液(约8％)。40分钟后，观察到到向所述醛的转化率为50％。3.5小时后，在室温下再加入1.5ml的次氯酸钠。总反应时间为7小时后，观察到转化率＞93％。于0℃搅拌过夜，转化率增加到97％。在搅拌下，用20％亚硫酸氢钠水溶液(5ml)猝灭反应混合物1小时以破坏过量的次氯酸盐。然后加入2-甲基-2-丁烯(1.5ml)，于0℃在搅拌下通过向该混合物中小心滴加10ml 6N HCl，使产物沉淀。用乙酸乙酯萃取产物，并将溶剂蒸干，得到固体产物。
熔点184-186℃TlcRf-值0.31，(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板。
实施例8b将化合物(VI c)，5-(4′-羟甲基联苯基-2-基)-1H-四唑，504mg(2mmol)悬浮在2ml甲苯和1ml二氯甲烷的混合物中。将悬浮液冷却到0℃，并于0℃在搅拌下一次加入0.42ml硝酸(约6mmol)，(65％，d＝1.4)形成澄清的浅黄色溶液。除去冰浴，并在室温下连续搅拌约1h。1h后，直接从反应混合物结晶产物(VI)。将浆液冷却到0℃达1h，然后过滤，以在真空干燥后得到400mg纯醛(VI)。
实施例95-(2-氯苯基)-1H-四唑(用二丁基硼叠氮化物) 在氩气下，向干燥的25ml烧瓶中装入二丁基硼烷基三氟甲基磺酸盐(1摩尔)的10ml(10mmol)庚烷溶液。向该溶液中加入650mg(10mmol)叠氮化钠。在室温下搅拌悬浮液过夜，得到二丁基硼叠氮化物。向该悬浮液中一次性加入1.0g(7.7mmol)固体的2-氯苄腈。将反应混合物加热直到130℃外部温度。5小时后，向目标产物的转化率只有5％。再加入5ml甲苯并连续回流过夜。24小时后，转化率为％。在130℃(外部温度)下再回流24h后，转化率为35％(HPLC)。通过在6N HCl上小心猝灭黄色悬浮液而使反应停止。用2×10ml碳酸钾溶液将产物萃取入水相。用6N HCl将水层调节为pH 1，并用乙酸乙酯萃取产物。蒸干溶剂，得到米色固体残留物。
TlcRf-值0.48，甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)；SiO2-板。
实施例105-(4-氯苯基)-1H-四唑 过程将292mg粒状叠氮化钠(4.5mmol)加入二乙基氯化铝的冷溶液(4.5mmol，1.8M，在甲苯中)中，在2.5ml甲苯中稀释，并且在室温下搅拌混合物4h。将473mg 4-氯苄腈加入该搅拌过的溶液中，将所述反应混合物加热直到135℃(外部温度)并搅拌过夜。HPLC观察到完全转化。将5ml甲苯加入该混合物中，然后将该溶液逐滴加入HCl 6N的冷溶液中。加入10ml乙酸乙酯并萃取该溶液。用10ml乙酸乙酯洗涤水相两次。合并的有机相用10ml HCl 2N洗涤，最后用10ml水洗涤。除去溶剂，并在60℃下真空干燥产物过夜，得到产物。
熔点255-257℃TlcRf-值0.40，甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)；SiO2-板。
HPLCHewlett Packard，溶剂。H3PO4，乙腈/水；流速2ml/分钟；注射量5.0μl；波长220nm，40℃；流速2ml/分钟；注射量5.0μl；柱Merck，Chromolith performance RP-18e 100-4.6mm。保留时间6.184分钟实施例11 a)到11 I)下表(实施例11 a)到11 I)进一步说明本发明。当使用本发明方法时，可从式(II a)的腈化合物开始获得式(I)的四唑化合物
使用以上所述技术，特别是如实施例所述，可以获得以下化合物
m.p.220-222℃- m.p.158-160℃- m.p.255-257℃ m.p.253-255℃- Rf0.31 m.p.140-141℃- m.p.150-152℃ m.p.158-160℃- 173-175℃实施例12 缬沙坦(DIOVAN)将5ml甲苯中5mmol下式
(1.96g 5mmol)的悬浮液和2.7ml三乙基铝在干燥甲苯中的1.8摩尔溶液在0℃下缓慢合并。将单独制得的在甲苯中的二异丁基-Al-叠氮化物(7mmol)加入到该悬浮液中，最后，将该混合物加热到内部温度约110℃过夜。HPLC监测表明14h后约50％的转化率。加入另一部分的二异丁基铝叠氮化物(4mmol)，并且在130℃的回流温度下再持续加热12小时。HPLC表明约77％向目标产物(缬沙坦DS)的转化率和约23％的起始物。冷却到室温后，在50mmol NaNO2在40ml 2N盐酸中的水溶液的混合物上使反应混合物猝灭。在搅拌下再加入20ml 2N HCl，使沉淀的氢氧化铝溶解。最后，通过用乙酸异丙酯萃取，从水相分离产物。合并的有机相(甲苯/i-PrOAc)用30ml水洗涤，并真空蒸干，得到粗制的油状缬沙坦，其仍含有约23％的起始物。通过用KHCO3从有机相小心萃取到水相(作为双钾盐)，可以纯化产物，随后用盐酸调节，并反萃取至乙酸异丙酯。
