专利名称：光学纯2－(4－羟基苯氧基)－丙酸化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及光学纯R-羟基苯氧基丙酸或其盐或酯的制备方法以及其在以工业规模制备除草产品中的应用。
光学纯R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(3)可通过对苯二酚(2)与S-2-卤代丙酸(1)在碱存在下反应而制备，其中X是氯、溴且优选是氯。
在EP352168中已经讨论了与从对苯二酚和S-2-卤代丙酸制备光学纯R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸相关的问题并综述了相关现有技术。特别地，两个严重的问题是对苯二酚过度-烷基化生成二-酸(4)和对苯二酚氧化生成深色副产物。EP352168中提供的解决方案是进行复杂的纯化过程。
在工业规模上，基本上不含过度-烷基化产物的制备R-2-(4-羟基苯氧基)-丙酸的简单方法是合意的，其没有被深色副产物污染并因此不需要复杂或昂贵的纯化过程。本申请人令人惊奇地发现在制备R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸中应用温和还原剂可使得所分离的产物达到上述标准。
因此提供了一种在温和还原剂存在下，通过对苯二酚或其盐与S-2-卤代丙酸或其盐反应以制备R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的方法。
S-2-卤代丙酸是S-2-溴代丙酸或S-2-氯代丙酸，优选S-2-氯代丙酸。
在一个优选的实施方案中，回收过量的对苯二酚循环利用。
优选地，通过酸化如使用矿酸特别是盐酸和过滤分离通过该反应所产生的R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
如果必要或需要，可通过常规技术将R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸转化为其盐或酯。
该反应的优选溶剂是水或水混溶性溶剂如甲醇或乙醇，单独使用或与水混合使用。
优选的碱是碱金属氢氧化物特别是氢氧化钠。
优选地，该反应在10-100℃的温度下进行，更优选30-70℃。
该反应可以在大气压或至多过量1巴的压力下进行。
与对苯二酚反应时，使用不足量的S-2-卤代丙酸(为其盐)是有利的，通常为0.25-0.75mol/mol且优选0.3-0.6mol/mol。优选的盐是碱金属盐，更优选钠盐。
合适地，使用基于对苯二酚超过化学计量的碱。优选地，所用的碱基于对苯二酚为1.5-2.5mol/mol且更优选为1.6-2.0mol/mol。
温和还原剂优选存在于整个过程。其可以作为固体或作为溶液加入方法中。在该过程中可进行增量添加。
合适地，温和还原剂是中性或带电荷的低氧化态硫物质，比如二氧化硫、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐(bisulphite)、连二亚硫盐(hydrosulphite)、偏酸式亚硫酸盐、次磺酸(sulphenic acid)、亚磺酸(sulphinic acid)例如甲脒亚磺酸或低氧化态磷物质比如亚磷酸盐或次磷酸盐，或肼，肼衍生物或抗坏血酸。
优选的温和还原剂是碱金属亚硫酸盐或酸式亚硫酸盐比如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾或亚硫酸氢钾。
优选的温和还原剂是亚硫酸氢钠。
所用的温和还原剂的量为基于对苯二酚量的0.01％至10％重量且优选0.1％至5％且最优选0.5％至2％。
该方法优选通过采用惰性气体氛例如氮气在基本没有氧存在下进行。
如果需要，通过使用R-2-卤代丙酸替代S-2-卤代丙酸作为起始原料，可以采用该方法来制备S-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸被用于制造若干商业除草剂比如精喹禾灵(quizalofop-P-ethyl)、精氟吡甲禾灵(haloxyfop-P-methyl)、精吡氟禾草灵(fluazifop-P-butyl)、炔草酯(clodinafop)、氰氟草酯(cyhalofop-butyl)和精唑禾草灵(fenoxaprop-P-ethyl)。
因此，本发明另一方面提供了一种制备精喹禾灵、精氟吡甲禾灵、精吡氟氯禾草灵、炔草酯、氰氟草酯或精唑禾草灵的方法a)在温和还原剂存在下，通过对苯二酚或其盐与S-2-卤代丙酸或其盐反应制备R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，b)使R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸与适当卤代-芳基或卤代-杂芳基部分反应以生成R-2-((4-芳氧基或杂芳氧基)苯氧基)丙酸以及c)酯化由步骤b)得到的酸以生成精喹禾灵、精氟吡甲禾灵、精吡氟禾草灵、炔草酯、氰氟草酯或精唑禾草灵。
适当的卤代-芳基或卤代-杂芳基部分是精喹禾灵的2-卤代-6-氯-喹喔啉；精氟吡甲禾灵的2-卤代-3-氯-5-三氟甲基吡啶；精吡氟禾草灵的2-卤代-5-三氟甲基吡啶；炔草酯的2-卤代-5-氯-3-氟吡啶；氰氟草酯的4-卤代-3-氟苄腈以及精唑禾草灵的2-卤代-6-氯-苯并唑。
