抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合氮杂二环化合物的制作方法

专利名称：抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合氮杂二环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)化合物，该化合物可用于治疗因香草素受体活性引起或恶化的疾病，本发明涉及含有式(I)化合物的药用组合物，它们可用于治疗疼痛、膀胱过度活动和尿失禁。
背景技术：
伤害性感受器是初级传入(C和Aδ纤维)感觉神经元，它们由各种各样的有害刺激包括化学、机械、热和质子(pH＜6)形式的刺激所激活。亲脂性香草素-辣椒碱，通过作为VR1克隆的、特定的细胞表面辣椒碱受体激活初级感觉纤维。辣椒碱皮内给药的特征在于初始烧伤或热感觉后较长时间的镇痛。据认为VR1受体活化的镇痛组分由初级感觉传入末端的辣椒碱诱发的脱敏所介导。因此，辣椒碱的长效抗伤害性效应业已激励了辣椒碱类似物作为镇痛药的临床应用。此外，一种辣椒碱受体拮抗剂-抗辣椒碱可以减轻动物模型中炎症诱发性痛觉过敏。VR1受体也被定位于神经支配膀胱的感觉传入纤维(afferents)上。业已表明辣椒碱或仙人掌毒素在被注射到膀胱后可缓解失禁症状。
VR1受体一直被称为有害刺激的“多觉型探测器”，因为它可以数种方式被活化。受体通道由辣椒碱和其它香草素所激活，因此被分类为配体门控离子通道。辣椒碱引起的VR1活化可被竞争性VR1受体拮抗剂抗辣椒碱所阻断。该通道也可被质子激活。在微酸性条件(pH6-7)下，辣椒碱对该受体的亲和力增强，而pH＜6时，该通道直接活化。另外，当膜温度达到43℃时通道开放。因此，在无配体时，热可直接门控该通道。辣椒碱类似物-抗辣椒碱是辣椒碱的一种竞争性拮抗剂，可阻断该通道对辣椒碱、酸或热应答所致的活化。
该通道是非特异性阳离子引导器。胞外钠和钙都通过通道孔进入，引起细胞膜去极化。这种去极化增强神经元兴奋性，导致动作电位发放和有害神经脉冲传送至脊髓。另外，周围神经末端的去极化可导致例如但不限于物质P和CGRP的炎性肽释放，从而导致组织外周敏化增强。
最近，两个研究小组已报道了缺乏VR1受体的“敲除”小鼠的产生。对来自这些动物的感觉神经元(背根神经节)的电生理研究，揭示了显著缺乏由有害刺激(包括辣椒碱、热和pH降低)引发的应答。这些动物未显示出任何明显的行为损伤迹象，与野生型小鼠相比，在对急性非有害热刺激和机械刺激应答方面也没有表现出有差异。VR1(-/-)小鼠也未显示出对神经损伤诱发性机械或热伤害感受的敏感性降低。然而，VR1敲除小鼠对皮内辣椒碱的有害作用、暴露于强热(50-55℃)不敏感，且在皮内给予角叉藻聚糖后不能产生热痛觉过敏。
本发明的化合物是新的VR1拮抗剂，可用于治疗疼痛、膀胱过度活动和尿失禁。
发明概述本发明公开了稠合氮杂二环化合物、用这些化合物在哺乳动物体内抑制VR1受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法和包含那些化合物的药用组合物。更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或前药
其中---为不存在或为单键；X1选自N和CR1；X2选自N和CR2；X3选自N、NR3和CR3；X4为键合或选自N和CR4；X5选自N和C；条件是X1、X2、X3和X4中至少一个为N；Z1选自O、NH和S；Z2为键合或选自NH和O；L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、亚环烷基、 (CH2)mO(CH2)n-和N(RY)，其中-(CH2)mO(CH2)n-的左端连接于Z2，而右端连接于R9；m和n各自独立地为0-6；RY选自氢和烷基；R1、R3、R5、R6和R7各自独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基和(NZAZB)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基；R2和R4各自独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)烷基羰基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基、(NZAZB)磺酰基、(NZAZB)C(＝NH)-、(NZAZB)C(＝NCN)NH-和(NZAZB)C(＝NH)NH-；RA选自氢和烷基；RB选自烷基、芳基和芳基烷基；R8a选自氢和烷基；当X5为N时R8b不存在；或者当X5为C时，R8b选自氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、卤素和羟基；且R9选自氢、芳基、环烷基和杂环。
发明详述在主要实施方案中，公开了式(I)化合物或其可药用盐或前药 其中---为不存在或为单键；X1选自N和CR1；X2选自N和CR2；X3选自N、NR3和CR3；X4为键合或选自N和CR4；X5选自N和C；条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个为N；Z1选自O、NH和S；Z2为键合或选自NH和O；L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、亚环烷基、 (CH2)mO(CH2)n-和N(RY)，其中-(CH2)mO(CH2)n-的左端连接于Z2而右端连接于R9；m和n各自独立地为0-6；RY选自氢和烷基；R1、R3、R5、R6和R7各自独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基和(NZAZB)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基；R2和R4各自独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)烷基羰基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基、(NZAZB)磺酰基、(NZAZB)C(＝NH)-、(NZAZB)C(＝NCN)NH-和(NZAZB)C(＝NH)NH-；RA选自氢和烷基；RB选自烷基、芳基和芳基烷基；R8a选自氢和烷基；当X5为N时R8b不存在；或者当X5为C时，R8b选自氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、卤素和羟基；且R9选自氢、芳基、环烷基和杂环。
在本发明的另一个实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基(氮杂环辛烷基)、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基被芳氧基取代；且R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为被芳氧基取代的苯基，其中所述芳氧基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯氧基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基，其中所述芳基为萘基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为环烷基；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R6和R7各为氢；Ra和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为环烷基，其中所述环烷基选自金刚烷基、二环[3.1.1]庚烷和环己基，其中所述环烷基任选被1或2个烷基取代基取代；且ZA和ZB独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为杂环；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为杂环，其中所述杂环为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、Za、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；Z1为O；Z2为NH；R8b不存在；R9为氢；且L、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为氢。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；Z1为O；Z2为NH；L为亚环烷基；R8b不存在；R9为芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚环烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；Z1为O；Z2为键合；L为亚环烷基；R8b不存在；R9为芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为键合；L为亚环烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；Z1为O；Z2为NH；L为-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端连接于Z2而右端连接于R9；R8b不存在；R9为芳基；且m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端连接于Z2而右端连接于R9；m为0-2；n为0-2；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；Z1为O；Z2为NH；L为N(RY)；R8b不存在；R9为芳基；且RY、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；RY、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为N(RY)；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；Z1为O；Z2为键；L为 R8b不存在；R9为芳基；且RY、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；R2选自氢和烷基；Z1为O；Z2为键；L为 R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且RY、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5和R6各为氢；R7为(CF3)2(HO)C-；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且R8a、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R8b不存在；R9为芳基；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢、R8b不存在；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各为氢；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R8b不存在；R9为芳基，其中所述芳基为萘基；且R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为键；L为亚烯基；R9为芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为N；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为键；L为亚烯基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为C；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为杂环；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a和R8b如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为C；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a和R8b为氢；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为杂环，其中所述杂环选自咪唑基、吡啶基、吡咯烷基和噻吩基，其中所述杂环任选被独立选自以下的1或2个取代基取代烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、氧代基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为C；Z1为O；Z2为NH；L为-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端连接于Z2而右端连接于R9；R9为氢；且m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a和R8b如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为C；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a和R8b为氢；Z1为O；Z2为NH；L为-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端连接于Z2而右端连接于R9；m为0-4；n为0-4；R9为氢；且ZA和ZB独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为C；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a和R8b如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为C；R1、R6、R7、R8a和R8b各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为C；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a选自氢和烷基；R8b为烷基；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为C；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b选自烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、卤素和羟基；Z2为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为CR4；X5为C；R1、R6、R7和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a选自氢和烷基；R8b选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基和羟基；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R9为氢；且ZA和ZB独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为N；且R1、R2、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为N；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基；且R1、R2、R5、R6、R7、R8a和R8b如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为N；X5为N；R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；R2选自烷基和卤素；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且R8a、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为N；X3为CR3；X4为CR4；且R1、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为N；X3为CR3；X4为CR4；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基；且R1、R3、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为N；X3为CR3；X4为C4；X5为N；R1、R3、R4、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且R8a、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为CR2；X3为NR3；X4为键；且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为CR2；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基；且R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；X4为键；X5为N；R1、R2、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；R8a、ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为CR2；X3为NR3；X4为键；X5为N；R1和R2各自独立地为烷基；R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；R8a、ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为CR2；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R9为芳基；且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8a和R9如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为CR2；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8a、R1、R2、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；R8a、ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；且R1、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基；且R1、R3、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；R8a、ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8a、R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基，其中所述亚烷基为-CH2-；R9为芳基，其中所述芳基为任选被2个独立选自以下的取代基取代的苯基8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、三氟甲基和-Cl；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8a、R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基，其中所述亚烷基为-CH2-；R9为芳基，其中所述芳基为4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8a、R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z2为O；Z2为NH；L为亚烷基，其中所述亚烷基为-CH2-；R9为芳基，其中所述芳基为4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苯基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R1、R6和R7各为氢；R5为烷基，其中优选的烷基为甲基或乙基；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R8a和R3如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8a、R1、R6和R7各为氢；R8a为烷基，其中优选的烷基为甲基或乙基；R8b不存在；Z2为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基选自萘基和苯基；且R8a和R3如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8a、R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基选自萘基和苯基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；R4为键；X5为N；R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为杂环，其中所述杂环为被以下基团取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC、ZD、R8a和R3如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；X5为N；R8a、R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为杂环，其中所述杂环为被以下基团取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为 R9为杂环；且R8a、R1、R3、R5、R6和R7如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为 R9为杂环，其中所述杂环为任选被选自以下的1或2个取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R8a和R3如式(I)中定义。
在本发明的另一实施方案中，公开了式(I)化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为键；X5为N；R8a、R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为 R9为杂环，其中所述杂环为任选被选自以下的1或2个取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
本发明的另一实施方案涉及药用组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案涉及治疗疾病的方法，其中所述疾病可通过抑制需要此治疗的宿主哺乳动物体内的香草素受体亚型1(VR1)受体而得以缓解，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案涉及在需要治疗的宿主哺乳动物中控制疼痛的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案涉及在需要治疗的宿主哺乳动物中治疗尿失禁的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案涉及在需要治疗的宿主哺乳动物中治疗膀胱过度活动的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一实施方案涉及在需要治疗的宿主哺乳动物中治疗炎性热痛觉过敏的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
术语的定义本说明书和所附权利要求书中所使用的以下术语，具有以下含义本文使用的术语“链烯基”意指含有2-10个碳原子且含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳碳双键的直链或支链烃基。链烯基的示例性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”意指由含有2-10个碳原子且含有至少一个双键的直链或支链烃衍生而来的二价基团。亚烯基的示例性实例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CH2CH2-和-CH＝C(CH3)CH2-。
本文所用术语“烷氧基”意指通过氧原子附加到母体分子部分的本文定义的烷基。烷氧基的示例性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用术语“烷氧基烷氧基”意指通过本文定义的烷氧基附加到母体分子部分的本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的示例性实例包括但不限于甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和2-乙氧基乙氧基。
本文所用术语“烷氧基烷基”意指通过本文定义的烷基附加到母体分子部分的本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的示例性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用术语“烷氧基羰基”意指通过本文定义的羰基附加到母体分子部分的本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的示例性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用术语“烷氧基羰基烷基”意指通过本文定义的烷基附加到母体分子部分的本文定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的示例性实例包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文所用术语“烷基”意指含有1-10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的示例性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用术语“烷基羰基”意指通过本文定义的羰基附加到母体分子部分的本文定义的烷基。烷基羰基的示例性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2、2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用术语“烷基羰基烷基”意指通过本文定义的烷基附加到母体分子部分的本文定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的示例性实例包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文所用术语“烷基羰基氧基”意指通过氧原子附加到母体分子部分的本文定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的示例性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文所用术语“亚烷基”意指由1-10个碳原子的直链或支链烃衍生而来的二价基团。亚烷基的示例性实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-(CH2)pCH(Rz)(CH2)q-，其中p和q独立为0-4，且Rz选自芳基、环烷基和羟基。优选的芳基为苯基。
本文所用术语“烷基磺酰基”意指通过本文定义的磺酰基附加到母体分子部分的本文定义的烷基。烷基磺酰基的示例性实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文所用术语“烷硫基”意指通过硫原子附加到母体分子部分的本文定义的烷基。烷硫基的示例性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、叔丁基硫基和己基硫基。
本文所用术语“炔基”意指含有2-10个碳原子且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的示例性实例包括但不限于1-乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用术语“亚炔基”意指由含有2-10个碳原子且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃衍生而来二价基团。亚炔基的示例性实例包括但不限于-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-和-C≡CCH(CH3)CH2-本文所用术语“芳基”意指苯基或者二环或三环稠环体系，其中一个或多个稠合环为苯基。二环稠环体系的实例为与本文定义的环烷基或另一苯基稠合的苯基。三环稠环体系的实例为与本文定义的环烷基或另一苯基稠合的二环稠环体系。芳基的示例性实例包括但不限于蒽基、薁基、芴基、2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、苯基和四氢化萘基。
本发明的芳基可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、亚乙二氧基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、亚甲二氧基、巯基、巯基烷基、硝基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定义。本发明的芳基可以进一步被以下基团中的任一个基团取代另外的本文定义的芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、杂环、杂环烷基、杂环氧基或杂环硫基，其中所述另外的芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、杂环、杂环烷基、杂环氧基和杂环硫基可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定义。示例性实例包括但不限于4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(三氟甲基)苯基、4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苯基、4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氯苯基、4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苯基、4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基、4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-(三氟甲基)苯基、4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯基、3-氯-4-氮杂环庚烷-1-基苯基、2-氯-4-氮杂环庚烷-1-基苯基、3，5-二氟-4-氮杂环庚烷-1-基苯基、4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氟苯基、4-溴-2-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-(叔丁基)苯基)、4-氰基苯基、4-乙基苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-溴-3-氟苯基、2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-[(三氟甲基)硫代]苯基、4-氮杂环庚烷-1-基-3-(三氟甲基)苯基、4-氮杂环庚烷-1-基-2-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-异丙基苯基、4-甲基苯基、4-溴-3-甲基苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基、4-(1-氮杂环庚烷基)苯基、3-氟-4-(1-吡咯烷基)苯基、3-氟-4-(1-氮杂环庚烷基)苯基、4-(1-氮杂环辛烷基)苯基、4-(1-哌啶基)苯基、3-氟-4-(1-哌啶基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、1，1’-联苯基、3-氟-4-(4-甲基-1-哌啶基)苯基、4-(4-甲基-1-哌啶基)苯基、4-(4-吗啉基)苯基、4-(2，6-二甲基-4-吗啉基)苯基、4-(4-硫代吗啉基)苯基、3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基和2，5-二(三氟甲基)苯基。
本文所用术语“芳基烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的芳基。芳基烷基的示例性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用术语“芳氧基”意指通过氧原子附着于母体分子部分的本文定义的芳基。芳氧基的示例性实例包括但不限于苯氧基、萘基氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
本文所用术语“芳硫基”意指通过硫原子附着于母体分子部分的本文定义的芳基。芳硫基的示例性实例包括但不限于苯基硫基、萘-2-基硫基和5-苯基己基硫基。
本文所用术语“羰基”意指-C(O)-。
本文所用术语“羧基”意指-CO2H。
本文所用术语“羧基烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的羧基。羧基烷基的示例性实例包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文所用术语“氰基”意指-CN。
本文所用术语“氰基烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的氰基。氰基烷基的示例性实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用术语“环烷基”意指单环、二环或三环环系。单环环系的例子为含有3-8个碳原子的饱和环烃基。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环系的实例为桥连单环环系，其中单环上两个不相邻的碳原子通过另外1-3个碳原子的亚烷基桥连接。二环环系的示例性实例包括但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环系的实例为这样的二环环系，其中所述二环中两个不相邻碳原子通过键合或1-3个碳原子的亚烷基桥连接。三环环系的示例性实例包括但不限于三环[3.3.1.03，7]壬烷和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷基)。
本发明的环烷基可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定义。示例性实例包括但不限于6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基、4-叔丁基环己基和4-(三氟甲基)环己基。
本文所用术语“环烷基烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的环烷基。环烷基烷基的示例性实例包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
本文所用术语“亚环烷基”意指由本文定义的环烷基衍生而来的二价基团。亚环烷基的示例性实例包括但不限于 本文所用术语“亚乙二氧基”意指-O(CH2)2O-基团，其中亚乙二氧基的氧原子通过一个碳原子连接于母体分子部分而形成5元环，或者亚乙二氧基的氧原子通过两个相邻碳原子连接于母体分子部分而形成6元环。
本文所用术语“甲酰基”意指-C(O)H基团。
本文所用术语“甲酰基烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的甲酰基。甲酰基烷基的示例性实例包括但不限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本文所用术语“卤代”或“卤素”意指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用术语“卤代烷氧基”意指至少一个本文定义的卤素通过本文定义的烷氧基附着于母体分子部分。卤代烷氧基的示例性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语“卤代烷基”意指至少一个本文定义的卤素通过本文定义的烷基附着于母体分子部分。卤代烷基的示例性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用术语“卤代烷硫基”意指至少一个本文定义的卤素通过本文定义的烷硫基附着于母体分子部分。卤代烷硫基的示例性实例包括但不限于三氟甲硫基。
本文所用术语“杂环”或“杂环基”意指单环、二环或三环环系。单环环系的实例为含有独立选自氧、氮和硫的杂原子的任何3元或4元环；或者为含有1、2或3个杂原子的5元、6元或7元环，其中杂原子独立选自氮、氧和硫。所述5元环具有0-2个双键，所述6元环和7元环具有0-3个双键。单环环系的示例性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烯基、1，3-二氧戊环基、二氧杂环己烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、吗啉基、二唑基、二唑啉基、二唑烷基、唑基、唑啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(dioxidothiomorphoinyl)(硫代吗啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基。二环环系的例子为与本文定义的芳基、本文定义的环烷基或另一单环环系稠合的任何上述单环环系。另外，二环环系的例子为单环环系的两个不相邻碳原子通过亚烷基连接的桥连单环环系。二环环系的实例包括但不限于2-氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、苯并咪唑基、苯并二英基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、中氮茚基、1，5-二氮杂萘基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲唑基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、吡喃并吡啶基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和噻喃并吡啶基。三环环系的实例为与本文定义的芳基、本文定义的环烷基或单环环系稠合的任何上述二环环系。三环环系的示例性实例包括但不限于吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并[b，d]呋喃基、二苯并[b，d]噻吩基、萘并[2，3-b]呋喃、萘并[2，3-b]噻吩基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、噻蒽基、噻吨基和咕吨基。