实施例13氯沙坦，经过二乙基Al叠氮化物-环加成3步骤合成exBU-OTBN氯沙坦
反应步骤1公开在1)K.Srinivas等人，Synthesis，2004，(4)，5062)R.D.Larsen等人，J.Org.Chem.，59，6391(1994)3)T.Kato & Y.Shida，EP 578125A1(19940112)反应步骤2.用NaBH4还原所述醛形成相应的醇I将3.78g(10mmol)″5-甲酰基-咪唑基-1-基甲基-联苯基-2-腈″悬浮于50ml乙醇中。于10℃在搅拌下向该悬浮液中加入2份152mg(4mmol)NaBH4。搅拌2-3小时后，通过加入10ml 2N HCl使反应猝灭。真空中浓缩所述反应混合物，最后用25ml水稀释。水相用30ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并蒸干，得到几乎白色的固体残留物，在真空中将其干燥。在不进一步纯化的条件下将所述粗″醇″用于下步中。
反应步骤3.用AlEt3″原位-保护″，随后用二乙基-Al-叠氮化物环加成并处理为氯沙坦的实例。
在氩气下，将来自前一步骤的1.9g(5mmol)“羟甲基-咪唑基-1-基甲基-联苯基腈″悬浮于10ml干燥甲苯中。于室温在搅拌下，向该悬浮液中加入2.8ml 1.8摩尔AlEt3在甲苯中的溶液。再持续搅拌悬浮液3小时。然后，通过注射器加入在单独的烧瓶中制得的10mmol二乙基铝叠氮化物在甲苯中的溶液。(通过在室温下搅拌甲苯中的10mmol Et2AlCl和10mmolNaN3过夜，得到白色的NaCl悬浮液，从而制得该10mmol Et2Al-N3，但二乙基铝叠氮化物被溶于甲苯中)。将所述反应混合物加热至回流(～111℃)，外部温度约140℃。通过HPLC分析监测转化率。回流24小时小时后，将反应混合物冷却到室温，最后在40mmol NaNO2在40ml 2N盐酸中的水溶液上进行猝灭。然后在搅拌下再加入20ml 2N HCl，以溶解沉淀的氢氧化铝。最后通过用乙酸乙酯萃取从水相分离产物。合并的有机相(甲苯/EtOAc)用25ml水洗涤2次，并在真空中蒸干，得到粗氯沙坦。通过从CH3CN或CH3CN/水混合物中结晶可以纯化粗氯沙坦，按照文献；(J.O.C.，59，6391(1994))。
实施例14 在氩气下将16.74g(80mmol)″4-羟甲基-联苯基-2-腈″悬浮于100ml干燥的二甲苯(异构体混合物)中。于室温在搅拌下向该悬浮液加入0.636g(80mmol)氢化锂。在120℃外部温下再搅拌该悬浮液4小时，并通过注射器加入160mmol二乙基铝叠氮化物在甲苯中的溶液(其是通过在室温下过夜搅拌在二甲苯[异构体混合物]中的160mmol二乙基氯化铝和160mmol叠氮化钠而单独制得的)。将反应混合物加热回流(-120℃)，外部温度约140℃。通过HPLC分析监测转化率。回流24小时后，将反应混合物冷却到室温，最后用300mmol硝酸钠和15％氢氧化钠(240mmol)的溶液进行猝灭。最后在搅拌下加入95ml浓HCl。在室温、搅拌下向所得的悬浮液中加入31g(320mmol)65％硝酸。在60℃外部温度(内部温度＝55℃)再搅拌悬浮液6小时。最后通过过滤分离产物。获得粗制的2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-醛。
实施例15a)3-甲基-2{[1-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-甲-(E/Z)-叉基]-氨基}-丁酸的制备 在室温下，将氢氧化钠水溶液30％(4.2ml；31.5mmol)加入L-缬氨酸(2.43g；20.8mmol)和2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-醛(5g；19.6mmol)在水(20ml)中搅拌的悬浮液中，直到pH达到11。在室温下搅拌所得的溶液15分钟。于60℃真空蒸发澄清的溶液，共沸除去余下的水与10ml 1-丁醇。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ＝8.21(CH＝N，s)，7.67(C6H5-CH，d)，7.40-7.60(4C6H5-CH，m)，7.18(C6H5-CH，d)，3.42(CH，d)，2.31(CH，m)，0.98(CH3，d)，0.82(CH3，d)。