本领域技术人员公知R-2-(4-羟基苯氧基)-丙酸转化为步骤b)的酸和步骤c)的酯的方法，例如参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，John Wiley & Sons，1992，p393。
现将参照下面的实施例进一步举例说明本发明。
通过HPLC确定产品质量并如下确定颜色。将大约10克的R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸悬浮于10ml水中，使用氢氧化钾溶液调节至pH 7，之后另外使用水补足至100ml。于420和650nm处测量溶液的吸光度并表示为消光系数(ε，1摩尔溶液和1cm光程长度的吸光度)。
实施例1在亚硫酸氢钠存在下制备R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，并循环使用对苯二酚步骤1将对苯二酚(574g，5.22mol)装入反应瓶中，之后加入亚硫酸氢钠(5.74g)和水(1014g)，建立氮气氛围。搅拌该混合物并加热至50℃，加入47％的氢氧化钠水溶液(799.5g，9.39mol)。将该溶液加热至65℃，加入S-2-氯丙酸钠盐的水溶液(544.4g，32.5％以游离酸计，1.63mol)。该反应混合物于65℃维持4小时。之后，总反应物重为2937.6g并含有8.60％的R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，相当于252.54产物或85％收率。加入700g水并将温度调至低于45℃。加入磷酸(120g)调节pH至约11，然后加入98％硫酸(250g)使得pH降低至6.5-7.5，添加过程中将温度控制于55℃。然后连续使用四份638ml甲基异丁基酮(MiBK)萃取该溶液，得到对苯二酚的MiBK溶液，备于下一循环使用。
步骤2然后维持惰性气体(氮气)，使用氢氧化钠(687g 47％溶液)、亚硫酸氢钠(4.02g)和水(1013g)的溶液萃取对苯二酚的MiBK萃取物。将对苯二酚的含水萃取物装入反应瓶中，随后加入新鲜的对苯二酚(172.2g)、47％氢氧化钠溶液(111.9g)和亚硫酸氢钠(1.72g)，均在氮气氛围下进行。将该溶液加热至65℃并在此温度加入S-2-氯丙酸钠盐的水溶液(544.4g，32.5％以游离酸计，1.63mol)。该反应混合物于65℃维持4小时。加入700g水并将温度调至低于45℃。加入磷酸(120g)调节pH至约11，然后加入98％硫酸(250g)使得pH降低至6.5-7.5，添加过程中将温度控制于55℃。如上通过使用MiBK萃取除去未反应的对苯二酚，然后使用98％硫酸调节残留水相至pH 2±0.2，使用两份250ml的MiBK萃取以提取R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。合并两份萃取物并使用氢氧化钾(155.5g的85％强度)和亚硫酸氢钠(2.15g)在水(280g)中的溶液洗涤。
用32％盐酸酸化R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸钾盐的水溶液至pH 1并将温度调至20℃。过滤该淤浆并使用水洗涤(一次洗涤260g，然后两次洗涤230g)固体产物。洗涤后，干燥产物、称重并分析。
重量188g
纯度99.4％二酸0.3％收率63％颜色吸光度于650nm处为0.023，于420nm处为0.197下表给出了通过本发明方法和未使用亚硫酸氢钠的相同方法所获得产品的吸光度数据
权利要求
1.通过在温和还原剂存在下对苯二酚或其盐与S-2-卤代丙酸或其盐反应以制备R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸或其盐的方法。
2.根据权利要求1的方法，其中S-2-卤代丙酸是S-2-氯代丙酸。
3.根据权利要求1或2的方法，其中回收过量的对苯二酚循环利用。
4.根据前述任一项权利要求的方法，其中温和还原剂是中性或带电荷的低氧化态硫物质、低氧化态磷物质、肼、肼衍生物或抗坏血酸。
5.根据权利要求4的方法，其中温和还原剂是二氧化硫、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、连二亚硫盐、偏酸式亚硫酸盐、次磺酸、亚磺酸、亚磷酸盐、次磷酸盐、肼、肼衍生物或抗坏血酸。
6.根据权利要求5的方法，其中温和还原剂是碱金属亚硫酸盐或亚硫酸氢盐。
7.一种制备精喹禾灵、精氟吡甲禾灵、精吡氟禾草灵、炔草酯、氰氟草酯或精唑禾草灵的方法，该方法包括a)在温和还原剂存在下，通过对苯二酚或其盐与S-2-卤代丙酸或其盐反应制备R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，b)使R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸与适当卤代-芳基或卤代-杂芳基部分反应以生成R-2-((4-芳氧基或杂芳氧基)苯氧基)丙酸以及c)酯化由步骤b)得到的酸以生成精喹禾灵、精氟吡甲禾灵、精吡氟禾草灵、炔草酯、氰氟草酯或精唑禾草灵。
全文摘要
一种在温和还原剂存在下，通过对苯二酚或其盐与S－卤代丙酸或其盐反应以制备光学纯R－羟基苯氧基丙酸或其盐或酯的方法。
文档编号C07C59/68GK1852884SQ200480026709
公开日2006年10月25日 申请日期2004年8月16日 优先权日2003年9月30日
发明者E·S·克鲁格 申请人:辛根塔有限公司