本发明的杂环可被1、2或3个独立选自以下的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、氧代基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定义。本发明的杂环可被本文定义的另外的芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、杂环、杂环烷基、杂环氧基或杂环硫基中的任何一个进一步取代，其中另外的芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、杂环、杂环烷基、杂环氧基和杂环硫基可被独立选自以下的1、2或3个取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、亚乙二氧基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定义。示例性实例包括但不限于2，6-二甲基吗啉基、4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基、4-(3，4-二甲基苯基)-1-哌嗪基、4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基、4-(4-甲基苯基)-3-甲基-1-哌嗪基、4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基、4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基、4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基、4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基、4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基、5-(三氟甲基)-2-吡啶基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基。
本文所用术语“杂环烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的杂环。杂环烷基的示例性实例包括但不限于吡啶-3-基甲基和2-嘧啶-2-基丙基。
本文所用术语“杂环氧基”意指通过氧原子附着于母体分子部分的本文定义的杂环基。杂环氧基的示例性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。
本文所用术语“杂环硫基”意指通过硫原子附着于母体分子部分的本文定义的杂环。杂环硫基的示例性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。
本文所用术语“羟基”意指-OH基团。
本文所用术语“羟基烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的至少一个羟基。羟基烷基的示例性实例包括但不限于羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文所用术语“巯基”意指-SH基团。
本文所用术语“巯基烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的巯基。巯基烷基的示例性实例包括但不限于2-巯基乙基和3-巯基丙基。
本文所用术语“亚甲二氧基”意指-OCH2O-基团，其中亚甲二氧基上的氧原子通过两个相邻碳原子连接于母体分子部分。
本文所用术语“硝基”意指-NO2基团。
本文所用术语“-NZAZB”意指两个基团ZA和ZB，它们通过氮原子附着于母体分子部分。ZA和ZB各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基。-NZAZB的示例性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰氨基、苄基氨基、苯基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文所用术语“(NZAZB)烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的-NZAZB基团。(NZAZB)烷基的示例性实例包括但不限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲氨基)乙基和(乙基甲基氨基)甲基。
本文所用术语“(NZAZB)烷基羰基”意指通过本文定义的羰基附着于母体分子部分的本文定义的(NZAZB)烷基基团。(NZAZB)烷基羰基的示例性实例包括但不限于二甲氨基甲基羰基、2-(二甲氨基)乙基羰基和(乙基甲基氨基)甲基羰基。
本文所用术语“(NZAZB)羰基”意指通过本文定义的羰基附着于母体分子部分的本文定义的-NZAZB基团。(NZAZB)羰基的示例性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用术语“(NZAZB)羰基烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的(NZAZB)羰基。(NZAZB)羰基烷基的示例性实例包括但不限于(氨基羰基)甲基、2-((甲基氨基)羰基)乙基和((二甲氨基)羰基)甲基。
本文所用术语“(NZAZB)磺酰基”意指通过本文定义的磺酰基附着于母体分子部分的本文定义的-NZAZB基团。(NZAZB)磺酰基的示例性实例包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文所用术语“-NZAZB”意指通过氮原子附着于母体分子部分的本文定义的两个基团ZA和ZB。ZA和ZB各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基。-NZAZB的示例性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰氨基、苄基氨基、苯基氨基和乙酰甲基氨基。
本文所用术语“-NZCZD”意指通过氮原子附着于母体分子部分的两个基团ZC和ZD。ZC和ZD各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基。-NZCZD的示例性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰氨基、苄基氨基、苯基氨基和乙酰甲基氨基。
本文所用术语“(NZCZD)烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的-NZCZD基团。(NZCZD)烷基的示例性实例包括但不限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲氨基)乙基和(乙基甲基氨基)甲基。
本文所用术语“(NZCZD)羰基”意指通过本文定义的羰基附着于母体分子部分的本文定义的-NZCZD基团。(NZCZD)羰基的示例性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用术语“(NZCZD)羰基烷基”意指通过本文定义的烷基附着于母体分子部分的本文定义的(NZCZD)羰基。(NZCZD)羰基烷基的示例性实例包括但不限于(氨基羰基)甲基、2-((甲基氨基)羰基)乙基和((二甲氨基)羰基)甲基。
本文所用术语“(NZCZD)磺酰基”意指通过本文定义的磺酰基附着于母体分子部分的本文定义的-NZCZD基团。(NZCZD)磺酰基的示例性实例包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文所用术语“氧代基”意指＝O。
本文所用术语“磺酰基”意指-S(O)2-基团。
体外数据抑制效力的测定Dulbecco氏改进Eagle培养基(D-MEM)(含4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛血清获自Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，Utah)。Dulbecco氏磷酸缓冲盐溶液(D-PBS)(含1mg/mL葡萄糖和3.6mg/1丙酮酸钠)(无酚红)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM得自Life Technologies(Grand Island，NY)。G418硫酸盐得自Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego，CA)。辣椒碱(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)得自Sigma-Aldrich，Co.(St.Louis，MO)。Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-呫吨-9-基]-2-[2-[2-[二[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]-甘氨酸(乙酰氧基)甲基酯)购自Molecular Probes(Eugene，OR)。
通过反转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)，采用所设计的、与已公开序列(Hayes等人Pain 88205-215，2000)相同的围绕启始密码子和终止密码子的引物，从Clontech(Palo Alto，CA)供应的人小肠polyA+RNA中分离得到人VR1受体的cDNA。将所得cDNA PCR产物亚克隆到pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)中，用荧光染料终止试剂(Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-ElmerApplied Biosystems 373型DNA测序仪或310型基因分析仪进行全测序。用LipofectamineTM将编码hVR1 cDNA的表达质粒分别转染到1321N1人星细胞瘤细胞中。转染后48小时，用含有800μg/mL遗传霉素(Gibco BRL)的生长培养基选择出新霉素抗性细胞。分离存活的单个集落，并筛选具有VR1受体活性的集落。于37℃、潮湿的5％CO2氛围下，将表达重组同聚VR1受体的细胞保存在含有4mM L-谷氨酰胺、300μg/mL G418(Cal-biochem)和10％胎牛血清的D-MEM中。
用Ca2+流入测定和胞内Ca2+水平的测量值([Ca2+]i)，来测定化合物对所述VR1受体的功能活性。在11点半对数浓度范围内，对所有化合物进行测试。用D-PBS(4×终浓度)配制化合物溶液，用Biomek2000机械人自动工作站(Beckman-Coulter，Inc.，Fullerton，CA)将其在96孔V底组织培养板中连接稀释。同样用D-PBS配制VR1激动剂辣椒碱的0.2μM溶液。利用荧光成像读板仪(FLIPR)(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)，在96孔板中用螯合Ca2+的荧光染料fluo-4作为[Ca2+]i相对水平的指示剂。让细胞在96孔黑壁组织培养板中生长至铺满。然后，在测定之前，给细胞加载100μl/孔的fluo-4 AM(2μM，于D-PBS溶液中)，于23℃保持1-2小时。洗涤细胞从而除去胞外的fluo-4 AM(2×1mL D-PBS/孔)，此后，将细胞置于FLIRP装置的读数室中。在实验全程(experimental run)的10秒时标时，向细胞中加入50μl化合物溶液。然后，在3分钟延时之后，在190秒时标时加入50μL的辣椒碱溶液(终浓度0.05μM)(最终体积＝200μL)，以攻击VR1受体。实验全程的时间长度为240秒。在实验全程中，以1-5秒的间隔测量荧光读数。计算出从190秒时标至实验全程结束相对荧光单位(减去基线)的最大增量(peak increase)，将其以占0.05μM辣椒碱(对照)应答的百分比来表示。用GraphPad Prism(GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)中的4参数logistic Hill方程解决数据的曲线拟合，并计算IC50值。
发现本发明化合物是香草素受体亚型1(VR1)受体的拮抗剂，其IC50为1000nM-0.1nM。在优选范围内，所测定的化合物的IC50为500nM-0.1nM。在更优选的范围内，所测定的化合物的IC50为50nM-0.1nM。
体内数据抗伤害性效应的测定用400只重达20-25g的成年雄性129J小鼠(Jackson laboratories，Bar Harbor，ME)进行实验。将小鼠饲养在维持于22℃、12小时光暗交替周期的动物园内，可随意得到食物和水。所有实验均在光周期期间进行。将动物随机分到各个组中，每组10只小鼠。每只动物仅用于一个实验中，在实验完成之后立即被处死。所有的动物处理和实验程序均得到IACUC委员会的批准。
所用的抗伤害感受试验是对Collier等人，Br.J.Pharmacol.Chemother.32(1968)295-310中所述的腹部收缩测定的改进试验。每只动物接受0.3ml 0.6％乙酸的生理盐水溶液的腹腔注射(i.p.)以引起扭体反应。将动物分别置于干净的量筒内，以便于腹部收缩的观察和定量。腹部收缩的定义为沿腹壁尾侧通过的轻度收缩和伸长，并伴有躯干轻微扭转继之以双侧后肢伸长。在注射乙酸后5-20分钟，记录腹部收缩总数。基于腹腔注射确定ED50。
发现所测试的本发明化合物都具有抗伤害效应，其ED50为1mg/kg-500mg/kg。
体外数据和体内数据证明本发明的化合物拮抗VR1受体可用于治疗疼痛。
本发明的化合物，作为VR1拮抗剂，也可用于缓解或预防受VR1受体影响的其它疾病，例如但不限于炎性热痛觉过敏、膀胱过度活动和尿失禁。
本发明的化合物，包括但不限于实施例中具体记载的化合物，如以下文献所表明的可用于治疗疼痛Nolano，M.等人，Pain 81(1999)135；Caterina，M.J.和Julius，D.，Annu.Rev.Neurosci.24，(2001)487-517；Caterina，M.J.等人，Science 288(2000)306-313；Caterina，M.J.等人，Nature 389(1997)816-824。
本发明的化合物，包括但不限于实施例中具体记载的化合物，如Fowler，C.Urology 55(2000)60所表明的可用于治疗膀胱过度活动和/或尿失禁，。
本发明的化合物包括但不限于实施例中具体记载的化合物，如Davis，J.等人，Nature 405(2000)183-187所表明的，可用于治疗炎性热痛觉过敏。
本发明还提供包含本发明化合物的药用组合物。所述药用组合物包含本发明的化合物，所述化合物可以与一种或多种无毒可药用载体一起配制。
可以将本发明的药用组合物经口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口腔含化或作为口腔或鼻腔喷雾剂给予人类和其它哺乳动物。本文所用术语“胃肠外”意指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注在内的给药方式。
本文所用术语“可药用载体”意指任何类型无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包胶材料或配制助剂。可用作可药用载体的材料的某些实施是糖类，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其审衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂用蜡；油，例如但不限于花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯类，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸缓冲盐溶液，以及其它无毒可相容的润滑剂，例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料，根据配制者的判断，组合物中也可以存在防腐剂和抗氧化剂。
用于胃肠外注射的本发明药用组合物包括可药用无菌水溶液或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及用于临用前重建无菌注射溶液或分散体的无菌散剂。适宜的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酯)和它们的适宜混合物。可以保持适当的流动性，例如通过使用包衣材料如卵磷脂、就分散体而言通过维持所需粒径以及利用表面活性剂，来维持适当的流动性。
这些组合物也可含有助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。包括等渗剂如糖类、氯化钠等也可能是合乎要求的。通过包括延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以达到注射用药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药效，理想的是减缓皮下注射或肌内注射药物的吸收。这可通过利用水溶性差的晶状或无定性物质的液体混悬剂来完成。药物的吸收率则取决于其溶出率，而溶出率又可能取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油性溶媒中，来完成胃肠外给予的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊骨架，可以制备注射用贮库剂型。可以控制药物释放的速率，这取决于药物于聚合物的比例和所用特定聚合物的性质。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚酐。通过将药物包载于与机体组织相容的脂质体或微乳剂中，也可以制备贮库型注射用制剂。
例如通过保留细菌的滤器过滤、或者在临用前加入可溶于或悬浮于无菌水或其它注射用介质的无菌固体组合物形式的消毒剂，可以将注射用制剂灭菌。
口服用固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，可以混合活性化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钠、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶出延迟剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等之类的载体的软填充和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。
可以用包衣和壳如肠溶包衣和制药业熟知的其它包衣，来制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅在或优先在肠道某一部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物也可以呈微胶囊形式，如果合适，可含有一种或多种上述载体。
口服用液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂如水和其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油(germ oil)、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯以及它们的混合物。
除惰性稀释剂之外，口服用组合物也可包括助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
混悬剂除含有活性化合物之外，还可含有悬浮剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、低聚氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、西黄蓍胶和它们的混合物。
直肠或阴道给药用组合物优选为栓剂，通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性载体混合，或者通过将其与在室温下为固态但体温下为液态因而在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物的诸如可可酯、聚乙二醇或栓剂用蜡的载体一起混合，可制备栓剂。
也可将本发明的化合物以脂质体形式给药。如本领域知晓的，脂质体一般由磷脂或其它脂质物质制得。脂质体由分散于水性介质中的单室或多室水合液晶形成。能形成脂质体的任何无毒的生理上可接受且可代谢的脂质均可被采用。本发明的脂质体形式的组合物除含有本发明化合物之外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可分开使用或一起使用。
形成脂质体的方法是本领域已知的。请参看例如Prescott编著，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，从第33页起。
本发明化合物的局部给药用剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可将活性化合物在无菌条件下与可药用载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂一起混合。眼用制剂、眼膏剂、散剂和溶液剂也被认为落入本发明范围内。
可以改变本发明药用组合物中活性成分的实际剂量，以便获得对于特定患者、组合物和给药方式而言可有效达到所需治疗反应的活性化合物的量。所选择的剂量将取决于特定化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重程度、所述疾病和待治疗患者先前的用药史。
当用于上述疗法或其它疗法中时，可以以纯形式，或者以可药用盐、酯或前药形式(当存在这种形式时)，使用治疗有效量的一种本发明化合物。词语本发明化合物的“治疗有效量”意指在适用于任何药物疗法的合理的利益/风险比下，足以治疗疾病的化合物的量。然而，应当理解，本发明化合物和组合物的总的日用量将由主治医师决定，这在合理的医学判断范围之内。针对任何特定患者的具体的治疗有效剂量将取决于医学领域所熟知的各种各样的因素，包括待治疗疾病和疾病的严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄率；治疗周期；与所用具体化合物联合或同时使用的药物等因素。
可以将本发明的化合物以由无机酸或有机酸衍生的可药用盐的形式使用。词语“可药用盐”意指在合理医学判断范围之内的、适用于接触人类或低等动物的组织而无过多毒性、刺激、变应性反应等且符合合理利益/风险比的盐。
可药用盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66第1页起)中详细介绍了可药用盐。可以在本发明化合物的最后分离纯化期间现场制备所述盐，或者分别通过使游离碱官能与适宜的有机酸反应来制备所述盐。示例性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸酯盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫羰酸盐(isothionate))、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤之类的试剂来季铵化，所述试剂例如但不限于氯代、溴代和碘代甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；芳基烷基卤，如苄基溴、苯乙基溴和其它芳基烷基卤。从而获得水溶性或脂溶性或可分散制品。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸之类的无机酸，以及诸如乙酸、延胡索酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸之类的有机酸。
可以在本发明化合物的最后分离纯化期间现场制备碱加成盐，或者通过使含羧酸部分与适宜的碱或氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备碱加成盐，所述适宜的碱例如但不限于可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。可药用盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子和铝盐等以及无毒季铵和胺的阳离子，所述碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁，无毒季铵和胺的阳离子包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它示例性有机胺包括1，2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文所用术语“可药用前药”或“前药”表示在合理医学判断范围内适用于接触人类和低等动物的组织而无过多毒性、刺激和变应性反应等、符合合理利益/风险比、以及对于其预期用途有效的本发明化合物的前药。本发明的前药可以在体内快速转变为式(I)化合物，例如通过在血液中水解。示例性实例包括但不限于4-{[({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-羧酸甲酯，4-{[({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-羧酸乙酯，4-[({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯，4-[({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯，4-[({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸乙酯，和4-[({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯。
本发明考虑了用合成方法形成的或者通过前药在体内生物转化而形成的式(I)化合物。
本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化的形式存在，包括水合形式，如半水合物。一般而言，其中带有可药用溶剂如水和乙醇等的溶剂化形式，等同于用于本发明目的的非溶剂化形式。
本发明化合物施用于人类和低等动物的总日用量的范围可以为大约0.01-100mg/kg/日。对于口服给药而言，更优选的剂量范围可以为大约0.1-25mg/kg/日。需要时，可以将有效日用量分成多个剂量以便给药；所以，单剂量组合物可以含有这样的量或其分剂量，以便组成日用量。
本发明的化合物按照ACD/ChemSketch version 5.0(AdvancedChemistry Development，Inc.开发的，Toronto，ON，加拿大)来命名，或者给予本发明化合物看来符合ACD命名法的名称。
缩写下面的流程和实施例中使用的缩写为dba代表二亚苄基丙酮；DBU代表1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；BINAP代表2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘基；DCC代表1，3-二环己基碳二亚胺；DIEA代表二异丙基乙胺；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EDCI或EDC代表1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐；HMPA代表六甲基磷酰胺；HPLC表示高压液相色谱；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；Pd代表钯；Ph代表苯基；psi代表磅/平方英寸；且THF代表四氢呋喃。
本发明化合物的制备结合说明可用于制备本发明化合物的方法的以下合成流程和实施例，将会更好的理解本发明的化合物和方法。
流程1 可以按照流程1所述方法，制备式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(4)的脲。市售的或者用本领域技术人员已知的标准化学方法制备的通式(1)的5-氨基异喹啉，可以用三氯乙酰氯和诸如但不限于三乙铵的碱在诸如二氯甲烷的溶剂中处理，得到通式(2)的三氯乙酰胺。通式(2)的三氯乙酰胺可以用通式(3)的胺和例如但不限于DBU的非亲核碱，在例如但不限于乙腈的溶剂中处理，得到通式(4)的脲。
也可以按照流程1所述方法，制备式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(6)的氨基甲酸酯。可以用通式(5)的醇和诸如但不限于DBU的非亲核碱，在诸如但不限于乙腈的溶剂中处理通式(2)的三氯乙酰胺，得到通式(6)的氨基甲酸酯。
流程2 可以按照流程2中所述方法，制备式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(4)的脲。可以用光气或三光气和DMAP，在诸如但不限于二氯甲烷的溶剂中处理通式(3)的胺，得到通式(8)的异氰酸酯。可以用通式(8)的异氰酸酯，在诸如但不限于甲苯或THF或其组合的溶剂中处理通式(1)的5-氨基异喹啉，得到通式(4)的脲。
流程3 可以按照流程3中所述方法，制备式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(4)的脲。可以用光气或三光气和DMAP在诸如但不限于二氯甲烷的溶剂中处理通式(1)的5-氨基异喹啉，得到通式(10)的异氰酸酯。可以用通式(3)的胺在诸如但不限于甲苯或THF或其组合的溶剂中处理通式(10)的异氰酸酯，得到通式(4)的脲。
流程4 按照流程4所述方法，可以制备式中R1、R2、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(13)的脲，以及式中R1、R2、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(14)的氨基甲酸酯。可以按照流程1-3中所述的方法，处理市售的或者用本领域技术人员已知的标准化学制备的通式(12)的5-氨基噌啉，得到通式(13)的脲和通式(14)的氨基甲酸酯。
可以按照流程4所述的方法，制备式中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(16)的脲，以及式中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(17)的氨基甲酸酯。可以按照流程1-3中所述方法，处理市售的或者按照本领域技术人员已知的标准化学方法制备的通式(15)的8-氨基异喹啉，得到通式(16)的脲和通式(17)的氢基甲酸酯。
流程5 可以按照流程5的方法，制备式中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(20)的脲，和式中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的式(21)的氨基甲酸酯。可以按照流程1-3所述方法，处理市售的或者用本领域技术人员已知的标准化学方法制备的通式(19)的4-氨基吲哚，得到通式(20)的脲和通式(21)的氨基甲酸酯。
可以按照流程5的方法制备，式中R1、R3、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(23)的脲，和式中R1、R3、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(24)的氨基甲酸酯。可以按照流程1-3中所述的方法，处理市售的或者用本领域技术人员已知的标准化学方法制备的通式(22)的4-氨基吲唑，得到通式(23)的脲和通式(24)的氨基甲酸酯。
流程6 式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(32)的酰胺，可以按照流程6所述的方法制备。可以用诸如但不限于浓硫酸的酸和N-溴代琥珀酰亚胺处理通式(1)的胺，得到通式(27)的溴化物。可以用诸如但不限于正丁基锂的有机锂试剂和草酸二乙酯，在诸如但不限于THF的溶剂中处理通式(27)的溴化物，得到通式(28)的酮酯。可以用诸如但不限于10％Pd/C的还原剂，于氢气氛围(50psi)下，在诸如但不限于乙醇的溶剂中处理通式(28)的酮酯，得到通式(29)的羟基酯。可以用诸如但不限于乙酰氯的酰基氯，在诸如但不限于吡啶的溶剂中处理通式(29)的羟基酯，得到通式(30)的二酯。可以用10％Pd/C和诸如但不限于三乙铵的碱，在氢气氛围(60psi)下，在诸如但不限于乙醇的溶剂中处理通式(30)的二酯，得到通式(31)的酯。可以用通式(3)的胺处理通式(31)的酯，得到通式(32)的酰胺。或者，可以用含水碱，诸如但不限于氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，处理通式(31)的酯，得到酸，然后借助本领域熟知的标准DCC或EDCI偶合方法，通过用通式(3)的胺处理所述酸，可以将其转化为通式(32)的酰胺。
可以按照流程6的方法，制备式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定义的通式(33)的酯。可以用通式(5)的醇，在本领域技术人员熟知的标准酯交换条件下处理通式(31)的酯，得到通式(33)的酯。
流程7 可以按照流程7的方法，制备式中L、R5、R6、R7和R9如式(I)中定义且R为本文定义的烷基的通式(39)的吲唑和通式(40)的吲唑。可以用亚硝酸钠和包括但不限于乙酸水溶液的酸处理通式(35)的硝基苯胺，得到通式(36)的吲唑。可以用氯甲酸酯处理通式(36)的吲唑，得到通式(37)的吲唑。可以用包括但不限于披钯碳的过渡金属催化剂，在氢气氛围(大约1-60atm)下处理通式(37)的吲唑，得到通式(38)的吲唑。可以按照流程1-3中所述方法处理通式(38)的吲唑，得到通式(39)的吲唑。可以用包括但不限于氢氧化钠或氢氧化钾的碱处理通式(39)的吲唑，得到通式(40)的吲唑。
流程8 式中L、R5、R6、R7和R9如式(I)中定义且R为本文定义的烷基的通式(46)的吲唑和通式(47)的吲唑，可以按照流程8中所述方法制备。市售的或者用本领域已知的标准化学制备的通式(42)的硝基吲唑，可以用氯甲酸酯和诸如但不限于DBU的非亲核碱在诸如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中处理，得到通式(43)的硝基吲唑。可以用包括但不限于披钯碳的过渡金属催化剂，在氢气氛围(大约1-60atm)下，在包括但不限于甲醇、乙醇或乙酸乙酯的溶剂中处理通式(43)的硝基吲唑，得到通式(44)的氨基吲唑。可以用碳酸N，N′-二琥珀酰亚氢基酯，在包括但不限于乙腈的溶剂中处理通式(44)的氨基吲唑，得到通式(45)的吲唑。可以用通式(3)的胺和包括但不限于二异丙基乙胺或三乙铵的碱，在包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中处理通式(45)的吲唑，得到通式(46)的吲唑。可以用氢氧根阴离子源在溶剂中处理通式(46)的吲唑，得到通式(47)的吲唑，其中所述氢氧根阴离子源包括但不限于氢氧化钠或氢氧化钾，所述溶剂包括但不限于乙腈、甲醇、乙醇、含水乙腈、含水甲醇或含水乙醇。
可以按照流程2或流程3中所述的方法，用光气处理通式(44)的氨基吲唑，得到通式(46)的吲唑。然后可以用氢氧根阴离子处理通式(46)的吲唑，得到通式(47)的吲唑。
以下实施例是为了说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求书所限定。
在以下实施例中，Anal.Ca1cd for表示分析计算值；Found表示实测值。
实施例1N-[2-(3-氟苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲实施例1A2，2，2-三氯-N-异喹啉-5-基乙酰胺向二氯甲烷(40mL)和Et3N(1mL)中的5-氨基异喹啉(1.0g，6.9mmol)，于5℃滴加三氯乙酰氯(1.38g，7.6mmol)进行处理。将反应混合物于室温搅拌14小时，浓缩，用乙酸乙酯稀释并用1N HCl洗涤。水层用NaHCO3水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并浓缩。将固体残余物悬浮于乙酸乙酯(5mL)中并过滤，得到1.3g(65％)标题化合物，为黄褐色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.20(broad s，1H)，9.41，(s，1H)，8.60(d，1H)，8.18(m，1H)，7.77(m，2H)，7.66(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
实施例1BN-[2-(3-氟苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲使实施例1A的产物(0.65g，2.25mmol)、DBU(0.85g，5.6mmol)和2-(3-氟苯基)乙基胺(0.35g，2.5mmol)在乙腈(50mL)中回流10小时。将混合物冷却、浓缩、用乙酸乙酯稀释、用氯化铵水溶液洗涤两次，然后浓缩至干。将所得固体悬浮于乙酸乙酯中并过滤，得到0.45g(65％)标题化合物，为黄褐色固体。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.27(s，1H)，8.63(s，1H)，8.51(d，1H)，8.26(d，1H)，7.89(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(m，1H)，7.35(m，1H)，7.18-7.0(m，3H)，6.60(t，1H)，3.42(m，2H)，2.72(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+；分析计算值C18H16N3FO.0.1H2OC69.48；H 5.25；N 13.51.实测值C 69.31；H 5.25；N 13.46.
实施例2N-[2-(3-溴苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用2-(3-溴苯基)乙基胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.26(s，1H)，8.63(s，1H)，8.51(d，1H)8.23(d，1H)，7.90(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(m，1H)，7.40(m，2H)，7.29(m，2H)，6.60(t，1H)，3.42(m，2H)，2.80(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+；分析计算值C18H16N3BrOC 58.39；H 4.36；N 11.35.
实测值C 58.17；H 4.46；N 11.28.
实施例3N-异喹啉-5-基-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲标题化合物用4-(三氟甲基)苄胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.26(s，1H)，8.82(s，1H)，8.52(d，1H)，8.26(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(m，3H)，7.58(m，3H)，7.20(t，1H)，4.48(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+；分析计算值C18Hl4N3F3O.0.05H2OC 62.63；H 4.19；N 12.04.实测值C 62.41；H 4.58；N 11.44.