b1)(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基)-氨基)-丁酸的制备 室温下，将氢氧化钠水溶液2.0M(约100ml；200mmol)加入到搅拌过的L-缬氨酸(11.8g；100mmol)和2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-醛(25.1g；100mmol)在水(100ml)中的悬浮液中，直到pH达到11。在60℃下真空蒸发所得的澄清的溶液，余下的水与1-丁醇共沸除去。残留物(固体海绵状的亚胺)溶于绝对乙醇(300ml)中，在0-5℃下向溶液中分批加入氢硼化钠(3.78g；100mmol)。在0-5℃下搅拌反应混合物30分钟，如果反应完全(HPLC)，则通过加入水(100ml)和盐酸2.0M(80ml；160mmol)进行猝灭。于50℃在真空中从澄清的溶液(pH 7)除去有机溶剂(乙醇)。余下的含水浓缩物在40℃通过缓慢加入盐酸2.0M(约70ml；140mmol)而调节为pH 2。在加入过程中沉淀出目标产物。通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。将粗产物于50℃悬浮于甲醇中，并将浆液冷却到室温。通过过滤收集(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸，然后真空干燥。
b2)作为选择，例如可以如下制备(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸
室温下，将氢氧化钠水溶液10M(约41ml；410mmol)加入到搅拌过的L-缬氨酸(24.8g；210mmol)和2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-醛(50g；200mmol)在水(200ml)中的悬浮液中，直到pH达到11。所得的澄清的溶液在60℃下真空蒸发，余下的水与1-丁醇共沸除去。残留物(固体海绵状的亚胺)溶于甲醇(600ml)中，在0-5℃下向溶液中分批加入氢硼化钠(3.13g；80mmol)。反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟，如果反应完全(HPLC)，则通过加入水(300ml)和盐酸2.0M(160ml；320mmol)进行猝灭。在50℃、真空中从澄清的溶液(pH 7)中除去有机溶剂(甲醇)。余下的含水浓缩物在40℃通过缓慢加入盐酸2.0M(约90ml)而调节为pH 2。在加入过程中沉淀出目标产物。通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。粗产物在50℃悬浮于甲醇中，并搅拌几分钟。然后将浆液冷却到室温。通过过滤收集(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸，然后真空干燥。
对映体过量(通过HPLC)ee＞99.9％b3)作为选择，例如可以如下制备(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸将氢氧化钠(1.71g；41.89mmol)分批加入L-缬氨酸(2.48g；21mmol)在15ml甲醇中搅拌过的悬浮液中。在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-醛(5g；20mmol)。几分钟后混合物成为澄清的溶液。然后将混合物冷却到-5℃，并向溶液中分批加入氢硼化钠(0.315g；8mmol)。在加入过程中保持温度0～5℃。在0℃下搅拌所得混合物2小时，根据HPLC监测反应完成后，通过加入水(10ml)和盐酸37％(5.3g)进行猝灭，直到pH为2～2.5。按照实施例1b2)进行进一步处理和结晶。
对映体过量(通过HPLC)ee＞99.9％b4)作为选择，例如可以如下制备(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸在氩气下，向50ml钢制高压釜中装入3-甲基-2{[1-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]-甲-(E/Z)-叉]-氨基}-丁酸(1.5g；3.2mmol)和5％Pt/C(7.5mg，5％重量/重量)。然后加入15ml甲醇，密封高压釜并用氩气和氢气冲洗。