实施例4N-异喹啉-5-基-N′-(4-苯氧基苄基)脲标题化合物用4-苯氧基苄胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.30(s，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，1H)，8.31(d，1H)，7.92(d，1H)，7.75(d，1H)，7.60(t，1H)，7.40(m，4H)，7.18-6.95(m，6H)，4.38(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+.
实施例5N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N′-异喹啉-5-基脲标题化合物用3-氟-5-(三氟甲基)苄胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.28(s，1H)，8.88(s，1H)，8.53(d，1H)，8.22(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(d，1H)，7.55(m，4H)，7.20t，1H)，4.45(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+.
实施例6N-(2，5-二氯苄基)-N′-异喹啉-5-基脲标题化合物用2，5-二氯苄胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.30(s，1H)，8.90(broad s，1H)，8.55(d，1H)，8.36(d，1H)，7.97(d，1H)，7.76(d，1H)，7.61-7.13(m，5H)，4.43(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+；分析计算值C17H13N3Cl2O.0.2H2OC 58.07；H 3.90；N 11.95.实测值C 57.76；H 3.84；N 11.64.
实施例7N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N′-异喹啉-5-基脲标题化合物用1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.27(s，1H)，8.85(broad s，1H)，8.50(d，1H)，8.30(d，1H)，8.00(d，1H)，7.73(d，1H)，7.60t，1H)，7.15(m，2H)，6.89(m，2H)，6.00(s，2H)，4.28(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+；分析计算值C17H13N3O.0.5H2O.0.8NH4ClC 57.94；H 5.19；N 14.26.
实测值C 57.63；H 5.14；N 14.41.
实施例8N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲标题化合物用2-(4-氟苯基)乙基胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.25(s，1H)，8.70(broad s，1H)，8.50(d，1H)，8.27(d，1H)，7.93(d，1H)，7.71(d，1H)，7.60(t，1H)，7.30(m，2H)，7.13(m，2H)，6.70(t，1H)，3.40(m，2H)，2.80(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+；分析计算值C17H13N3FO.0.1H2O.0.2NH4ClC 67.18；H 5.32；N 13.93.实测值C 66.86；H 5.41；N 13.75.
实施例9N-(3-溴苄基)-N′-异喹啉-5-基脲标题化合物用3-溴苄胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.29(s，1H)，8.80 (broad s，1H)，8.53(d，1H)，8.25(d，1H)，7.93(d，1H)，7.77(d，1H)，7.58(m，2H)，7.48 (m，1H)，7.30(m，2H)，7.10(t，1H)，4.39(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+；分析计算值C17H14N3BrOC 57.32；H 3.96；N 11.80.实测值C 57.06；H 3.90；N 11.45.
实施例10N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲标题化合物用2-(3，4-二甲基苯基)乙基胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.25(s，1H)，8.68 (broad s，1H)，8.50(d，1H)，8.28(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.57(t，1H)，7.00 (m，3H)，6.60(t，1H)，3.40 m，2H)，2.71(m，2H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+；分析计算值C20H21N3O.0.3H2OC 73.96；H6.70；N 12.94.实测值C 73.80；H 6.32；N 12.98.
实施例11N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用1-溴-4-(1-异氰酸根合乙基)苯(1.0g，4.42mmol)的甲苯(10mL)液，处理5-氨基异喹啉(0.64g，4.42mmol)的二氯甲烷(20mL)液。将混合物于室温搅拌14小时，过滤，得到1.2g(74％)所述产物，为浅灰色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.28(s，1H)，8.68(broad s，1H)，8.56(d，1H)，8.28(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(d，1H)，7.59 (m，2H)，7.35(m，2H)，7.10(d，1H)，4.85(m，1H)，1.40(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+；分析计算值C18H16N3BrO.0.1H2OC 58.11；H 4.39；N 11.29.实测值C 57.79；H 4.21；N 11.16.
实施例12异喹啉-5-基氨基甲酸4-(三氟甲基)苄基酯用[4-(三氟甲基)苯基]甲醇、实施例1A的产物、DBU和实施例1B中所述方法，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(broad s，1H)，9.30(s，1H)，8.52(d，1H)，7.94(m，3H)，7.80 d，2H)，7.70(m，3H)，5.30(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+；分析计算值C18H13N2O2F3C 62.43；H 3.78；N 8.09.实测值C 62.23；H 3.83；N 7.99.
实施例13异喹啉-5-基氨基甲酸2-(3-溴苯基)乙基酯用2-(3-溴苯基)乙醇、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法，制备标题化合物。1H NMR(300DMSO)δ9.70(broad s，1H)，9.30(s，1H)，8.50(d，1H)，7.88 (m，3H)，7.64(t，1H)，7.56(s，1H)，7.45(m，1H)，7.30(m，2H)，4.34(t，2H)，3.00(t，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+；分析计算值C18H15N2O2BrC 58.24；H 4.07；N 7.55.实测值C 58.35；H 4.07；N 7.51.
实施例14异喹啉-5-基氨基甲酸1-萘基甲基酯用1-萘基甲醇、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.31(s，1H)，8.48(d，1H)，8.15(d，1H)，8.04-7.91(m，5H)，7.72-7.52(m，5H)，5.69(s，2H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)+；.分析计算值C21H16O2C 76.81，H 4.91，N 8.53；实测值C 76.64，H 4.73，N 8.29.
实施例15N-异喹啉-5-基-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲用4-(三氟甲氧基)苄胺、DBU、实施例1A的产物和实施例1B中所述方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 362(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.41(d，2H)，7.14(t，1H)，7.35(d，2H)，7.48(d，2H)，7.60(t，1H)，7.75(d，1H)，7.95(d，1H)，8.28(d，1H)，8.53(d，1H)，8.79(s，1H) 9.27(s，1H).
实施例16N-(3，4-二氯苄基)-N-(3-甲基噌啉-5-基)脲实施例16A2，2，2-三氯-N-(3-甲基噌啉-5-基)乙酰胺用3-甲基噌啉-5-胺(市售的，Maybridge)、三乙铵、三氯乙酰氯和实施例1A中所述方法，制备标题化合物。
实施例16BN-(3，4-二氯苄基)-N′-(3-甲基噌啉-5-基)脲用3，4-二氯苄胺、实施例16A的产物、DBU和实施例1B中所述方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 362(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，3H)，4.36(d，2H)，7.10(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.59(m，2H)，7.76(t，1H)，8.04(d，2H)，8.19(d，1H)，8.93(s，1H).
实施例17N-异喹啉-5-基-N′-(4-甲基苄基)脲用4-甲基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 292(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，4.33(d，2H)，7.00(t，1H)，7.17(d，2H)，7.24(d，2H)，7.60(t，1H)，7.73(d，1H)，7.93(d，1H)，8.30(d，1H)，8.53(d，1H)，8.70(s，1H)，9.26(s，1H).
426934实施例18N-(4-氟苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用4-氟苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(APCI+)m/z 296(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.37(d，2H)，7.07(t，1H)，7.18(t，2H)，7.40(dd，2H)，7.60(t，1H)，7.74(d，1H)，7.94(d，1H)，8.28(d，1H)，8.54(d，1H)，8.74(s，1H)，9.27(s，1H).
实施例19N-异喹啉-5-基-N′-[(反式)-2-苯基环丙基]脲用反式2-苯基环丙基胺盐酸盐、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 304(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(m，2H)，2.05(m，1H)，2.82(m，1H)，7.00(d，1H)，7.17(t，3H)，7.27(t，2H)，7.60(t，1H)，7.74(d，1H)，7.88(d，1H)，8.26(d，1H)，8.53(d，1H)，8.57(s，1H)，9.27(s，1H).
实施例20N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用2-(3，4-二氯苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.82(t，2H)，3.43(q， 2H)，6.63(t，1H)，7.29(dd，1H)，7.59(m，3H)，7.73(d，1H)，7.88(d，1H)，8.23(d，1H)，8.52(d，1H)，8.65(s，1H)，9.26(s，1H).
实施例21N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 352(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.74(t，2H)，3.42(q，2H)，3.73(s，6H)，6.36(t，1H)，6.44(d，2H)，6.59(t，1H)，7.59(t，1H)，7.72(d，1H)，7.91(d，1H)，8.27(d，1H)，8.52(d，1H)，8.67(s，1H)，9.26(s，1H).
实施例22
N-(4-氯苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用4-氯苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 313(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.37(d，2H)，7.14(t，1H)，7.40(q，4H)，7.60(t，1H)，7.74(d，1H)，7.95(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.53(d，1H)，8.80(s，1H)，9.27(s，1H).
实施例23N-异喹啉-5-基-N′-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 360(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.91(t，2H)，3.46(q，2H)，6.62(t，1H)，7.59(m，4H)，7.64(s，1H)，7.73(d，1H)，7.87(d，1H)，8.23(d，1H)，8.51(d，1H)，8.64(s，1H)，9.26(s，1H).
实施例24N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用2-(2，6-二氯苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ3.12(t，2H)，3.40(q，2H)，6.72(t，1H)，7.28(t，1H)，7.46(d，2H)，7.58(t，1H)，7.72(d，1H)，7.87(d，1H)，8.19(d，1H)，8.51(d，1H)，8.60(s，1H)，9.25(s，1H).
实施例25N-2-(2，3-二氯苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用2-(2，3-二氯苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ3.01(t，2H)，3.46(q，2H)，6.67(t，1H)，7.34(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.59(t，1H)，7.74(d，1H)，7.87(d，1H)，8.21(d，1H)，8.52(d，1H)，8.64(s，1H)，9.26(d，1H).
实施例26N-异喹啉-5-基-N′-[3-(三氟甲氧基)苄基]脲用3-(三氟甲氧基)苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 362(M+H)+；1HNMR(DMSO-d6)δ4.44(d，2H)，7.15(t，1H)，7.26(d.1H)，7.34(s，1H)，7.40(d，1H)，7.50(t，1H)，7.61(t，1H)，7.76(d，1H)，7.95(d，1H)，8.25(d，1H)，8.53(d，1H)，8.80(s，1H)，9.28(s，1H).
实施例27N-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 366(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，3H)，2.73(d，2H)，3.40(q，2H)，3.76(s，3H)，3.97(q，2H)，6.62(t，1H)，6.76(dd，1H)，6.87(d，2H)，7.59(t，1H)，7.72(d，1H)，7.93(d，1H)，8.28(d，1H)，8.52(d，1H)，8.69(s，1H)，9.26(s，1H).
实施例28N-(2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用2-(2，4-二氯苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)；8.62(s，1H)；8.53(d，1H)；8.22(dd，1H)；7.88(d，1H)；7.74(d，1H)；7.61(md，1H)；7.57(d，1H)；7.42(m，2H)；6.64(t，1H)；3.43(q，2H)；2.93(t，2H).
实施例29N-(3-溴-4-氟苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用3-溴-4-氟苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，1H)；9.06(s，1H)；8.64(d，1H)；8.42(d，1H)；8.25(d，1H)；7.95(d，1H)；7.76(t，1H)；7.70(dd，1H)；7.38(m，2H)；7.15(m，2H)；4.35(d，2H).
实施例30N-(3，4-二甲基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用3，4-二甲基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 307 M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，1H)；8.98(s，1H)；8.62(d，1H)；8.46(d，1H)；8.25(d，1H)；7.94(d，1H)；7.78(t，1H)；7.08(m，3H)；6.95(m，2H)；4.30(d，2H)；2.20(s，3H)；2.18(s，3H).
实施例31N-异喹啉-5-基-N′-(3-苯基丙基)脲用3-苯基丙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 306(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)；9.05(s，1H)；8.65(d，1H)；8.50(d，1H)；8.40(d，1H)；7.96(d，1H)；7.80(t，1H)；7.21(m，6H)；6.92(t，1H)；3.18(q，2H)；2.65(t，2H)；1.78(m，2H).
实施例32N-(3，5-二氯苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用3，5-二氯苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 347(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(s，1H)；9.18(s，1H)；8.65(d，1H)；8.44(d，1H)；8.35(d，1H)；7.96(d，1H)；7.80(t，1H)；7.43(dt，1H)；7.40(m，2H)；7.35(m，1H)；7.25(d，1H)；4.40(d，2H).
实施例33N-(3-氯-4-甲基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用3-氯-4-甲基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 326(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)；9.20(s，1H)；8.65(d，1H)；8.50(d，1H)；8.40(d，1H)；8.00(d，1H)；7.80(t，1H)；7.30(m，5H)；4.35(d，2H)；2.30(s，3H).
实施例34N-异喹啉-5-基-N′-(2-苯氧基乙基)脲用2-苯氧基乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 308(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(s，1H)；8.98(s，1H)；8.61(d，1H)；8.45(d，1H)；8.20(d，1H)；7.90(d，1H)；7.75(t，1H)；7.26(m，3H)；6.95(m，4H)4.00(t，2H)；3.50(m，2H).
实施例35N-(3，4-二氯苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用3，4-二氯苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 344(M-H)-；1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.82(bs，1H) 8.54(d，1H)，8.25(m，1H)，7.94(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.35(m，1H)，7.15(t，1H)，4.38(d，2H)；分析计算值C17H13Cl2N3OC，58.98；H，3.78；N，12.14.实测值C，59.02；H，3.70；N，12.10.
实施例36N-(3-氟苄基)-N-′-异喹啉-5-基脲用3-氟苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 294(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.80(bs，1H)，8.54(d，1H)，8.28(m，1H)，7.95(d，1H)，7.76(d，1H)，7.60(t，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.05-7.15(m，4H)，4.40(d，2H)；分析计算值C17H14FN3OC，69.14；H，4.78；N，14.23.实测值C，68.98；H，4.83；N，14.27.
实施例37N-(4-叔丁基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用4-叔丁基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 334(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ9.26(s，1H)，8.70(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.73(d，1H)，7.60(t，1H)，7.38(m，2H)，7.28(m，2H)，7.01(t，1H)，4.32(d，2H)，1.27(s，9H).分析计算值C21H23N3O·0.3H2OC，74.44；H，7.02；N，12.40.实测值C，74.19；H，6.88；N，12.33.
实施例38N-异喹啉-5-基-N′-[2-(3-甲基苯基)乙基]脲用2-(3-甲基苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 306(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26 (m，1H)，8.66(bs，1H)，8.52(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.72(d，1H)，7.59(t，1H)，7.21(t，1H)，7.00-7.11(m，3H)，6.60(t，1H)，3.41(m，2H)，2.76(t，2H)，2.30(s，3H)；Anal.Calcd for C19H19N3O·0.1H2OC，74.29；H，6.30；N，13.68.FoundC，74.06；H，6.43；N，13.76.
实施例39N-异喹啉-5-基-N′-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲用2-(3-甲基苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 306(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.66(bs，1H)，8.52(d，1H)，8.28(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(d，1H)，7.59(t，1H)，7.10-7.20(m，4H)，6.58(t，1H)，3.40 (m，2H)，2.75(t，2H)，2.28(s，3H)；Anal.Calcd for C19H19N3O·0.2H2OC，73.86；H，6.33；N，13.60.FoundC，73.69；H，6.53；N，13.51.
实施例40N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用2-(2，4-二甲基苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 320(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.66(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.28(m，1H)，7.90(d，1H)，7.73(d，1H)，7.59(t，1H)，7.08(d，1H)，6.92-7.02(m，2H)，6.63(t，1H)，3.34 (m，2H)，2.75(t，2H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)Anal.Calcd forC20H21N3O·0.45H2OC，73.35；H，6.74；N，12.83.FoundC，73.70；H，6.53；N，12.45.
实施例41N-异喹啉-5-基-N′-[2-(2-甲基苯基)乙基]脲用2-(2-甲基苯基)乙基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 324(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.64(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.25(m，1H)，7.89(d，1H)，7.73(d，1H)，7.59(t，1H)，7.46(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.23-7.36(m，2H)，6.67(t，1H)，3.44 (m，2H)，2.94(t，2H)；Anal. Calcd for C18H16ClN3OC，66.36；H，4.95；N，12.90.FoundC，66.19；H，4.87；N，12.91.
实施例42N-异喹啉-5-基-N′-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}脲用4-[(三氟甲基)硫基]苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z376(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.82(bs，1H)，8.54(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.95(d，1H)，7.68-7.78(m，3H)，7.60(t，1H)，7.51(d，2H)，7.17(t，1H)，4.45(d，2H)；Anal.Calcd for C18H14F3N3OSC，57.29；H，3.74；N，11.13.FoundC，57.00；H，3.73；N，11.04.
实施例42N-异喹啉-5-基-N′-[3-(三氟甲基)苄基]脲用3-(三氟甲基)苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 344(M-H)-；1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.82(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.55-7.79(m，6H)，7.18(t，1H)，4.47(d，2H)；Anal.Calcd forC18H14F3N3OC，62.61；H，4.09；N，12.17.FoundC，62.39；H，3.87；N，12.28.
实施例43N-异喹啉-5-基-N′-(4-甲氧基苄基)脲用4-甲氧基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 306(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.70(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.73(d，1H)，7.60(t，1H)，7.29(m，2H)，6.88-7.03(m，3H)，4.30(d，2H)，3.74(s，3H)；Anal.Calcd for C18H17N3O2C，70.34；H，5.58；N，13.67.FoundC，70.21；H，5.47；N.13.46.
实施例44N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-N′-异喹啉-5-基脲用4-氯-3-(三氟甲基)苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z378(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.53(s，1H)，8.69(d，1H)，8.61(d，1H)，8.54(d，1H)，8.07(d，1H)，7.82-7.92(m，2H)，7.63-7.75(m，3H)，4.47(d，2H)；Anal.Calcd for C18H13ClF3N3O·1.2HClC，51.05；H，3.38；N，9.92.FoundC，51.26；H，3.68；N，9.50.
实施例45N-(3，5-二甲基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用3，4-二甲基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 304(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.41(bs，1H)，8.69(d，1H)，8.62(d，2H)，8.05(d，1H)，7.88(t，1H)，7.44(t，1H)，6.96(bs，2H)，6.89(bs，1H)，4.31(d，2H)，2.26(s，6H)；Anal.Calcd for C19H19N3O·1.1HClC，66.05；H，5.86；N，12.16.FoundC，66.09；H，5.83；N，12.14.
实施例46N-(3，5-二氟苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用3，5-二氟苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 312(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，9.66(bs，1H)，8.65-8.79(m，2H)，8.60(d，1H)，8.08(d，1H)，7.89(t，1H)，7.77(t，1H)，7.02-7.18(m，3H) 4.43(d，2H)；Anal.Calcd forC17H13F2N3O·HCl·0.3H2OC，57.49；H，4.14；N，11.83.FoundC，57.76；H，4.59；N，11.76.
实施例47N-己基-N′-异喹啉-5-基脲用己基胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 270(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，8.39(d，1H)，7.93(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(t，1H)，6.60(t，1H)，3.15(q，2H)，1.49(m，2H)，1.32(m，6H)，.90(m，3H).
实施例48N-(4-溴苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用4-溴苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 355(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.78(s，1H)，8.53(d，1H)，8.27(d，1H)，7.93(d，1H)，7.74(d，1H)，7.61(d，1H)，7.55(d，2H)，7.42(d，2H)7.10(t，1H)；分析计算值C17H14BrN3OC，57.32；H，3.96；N，11.80.实测值C，57.05；H，3.79；N，11.64.
实施例49N-(3，5-二甲氧基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用3，5-二甲氧基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 336(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.32(s，1H)，8.69(d，1H)，8.55(dd，2H)，8.10(d，1H)，7.85(t，1H)，7.39(t，1H)，6.54(s，2H)，6.41(s，1H)4.35(d，2H)，3.75(s，6H)；分析计算值C19H19N3O31.25HCl C，59.59；H，5.33；N，10.97.实测值C，59.22；H，5.41；N，10.84.
实施例50N-异喹啉-5-基-N′-(3，4，5-三甲氧基苄基)脲用3，4，5-三甲氧基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 366(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.50(s，1H)，8.69(d，1H)，8.80(d，1H)，8.65(dd，2H)，8.08(d，1H)，7.90(d，1H)，7.68(m，1H)，6.71(s，2H)，4.53(d，2H)3.79(s，6H)，3.53(s，3H).分析计算值C20H21N3O41.3HClC，57.91；H，5.42；N，10.13.实测值C，57.65；H，5.60；N，10.09.
实施例51N-异喹啉-5-基-N′-[4-(甲基磺酰基)苄基]脲用4-(甲基磺酰基)苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 354(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.30(s，1H)，8.65(d，1H)，8.49(d，1H)，8.42(d，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)，7.82(t，1H)，7.61(d，2H)，7.47(t，1H)，4.50(d，2H)，3.20(s，3H)；分析计算值C20H21N3O41.0HClC，55.17；H；4.63；N，10.72.实测值C，54.92；H，4.54；N，10.42.
实施例52N-(3，4-二甲氧基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用3，4-二甲氧基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z(M-H)-336；1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.50(s，1H)，8.70(s，2H)，8.62(d，1H)，8.05(d，1H)，7.87(t，1H)，7.51(t，1H)，6.99(s，1H)，6.79(ds，2H)，4.32(d，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s.3H)；分析计算值C19H19N3O31.0HClC，61.04；H，5.39；N，11.24.实测值C，60.82；H，5.38；N，11.19.
实施例53N-异喹啉-5-基-N′-(3-苯氧基苄基)脲用3，4-二甲氧基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 368(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，1H)，8.52(d，1H)，8.48(d，1H)，8.03(d，1H)，7.82(t，1H)，7.35(m，4H)，7.15(d，2H)，7.05(s，2H)，7.00(s，1H)，6.84(d，1H)，2.37(d，2H)；分析计算值C23H19N3O21.25HClC，66.57；H，4.92；N，10.13.实测值C，66.49；H，5.02；N，10.14.
实施例54N-异喹啉-5-基-N′-(1-萘基甲基)脲用1-萘基甲胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 328(M+H)+；HRMS(FAB)(M+H)+；HRMS(FAB)Calcu1ated for C21H18N3O 328.1450；实测值328.1438(M+H)+；1HNMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.48，(d，1H)，8.39(d，1H)，8.22(d，1H)，8.19(d，1H)，7.97(d，1H)，7.87(d，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.63-7.49(m，6H)，4.85(d，2H).
实施例55N-(2，4-二甲基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲用2，4-二甲基苄胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 306(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，1H)，8.32(d，1H)，7.92(d，1H) 7.72(d，1H)，7.60(t，1H)，7.19(d，1H)，7.03-6.95(m，2H)，9.90(t，1H)，4.31(d，2H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)；分析计算值C19H19N3O·0.2H2OC，73.86，H 6.33，N 13.60.实测值C 73.75，H 6.49，N 13.49.
实施例56N-[4-(二甲氨基)苄基]-N′-异喹啉-5-基脲用4-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺、实施例1A的产物、DBU和实施例1B所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 321(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.71(s，1H)，8.52(d，1H)，8.32(d，1H)，7.93(d，1H)，7.72(d，1H)，7.59(t，1H)，7.18(d，2H)，6.96(t，1H)，6.71(d，2H)，4.23(d，2H)，2.86(s，6H)；分析计算值C19H20N4O·0.7H2OC，68.53，H 6.48，N 16.82.实测值C68.59，H 6.48，N 16.60.
实施例57N-异喹啉-8-基-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲实施例57A5-溴异喹啉将浓硫酸(260mL)冷却至-25℃，在冷却的同时用机械搅棒搅拌。缓慢加入异喹啉(30mL，0.25mol)，使温度不超过0℃。加入完成之后，将红色溶液再冷却至-25℃，用N-溴代琥珀酰亚胺(55.49g，0.31mol)以小份进行处理，使温度不超过-20℃。将反应混合物搅拌5小时，保持温度在-30℃至-18℃之间。然后让反应混合物温至-10℃，小心将其倾注到600g冰上。用25％NH4OH将所得浆液调至pH10。然后用乙醚(3×600mL)萃取混合物。将乙醚级分合并，通过硅藻土塞过滤，将滤液减压浓缩。将残余物悬浮于热庚烷(600mL)中。倾去庚烷。用己烷(2×200mL)重复这一程序。将合并的庚烷级分和己烷级分减压浓缩，得到芥末黄色固体。通过从庚烷中再结晶，得到标题化合物(26.37g，50％)。mp78°-80℃；MS(ESI)m/z 209(M+H)+；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.65(t，J7.9，1H)，7.94(d，J8.1，1H)，8.17(dd，J1.0，7.4，1H)，8.22(d，J8.1，1H)，8.68(d，J6.1，1H)，9.37(s，1H)；分析计算值C9H6BrNC，51.96；H，2.91；N，6.73；Br，38.41.实测值C，51.24；H，2.79；N，6.52；Br，38.81.
实施例57B5-溴-8-硝基异喹啉用硝酸钾(10.1g，100mmol)处理得自实施例57A产物的乙醚溶液。搅拌1小时后，将混合物倾注到冰上，用浓氢氧化铵(～300ml)中和。经过滤收集粗产物，将其干燥和从甲醇中再结晶，得到标题化合物(8.83g)。
实施例57C
异喹啉-8-胺实施例57B的产物用Pd/C于氢气氛围下处理，得到标题化合物。
实施例57D2，2，2-三氯-N-异喹啉-8-基乙酰胺按照实施例1A中所述方法处理实施例57C的产物和三氯乙酰氯，得到标题化合物。
实施例57EN-异喹啉-8-基-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲用4-(三氟甲基)苄胺、实施例57D的产物、DBU和实施例1B中所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 346(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，9.10(s，1H)，8.49(d，1H)，8.12(d，1H)，7.81-7.54(m，7H)，7.20(t，1H)，4.47(d，2H)；分析计算值C18H14F3N3O·0.2H2OC，61.96，H4.16，N 12.04.实测值C 62.06，H 4.23，N 11.91.
实施例58N-(4-溴苄基)-N′-异喹啉-8-基脲用4-溴苄胺、实施例57D的产物、DBU和实施例1B中所述的方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 356(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.15(s，1H)，8.49(d，1H)，8.11(d，1H)，7.77(d，1H)，7.67(t，1H)，7.55(m，3H)7.32(d，2H)，7.25(t，1H)，4.34(d，2H)；分析计算值C17H14BrN3O·0.25H2O·0.16MeOHC 56.34，H 4.17，N 11.49.实测值C，56.32，H 4.45，N11.70.
实施例60N-(4-溴苄基)-N′-(3-氯异喹啉-5-基)脲实施例60A异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮将2-(羧基甲基)苯甲酸(10g，55.6mmol)溶于浓NH4OH(15mL)中，然后减压蒸发至干。再用NH4OH(5mL)重复这一过程。所得残余物用1，2-二氯苯(20mL)处理，在搅拌下于200℃无冷凝器下加热，让溶剂蒸发。让浓缩的混合物冷却至室温，用甲醇(20mL)稀释，让其静置过夜。经过滤收集沉淀，用甲醇洗涤，减压干燥，得到标题化合物，为黄褐色针状物(6.6g，74％)。
实施例60B1，3-二氯异喹啉实施例60A的产物(6.5g，40.4mmol)用苯膦酰二氯(11.5mL，81.1mmol)处理，并于160℃加热3小时。让反应物冷却至室温并静置过夜。将所得的蜡状橙色物质溶于四氢呋喃(200mL)中，用水(60mL)处理，然后减压浓缩，以除去四氢呋喃。保留的含水物质用浓NH4OH中和并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥和减压浓缩，得到标题化合物，为黄色片状物(6.92g，74％)。
实施例60C3-氯异喹啉将实施例60B的产物(6.73g，33.8mmol)悬浮于冰醋酸(37mL)和浓盐酸(13mL)中，用锡粉(12.1g，101.9mmol)处理，在搅拌下于55-60℃加热3小时。让混合物冷却至室温，通过Celite过滤除去沉淀的锡盐。滤液用浓NH4OH碱化至pH9，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为树胶状黄色残余物(1.28g，23％)。
实施例60D3-氯-5-硝基异喹啉于0℃，向实施例60C的产物(1.28g，7.85mmol)的浓硫酸(30mL)液中，在5分钟内滴加硝酸钾(0.84g，8.32mmol)的浓硫酸(5mL)液进行处理。将混合物于0℃搅拌10分钟，让其温至室温并搅拌过夜。将混合物倾注到65g冰上，经过滤收集沉淀的黄色固体。将固体在水中制成浆液，经过滤收集，用水洗涤，然后让其风干，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.45g，28％)。
实施例60E3-氯异喹啉-5-胺将实施例60D的产物(0.45g，2.16mmol)悬浮于冰醋酸(4mL)中，并温至60℃，同时加入水(4mL)。用铁粉(0.33g，5.91mmol)在大约2分钟内分三份处理经加热的混合物。将反应混合物于60℃搅拌2小时，让其冷却至室温并搅拌过夜。混合物用25％NaOH水溶液碱化，用少量水稀释，经过滤收集褐色沉淀，于50℃真空炉中过夜干燥。然后将滤饼破碎，用沸腾的乙酸乙酯萃取。合并萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为金-橙色固体(200mg，52％)。
实施例60FN-(4-溴苄基)-N′-(3-氯异喹啉-5-基)脲将实施例60E的产物(250mg，1.4mmol)和1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.22mL，1.57mmol)在甲苯(5mL)中于80℃加热3小时。让混合物冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，风干，得到标题化合物(335mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.81(s，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，0.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.65(m，3H)，7.32(m，2H)，7.05(t，J＝5.7Hz，1H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 391/393(M+H+，35Cl/37Cl).
实施例61异喹啉-5-基氨基甲酸4-氰基苄基酯实施例61A5-异氰酸基异喹啉向光气(20ml，20％的甲苯溶液，得自Fluka)的CH2Cl2(300mL)液中于0℃缓慢加入DMAP(10g)的CH2Cl2(100mL)溶液进行处理。加入完成之后，向混合物中滴加5-氨基异喹啉(5g)的CH2Cl2(100mL)液进行处理。让混合物温至室温，然后搅拌过夜。减压除去溶剂。固体残余物用乙醚(400mL)萃取。将乙醚过滤，得到标题化合物的乙醚溶液，为淡黄色溶液。该乙醚溶液无需进一步纯化，直接用于随后的反应。
实施例61B异喹啉-5-基氨基甲酸4-氰基苄基酯用醚溶液形式的实施例61A产物处理4-氰基苄醇(150mg，1.13mmol)的乙醚(10mL)液。将混合物搅拌2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(150mg，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.32(d，J＝1.0Hz，1H)，8.52(d，J＝6.1Hz，1H)，7.88-7.99(m，5H)，7.65-7.70(m，3H)，5.3 1(s，2H)；MS(ESI+)m/z 304(M+H)+.
实施例62N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-异喹啉-5-基脲用三氟乙酸(8mL)处理N，N-双(叔丁氧羰基)-4-氰基苄胺(0.75g，2.25mmol，按照Synth.Comm.(1998)28，4419制备)的CH2Cl2(15mL)液，于室温下搅拌所得混合物达3小时。减压浓缩该混合物，然后使其与乙醚共沸。将残余物溶于乙醚(10mL)中，并用N，N-二异丙基乙胺(5mL)和实施例61A的产物处理。搅拌1小时后，将混合物过滤，滤液(filter)经色谱(95∶5 CH2Cl2-MeOH)纯化，得到标题化合物，为白色固体(65mg)。相应的盐酸盐用HCl的甲醇溶液制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.69(s，2H)，8.58(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.85(m，2H)，7.74(t，J＝6.1Hz，1H) 7.54-7.57(m，2H)，4.48(d，J＝6.1Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 303(M+H)+.
实施例63N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲实施例63A3-甲基异喹啉-5-胺按照实施例60D和60E中所述的方法处理3-甲基异喹啉，得到标题化合物。
实施例63BN-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲在搅拌下用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.5mL，3.57mmol)处理实施例63A产物(500mg，3.1mmol)的甲苯(10mL)液，然后将混合物于80℃加热过夜。让混合物冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，让其风干，得到标题化合物。相应的盐酸盐用HCl的甲醇溶液制备，得到黄褐色固体(919mg，73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.54(s，1H)，8.63(s，1H)，8.57(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，4.36(d，J＝5.7Hz，2H)，2.78(s，3H)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H，79Br/81Br).
实施例64N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-氯异喹啉-5-基)脲实施例64A1-氯异喹啉-5-胺按照实施例60D和60E所述方法处理1-氯异喹啉，得到标题化合物。
实施例64B
N-[(4-溴苯基)甲基1-N′-(1-氯异喹啉-5-基)脲在搅拌下用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.41mL，2.93mmol)处理实施例64A产物(520mg，2.91mmol)的甲苯(8mL)液，然后将混合物于90℃加热2小时。让混合物冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，让其风干，得到标题化合物，为灰白色固体(717mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.34-8.37 (m，2H)，8.00(dd，J＝6.1Hz，0.7Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.73(t，J＝8.1，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.12(t，J＝5.8Hz，1H)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 390/392(M+H+，35Cl/37Cl).
实施例65N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-甲基异喹啉-5-基)脲实施例65A1-甲基异喹啉-5-胺按照实施例60D和60E所述方法处理1-甲基异喹啉，得到标题化合物。
实施例65BN-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-甲基异喹啉-5-基)脲在搅拌下用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.43，3.07mmol)处理实施例65A产物(480mg，3.04mmol)的甲苯(9mL)液。将混合物于90℃加热1小时后，让混合物冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，得到标题化合物。相应的二盐酸盐用HCl的甲醇溶液制备(680mg，50％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.38(d，J＝6.1 Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.53-7.61(m，3H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝6.1Hz，1H)，4.34(d，J＝6.1Hz，2H)，2.88(g，3H)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H+，79Br/81Br).
实施例66N-异喹啉-5-基-N′-[(4-吗啉-4-基苯基)甲基]脲实施例66A4-吗啉-4-基苄腈将4-氟苄腈(1g，8.26mmol)和吗啉(2.2mL，25.2mmol)混合到DMSO(25mL)中，于100℃加热2.5小时。将混合物冷却至室温，倾注到水中，用乙醚萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.24g，80％)。
实施例66B(4-吗啉-4-基苯基)甲基胺实施例66A产物(1.24g，6.6mmol)的THF(25mL)液用LiAlH4(2.5g，65.9mmol)于0℃处理。让混合物温至室温，然后回流1小时。让混合物冷却至室温，然后用1N NaOH小心处理，然后用水处理。将混合物减压浓缩，所得的含水混合物用乙醚萃取。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为黄色油(286mg，23％)。
实施例66CN-异喹啉-5-基-N′-[(4-吗啉-4-基苯基)甲基]脲用实施例61A的产物处理实施例66B产物(285mg，1.48mmol)的乙醚(10mL)液。将混合物过滤，滤饼经色谱纯化(95∶5 CH2Cl2-MeOH，洗脱液)，得到标题化合物，为白色固体。对应的二盐酸盐用HCl甲醇溶液制备，得到黄色固体(505mg，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.96(m，3H)，4.26(d，5.4Hz，2H).3.72-3.75(m，4H)，3.06-3.12(m，4H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+.
实施例67N-{[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-N′-异喹啉-5-基脲实施例67A[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯基]甲基胺按照实施例66A和66B中所述的方法，处理4-氟苄腈和2，6-二甲基吗啉，得到标题化合物。
实施例67BN-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯基1甲基}-N′-异喹啉-5-基脲按实施例66C中所述的方法，处理实施例67A的产物和实施例61A的产物，得到蜡状物质，将其用色谱纯化(95∶5 CH2Cl2-MeOH，洗脱液)得到标题化合物，为白色固体。对应的二盐酸盐用HCl甲醇溶液制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.6Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.95(m，3H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，2.21(m，2H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H).
实施例68N-异喹啉-5-基-N′-[(4-硫代吗啉-4-基苯基)甲基]脲实施例68A(4-硫代吗啉-4-基苯基)甲基胺按照实施例66A和66B中所述的方法，处理实施例68A产物(4-硫代吗啉-4-基苯基)甲基胺、4-氟苄腈和硫代吗啉，得到标题化合物。
实施例68BN-异喹啉-5-基-N′-[(4-硫代吗啉-4-基苯基)甲基]脲按照实施例66C中所述的方法，处理实施例68A的产物和实施例61A的产物，得到标题化合物。游离碱用HCl甲醇溶液处理，生成相应的二盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.20-7.23(m，2H)，6.90-6.96(m，3H)，4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，3.45-3.51(m，4H)，2.64-2.67(m，4H)；MS(ESI+)m/z379(M+H)+.
实施例694-(3，4-二氯苯基)-N-异喹啉-5-基哌嗪-1-甲酰胺用实施例61A产物(～40mL)处理1-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1280mg，5.55mmol)的乙醚(30mL)溶液。将混合物过滤，滤饼用乙醚洗涤，并减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.78g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝1.0Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.49(d，J＝5.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝3.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，3.68(m，4H)，3.30(m，4H)；MS(ESI+)m/z 401/403(M+H+，35Cl/37Cl).
实施例702-异喹啉-5-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺实施例70A异喹啉-5-基(氧基)乙酸乙酯向-78℃的实施例57A产物(11.80g，56.6mmol)的THF(200mL)溶液中滴加正丁基锂(30mL，75.0mmol，2.5M的己烷溶液)进行处理。30分钟后，用草酸二乙酯(25.0mL，184mmol)处理混合物。20分钟后，让溶液温至室温，用饱和NH4Cl(150mL)处理。将混合物减压浓缩。残余物用二氯甲烷(100mL)处理、过滤，将滤液减压浓缩。残余物用柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为浅褐色油状物(4.57g，35％)。MS(ESI+)m/z 248(100)，230(M+H)+，(ESI-)m/z 200(M-Et)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)rotomersδ1.26(t，J7.1，0.6H)，1.37(t，J7.1，2.4H)，4.21(q，J7.1，0.4H)，4.47(q，J7.1，1.6H)，7.89(t，J7.5，1H)，8.41 (dd，J1.0，7.5，1H)，8.57(d，J8.1，1H)，8.64(d，J5.7，1H)，8.73(d，J6.3，1H)，9.50(s，1H).
实施例70B羟基(异喹啉-5-基)乙酸乙酯在氩气氛围下，将实施例70A产物(1.11g，4.83mmol)的无水乙醇(20mL)液加入到10％Pd/C(115.5mg)中。将反应混合物在H2(50psi)下搅拌5小时，此时再加入105.9mg催化剂，以乙醇中的悬浮液形式加入。3小时后，使反应混合物经尼龙膜过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为暗褐色油状物(1.02g，91％)。
MS(ESI+)m/z 232(M+H)+，(ESI-)m/z 202(M-Et)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.05(t，J7.1，3H)，4.07(m，2H)，5.77(d，J4.7，1H)，6.36(d，J4.7，1H)，7.68(dd，J7.3，8.1，1H)，7.85(d，J7.0，1H)，8.09(t，J7.5，2H)，8.53(d，J6.2，1H)，9.33(s，1H).
实施例70C(乙酰氧基)(异喹啉-5-基)乙酸乙酯向实施例70B产物(1.0202g，4.41mmol)的吡啶(15mL)液中滴加乙酰氯(0.35mL，4.92mmol)进行处理。将溶液于室温下搅拌4小时，并减压浓缩。残余物用柱色谱纯化(2％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.8100g，67％)。
MS(ESI+)m/z 274(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.07(t，J7.1，3H)，2.17(s，3H)，4.13(m，2H)，6.62(s，1H)，7.74(m，1H)，7.94(d，J7.1，1H)，8.03(d，J6.1，1H)，8.22(d，J7.6，1H)，8.60(d，J5.7，1H)，9.39(s，1H).
实施例70D异喹啉-5-基乙酸乙酯实施例70C产物(1.43g，5.23mmol)的无水乙醇(200mL)液用干燥10％Pd/C(0.122g)和三乙铵(10.4mL)进行处理。将反应混合物于60℃、H2(60psi)下搅拌6小时，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用柱色谱纯化(5％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物，为浅褐色油状物(0.93g，67％)。MS(ESI+)m/z 216(M+H)+，(ESI-)m/z 214(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.17(t，J7.1，3H)，4.09(q，7.1，2H)，4.17(s，2H)，7.64(m，1H)，7.72(d，J6.2，1H)，7.81(d，J5.7，1H)，8.07(d，J7.9，1H)，8.54(d，J6.1，1H)，9.33(s，1H).
实施例70E2-异喹啉-5-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺向实施例70D产物(0.207g，0.96mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三甲基铝(1mL，2.0mmol，2M甲苯溶液)进行处理。30分钟后，混合物用4-(三氟甲基)苄胺(0.350g，2.0mmol)的二氯甲烷(2mL)液处理，然后回流16小时。让反应混合物冷却至室温，用1M HCl(3mL)处理，用浓NH4OH碱化至pH9-10，用水和CH2Cl2处理，并分离各相。有机层用水(1×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，将滤液减压浓缩。残余物用柱色谱纯化(5％甲醇/CH2Cl2)，得到黄色残余物，将其用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.122g，37％)。MS(ESI+)m/z 345(M+H)+；MS(ESI-)m/z 343(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.00(s，2H)，4.37(d，J5.7，2H)，7.46(d，J7.8，2H)，7.67(m，4H)，7.93(d，J5.4，1H)，8.03(d，J7.8，1H)，8.52(d，J5.8，1H)，8.80(t，J5.7，1H)，9.31(s，1H)；Anal.Calcd for C19H15F3N2OC，66.28；H，4.39；N，8.14.FoundC，66.16；H，4.27；N，7.96.
实施例715-({[(4-溴苄基)氨基]羰基}氨基)异喹啉-3-羧酸甲酯实施例71A5-硝基异喹啉-3-羧酸甲酯用硝酸钠(4.79g，56.4mmol)以小份处理0℃的异喹啉-3-羧酸甲酯(9.58g，51.2mmol)的浓硫酸(100mL)液，使温度维持在低于5℃。加入完毕后10分钟，让反应混合物温至室温，并搅拌2小时。将混合物倾注到冰上，调节pH至7-8并过滤，得到标题化合物，为亮黄色固体(11.44g，96％)。MS(ESI+)m/z 233(M+H)+；1HNMR(DMSO，300MHz)δ3.97(s，3H)，8.06(t，J8.2，1H)，8.72(dt，J1.0，8.2，1H)，8.78(dd，J1.0，7.8，1H)，9.11(s，1H)，9.65(s，1H).
实施例71B5-氨基异喹啉-3-羧酸甲酯用铁粉(5.06g，90.7mmol)处理实施例71A产物(10.33g，44.5mmol)的乙酸/水(3/1)(320mL)液。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩至初始体积的大约一半。然后用二氯甲烷(3×200mL)萃取混合物。将有机级分合并、干燥(MgSO4)，并将滤液减压浓缩，得到粗制物质。在放置数小时之后，在水相中形成沉淀。将其过滤，得到额外的粗制物质。粗制物质用柱色谱纯化(2％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 203(M+H)+；MS(ESI-)m/z 201(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.92(s，3H)，6.34(s，2H)，6.96(dd，J1.0，7.8，1H)，7.31(d， J8.1，1H)，7.51(t，J7.9，1H)，8.82(s，1H)，9.15(s，1H)；Anal.Calcd forC11H10N2O2C，65.34；H，4.99；N，13.85.FoundC，65.03；H，4.95；N，13.65.
实施例71C5-({[(4-溴苄基)氨基]羰基}氨基)异喹啉-3-羧酸甲酯用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.201g，0.95mmol)的THF(1.0mL)溶液处理实施例71B产物(0.156g，0.77mmol)的THF∶甲苯(10mL，1∶1)液。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，为黄褐色固体(0.272g，85％)。
MS(ESI+)m/z 415(M+H)+；MS(ESI-)m/z 413(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.95(s，3H)，4.36(d，J5.6，2H)，7.23(t，J5.6，1H)，7.33(m，2H)，7.56(m，2H)，7.76(t，J7.8，1H)，7.85(d，J8.3，1H)，8.41(dd，J1.5，7.8，1H)，8.82(s，1H)，9.06(s，1H)，9.35(s，1H)；Anal.Calcd for C19H16BrN3O3C，55.09；H，3.89；N，10.14.FoundC，55.06；H，3.56；N，9.84.
实施例725-({[(2，4-二氯苄基)氨基]羰基}氨基)异喹啉-3-羧酸甲酯实施例71B产物(0.156g，0.77mmol)的THF∶甲苯(10mL，1∶1)溶液用2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯(0.195g，0.97mmol)的THF(1.0mL)溶液处理。于室温下搅拌16小时之后，将反应混合物减压浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，为黄褐色固体(0.226g，73％)。
MS(ESI+)m/z 404(M+H)+；MS(ESI-)m/z 402(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.96(s，3H)，4.44(d，J6.0，2H)，7.29(m，1H)，7.48(m，1H)，7.65(d，J1.7，1H)，7.76(t，J7.8，1H)，7.86(d，J7.8，1H)，8.41(dd，J1.0，7.8，1H)，8.84(s，1H)，9.15(s，1H)，9.35(s，1H)；Anal.Calcd for C19H15Cl2N3O3C，56.45；H，3.74；N，10.39.FoundC，56.08；H，3.67；N，10.03.