b5)作为选择，例如可以如下制备(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸将2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-醛(0.79g；3.2mmol)和L-缬氨酸(0.4g；3.4mmol)悬浮于15ml甲醇中。然后加入氢氧化钠(0.27g；6.72mmol)，并在室温下搅拌反应混合物，直到获得澄清的溶液。加入5％Pt/C(15.8mg；2重量/重量％)。密封高压釜并用氩气和氢气冲洗。设定压力为5巴，并在60℃下搅拌反应。通过HPLC监测反应完成。然后用氩气冲洗高压釜，并滤掉催化剂。类似实施例1b2)进行进一步处理和结晶。
对映体过量(通过HPLC)ee＞99.9％。
c)(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]氨基}-丁酸的制备 将(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基)-氨基)-丁酸(17.6g；50.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(116g)中的悬浮液冷却到-5℃，并加入戊酰氯(9.9ml；80mmol)，然后缓慢加入用1，2-二甲氧基乙烷(60ml)稀释的吡啶(6.0ml；75mmol)。[1]反应完成后，用甲醇(18ml)猝灭反应混合物。最后在室温下加入水(50ml)，搅拌1h后，混合物在0℃下通过加入碳酸钠盐水溶液10％(-116ml，120mmol)而调节为pH 7.5。在50℃下真空除去有机溶剂。将乙酸乙酯(125ml)加入余下的含水浓缩物，在0-5℃下通过加入2.0M HCl(-98ml)将两相体系调节为pH 2。分离有机相并在45℃真空中浓缩(共沸除去水)。在45℃产物开始结晶，加入环己烷(102ml)后，通过冷却到-5℃而结束。过滤收集固体，在50℃干燥后，得到白色粉末的(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-氨基}-丁酸。
熔点108-110℃对映体过量(通过HPLC)ee＞99.5％[1]作为选择，可以交替地加入吡啶和戊酰氯将(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基)-氨基)-丁酸(25.5g；72.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(126g)中的悬浮液冷却到-10℃，并在15分钟内加入戊酰氯(8.75g；72.6mmol)，然后在61分钟内缓慢加入吡啶(5.6g)和水(1.5g)的混合物(7.16g)。搅拌30分钟后，在8分钟内加入戊酰氯(5.3g；43.5mmol)，然后在30分钟内缓慢加入吡啶(3.4g)和水(0.9g)的混合物(4.3g)。每次加入吡啶后，通过抽样(用水水解)监测pH。样品的pH应该一直小于2.5。搅拌反应25分钟，然后在30分钟内加入水(25.6g)。再搅拌混合物30分钟，然后在30分钟内升温到23℃并再搅拌2小时。调节pH、通过蒸馏除去有机溶剂、进一步处理和结晶如以上实施例1c)中所述进行。
权利要求
1.一种制备下式的四唑或其互变异构体或盐的方法， 其中R表示有机残基；该方法包括(i)使式R-CN(II a)的化合物与式(R1)(R2)M-N3(II b)的叠氮化物反应，其中R具有如上所述的含义；R1和R2彼此独立地表示有机残基，例如脂族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂族残基；杂脂环族-脂族残基；碳环或杂环芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基，各残基彼此独立地为未取代的或取代的；以及M为硼或铝；和(ii)分离所得的式(I)化合物。