实施例73N-(8-溴异喹啉-5-基)-N′-(2，4-二氯苄基)脲实施例73A8-溴异喹啉-5-胺将5-氨基异喹啉(5.50g，38.1mmol)和三氯化铝(15.1g，113mmol)混合，在配有滴液漏斗、搅棒、针头和烧结玻璃管的三颈烧瓶中于80℃加热。将溴(3.04g，19.05mmol)滴加到烧结玻璃漏斗上，让蒸汽在2小时内扩散到络合物上。继续加热2小时。将悬浮液分次加至碎冰中，溶液用浓NaOH溶液碱化。水层用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，分离各层。合并有机层，将其干燥(Na2SO4)、过滤，且浓缩滤液，得到灰色固体。灰色固体经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到标题化合物(2.96g，35％)。
MS(ESI+)m/z 225(M+H)+；MS(ESI-)m/z 223(M-H)-；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.22(br s，2H)，6.83(d，J8.1，1H)，7.25(s，1H)，7.54(d，J5.8，1H)，7.61(d，J8.1，1H)，8.59(d，J5.8，1H)，9.56(s，1H).
实施例73BN-(8-溴异喹啉-5-基)-N′-(2，4-二氯苄基)脲实施例73A产物(120mg，0.52mmol)的THF∶甲苯(1∶4，5mL)溶液用2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯(108mg，0.52mmol)的THF(0.5mL)溶液处理。于室温下搅拌16小时后，将混合物过滤，使滤饼减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(178mg，78％)。将产物溶于热THF中并加入HCl的乙醚溶液(2M)，得到盐酸盐。经过滤收集黄色沉淀，并将其减压干燥。
MS(ESI+)m/z 426(M+H)+；MS(ESI-)m/z 424(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.42(d，5.8，2H)，7.22(t，J5.8，1H)，7.65(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.02(d，J6.1，1H)，8.22(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，9.01(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C17H12BrCl2N3OHCl0.25EtOHC，44.41；H，3.14；N，8.88.FoundC，44.80；H，2.76；N，8.84.
实施例74N-(8-溴异喹啉-5-基)-N′-(4-氟苄基)脲用1-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯、实施例73A的产物和实施例73B所述方法，制备标题化合物(白色固体，108mg，65％)。
MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.35(d，5.8，2H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.40(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，7.99(d，J6.1，1H)，8.24(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.88(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcdfor Cl7H13BrFN3OC，54.56；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.61；H，3.35；N，11.14.
实施例75N-(8-溴异喹啉-5-基)-N′-(3-氟苄基)脲用1-氟-3-(异氰酸根合甲基)苯、实施例73A的产物和实施例73中所述方法，制备标题化合物(白色固体，108mg，65％)。
MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.39(d，5.8，2H)，7.09(m，1H)，7.17(m，2H)，7.40 (m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.01(d，J6.1，1H)，8.23(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.93(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcdfor C17H13BrFN3OC，54.56；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.64；H，3.33；N，11.19.
实施例76N-[1(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-异喹啉-5-基脲实施例76A2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰氯2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(3.85g，19.4mmol)的甲苯(5mL)溶液用亚硫酰氯(5.00g，3.1mL)处理，并于80℃加热2小时。将已冷却的溶液减压浓缩，得到含有晶状残余物的黄色油状物。将混合物溶于己烷中，过滤，并浓缩滤液，得到所述化合物，为浅黄色油状物(4.10g，98％)。
实施例76B1-氯-4-(1-异氰酸基-1-甲基乙基)苯在15分钟内，向0℃的实施例76A产物(4.00g，19.4mmol)的丙酮(9mL)液中滴加叠氮化钠(1.27g)的水(9mL)溶液进行处理。于0℃搅拌30分钟后，用甲苯(20mL)萃取混合物。有机萃取液经硫酸镁干燥、过滤，并将滤液于回流下加热1小时。让混合物冷却至室温并减压浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(3.45g，96％)。
实施例76CN-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-异喹啉-5-基脲用5-氨基异喹啉和实施例76B的产物和实施例73B所述方法制备标题化合物，只是用THF作为溶剂。使产物从乙酸乙酯中再结晶，得到标题化合物，为白色固体(840mg，34％)。
MS(ESI+)m/z 355(M+H)+；MS(ESI-)m/z 353(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.63(s，6H)，7.23(s，1H)，7.37(d，J8.8，2H)，7.47(d，J8.8，2H)，7.73(t，J9.2，1H)，7.93(d，J8.1，1H)，8.25(d，J6.4，1H)，8.39(d，J8.1，1H)，8.67(d，J6.4，1H)，8.87(s，1H)，9.58(s，1H)；Anal.Calcd for C19H18ClN3OHCl0.25EtOHC，60.40；H，5.33；N，10.54.FoundC，60.82；H，5.23；N，10.45.
实施例77N-(4-溴苄基)-N′-{6-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]异喹啉-5-基}脲实施例77A2-(5-氨基异喹啉-6-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇将5-氨基异喹啉(288mg，2.00mmol)和对苯磺酸(5mg)混合，用六氟丙酮六水合物(0.29mL，462mg，2.10mmol)处理。将混合物在密封压力管中搅拌并于150℃加热18小时。让反应物冷却至室温并在CH2Cl2(20mL)和水(10mL)之间分配。使有机层通过硫酸钠，并经活性炭过滤。该活性炭用甲醇(3×10mL)洗涤，收集滤液和洗涤液并减压浓缩，得到标题化合物(130mg，30％)，为黄色固体。
MS(ESI+)m/z 311(M+H)+；MS(ESI-)m/z309(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ6.64(br s，2H)，7.30(d，J8.7，1H)，7.40(d，J 8.7，1H)，8.09(d，J6.1，1H)，8.49(d，J6.1，H)，9.14(s，1H)；13C NMR(DMSO，100MHz)δ107.02，110.60，113.95(1)，115.46(1)，122.03，124.92，124.92，125.94，126.98(1)，128.17，142.43(1)，144.82，151.85(1).
实施例77BN-(4-溴苄基)-N-{6-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]异喹啉-5-基}脲用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯、实施例77A的产物和实施例73B中所述方法制备标题化合物，只是用THF作为溶剂(白色固体，840mg，34％)。
MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1H NMR(DMS0-d6，300MHz)δ4.35(d，5.8，2H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.40(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，7.99(d，J6.1，1H)，8.24(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.88(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C20H14BrF6N3O2C，46.00；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.61；H，3.35；N，11.14.
实施例78N-(4-溴苄基)-N′-1H-吲哚-4-基脲4-氨基吲哚(0.13g，1mmol)的THF(3mL)溶液用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.23g，1.1mmol)于环境温度下处理3小时。向反应混合物中加入己烷，沉淀出0.26g标题化合物，为黄褐色固体。mp 198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.30(d，2H)，6.51(t，1H)，6.89(t，1H)，6.95(d，2H)，7.29(t，1H)，7.31(d，2H)，7.55(d，2H)，7.62(dd，1H)，8.3(s，1H)，11.04(s，1H)；MS(DCI+)m/z 346(M+H)；Anal.Calcd.For C16H14N3BrOC，55.83；H，4.10；N，12.21.FoundC，55.71，H，4.12；N，12.01.
实施例79N-(3，4-二氯苄基)-N′-1H-吲哚-4-基脲4-氨基吲哚(0.13g，1mmol)的THF(3mL)溶液用1，2-二氯-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.22g，1.1mmol)于环境温度下处理3小时。向反应混合物中加入己烷，沉淀出0.25g标题化合物，为黄褐色固体。mp201℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.23(d，2H)，6.36(s，1H)，6.54(t，1H)，7.0(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.30(d，2H)，7.45(d，1H)，7.6(m，2H)，8.31(s，1H)，10.87(s，1H)MS(DCH+)m/z 336(M+H)；Anal.Calcd.For C16H13N3Cl2OC，57.50；H，3.92；N，12.57.FoundC，56.94，H，3.68；N，11.97.
实施例80N-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲实施例80A4-异氰酸基-1H-吲哚
4-氨基吲哚(0.5g，3.78mmol)的甲苯(50mL)液用三光气(0.4g，1.35mmol)处理，并于回流下加热5小时。让反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于乙醚中，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(0.4g)。1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ6.62(m，1H)，6.84(d，1H)，7.1(t，1H)，7.23(m，2H)，8.3(s，1H)。
实施例80BN-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲实施例80A产物(0.16g，1mmol)的THF(3mL)溶液用4-(三氟甲基)苄胺(0.19g，1.1mmol)于环境温度下处理。搅拌3小时后，向反应混合物中加入己烷，沉淀出标题化合物，为固体。mp 178℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.43(d，2H)，6.53(t，1H)，(6.98m，3H)，7.26(t，1H)，7.57(d，2H)，7.62(d，1H)，7.71(d，2H)，8.37(s，1H)，11.04(s，1H)；MS(DCI+)m/z334(M+H)；Anal.Calcd.For C17H14N3F3OC，61.26；H，4.23；N，12.61.FoundC，61.28，H.3.83；N，12.31.
实施例81N-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲按实施例80B中所述的方法，处理4-(三氟甲氧基)苄胺(0.21g，1.1mmol)和实施例80A的产物(0.16g，1mmol)，得到标题化合物(0.23g)。
mp 177℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.36(d，2H)，6.52(m，1H)，6.95(m，3H)，7.24(t，1H)，7.36(d，2H)，7.48(d，2H)，7.63(dd，1H)，8.32(1H)，11.06(s，1H)；MS(DCI+)m/z 349.9(M+H)+；Anal.Calcd.For C17H14N3F3O2C，58.63，H，4.34，N，12.07.FoundC，58.51，H，3.98，N，12.03.
实施例82N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲哚-4-基脲按实施例80B中所述的方法，处理3-氟-4-(三氟甲基)苄胺(0.22g，1.1mmol)和实施例80A的产物(0.16g，1mmol)，得到标题化合物(0.24g)。
mp 198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.43(d，2H)，6.52(m，1H)，6.98(m，3H)，7.26(m，1H)，7.39(m，2H)，7.57(dd，1H)，7.77(t，1H)，8.40(s，1H)，11.05(s，1H)；MS(DCI+)m/z 349.9(M+H)+.Anal.Calcd.for C17H13N3F4OC，58.12；H，3.73；N，11.96.Found C，58.52；H，3.99；N，11.55.
实施例831-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-3-(1H-吲哚-4-基)-脲按实施例80B中所述的方法，处理4-氯-3-(三氟甲基)苄胺(0.27g，1.1mmol)和实施例80A的产物(0.16g，1mmol)，得到标题化合物。
mp 197℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.42(d，2H)，6.52(m，1H)，6.96(m，3H)，7.25(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.70(t，1H)，7.81(s，1H)，8.37(s，1H)，11.06(s，1H)；MS(DCI+)m/z 368(M+H).Anal.Calcd.for C17H13N3ClF3O.C，55.52，H，3.56；N，11.43.Found C，55.46；H，3.65；N，11.58.
实施例841-(4-氯-3-三氟甲基)-3-(1H-吲哚-4-基)-脲按实施例80B中所述的方法，处理4-氯苄胺(0.2g，1.4mmol)和实施例80A的产物(0.2g，1.27mmol)，得到标题化合物。mp 205℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.32(d，2H)，6.52(m，1H)，6.87(m，1H)，6.97(m，2H)，7.25(m，1H)，7.37(m，4H)，7.6(m，1H)，8.30(s，1H)，11.06(s，1H).MS(DCI+)m/z 300(M+H).Anal.Calcd.for C16H14N3Cl3OC，64.11；H，4.71；N，14.02.FoundC，63.99；H，4.70；N，13.77.
实施例85N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N′-1H-吲哚-4-基脲按实施例80B中所述的方法，处理2-(2，4-二氯苯基)乙基胺(0.21g，1.1mmol)和实施例80A的产物(0.16g，1.mmol)，得到标题化合物。
mp 170℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.90(m，2H)，3.31(m，2H)，6.47(m，2H)，6.93(m，2H)，7.23(m，1H)，7.40(m，2H)，7.60(m，2H)，8.15(s，1H)，11.02(s，1H).MS(DCI+)m/z 347(M+H).Anal.Calcd. for C17H15N3Cl2OC，58.63；H，4.34；N，12.07.FoundC，58.4.9；H，4.49；N，12.38.
实施例861H-吲哚-4-基氨基甲酸4-(三氟甲基)苄基酯将[4-(三氟甲基)苯基]甲醇(0.09g，0.55mmol)和实施例80A产物(0.08g，0.5mmol)的THF(5mL)溶液与催化量的三乙铵一起于回流下加热16小时。将反应混合物减压浓缩，残余物经硅胶色谱纯化，用50％己烷∶乙基乙酸酯洗脱，得到标题化合物，为油状物(0.09g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.32(s，2H)，6.73(s，1H)，7.0(t，1H)，7.11(d，1H)，7.23(t，1H)，7.38(d，1H)，7.66(d，2H)，7.78(d，2H)，9.52(s，1H)，11.08(s，1H).Anal.Calcd.for C17H13N2F3O2C，61.08；H，3.92；N，8.38.FoundC，60.97；H，4.21；N，8.17.
实施例871H-吲哚-4-基氨基甲酸4-(三氟甲氧基)苄基酯将[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(0.13g，0.7mmol)和实施例80A产物(0.1g，0.63mmol)的THF(5mL)溶液与催化量的三乙铵一起于回流下加热16小时。将反应混合物减压浓缩，用乙醚/己烷研磨残余物，得到标题化合物，为黄褐色晶体(0.12g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.2.1(s，2H)，6.73(s，1H)，7.0(t，1H)，7.1(d，1H)，7.23(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.4(d，2H)，7.6(d，2H)，9.5(s，1H)，11.06(s，1H).).Anal.Calcd.for C17H13N2F3O3.0.25H2OC，57.55；H，3.84；N，7.90.FoundC，57.42；H，3.81；N，7.32.
实施例88N-(4-溴苄基)-N′-(2，3-二甲基-1H-吲哚-4-基)脲2，3-二甲基-4-氨基吲哚(0.11g，0.7mmol)的THF(3mL)液用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.17g，0.8mmol)于环境温度下处理。于环境温度下搅拌3小时后，将己烷加入到反应混合物中，沉淀出标题化合物，为黄褐色固体(0.12g)。
mp 190℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，2.25(s，3H)，4.25(d，2H)，6.51(t，1H)，6.82(t，1H)，6.85(d，2H)，6.95(m，2H)，7.25(d，2H)，7.53(d，2H)，7.78(s，1H)，11.04(s，1H)；MS(DCI+)m/z 346(M+H)+；Anal.Calcd.for C18H18N3BrOC，58.08；H，4.87；N，11.29.FoundC，57.97，H，4.92；N，11.30.
实施例89N-(4-溴苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例89A1H-吲唑-4-胺4-硝基-1H-吲唑(1.63g，10mmol)的乙醇(100mL)溶液用BiCl3(3.46g，11mmol)处理，然后分次加入NaBH4进行处理。将反应混合物于环境温度下搅拌20分钟，并经Celite过滤。将滤液减压下蒸发，使残余物在乙酸乙酯/稀NaHCO3溶液之间分配。有机层经硫酸镁干燥、过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为黄褐色固体(1.0g)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，6.1(d，1H)，6.6(d，1H)，6.98(t，1H)，8.03(s，1H)，12.6(s，1H).
实施例89BN-(4-溴苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲盐酸盐于室温下，用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.52g，2.4mmol)处理实施例89A产物(0.16g，1.2mmol)的THF(10mL)溶液。搅拌16小时后，将反应混合物浓缩，残余物用甲醇(20mL)和3N HCl(10mL)处理，并于回流下加热3小时。让反应混合物冷却至室温，减压蒸发，残余物用水处理，并将pH调至5。所得的化合物经色谱纯化，用5％乙醇∶二氯甲烷洗脱，将其转变为盐酸盐。
mp 126℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.32(d，2H)，7.0(t，1H)，7.05(d，1H)，7.18(t，1H)，7.3(d，2H)，7.55(d，2H)，7.61(d，1H)，8.16(s，1H)，8.92(s，1H)；AnalysisCalcd for C15H13N4BrOHClC，47.21；H，3.70；N，14.68.Found C，46.99；H，4.08；N，14.13.
实施例90N-(3，4-二氯苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例90A4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯用4-硝基-1H-吲唑(1.33g，10mmol)处理0℃下悬浮于DMF(5mL)中的氢化钠(0.3g，12.5mmol)。于室温下搅拌1小时之后，混合物用氯甲酸甲酯(0.9mL)处理。于室温下搅拌3小时后，用水小心处理混合物，并将其过滤，得到标题化合物(1.2g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.19(s，3H)，7.9(t，1H)，8.38(d，1H)，8.62(d，1H)，8.85(s，1H)。
实施例90B4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯实施例90A产物(1.66g，7.5mmol)的乙醇(20mL)溶液用BiCl3(8.2g，2.6mmol)处理，然后加入NaBH4(1.13g，30.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌20分钟，经Celite过滤，将滤液减压蒸发。使残余物在乙酸乙酯/稀NaHCO3溶液之间分配。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.2g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.1(s，2H)，6.41(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.42(s，1H)。
实施例90C4-({[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯实施例90B产物(0.19g，1mmol)的THF(3mL)溶液用1，2-二氯-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.22g，1.1mmol)于环境温度下处理。搅拌3小时后，将己烷加入反应混合物中，沉淀出标题化合物，为黄褐色固体(0.25g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.38(d，2H)，6.97(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.6(m，2H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.45(s，1H)，9.16(s，1H).
实施例90DN-(3，4-二氯苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲将实施例90C的产物(0.25g，0.61mmol)在甲醇(5mL)和0.5N KOH(1mL)中于回流下加热0.5小时。让反应混合物冷却至环境温度，调至pH5，减压缩小体积。加入二氯甲烷和水，分离各相，将有机相减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.38(d，2H)，6.9(t，1H)，7.05(d，1H)，7.19(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.6(m，2H)，8.06(s，1H)，8.82(s，1H).MS(DCI+)m/z 336(M+H)+；Anal. Calcd.For C15H13N4Cl2OC，53.75；H，3.62；N，16.72.FoundC，53.84，H，3.44；N，16.88.
实施例97N-(1，1’-联苯基-4-基甲基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例1B中所述的方法，用1，1’-联苯基4-基甲胺代替2-(3-氟苯基)乙胺制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.57(s，1H)，8.69(s，2H)，8.53(d，1H)，8.11(d，1H)，7.87(t，1H)，7.64(m，5H)，7.45(m，4H)，7.35(m，1H)，4.43(d，2H)；MS(ESI)(M+H)+354.
实施例98N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例1B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)苄胺代替2-(3-氟苯基)乙胺制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.74(s，1H)，8.77(d，1H)，8.71(d，1H)，8.61(d，1H)，8.08(d，1H)，7.87(m，2H)，7.78(d，1H)，7.43(m，2H)，4.49(d，2H)；MS(ESI)(M+H)+364.
实施例99N-5-异喹啉基-N′-(3-甲基苄基)脲用实施例1B中所述的方法，用3-甲基苄胺代替2-(3-氟苯基)乙胺制备标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.18(s，1H)，9.23(s，1H)，8.66(d，1H)，8.37(d，1H)，8.48(d，1H)，8.04(d，1H)，7.85(t，1H)，7.35(t，1H)，7.23(t，1H)，7.26(m，1H)，7.06(m，1H)，4.28(d，2H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)(M+H)+291.
实施例100N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用4-氟-3-(三氟甲基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.84(s，1H)，8.65(d，2H)，7.95(d，2H)，7.86(m，2H)，7.60(t，1H)，7.50(d，1H)，7.17(t，1H)，4.43(d，2H)；MS(ESI)(M+H)+364.
实施例101N-(3-氯-4-氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用3-氯-4-氟苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.42(s，1H)，8.68(d，1H)，8.58(d，2H)，8.05(d，1H)，7.88(t，1H)，7.67(m，2H)，7.20(m，2H)，4.38(d，2H)；MS(ESI)(M+H)+330.
实施例102N-5-异喹啉基-N′-戊基脲按照实施例60F中所述的方法，用1-异氰酸基戊烷和5-异喹啉胺代替实施例60E的产物和1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯制备标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.19(s，1H)，8.64(d，1H)，8.57(m，2H)，8.01(d，1H)，7.84(d，1H)，7.85(t，1H)，6.95(m，1H)，3.17(m，2H)，2.48(m，2H)，1.23(m，4H)，0.86(M，3H)；MS(ESI)(M+H)+339.
实施例103N-5-异喹啉基-N′-辛基脲按照实施例60F中所述的方法，用1-异氰酸基辛烷和5-异喹啉胺代替实施例60E的产物和1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯制备标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.65(d，1H)，8.99(d，1H)，8.05(d，1H)，7.86(t，1H)，7.01 (m，1H)，3.15(m，2H)，1.51(m，2H)，1.28(m，5H)，0.83(m，3H)；MS(ESI)(M+H)+300.
实施例104N-(1-金刚烷基甲基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用1-(1-金刚烷基)甲胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.20(s，1H)，8.64(d，2H)，8.60(d，1H)，8.65(m，1H)，8.00(d，1H)，7.83(t，1H)，6.95(m，1H)，2.90(d，2H)，1.99(m，2H)，1.64(m，5H)，1.53(m，5H)；MS(ESI)(M+H)+336.
实施例105N-(环己基甲基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用1-环己基甲胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.18(s，1H)，8.67(d，2H)，8.57(m，3H)，8.00(d，1H)，7.84(t，1H)，7.00(m，1H)，3.06(m，2H)，1.70(m，5H)，1.43(m，1H)，1.21(m，3H).0.97(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+284.
619946实施例107N-[(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)甲基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用[6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。
NMR(DMS0-d6)δ9.74(s，1H)，9.28(s，1H)，8.64(d，1H)，8.60(m，2H)，8.03(s，1H)，7.85(t，1H)，7.08(m，1H)，3.17(m，2H)，2.38(m，1H)，2.18(m，3H)，2.00(m，1H)，1.88(m，5H)，1.20(s，3H)，1.03(s，3H)；MS(ESI)(M+H)+324.
实施例108N-5-异喹啉基-N′-[4-(1-吡咯烷基)苄基]脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-吡咯烷基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，9.58(s，1H)，8.80(d，1H)，8.71 (m，2H)，8.11(d，1H)，7.93(t，1H)，7.48(bs，1H)，7.20(m，2H)，6.65(m，2H)，4.43(d，2H)，3.13(m，4H)，1.97(m，4H)；MS (ESI)(M+H)+347.
实施例109N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-氮杂环庚烷基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.58(s，1H)，8.79 (m，1H)，8.71(m，2H)，8.11(d，1H)，7.95(t，1H)，7.48(bs，1H)，7.20(m，2H)，6.85(bs，2H)，4.23(d，2H)，3.45(m，4H)，1.69 (bs，4H)，1.50(bs，4H)；MS(ESI)(M+H)+375.
实施例110N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，9.72(s，1H)，8.85(d，1H)，8.70(m，2H)，8.14(d，1H)，7.95(t，1H)，7.64(bs，1H)，7.03 (m，2H)，6.75(t，1H)，4.25(d，2H)，3.30(m，4H)，1.74 (m，4H)；MS(ESI)(M+H)+365.
实施例111N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。NMR(DMSOd6)δ9.85(s，1H)，9.77(s，1H)，8.71(m，2H)，8.13(d，1H)，7.94(t，1H)，7.77(bs，1H)，7.64(bs，1H)，7.10-6.90(m，2H)，4.28(d，2H)，3.35(m，4H)，1.77(m，4H)，1.58(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+393.
实施例112N-[4-(1-氮杂环辛烷基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-氮杂环辛烷基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.67(s，1H)，8.70(s，1H)，8.77(m，2H)，8.13(s，1H)，7.95(t，1H)，7.45(bs，1H)，7.17(d，2H)，6.63(d，2H)，4.23(d，2H)，3.43(m，6H)，1.68(m，3H)，1.44(m，5H)；MS(ESI)(M+H)+389.
实施例114N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(1-哌啶基)苄基]脲用实施例89B中所述的方法，用1-[4-(异氰酸根合甲基)苯基]哌啶代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，9.30(s，1H)，7.78(d，2H)，7.64(d，1H)，7.63(d，2H)，7.53(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.19(t，1H)，7.06(d，1H)，4.39(d，2H)，3.53(m，4H)，1.97(bs，4H)，1.64(bs，2H)；MS(ESI)(M+H)+350.
实施例115N-[3-氟-4-(1-哌啶基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用实施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯基]哌啶代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.28(s，1H)，7.63(d，1H)，7.40-7.15(m，6H)，7.05(d，1H)，4.37(s，2H)，3.17(m，4H)，1.77(m，4H)，1.58(m，2H).4H)，1.64(bs，2H)；MS(ESI)(M+H)+368.
实施例116N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(1-吡咯烷基)苄基]脲用实施例89B中所述的方法，用1-[4-(异氰酸根合甲基)苯基]吡咯烷代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(bs，1H)，7.63(d，1H)，7.21(m，3H)，7.04(d，1H)，6.70(bs，1H)，6.63(m，1H)，6.56(d，1H)，4.12(d，2H)，3.13(m，4H)，1.97(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+336.
实施例117N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用实施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯基]吡咯烷代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.17(s，1H)，7.63(d，1H)，7.19(t，1H)，7.07(m，1H)，7.02(d，1H)，6.99(s，1H)，6.93(bs，2H)，6.74(t，1H)，4.23(s，2H)，3.29(m，4H)，1.87(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+354.
实施例118N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用实施例89B中所述的方法，用1-[4-(异氰酸根合甲基)苯基]氮杂环庚烷代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(bs，1H)，7.64(d，1H)，7.20(m，3H)，7.02(d，1H)，6.25(bs，2H)，6.70(d，1H)，4.21(s，2H)，1.88(m，6H)，1.47(m，6H)；MS(ESI)(M+H)+364.
764293实施例119N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用实施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯基]氮杂环庚烷代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.13(s，1H)，7.63(d，1H)，7.19(t，1H)，7.10(s，1H)，7.02(d，4H)，4.23(s，2H)，3.37(m，4H)，1.79(m，4H)，1.57(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+382.
实施例120N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(1-哌啶基)苄基]脲用实施例89B中所述的方法，用1-[4-(异氰酸根合甲基)苯基]哌啶和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯和实施例89A的产物，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.37(s，1H)，7.82(d，2H)，7.69(d，1H)，7.63(m，3H)，7.22(t，1H)，7.11(t，1H)，4.40(d，2H)，3.99(s，3H)，3.50(m，4H)，1.98(m，4H)，1.67(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+364.
实施例121N-[3-氟-4-(1-哌啶基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用实施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯基]哌啶和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯和实施例89A的产物，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.22(s，1H)，7.25(m，4H)，7.18(d，2H)，4.31(s，2H)，4.00(s，3H)，3.15(m，4H)，1.77(m，4H)，1.66(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+382.
实施例122N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(1-吡咯烷基)苄基]脲用实施例89B中所述的方法，用1-[4-(异氰酸根合甲基)苯基]吡咯烷和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯和实施例89A的产物，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.16(s，1H)，7.63(d，1H)，7.13(m，3H)，7.12(d，1H)，6.94(m，1H)，6.73(bs，2H)，4.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.24(m，4H)，1.98(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+350.
764300实施例123N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用实施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯基]吡咯烷和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯和实施例89A的产物，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，7.63(d，1H)，7.12(t，1H)，7.10(m，2H)，7.01(m，2H)，6.75(t，1H)，4.22(s，2H)，3.99(s，3H)，3.30(m，4H)，1.89(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+368.
实施例124N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用实施例89B中所述的方法，用1-[4-(异氰酸根合甲基)苯基]氮杂环庚烷和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯和实施例89A的产物，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.18(s，1H)，7.65(d，1H)，7.14(m，4H)，7.11(d，1H)，6.95(bs，2H)，4.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.27(m，4H)，1.90(m，4H)，1.53(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+378.
实施例125N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-N1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用实施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯基]氮杂环庚烷和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯和实施例89A的产物，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(d，1H)，7.24(t，1H)，7.12-6.95(m，5H)，4.22(s，2H)，3.99(s，3H)，3.35(m，4H)，1.78(m，4H)，1.55(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+396.
实施例1265-异喹啉基氨基甲酸4-甲基苄基酯用实施例1B中所述的方法，用4-甲基苄醇代替2-(3-氟苯基)乙胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.82(s，1H)，9.31(s，1H)，8.50(d，1H)，7.93(m，3H)，7.68(t，1H)，7.37(d，2H)，7.25(d，2H)，5.19(s，2H)，2.32(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 293(M+H)+.
实施例127N-5-异喹啉基-2-[4-(三氟甲基)苯基]肼甲酰胺用实施例61B中所述的方法，用4-三氟甲基苯基肼代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.80(m，2H)，9.10(broad s，1H)，8.90-8.43(m，3H)，8.40(broad s，1H)，8.20(d，1H)，7.93(t，1H)，7.58(d，2H)，6.96(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 347(M+H)+；Anal.Calcd.For C17H13N4OF3.1.0HCl0.1H2OC 53.09；H 3.72；N 14.57.FoundC 52.80；H3.81；N 14.51.
实施例1285-异喹啉基氨基甲酸4-溴苄基酯用实施例1B中所述的方法，用4-溴苄醇代替2-(3-氟苯基)乙胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)10.23(s，1H)，9.86(s，1H)，8.69(d，1H)，8.50(d，1H)，8.30(d，2H)，7.98(t，1H)，7.60(m，2H)，7.44(d，2H)，5.20(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 357(M+H)+；Anal.Calcd.ForC17H13N2O2Br.1.0HClC 51.87；H 3.58；N 7.12.FoundC 51.95；H 3.45；N 7.03.
实施例129N-二苯甲基-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用二苯甲基胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(3009.26(s，1H)，8.78(s，1H)，8.57(d，1H)，8.31(m，1H)，7.94(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(m，2H)，7.38(m，8H)，7.27(m，2H)，6.02(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 354(M+H)+；Anal.Calcd.For C23H19N3O.0.1H2OC 77.77；H 5.45；N 11.83.FoundC 77.52；H 5.30；N 11.98.
实施例130N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.78(s，1H)，9.46(s，1H)，8.70(s，2H)，8.59(d，1H)，8.04(d，1H)，7.84(t，1H)，7.75(d，1H)，7.58(d，2H)，7.40(d，2H)，4.85(m，1H)，1.40(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e370(M+H)+.Anal.Calcd.For C18H16N3OBr.1.2HClC 52.22；H 4.19；N 10.15.FoundC 51.86；H 4.28；实施例131N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.65(s，1H)，9.46(s，1H)，8.71(s，2H)，8.60(d，1H)，8.04(d，1H)，7.84 (t，1H)，7.78(d，1H)，7.58(d，2H)，7.38(d，2H)，4.87(m，1H)，1.40(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e370(M+H)+；Anal.Calcd.For C18H16N3OBr.1.1HClC 52.69；H 4.20；N 10.24.FoundC52.52；H 4.28；N 10.00.
实施例132N-(4-溴苄基)-2-(3-甲基-5-异喹啉基)乙酰胺实施例132A5-烯丙基-3-甲基异喹啉将3-甲基-5-溴异喹啉(1.0g，4.5mmol)、三丁基烯丙基锡(1.6mL，5.0mmol)和二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)在甲苯(100mL)中混合并回流14小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用NH4Cl水溶液洗涤两次。将有机相分离、浓缩，残余物经色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)9.21(s，1H)，8.00(d，1H)，7.63(m，2H)，7.58(m，1H)，4.18(s，2H)，3.62(s，3H)，2.62(s，3H).MS(DCI/NH3)m/e 216(M+H)+.
实施例132B(3-甲基-5-异喹啉基)乙酸甲酯用臭氧于-78℃处理实施例132A产物(0.8g，4.37mmol)的CH2Cl2(40mL)液和2.5M NaOH的MeOH(9mL，22mmol，5eq.)液以达3小时。混合物用乙醚稀释并用氯化铵水溶液洗涤。将有机相分离、浓缩，残余物经色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，40∶60)，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)9.20(s，1H)，7.92(d，1H)，7.73(s，1H)，7.55(m，2H)，6.08(m，1H)，5.15-5.04(m，2H)，3.80(d，2H)，2.63(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 184(M+H)+.
实施例132CN-(4-溴苄基)-2-(3-甲基-5-异喹啉基)乙酰胺用2M Me3Al(1.53mL，3.06mmol)的甲苯液处理4-溴苄胺(3.06mmol)的CH2Cl2(30mL)液。30分钟后，混合物用实施例132B的产物(0.33g，1.53mmol)处理，并回流16小时。将混合物冷却，用1N HCl猝灭，用乙酸乙酯稀释，并用水、NaHCO3水溶液和NH4Cl水溶液洗涤。蒸发有机相，将残余物溶于CH2Cl2∶MeOH和1M HCl(3mL)的乙醚溶液中。搅拌2小时后，将混合物减压浓缩，得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)9.75(s，1H)，8.92(m，1H)，8.30(m，2H)，8.00(d，1H)，7.82(m，1H)，7.60(d，2H)，7.20(d，2H)，4.22(d，2H)，4.08(s，2H)，2.78(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 369(M+H)+；Anal.Calcd.For C19H17N2OBr.2.0HCl.1.7H2OC 48.27；H 4.78；N 5.92.FoundC 47.89；H4.21；N 6.32.
实施例133N-(4-溴苄基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺实施例133A5-烯丙基异喹啉用实施例132A中所述的方法，用5-溴异喹啉代替3-甲基-5-溴异喹啉制备标题化合物。
实施例133B5-异喹啉基乙酸甲酯用实施例132B中所述的方法，用实施例133A的产物代替实施例132A的产物制备标题化合物。
实施例133CN-(4-溴苄基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例132C中所述的方法，用实施例133B的产物代替实施例132B的产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.78(s，1H)，8.85(m，1H)，8.68(d，1H)，8.42(d，1H)，7.90(d，1H)，8.01(d，1H)，7.94(m，1H)，7.52(d，2H)，7.20(d，2H)，4.22(d，2H)，4.10(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 355(M+H)+；Anal.Calcd.For C18H15N2OBr.1.0HCl.0.3H2OC 54.44；H4.21；N 7.05.FoundC 54.11；H 4.18；N 6.86.
实施例134N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例132C中所述的方法，用实施例133B的产物和1-(4-溴苯基)乙胺代替实施例132B的产物和4-溴苄胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.81(s，1H)，9.00(d，1H)，8.70(d，1H)，8.48(d，1H)，8.40(d，1H)，8.04(d，1H)，7.92(m，1H)，7.51(d，2H)，7.23(d，2H)，4.84(m，1H)，4.10(s，2H)，1.35(d，3H).MS(DCI/NH3)m/e 369(M+H)+；Anal.Calcd.For C19H17N2OBr.1.0HCl.1.0H2OC 53.86；H 4.76；N 6.61.FoundC 53.47；H 4.53；N 6.76.
实施例135N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-(3-甲基-5-异喹啉基)乙酰胺用实施例132C中所述的方法，用1-(4-溴苯基)乙胺代替4-溴苄胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.68(s，1H)，8.84(d，1H)，8.24(m，2H)，7.92(d，1H)，7.80(m，1H)，7.50(d，2H)，7.28(d，2H)，4.02(s，2H)，2.75(s，3H)，1.38(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 383(M+H)+；Anal.Calcd.For C20H19N2OBr.0.9HClC 57.73；H 4.82；N 6.73.FoundC 57.69；H 4.80；N 6.07.
实施例136N-5-异喹啉基-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲实施例136A1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮肟在吡啶(100mL)中混合4-三氟甲基苯乙酮(13.6g，72.3mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐，并于环境温度下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，并将残余物悬浮于乙醚中。将悬浮液过滤，滤饼用乙醚洗涤。滤液用水、1N HCl和水洗涤。将有机相浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.90-7.68(m，4H)，3.97and3.78(2S，1H)，2.20 and 2.17(2s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 218(M+H)+.
实施例136B1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺用10％Pd/C、于60psi氢气下处理MeOH(220mL)和氨(30mL)中的实施例136A产物(21.0g，100mmol)达2小时。将混合物过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)7.60(q，4H)，4.07(q，1H)，3.28(broad s，2H)，1.24(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+.
实施例136CN-5-异喹啉基-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用实施例61B中所述的方法，用实施例136B的产物代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.80(s，1H)，9.75(s，1H)，8.90(d，1H)，8.73(d，1H)，8.63(d，1H)，8.08(m，2H)，7.90(t，1H)，7.77(d，2H)，7.64(d，2H)，4.95(m，1H)，1.41(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+；Anal.Calcd.For C19H16N3OF3.1.0HCl.0.3H2OC 56.88；H 4.42；N 10.47.FoundC 56.61；H 4.49；N 10.28.
实施例138(-)N-5-异喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]脲实施例138A乙酸(1R)-2-氧代-1-苯基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基酯在DMAP(0.7g，5.7mmol)中混合1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(37.5g，198.4mmol)和(R)-乙酰扁桃酸(40.4g，208.3mmol，1.05eq.)，用DCC(45.0g，218mmol)处理。于环境温度下搅拌过夜之后，将混合物通过二氧化硅塞过滤。将滤液浓缩，残余物在Biotage Flash 75柱上经色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，25∶75)，得到快速运动的非对映体和慢速运动的非对映体。
(快非对映体)1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58(d，2H)，7.39(m，7H)，6.30broad(d，1H)，6.08(s，1H)，5.18(m，1H)，2.20(s，3H)，1.29(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e366(M+H)+.(慢非对映体)1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58(d，2H)，7.40(m，5H)，7.31(d，2H)，6.21(broad d，1H)，6.06(s，1H)，5.18(m，1H)，2.20(s，3H)，1.50(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 366(M+H)+.
实施例138B(-)1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺实施例138A的快速运动非对映体(29.2g，80mmol)用48％HBr水溶液(350mL)和水(50mL)处理并回流16小时。将混合物冷却，用乙醚萃取。水相用2N NaOH碱化(pH 12-13)，用乙醚萃取。浓缩有机相，得到标题化合物。
94％ee(by Mosher酰胺NMR).[α]D-19.1°(c1.15；MeOH)；1H NMR(3OOMHz，CDCl3)7.60(d，2H)，7.47(d，2H)，4.20(m，1H)，1.65(br s，2H)，1.40(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+.
实施例138C(+)1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺实施例138A的慢速运动非对映体(29.2g，80mmol)用48％HBr水溶液(350mL)和水(50mL)处理并回流16小时。将混合物冷却，用乙醚萃取。水相用2N NaOH(pH 12-13)碱化，用乙醚萃取。浓缩有机相，得到标题化合物。
D+20.5°(c 1.47；MeOH).94％ee(Mosher酰胺NMR)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.60(d，2H)，7.47(d，2H)，4.20(m，1H)，1.60(br s，2H)，1.40(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+.
实施例138D(-)N-5-异喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用实施例61B中所述的方法，用实施例138B的产物代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.90(s，1H)，9.83(s，1H)，9.00(d，1H)，8.72(d，1H)，8.66(d，1H)，8.23(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(d，2H)，7.64(d，2H)，4.98(m，1H)，1.43(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 360(M+H)+；[α]D-18.4°(c 1.24；MeOH)；Anal.Calcd.ForC19H16N3OF3.1.0HCl.0.7H2OC 55.88；H 4.54；N 10.29.FoundC 55.70；H 4.40；N 10.12.
实施例139(+)N-5-异喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用实施例61B中所述的方法，用实施例138C的产物代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.90(s，2H)，8.98(d，1H)，8.72(d，1H)，8.66(d，1H)，8.19(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(t，1H)，7.72(d，2H)，7.64(d，2H)，4.98(m，1H)，1.43(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+.[α]D+17.0°(c1.55；MeOH)；Anal.Calcd.For C19H16N3OF3.1.0HCl.0.4H2OC 56.63；H 4.45；N 10.43.FoundC 56.43；H 4.52；N 10.24.
实施例140N-[(4-叔丁基苯基)乙基]-N′-5-异喹啉基脲实施例140A1-(4-叔丁基苯基)乙胺用1-(4-叔丁基苯基)乙酮和实施例136A和136B中所述的方法，制备标题化合物。
实施例140BN-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用实施例140A的产物代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.88(s，1H)，9.72(broad s，1H)，8.90(d，1H)，8.70(d，1H)，8.64(d，1H)，8.07(d，1H)，7.87(t，1H)，7.78(d，1H)，7.38(m，4H)，4.94(m，1H)，1.42(d，3H)，1.27(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e 348(M+H)+；Anal.Calcd.For C22H2N3O.1.0HCl.0.6H2OC66.94；H 6.96；N 10.65.FoundC 66.69；H 6.92；N 10.52.
实施例141N-{环丙基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-N′-5-异喹啉基脲实施例141AN-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺于0℃在CH2Cl2(200mL)中混合4-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.0g，23.9mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.55g，26.3mmol，1.1eq.)，并用吡啶(4.3mL，52.6mmol)处理。搅拌2小时后，让混合物达到环境温度，用乙醚洗涤，用水、HCl水溶液和水洗涤。分离有机相，将其浓缩，得到标题化合物，该标题化合物直接用于下一步。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.90(m，4H)，3.52(s，3H)，3.28(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 234(M+H)+。
实施例141B环丙基[4-(三氟甲基)苯基]甲基酮0℃下实施例141A产物(1.02g，4.38mmol)的THF(50mL)溶液用0.8M溴化环丙基镁(7.1mL，5.7mmol，1.3eq.)的THF溶液处理。搅拌1小时后，混合物用水(5mL)、3N HCl(0.5mL)处理，用乙醚稀释，然后用水洗涤。分离有机相，将其蒸发，残余物经色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，5∶95)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.24(d，2H)，7.92(d，2H)，2.92(m，1H)，1.10(m，4H)。
实施例141C1-环丙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺用实施例141B的产物和实施例136A和136B中所述方法，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.92(m，4H)，3.24(d，1H)，1.92(broad s，2H)，0.93(m，1H)，0.50-0.27(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e216(M+H)+.
实施例141DN-[环丙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用实施例141C的产物代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.78(s，1H)，9.63(s，1H)，8.80(d，1H)，8.70(d，1H)，8.60(d，1H)，8.07 (m，2H)，7.86(t，1H)，7.73(d，2H)，7.63(d，2H)，4.37(t，1H)，1.10(m，1H)，0.60-0.40(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e 386(M+H)+；Anal.Calcd.For C21H18N3OF3.1.0HCl.0.25H2OC 59.16；H4.81；N 9.86.FoundC58.81；H4.76；N9.62.
实施例142
(2E)-N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺实施例142A(2E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸乙酯于环境温度下，向98％NaH(0.81g，33.7mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中滴加膦酸三乙酯(triethyl phosphonate)(6.9g，31mmol)进行处理，将所得混合物搅拌15分钟。混合物用1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基酮(5.0g，26.6mmol)分次处理，并回流6小时。在冷气却至环境温度后，混合物用氯化铵水溶液猝灭，用乙醚稀释，并用水和氯化铵水溶液洗涤。分离有机相，将其浓缩，残余物经色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，2∶98)，得到(E)异构体(3.4g，50％)和(Z)异构体(1.3g，19％)。经NOE研究确定双键的几何结构。(E)异构体1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.78(m，4H)，6.25(m，1H)，4.19，(q，2H)，2.51，s，3H)，1.22(t，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 259(M+H)+.
实施例142B(2Z)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸乙酯从实施例142A所述的色谱中分离出标题化合物。(Z)异构体1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.71(d，2H)，7.42(d，2H)，6.03(m，1H)，3.90(q，2H)，2.18(d，3H)，1.00(t，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 259(M+H)+.
实施例142C(2E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸实施例142A产物(3.5g，13.5mmol)的EtOH(80mL)溶液用1MNaOH水溶液处理，并于环境温度下搅拌16小时。反应混合物用1NHCl(40mL)中和，用盐水稀释，且用乙醚萃取，得到标题化合物。NMR(CDCl3)2.60(s，3H)，6.82(s，1H)，7.58(d，2H)，7.65(d，2H)。
实施例142D(2E)-N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺实施例142C产物(0.23g，1.00mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用草酰氯(0.15g，1.2mmol)、1滴DMF处理，并于环境温度下搅拌45分钟。用通过搅拌45分钟单独制备的5-氨基异喹啉(0.14g，1.0mmol)和98％NaH(0.048g，1.2mmol)的DMF(5mL)液处理混合物。将所得混合物搅拌15分钟，倾注到水中，用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)、蒸发，残余物用乙醚研磨。将固体减压干燥，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.61(s，3H)，2.73(s，0.45H，DMF))，2.89(s，0.45H(DMF))，6.82(br s，1H)，7.70(t，1H)，7.83(s，4H)，7.95(d，1H)，8.04(d，1H)，8.21(d，1H)，8.56(d，1H)，9.33(s，1H)，10.20(s，1H)；MS(ESI+)357(M+H)+；元素计算值for C20H15N2OF3·HCl·0.15C3H7NOC66.87，H4.40，N8.20；FoundC66.83，H4.20，N8.27.
实施例143N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3-丁烯酰胺从实施例142D所述程序中，分离出作为副产物的标题化合物1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.83(5，2H)，5.49(s，1H)，5.74(s，1H)，7.64(t，1H)，7.77(m，4H)，7.93(m，2H)，8.49(d，1H)，9.30(s，1H)，10.18(s，1H)；MS(ESI+)357(M+H)+；ElementalCalculated for C20H15N2OF3·0.6H2OC65.43，H4.45，N7.63；FoundC65.49，H4.08，N7.93.