2.按照权利要求1的方法，其用于制备所述具有四唑环作为结构特征的血管紧张素II受体拮抗剂例如式(IV)或其互变异构体形式， 其中Rx表示相应于选自以下的结构要素， (来自氯沙坦-参见EP 253310)； (来自依贝沙坦-参见EP 454511)； (来自UR-7247)； (来自坎地沙坦-西庚塞-EP459136)； (来自坎地沙坦)；和 (来自缬沙坦-参见EP 443983)； (来自奥美沙坦)，或者每种情况下它们的盐；其特征在于使式(IV a)的化合物 其中Rx具有以上所述的含义，与式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反应，其中R1和R2彼此独立地表示有机残基；以及分离所得的式(IV)化合物。
3.按照权利要求1的方法，其用于制备式(IV b)化合物，该方法包括使下式(IV c)的化合物或其酯 与式(R1)(R2)M-N3(IIb)的叠氮化物反应，式(IIb)中R1和R2彼此独立地具有以上所述的含义，以及分离式(IV b)化合物。
4.按照权利要求1的方法，其用于制备下式化合物或其互变异构体形式， 其中Ry表示C1-C8-烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8-烷基，并且X′是卤素、磺酰氧基、羟基、被保护的羟基，例如溴甲基，或者甲酰基的缩醛；以及X1处于苄型位置，该方法包括使下式(IV a)的化合物 与式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反应，式(II b)中R1和R2彼此独立地表示有机残基；以及分离所得的式(V)化合物。
5.一种制备下式(VI)化合物或其互变异构体或盐的方法， 该方法包括(a)首先用亲核试剂和然后用″溶剂化″碱处理式(VI a)的化合物 其中X表示离去基团，得到式(VI b)的化合物 (b)使式(VI b)的化合物与式(R1)(R2)M-N3(II b)的叠氮化物反应，其中变量R1和R2彼此独立地具有上文所述的含义；得到式(VI c)的化合物或其互变异构体或盐， (c)氧化式(VI c)的化合物或其互变异构体或盐，得到式(VI)的化合物或其互变异构体或盐； 和(d)分离式(VI)的化合物或其互变异构体或盐。
6.一种制备式(VI)化合物的方法， 该方法包括氧化式(VI c)的化合物或其互变异构体或盐， ，得到式(VI)的化合物或其互变异构体或盐；以及分离所得的式(VI)化合物。
7.按照权利要求5或6的方法，其中所述氧化在选自HNO2、HNO3或其相应的酸酐或者过硫酸盐的氧化剂存在下进行，以及其中使用烷基化芳族烃溶剂例如甲苯作为溶剂。
8.按照权利要求1的方法，其用于制备下式化合物、其互变异构体形式， 其中Ry表示C1-C8-烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8-烷基，并且X′是卤素、磺酰氧基、羟基、被保护的羟基，例如溴甲基，甲酰基或其缩醛；该方法包括使下式(VII a)的化合物 与式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反应，式(II b)中R1和R2彼此独立地表示有机残基；以及分离所得的式(VI)化合物。
9.按照权利要求1到5和8任一项的方法，其中使用式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物，其中M是铝或硼；R1和R2彼此独立地是C1-C8-烷基，例如甲基、乙基、丙基、二异丁基、叔丁基或正辛基；C3-C7烯基，例如烯丙基或巴豆基；C3-C7-环烷基，例如环己基；苯基-C1-C4-烷基，例如苄基或2-苯乙基；苯基-C3-C5烯基，例如肉桂基；或者C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基，例如环丙基甲基或环己基甲基。
10.式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物，其中M是铝或硼；R1和R2彼此独立地是C3-C7烯基，例如烯丙基或巴豆基；C3-C7-环烷基，例如环己基；苯基-C1-C4-烷基，例如苄基或2-苯乙基；苯基-C3-C5烯基，例如肉桂基；或者C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基，例如环丙基甲基或环己基甲基。
全文摘要
本发明涉及一种制备取代四唑的方法、根据该方法获得的化合物、新型反应物和新型四唑衍生物。
文档编号C07F5/02GK1852908SQ200480026438
公开日2006年10月25日 申请日期2004年7月15日 优先权日2003年7月15日
发明者G·塞德尔迈尔 申请人:诺瓦提斯公司