实施例144(2Z)-N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺实施例144A(2Z)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸用实施例142C中所述的方法，用实施例142B的产物代替实施例142A的产物，制备标题化合物。
实施例144B(2Z)-N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺用实施例142D中所述的方法，用实施例144A的产物代替实施例142C的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.21(s，3H)，6.48(s，1H)，7.50(d，2H)，7.60(t，1H)，7.67(d，2H)，7.90(d，1H)，7.95(d，1H)，8.44(d，1H)，9.27(s，1H)，10.03(s，1H)；MS(ESI+)357(M+H)+；元素计算值C20H15N2OF3C67.41，H4.24，N7.86；FoundC67.16，H4.15，N7.59.
实施例145(2E)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-异喹啉基-2-丁烯酰胺实施例145A(2E)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基酮和实施例142A和142C中所述方法，制备标题化合物。
实施例145B(2E)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸用实施例142D中所述的方法，用实施例145A的产物代替实施例142C的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.59(s，3H)，6.92(s，1H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H)，7.93(m，2H)，8.25(d，1H)，8.44(d，1H)，8.49(d，1H)，8.70(d，1H)，9.76(s，1H)，10.59(s，1H)；MS(ESI+)375(M+H)+；元素计算值C20H14N2OF4·1.6HClC55.52，H3.63，N6.47；FoundC55.60，H3.80，N6.09.
实施例1463-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-异喹啉基-3-丁烯酰胺从实施例145B所述程序中，分离出作为副产物的标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.88(s，2H)，5.57(s，1H)，5.86(s，1H)，7.60-7.88(m，4H)，8.1(m，3H)，8.64(d，1H)，9.65(s，1H)，10.50(s，1H)；MS(ESI+)375(M+H)+；元素计算值C20H14N2OF4·HCl·0.2NH4ClC56.99，H3.78，N7.31；FoundC56.73，H3.69，N7.43.
768062实施例147(2E)-N-5-异喹啉基-3-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-丁烯酰胺实施例147A(2E)-3-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-丁烯酸用1-[4-(1-哌啶基)苯基]乙基酮和实施例142A和142C中所述方法，制备标题化合物。
实施例147B(2E)-N-5-异喹啉基-3-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-丁烯酰胺采用实施例142D中所述的方法，用实施例147A的产物代替实施例142C的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)10.50(s，1H)，9.82(s，1H)，8.71(d，1H)，8.58(d，1H)，8.47(d，1H)，8.26(d，1H)，7.95(m，2H)，7.62(m，2H)，6.80(s，1H)，320(m，4H)，2.58(s，3H)，1.90-1.56(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/e 372(M+H)+；Anal.Calcd.For C24H25N3O.2.0HCl.2.0H2O.0.3DMFC 59.24；H 6.69；N 9.27.FoundC 59.44；H 6.83；N 9.24.
实施例148N-(3-氟苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲采用实施例60F中所述的方法，用1-氟-3-(异氰酸根合甲基)苯和3-甲基-5-异喹啉胺代替实施例60E的产物和1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.69(bs，1H)，8.87(bs，1H)，8.20(d，1H，J＝6.9Hz)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.41(m，1H)，723-7.05(m，3H)，4.39(d，2H，J＝6Hz)，2.65(s，3H).MS(ESI)310(M+H)+.Anal.Calcd for C18H16FN3OC，69.89；H，5.21；N，13.58.FoundC，69.86；H，5.24；N，13.56.
实施例149N-(4-溴-3-氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例1B中所述的方法，用4-溴-3-氟苄胺代替2-(3-氟苯基)乙胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.55(s，1H)，8.67(m，2H)，8.57(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.06(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(t，1H，J＝7.8Hz)，7.67(m，2H)，7.35(dd，1H，J＝9.6，2.4Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，4.39(d，2H，J＝6.3Hz).MS(ESI) 374/376(M+H)+.Anal. Calcd forC17H13BrFN3O·HClC，49.72；H，3.44；N，10.23.FoundC，50.04；H，3.50；N，10.25实施例150N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)苄基]脲实施例150AN-(3-氨基-5-异喹啉基)-2，2，2-三氯乙酰胺用实施例1A中所述的方法，用3，5-异喹啉二胺代替5-氨基异喹啉，制备标题化合物。
实施例150BN-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)苄基]脲用实施例1B中所述的方法，用4-(1-哌啶基)苄胺和实施例150A的产物代替2-(3-氟苯基)乙胺和实施例1A的产物，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.22(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8Hz)，7.46(d，1H，J＝8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(t，1H，J＝8Hz)，6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，6.70(s，1H)，5.91(s，2H)，4.22(d，2H，J＝6Hz)，3.10(m，4H)，1.70-1.45(m，6H).MS(ESI) 376(M+H)+.Anal.Calcd for C22H25N5O.0.1H2OC，70.04；H，6.73；N，18.56.FoundC，69.66；H，6.50；N，18.55.
实施例151N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]脲用实施例1B中所述的方法，用4-(1-氮杂环庚烷基)苄胺和实施例150A的产物代替2-(3-氟苯基)乙胺和实施例1A的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.19(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.09(m，3H)，6.76(t，1H，J＝5.4Hz)，6.66(m，3H)，5.90(s，2H)，4.17(d，2H，J＝5.4Hz)，3.24(m，4H)，1.71(m，4H)，1.44(m，4H)；MS(ESI)390(M+H)+；Anal.Calcd for C23H27N5O·0.4H2OC，69.64；H，7.06；N，17.65.FoundC，69.53；H，6.81；N，17.38.
实施例152N-(1，1’-联苯基-3-基甲基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用1，1′-联苯基-3-基甲胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.47(s，1H)，8.64(m，3H)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，7.87(t，1H，J＝9Hz)，7.68(m，3H)，7.58(m，2H)，7.47(m，3H)，7.37(m，2H)，4.48(d，2H，J＝6Hz)；MS(ESI)354(M+H)+.Anal.Calcd forC23H19N3O·HClC，70.86；H，5.17；N，10.78.FoundC，70.77；H，5.16；N，10.74.
实施例153N-5-异喹啉基-N′-[4-(2-吡啶基)苄基]脲用实施例61B中所述的方法，用4-(2-吡啶基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.81(s，1H)，8.88(d，1H，J＝6.3Hz)，8.72(m，3H)，8.10(m，5H)，7.92(m，2H)，7.56(m，3H)，4.49(d，2H，J＝5.4Hz)；MS(ESI)355(M+H)+；Anal.Calcd forC22H18N4O·1.8HClC，62.91；H，4.75；N，13.34.FoundC，62.95；H，4.99；N，13.27.
实施例154N-(4-溴-3-氟苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲 实施例154A
5-异氰酸根合-3-甲基异喹啉用实施例61A中所述的方法，用3-甲基-5-异喹啉胺代替5-氨基异喹啉，制备标题化合物。
实施例154BN-(4-溴-3-氟苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例61B中所述的方法，用4-溴-3-氟苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，9.68(s，1H)，9.46(s，1H)，8.51(m，2H)，8.01(d，1H，J＝7.8Hz) 7.80(t，1H，J＝7.8Hz)，7.67(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝9，1.5Hz)，7.18(dd，1H，J＝9，1Hz)，4.39(d，2H，J＝6Hz)，2.77(s，3H)；MS(ES)388/390(M+H)+；Anal.Calcd for C18H15BrFN3O·HClC，50.91；H，3.80；N，9.89.FoundC，50.81；H，3.74；N，9.87实施例155N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌啶基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例61B中所述的方法，用3-氟-4-(4-甲基-1-哌啶基)苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.52(s，1H)，8.66(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(t，1H，J＝8.4Hz)，7.62(t，1H，J＝6Hz)，7.10(m，3H)，4.32(d，2H，J＝6Hz)，3.31(m，2H)，2.79(s，3H)，2.69(m，2H)，1.71(m，2H)，1.49(m，1H)，1.32(m，2H)，0.95(d，3H，J＝6Hz).MS(ESI)407(M+H)+；Anal.Calcd for C24H27FN4O·2.3HClC，58.79；H，6.02；N，11.43.FoundC，58.73；H，6.18；N，11.19.
实施例156N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(4-甲基-1-哌啶基)苄基]脲用实施例61B中所述的方法，用4-(4-甲基-1-哌啶基)苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.66(s，1H)，8.74(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.7Hz)，8.01(d，1H，J＝8.7Hz)，7.82(m，2H)，7.65(m，2H)，7.48(m，2H)，4.40(d，2H，J＝6Hz)，3.54(m，4H)，2.78(s，3H)，1.90-1.50(m，5H)，0.98(d，3H，J＝6Hz)；MS(ESI)389(M+H)+；Anal.Calcd forC24H28N4O·2.6HClC，59.64；H，6.38；N，11.59.FoundC，59.31；H，6.39；N，11.19.
实施例157N-[3-氟-4-(1-哌啶基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例61B中所述的方法，用3-氟-4-(1-哌啶基)苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.47(s，1H)，8.62(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(t，1H，J＝8.4Hz)，7.57(t，1H)，7.10(m，3H)，4.32(d，2H，J＝6Hz)，2.98(m，4H)，2.79(s，3H)，1.67(m，4H)，1.53(m，2H)；MS(ESI)393(M+H)+；Anal.Calcd for C23H25FN4O·1.5HClC，61.78；H，5.97；N，12.53.FoundC，61.40，H，6.04；N，12.18.
实施例158N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)苄基]脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-哌啶基)苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.60(s，1H)，8.68(s，1H)，8.57(d，1H，J＝7.5Hz)，8.00(d，1H，J＝7.5Hz)，7.85-7.55(m，4H)，7.43(m，2H)，4.40(d，2H，J＝6Hz)，3.44(m，4H)，2.77(s，3H)，1.90(m，4H)，1.65(m，2H)；MS(ESI)375(M+H)+；Anal.Calcd for C23H26N4O·2.4HClC，59.80；H，6.20；N，12.13.FoundC，59.91；H，6.45；N，11.78实施例159N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-N-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-氮杂环庚烷基)苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.53(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8Hz)，7.74(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8Hz，7.50(t，1H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝9Hz)，6.84(t，1H，J＝6Hz)，6.66(d，2H，J＝9Hz)，4.20(d，2H，J＝6Hz)，3.44(m，4H)，2.63(s，3H)，1.71(m，4H)，1.45(m，4H).MS(ESI)389(M+H)+；Anal.Calcd for C24H28N4O·0.3H2OC，73.18；H，7.32；N，14.22.FoundC，73.08；H，7.38；N，14.22.
实施例160N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(1-吡咯烷基)苄基]脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-吡咯烷基)苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.54(s，1H)，8.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(s，1H)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49(t，1H，J＝7.5Hz)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，6.84(t，1H，J＝6Hz)，6.53(d，2H，J＝9Hz)，4.22(d，2H，J＝6Hz)，3.20(m，4H)，2.63(s，3H)，1.94(m，4H)；MS(ESI)361(M+H)+.Anal.Calcdfor C22H24N4O·0.2H2OC，72.58；H，6.76；N，15.39.FoundC，72.33；H，6.64；N，15.22.
实施例161N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例61B中所述的方法，用3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.59(s，1H)，8.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(t，1H，J＝7.5Hz)，7.03(m，2H)，6.93(t，1H，J＝6Hz)，6.72(m，1H)，4.24(d，2H，J＝6Hz)，3.28(m，4H)，2.64(s，3H)，1.88(m，4H)；MS(ESI)379(M+H)+；Anal.Calcd forC22H23FN4OC，69.82；H，6.13；N，14.80.FoundC，69.76；H，6.06；N，14.69.
实施例162N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.50(s，1H)，8.67(s，1H)，8.60(d，1H，J＝8.1Hz)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.83(t，1H，J＝8.1Hz)，7.56(t，1H)，7.04 (m，2H)，6.90(m，1H)，4.26(d，2H，J＝6Hz)，3.32(m，4H)，2.79(s，3H)，1.75(m，4H)，1.55(m，4H)；MS(ESI)407(M+H+)+；Anal.Calcd forC24H27FN4O·2HClC，60.13；H，6.10；N，11.69.FoundC，60.09；H，6.35；N，11.47.
实施例163N-[4-(1-氮杂环辛烷基)苄基′)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-氮杂环辛烷基)苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.53(s，1H)，8.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(s，1H)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(t，1H，J＝7.5Hz)，7.15(m，2H)，6.83(t，1H，J＝5.4Hz)，6.63(m，2H)，4.20(d，2H，J＝5.4Hz)，3.43(m，4H)，2.63(s，3H)，1.67(m，4H)，1.48(m，6H)；MS(ESI)403(M+H)+；Anal.Calcdfor C25H30N4OC，74.60；H，7.51；N，13.92.FoundC，74.26；H，7.48；N，13.64.
实施例164N-[4-(1-氮杂环辛烷基)-3-氟苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例61B中所述的方法，用4-(1-氮杂环辛烷基)-3-氟苄胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.37(s，1H)，8.56(m，2H)，8.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(t，1H，J＝8.4Hz)，7.45(t，1H)，7.02(m，2H)，6.90(m，1H)，4.25(d，2H，J＝6Hz)，3.35(m，4H)，2.77(s，3H)，1.67(m，4H)，1.54(m，6H)；MS(ESD)421(M+H)+；Anal.Calcd for C25H29FN4O·HClC，65.71；H，6.62；N，12.26.FoundC，65.44；H，6.49；N，12.15.
实施例165N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例61B中所述的方法，用(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺和实施例154A的产物代替4-氰基苄醇和实施例61A的产物，制备标题化合物。
实施例166N-{(1S)-1-[4-(1-氮杂环庚烷基)苯基]乙基}-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲在1，4-二烷(20mL)中混合实施例165的产物(568mg，1.48mmol、六亚甲基亚胺(834μL，7.39mmol)、Pd2dba3(271mg，0.30mmol)、BINAP(460mg，0.74mmol)和叔丁醇钠(1.42g，14.8mmol)，并加热至回流。16小时后，让反应物冷却至环境温度，并真空浓缩。残余物经快速色谱纯化(1％-5％CH3OH/CH2Cl2)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.48(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(t，1H，J＝8.4Hz)，7.16(m，2H)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，6.66(m，2H)，4.74(m，1H)，3.43(m，4H)，2.64(s，3H)，1.71(m，4H)，1.44(m，7H).MS(ESI)403(M+H)+.Anal.Calcd for C25H30N4O·0.2CH3OHC，74.01；H，7.59；N，13.70.FoundC，74.39，H，7.60，N，13.32.
实施例167N-苄基-N′-(3-氯-5-异喹啉基)脲将甲苯(5mL)中的实施例60E的产物(250mg，1.4mmol)和1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.22mL，1.57mmol)于80℃加热3小时。将混合物冷却至室温，经过滤收集沉淀的固体，用甲苯洗涤并风干，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.81(s，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，0.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.65(m，3H)，7.32(m，2H)，7.05(t，J＝5.7Hz，1H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 391/393(M+H，35Cl/37Cl).
实施例168N-(4-溴苄基)-N′-(-1-氯-5-异喹啉基)脲实施例168A1-氯-5-异喹啉胺用实施例60D和60E中所述的方法，用1-氯异喹啉代替实施例60C的产物，制备标题化合物。
实施例168BN-(4-溴苄基)-N′-(1-氯-5-异喹啉基)脲采用实施例60F中所述的方法，用实施例168A的产物代替实施例60E的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.34-8.37(m，2H)，8.00(dd，J＝6.1Hz，0.7Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.73(t，J＝8.1，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.12(t，J＝5.8Hz，1H)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 390/392(M+H，35Cl/37Cl).
实施例169N-(4-氰基苄基)-N′-5-异喹啉基脲实施例169A4-(氨基甲基)苄腈N，N-双(叔丁氧羰基)-4-氰基苄胺(0.75g，2.25mmol，按照Synthetic Communications 441928(1998)中所述文献制备)的CH2Cl2(15mL)溶液用三氟乙酸(8mL)处理。于室温下搅拌3小时后，将混合物减压浓缩，使残余物与乙醚一起共沸。
实施例169BN-(4-氰基苄基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用实施例169A的产物代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。经色谱纯化(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.62(s，1H)，8.69(s，2H)，8.58(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.85(m，2H)，7.74(t，J＝6.1Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H)，4.48(d，J＝6.1Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 303(M+H)+.
实施例170N-(4-溴苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲在甲苯(10mL)中，将实施例63A产物(500mg，3.1mmol)和1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.5mL，3.57mmol)于80℃下搅拌过夜。让混合物冷却至室温，经过滤收集所得沉淀，用甲苯将其洗涤并风干。相应的盐酸盐用HCl的甲醇溶液制备，得到黄褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.54(s，1H) 8.63(s，1H)，8.57(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，4.36(d，J＝5.7Hz，2H)，2.78(s，3H)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H，79Br/81Br)+.
实施例171N-(4-溴苄基)-N′-(1-甲基-5-异喹啉基)脲实施例171A1-甲基-5-异喹啉胺用实施例60D和60E中所述的方法，用1-甲基异喹啉代替实施例60C的产物，制备标题化合物。
实施例171BN-(4-溴苄基)-N′-(1-甲基-5-异喹啉基)脲在甲苯(9mL)中，将实施例171A的产物(480mg，3.04mmol)和1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.43，3.07mmol)于90℃搅拌1小时，然后让混合物冷却至室温。经过滤收集沉淀，并用甲苯洗涤。相应的二盐酸盐用HCl甲醇溶液来制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.38(d，J＝6.1Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.53-7.61(m，3H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝6.1Hz，1H)，4.34(d，J＝6.1Hz，2H)，2.88(s，3H)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H，79Br/81Br)+.
实施例172N-5-异喹啉基-N′-[4-(4-吗啉基)苄基]脲实施例172A4-(4-吗啉基)苄腈在DMSO(25mL)中，将4-氟苄腈(1g，8.26mmol)和吗啉(2.2mL，25.2mmol)于100℃搅拌2.5小时，将其冷却至室温，倾注到水中，用乙醚萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例172B4-(4-吗啉基)苄胺于0℃，用LiAlH4(2.5g，65.9mmol)处理4-(4-吗啉基)苄腈(1.24g，6.6mmol)的THF(25mL)溶液，并回流1小时。将混合物冷却至室温，小心加入1N NaOH，然后加入水，将其猝灭。将混合物浓缩，用乙醚萃取。合并的醚萃取液用饱和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物，该化合物在下一步之前以THF∶乙醚溶液的形式用硫酸镁干燥。
实施例172CN-5-异喹啉基-N′-[4-(4-吗啉基)苄基]脲用5-异氰酸基异喹啉的醚溶液处理实施例172B产物(285mg，1.48mmol)的乙醚(10mL)溶液，导致形成白色沉淀。经过滤收集该沉淀并经色谱纯化(95∶5 CH2Cl2-MeOH，洗脱液)，得到标题化合物。对应的二盐酸盐用HCl甲醇溶液制备，得到黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，1.1Hz，1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.96(m，3H)，4.26(d，5.4Hz，2H)，3.72-3.75(m，4H)，3.06-3.12(m，4H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+.
实施例173N-[4-(2，6-二甲基-4-吗啉基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲实施例173A4-(2，6-二甲基-4-吗啉基)苄胺用实施例172A和172B中所述的方法，用2，6-二甲基吗啉代替吗啉，制备标题化合物。
实施例173BN-[4-(2，6-二甲基-4-吗啉基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例172C中所述的方法，用实施例173A的产物代替实施例172B的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.6Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.95(m，3H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，2.21(m，2H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H).
实施例174N-5-异喹啉基-N′-[4-(4-硫代吗啉基)苄基]脲实施例174A4-(4-硫代吗啉基)苄胺用实施例172A和172B中所述的方法，用硫代吗啉代替吗啉，制备标题化合物。
实施例174BN-5-异喹啉基-N′-[4-(4-硫代吗啉基)苄基]脲用实施例172C中所述的方法，用实施例174A的产物代替实施例172B的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.20-7.23(m，2H)，6.90-6.96(m，3H)，4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，3.45-3.51(m，4H)，2.64-2.67(m，4H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H).
实施例175N-(4-溴苄基)-N′-(3-氟-5-异喹啉基)脲实施例175A3-氟-5-异喹啉胺用实施例60D和60E中所述的方法，用按照J.Am.Chem.Soc.，68773(1951)中所述方法制备的3-氟异喹啉代替实施例60C的产物，制备标题化合物。
实施例175BN-(4-溴苄基)-N′-(3-氟-5-异喹啉基)脲按照实施例60F中所述的方法，用实施例175A的产物代替实施例60E的产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.74(s，1H)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(s，1H)，7.55(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.03(t，1H，J＝5.9Hz)，4.35(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)m/z 373/375(M+H，79Br/81Br).
实施例176N-(3-氯-5-异喹啉基)-N′-[4-(4-吗啉基)苄基]脲实施例176A3-氯-5-异氰酸基异喹啉将5-氨基-3-氯异喹啉(740mg，4.15mmol)悬浮于甲苯(20mL)中，用甲苯(9mL)和三乙铵(5mL)中的20％w/v光气处理。将混合物回流过夜，然后真空浓缩，无需进一步纯化可将其用于下一步骤中。
实施例176B
N-(3-氯-5-异喹啉基)-N′-[4-(4-吗啉基)苄基]脲用实施例172B的产物(300mg，1.56mmol)和三乙铵(3mL)的1∶1乙醚∶CH3CN(10mL)液，处理实施例176A产物的乙醚(40mL)溶液。搅拌3小时后，将混合物过滤，所收集的固体用乙醚洗涤。固体经硅胶色谱纯化(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.71(s，1H)，8.37(d，1H，J＝6.7Hz)，8.08(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.63(t，1H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(t，1H，5.5Hz)，4.26(d，2H，5.7Hz)，3.73(m，4H)，3.07(m，4H)；MS(ESI+)m/z 397/399(M+H，35Cl/37Cl).
实施例177N-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲实施例177A3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苄胺用实施例172A和172B中所述的方法，用3，4，5-三氟苄腈代替4-氟苄腈，制备标题化合物。
实施例177BN-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用5-异氰酸基异喹啉的醚溶液处理实施例177A产物(500mg，2.19mmol)的乙醚(5mL)溶液。经过滤收集所得的蜡状沉淀并将其风干，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.79(s，1H)，8.54(d，1H，J＝6.1Hz)，8.26(dd，1H，J＝7.8Hz，1.0Hz)，7.94(d，1H，6.1Hz)，7.76(d，1H，8.2Hz)，7.60(t，3H，J＝7.6Hz)，7.10(t，1H，J＝6.0Hz)，7.03(m，2H)，4.31(d，2H)，3.68(m，4H)，3.07(m，4H)；MS(ESI+)m/z 399(M+H).
实施例178N-(4-溴苄基)-N′-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)脲实施例178A1，3-二甲基-5-异喹啉胺用实施例60D和60E中所述的方法，用按照Helv.Chim.Acta162775(1992)中所述方法制备的1，3-二甲基异喹啉代替实施例60C的产物，制备标题化合物。
实施例178BN-(4-溴苄基)-N′-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)脲用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(0.31mL，2.2mmol)处理实施例178A产物(375mg，2.2mmol)的甲苯(7mL)溶液。于85-90℃搅拌3小时后，将混合物冷却至室温并过滤。滤饼用HCl的甲醇溶液处理，得到作为盐酸盐的标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.17(d，1H)，J＝7.8Hz)，7.80(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45-7.60(m，4H)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(t，1H，5.7Hz)，4.34(d，2H，5.8Hz)，2.84(s，3H)，2.75(s，3H)；MS(ESI+)m/z 383/385(M+H，79Br/81Br).
实施例179N-(3.4-二甲基苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲将3，4-二甲基苄胺(0.3mL，2.1mmol)的甲苯(11mL)溶液小心地加入到20％w/v光气的甲苯(4.5mL)溶液中。将混合物回流过夜，然后真空浓缩。然后将残余物溶解于甲苯(10mL)中，用DIEA(1.5mL，8.63mmol)和5-氨基-3-甲基异喹啉(155mg，1.08mmol)处理。将反应混合物于80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。经过滤收集沉淀的固体并经硅胶色谱纯化(97∶3 CH2Cl2-CH3OH至9∶1 CH2Cl2-CH3OH，洗脱液梯度)，得到所需产物A-473191。用HCl的甲醇溶液处理该固体，得到相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.59(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.74(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H，J＝7.9Hz)，7.08-7.12(m，3H)，6.95(m，1H)，4.28(d，2H，5.8Hz)，2.64(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)；MS(ESI+)m/z320(M+H).
实施例180N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例179中所述的方法，用3，5-双(三氟甲基)苄胺代替3，4-二甲基苄胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.79(s，1H)，8.01-8.13(m，4H)，7.73(m，2H)，7.51(t，1H，J＝8.0Hz)，7.23(t，1H，J＝6.0Hz)，4.55(d，2H，J＝6.1Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 428(M+H).
实施例181N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-(4-溴苄基)脲实施例181AN-3-异喹啉基乙酰胺将3-氨基异喹啉(495mg，3.44mmol)在Ac2O(9mL)中于60℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩，得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化而用于下一步骤。
实施例181B3，5-异喹啉二胺用实施例60D和60E中所述的方法，用实施例181A的产物代替实施例60C的产物，制备标题化合物。
实施例181CN-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-(4-溴苄基)脲用实施例179中所述的方法，用4-溴苄胺和实施例181B的产物代替3，4-二甲基苄胺和5-氨基-3-甲基异喹啉，制备标题化合物。通过用HCl的甲醇溶液处理游离碱，生成相应的盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.33(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47-7.56(m，3H)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，6.99(m，1H)，6.71(s，1H)，5.94(br s，2H)，4.31(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H，79Br/81Br).
实施例182N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲用20％w/v光气的甲苯(5mL)液处理4-(三氟甲基)苄胺(1mL，7.02mmol)的甲苯(4mL)液，将整个混合物回流过夜。此后，将混合物真空浓缩，然后再次溶解于甲苯(8mL)中。向该溶液中加入甲苯(8mL)中的5-氨基-3-甲基异喹啉(340mg，2.15mmol)和DIEA(4mL)。将反应物于80℃搅拌3小时，然后冷却至室温。经过滤收集沉淀，并经硅胶色谱纯化(97∶3 CH2Cl2-CH3OH至95∶5 CH2Cl2-CH3OH，洗脱液梯度)，得到A-638488，为白色固体。用HCl的甲醇溶液处理，得到相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.73(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.3Hz)，7.69-7.75(m，4H)，7.58(d，2H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H，7.8Hz)，7.16(t，1H，J＝5.9Hz)，4.47(d，2H，J＝6.1Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 360(M+H).
实施例183N-(4-叔丁基苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例182中所述的方法，用4-叔丁基苄胺代替4-(三氟甲基)苄胺制备标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理游离碱后，得到相应的盐酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.60(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝7.8Hz，1.1Hz)，7.74(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H，J＝7.9Hz)，7.38(m，2H)，7.29(m，2H)，6.99(t，1H，J＝5.8Hz)，4.32(d，2H，J＝5.8Hz)，2.64(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI+)m/z 348(M+H).
实施例184N-(4-叔丁基苄基)-N′-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)脲实施例184A1-(异氰酸根合甲基)-4-(三氟甲基)苯用实施例61A中所述的方法，用4-(三氟甲基)苄胺代替5-氨基异喹啉，制备标题化合物。
实施例184BN-(4-叔丁基苄基)-N′-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)脲用实施例178A的产物(273mg，1.59mmol)和DIEA(5mL)，处理实施例184A产物(3.16mmol)的甲苯(12mL)溶液。将混合物于80℃加热3小时，然后冷却至室温并过滤。由此获得的沉淀经硅胶色谱纯化(97∶3 CH2Cl2-CH3OH至95∶5 CH2Cl2-CH3OH，洗脱液梯度)，得到标题化合物。通过用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.5Hz)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz)，7.56-7.61(m，3H)，7.48(t，1H，J＝8.1Hz)，7.15(t，1H，J＝5.7Hz)，4.46(d，2H，J＝5.7Hz)，2.84(s，3H)，2.58(s，3H)；MS(ESI+)m/z374(M+H).
实施例1854-(3-氯苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用5-异氰酸基异喹啉的醚溶液处理1-(3-氯苯基)哌嗪(206mg，1.05mmol)的乙醚(20mL)溶液。所形成的沉淀经过滤收集，用乙醚洗涤并风干，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.84(s，1H)，8.49(d，1H，J＝7.1Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，6.8Hz)，7.61-7.72(m，2H)，7.25(t，1H，J＝8.1Hz)，6.96-7.04(m，2H)，6.81-6.84(m，1H)，3.68(m，4H)，3.29(m，4H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H).
实施例186
N-(4-叔丁基苄基)-N′-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)脲实施例186A1-叔丁基-4-(异氰酸根合甲基)苯用实施例61A中所述的方法，用4-叔丁基苄胺代替5-氨基异喹啉，制备标题化合物。
实施例186BN-(4-叔丁基苄基)-N′-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)脲用5-氨基-1，3-二甲基异喹啉(245mg，1.42mmol)和DIEA(5mL)，处理实施例186A产物(3.42mmol)的甲苯(12mL)溶液。将混合物于80℃加热3小时，冷却至室温并过滤。由此获得的沉淀经硅胶色谱纯化(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，得到标题化合物。通过用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.1Hz)，7.78(d，1H，8.5Hz)，7.59(s，1H)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz)，7.36-7.40(m，2H)，7.27-7.29(m，2H)，6.98(m，1H)，4.31(d，2H，J＝5.8Hz)，2.84(s，3H)，2.58(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI+)m/z 362(M+H).
实施例1874-(3，4-二甲基苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用5-异氰酸基异喹啉的醚溶液处理1-(3，4-二甲基苯基)哌嗪(194mg，1.02mmol)的乙醚(20mL)溶液。所形成的沉淀经过滤收集，用乙醚洗涤并风干，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝0.7Hz)，8.82(s，1H)，8.49(d，J＝6.2Hz，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.00(d，1H，8.5Hz)，6.83(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.3Hz，2.5Hz)，3.67(m，4H)，3.15(m，4H)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)；MS(ESI+)m/z 361(M+H).
实施例188
4-(4-氯苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用5-异氰酸基异喹啉的醚溶液处理1-(4-氯苯基)哌嗪(197mg，1.01mmol)的乙醚(20mL)溶液。所形成的沉淀经过滤收集，用乙醚洗涤并风干，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝1.0Hz)，8.83(s，1H)，8.49(d，1H，6.1Hz)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(m，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.01-7.04(m，2H)，3.68(m，4H)，3.23(m，4H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H).
实施例189N-5-异喹啉基-3-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺用实施例188中所述的方法，用2-甲基-1-(4-甲基苯基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝0.6Hz)，8.77(d，1H，J＝5.1Hz)，8.49(d，1H，J＝5.7Hz)，7.92(d，1H，7.5Hz)，7.61-7.77(m，3H)，7.06(d，2H，8.2Hz)，6.86-6.91(m，2H)，3.61and 4.53(2m，1H)，4.09(m，1H)，3.93(m，1H)，3.49(m，1H)，3.39(m，1H)，2.62-3.24(m，2H)，2.22(s，3H)，1.35 and 0.98(2d，3H，J＝6.4 and 6.1Hz)；MS(ESI+)m/z 361(M+H).
实施例1904-(2，3-二甲基苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用实施例188中所述的方法，用1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝1.0Hz)，8.80(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.7Hz)，7.92(d，1H，J＝8.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝6.1Hz，1.0Hz)，7.61-7.73(m，2H)，7.07(m，1H0，6.90-6.96(m，2H)，3.70(m，4H)，2.87(m，4H)，2.23(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(ESI+)m/z 361(M+H).
实施例1914-(2，3-二氯苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用实施例188中所述的方法，用1-(2，3-二氯苯基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(d，1H，J＝0.7Hz)，8.83(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.8Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(dd，1H，J＝5.1Hz，1.0Hz)，7.62-7.73(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.21-7.24(m，1H)，3.71(m，4H)，3.07(m，4H)；MS(ESI+)m/z 401/403(M+H，35Cl/37Cl).
实施例192N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲实施例192A2-氟-4-(异氰酸根合甲基)-1-(三氟甲基)苯用实施例61A中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)苄胺代替5-氨基异喹啉，制备标题化合物。
实施例192BN-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用5-氨基-3-甲基异喹啉(460mg，2.9mmol)和DIEA(3mL)处理实施例192A产物(4.4mmol)的甲苯(10mL)的溶液。将混合物于80℃加热1.5小时，冷却至室温并过滤。由此获得的沉淀经硅胶色谱纯化(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，得到标题化合物。通过用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.77(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝7.8Hz，1.0Hz)，7.70-7.81(n，3H)，7.38-7.53(m，3H)，7.19(t，1H，6.1Hz)，4.47(d，2H，J＝5.8Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 378(M+H).
实施例193N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲实施例193A1-溴-4-(1-异氰酸根合乙基)苯用实施例61A中所述的方法，用1-(4-溴苯基)乙胺代替5-氨基异喹啉，制备标题化合物。
实施例193BN-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例192B中所述的方法，用实施例193A的产物代替实施例192A的产物，制备标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.56(s，1H)，8.20(dd，1H，J＝7.8Hz，1.0Hz)，7.72(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.2Hz)，7.56(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(m，2H)，7.12(d，1H，J＝7.4Hz)，4.85(m，1H)，2.65(s，3H)，1.43(d，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z 384/386(M+H，79Br/81Br).
实施例194N-(3，4-二氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲实施例194A1，2-二氯-4-(异氰酸根合甲基)苯用实施例61A中所述的方法，用3，4-二氯苄胺代替5-氨基异喹啉，制备标题化合物。
实施例194BN-(3，4-二氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲将5-氨基-3-甲基异喹啉(390mg，2.47mmol)和实施例194A的产物(0.36mL，2.45mmol)在甲苯(10mL)中于80℃加热2.5小时。冷却至室温时，形成沉淀，经过滤收集沉淀，用甲苯洗涤并风干。通过将固体在9∶1 CH2Cl2∶CH3OH中制成浆液然后过滤该混合物，除去残留的杂质，从而得到标题化合物。通过用HCl的甲醇溶液处理游离碱，生成相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝7.8Hz，1.0Hz)，7.74(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(m，2H)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.3Hz，2.2Hz)，7.12(t，1H，5.9Hz)，4.37(d，2H，J＝6.1Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 360/362(M+H，35Cl/37Cl).
实施例195N-(2，4-二氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲实施例195A2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯用实施例61A中所述的方法，用2，4-氯苄胺代替5-氨基异喹啉，制备标题化合物。
实施例195BN-(2，4-二氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲将5-氨基-3-甲基异喹啉(390mg，2.47mmol)和实施例195A的产物(0.36mL，2.47mmol)在甲苯(10mL)中于80℃下加热2.5小时。冷却至室温时，形成沉淀，经过滤收集沉淀，用甲苯洗涤并风干。通过将固体在9∶1 CH2Cl2∶CH3OH中制成浆液然后过滤该混合物，除去残留的杂质，从而得到标题化合物。通过用HCl的甲醇溶液处理游离碱，生成相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.78(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝7.4Hz，1.0Hz)，7.77(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(m，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.14(t，1H，J＝6.1Hz)，4.38(d，2H，J＝6.0Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 360/362(M+H，35Cl/37Cl).
实施例196N-(3-氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用5-异氰酸基-3-甲基异喹啉的醚溶液处理3-氯苄胺(141mg，1.0mmol)的乙醚(20mL)溶液。所形成的沉淀经过滤收集，用乙醚洗涤并风干，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.69(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.2Hz)，7.51(t，1H，J＝7.8Hz)，7.31-7.43(m，4H)，7.10(m，1H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 326/328(M+H，35Cl/37Cl).
实施例197N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲用实施例196中所述的方法，用4-(三氟甲氧基)苄胺代替3-氯苄基胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.68(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46-7.53(m，3H)，7.35-7.37(m，2H)，7.10(t，1H，5.9Hz)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 376(M+H).
实施例198N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例196中所述的方法，用2-(3，4-二氯苯基)乙胺代替3-氯苄胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.54(s，1H)，8.17(d，1H，J＝7.5Hz)，7.67-7.70(m，2H)，7.57-7.60(m，2H)，7.49(t，1H，7.8Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.1Hz，2.0Hz)，6.57(t，1H，J＝5.7Hz)，3.43(m，2H)，2.82(m，2H)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 374/376(M+H，35Cl/37Cl).
实施例199N-(4-乙基苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例196中所述的方法，用4-乙基苄胺代替3-氯苄胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.61(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.74(s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.19-7.29(m，4H)，6.99(m，1H)，4.32(d，2H，J＝5.7Hz)，2.64(s，3H)，2.59(q，2H，J＝7.6Hz)，1.17(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(ESI+)m/z 320(M+H).
实施例200N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用实施例196中所述的方法，用2-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺代替3-氯苄胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67-7.70(m，4H)，7.46-7.53(m，3H)，6.60(t，1H，J＝5.6Hz，3.46(m，2H)，2.91(m，2H)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 374(M+H).
实施例201N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}脲用实施例196中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]苄胺代替3-氯苄胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δDMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.72(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69-7.76(m，4H)，7.50-7.53(m，3H)，7.15(m，1H)，4.44(d，2H，J＝6.1Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H).
实施例202N-(4-氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例196中所述的方法，用4-氯苄胺代替3-氯苄胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.67(s，1H)，8.21(m，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.37-7.53(m，5H)，7.08(m，1H)，4.36(d，2H，J＝5.8Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 326/328(M+H，35Cl/37Cl).
实施例2034-(3，4-二氯苯基)-N-(3-甲基-5-异喹啉基)-1-哌嗪甲酰胺用实施例196中所述的方法，用1-(3，4-二氯苯基)哌嗪代替3-氯苄胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.74(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51-7.66(m，3H)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(d，1H，J＝3.1Hz)，7.01(dd，1H，J＝9.1Hz，3.1Hz)，3.67(m，4H)，3.28(m，4H)，2.62(s，3H)；MS(ESI+)m/z 415/417(M+H，35Cl/37Cl).
实施例204N-(2，4-二氟苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用实施例196中所述的方法用2，4-二氟苄胺代替3-氯苄胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.67(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝7.5Hz，1.0Hz)，7.74(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47-7.52(m，2H)，7.05-7.29(m，3H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H).
实施例205N-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]脲实施例205A2-氟-4-(异氰酸根合甲基)-1-(三氟甲基)苯用实施例61A中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)苄胺代替5-氨基异喹啉，制备标题化合物。
实施例205BN-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]脲用1，3-二甲基-5-异喹啉胺(375mg，2.18mmol)和DIEA(3.5mL)处理实施例205A的产物(4.4mmol)的甲苯(10mL)液。将混合物于80℃加热过夜。冷却至室温后，经过滤收集沉淀的固体，并用硅胶色谱将其纯化(98∶2 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，得到标题化合物。通过用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75-7.83(m，2H)，7.61(s，1H)，7.38-7.51(m，3H)，7.18(t，1H，J＝6.1Hz)，4.46(d，2H，J＝5.8Hz)，2.84(s，3H)，2.59(s，3H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H).
实施例206N-5-异喹啉基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺用实施例188中所述的方法，用1-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(d，1H，J＝1.0Hz)，8.85(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.7Hz)，7.93(d，1H，J＝7.7Hz)，7.78(m，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.46(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.12(d，1H，J＝7.5Hz)，3.70(m，4H)，3.35(m，4H)；MS(ESI+)m/z 401(M+H).
实施例2074-(4-溴苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用实施例188中所述的方法，用1-(4-溴苯基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制备标题化合物。所形成的沉淀经过滤收集，用乙醚洗涤并风干。经硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝1.0Hz)，8.83(s，1H)，8.49(d，1H，J＝6.1Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(m，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.37-7.40(m，2H)，6.96-6.99(m，2H)，3.68(m，4H)，3.23(m，4H)；MS(ESI+)m/z 411/413(M+H，79Br/81Br).
实施例208N-(4异丙基苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲将4-异丙基苄胺(748mg，5.02mmol)的甲苯(20mL)溶液与20％w/v光气的甲苯(3mL)溶液一起回流过夜。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解于甲苯(20mL)中，用DIEA(4mL)和5-氨基-3-甲基异喹啉(500mg，3.16mmol)处理。将反应混合物于80℃搅拌6小时。冷却至室温后形成沉淀，经过滤收集所形成的沉淀，并经硅胶色谱纯化(98∶2 CH2Cl2∶CH3OH)，得到标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，生成相应的盐酸盐。1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.60(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝7.5Hz，1.0Hz)，7.74(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.30(m，4H)，6.99(t，1H，5.6Hz)，4.32(d，2H，J＝7.8Hz)，2.88(m，1H)，2.64(s，3H)，1.20(d，6H，J＝6.8Hz)；MS(ESI+)m/z 334(M+H).
实施例209N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲将4-氟-3-(三氟甲基)苄胺(0.8g，4.15mmol)的甲苯(20mL)溶液与20％w/v光气的甲苯(2.1mL)溶液一起回流过夜。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物再次溶解于甲苯(25mL)中，并将其于80℃下与DIEA(2mL，11.5mmol)和5-氨基-3-甲基异喹啉(500mg，3.16mmol)一起搅拌过夜。让反应混合物冷却至室温，真空浓缩，残余物经硅胶色谱纯化(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH，洗脱液)，得到标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.72(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70-7.77(m，4H)，7.48-7.54(m，3H)，7.14(t，1H，J＝5.9Hz)，4.42(d，2H，J＝6.1Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 378(M+H).
实施例210N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用N-(5-氨基-3-异喹啉基)乙酰胺(220mg，1.09mmol)和DIEA(1.4mL)处理1-(1-异氰酸根络乙基)-4-(三氟甲基)苯(1.64mmol)的甲苯(8mL)溶液。将混合物于80℃加热6小时，冷却至室温，经过滤收集沉淀。固体用97∶3 CH2Cl2∶CH3OH研磨，且作为在含水的48％HBr(8mL)中的悬浮液，于60℃搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物倾注到浓NH4OH(20mL)中并过滤。固体用水洗涤并风干，得到标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.64(s，1H)，7.91(d，1H)，7.58-7.74(m，4H)，7.22-7.36(m，3H)，7.14-7.18(m，2H)，6.97(s，1H)，4.94(m，1H)，1.44(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(ESI+)m/z 375(M+H).
实施例211N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]脲用N-(5-氨基-3-异喹啉基)乙酰胺(400mg，1.99mmol)和DIEA(1.8mL)处理2-氟-4-(异氰酸根合甲基)-1-(三氟甲基)苯(2.59mmol)的甲苯(10mL)溶液。将混合物于80℃加热5小时，冷却至室温并过滤。固体用97∶3 CH2Cl2∶CH3OH研磨，且作为在含水的48％HBr(8mL)中的悬浮液，于60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物倾注到浓NH4OH(20mL)中。固体用水洗涤并风干，得到标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.68(s，1H)，7.94(s，1H)，7.76(t，1H，J＝7.9Hz)，7.35-7.49 (m，3H)，7.26(s，1H)，7.09(s，1H)，6.92(s，1H)，6.84(t，1H，J＝6.0Hz)，6.62(s，1H)，4.41(d，2H，J＝6.1Hz).
实施例212N-[(2，4-二氯苄基)氧基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用O-(2，5-二氯苄基)羟胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z361.96(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.03(s，2H)，7.52(dd，1H)，7.69(m，4H)，7.88(d，1H)，7.93(d，1H)，8.52(d，1H)，9.00(s，1H)，9.31(s，1H)，9.77(s，1H).
实施例213N-(5-溴-2-氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用5-溴-2-氟苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z373.93(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.42(d，2H)，7.22(t，1H)，7.54(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.86(t，1H)，8.05(d，1H)，8.56(t，2H)，8.69(d，1H)，9.45(s，1H)，9.72(s，1H).
实施例214N-(4-氯-2-氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用4-氯-2-氟苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z329.99(M+H)+；1H NMR(DMSO-D6)δ4.41(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.47(m，3H)，7.85(t，1H)，8.04.(d，1H)，8.56(d，2H)，8.68(d，1H)，9.42(s，1H)，9.71(s，1H).
实施例2155-异喹啉基氨基甲酸2-(4-氯苯基)乙基酯用实施例61B中所述的方法，用2-(4-氯苯基)乙醇代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z327.04(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.99(1，2H)，4.37(t，2H)，7.36(q，4H)，7.89(t，1H)，8.12(d，1H)，8.20(d，1H)，8.30(d，1H)，8.63(d，1H)，9.72(s，1H)，9.97(s，1H).
实施例2165-异喹啉基氨基甲酸2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯用实施例61B中所述的方法，用2-[2-(三氟甲基)苯基]乙醇代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z361.06(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ3.18(t，2H)，4.42(t，2H)，7.48(t，1H)，7.63(m，2H)，7.72(d，1H)，7.90(t，1H)，8.13(d，1H)，8.20(d，1H)，8.30(d，1H)，8.63(d，1H)，9.72(s，1H)，10.01(s，1H).
实施例217N-(4-叔丁基苄基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用4(-叔丁基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z333(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，2.80(t，2H)，2.95(t，2H)，7.22(d，2H)，7.33(d，2H)，7.67(t，1H)，7.80(d，1H)，7.96(t，2H)，8.48(d，1H)，9.33(s，1H)，9.99(s，1H).
实施例218N-[(4-叔丁基环己基)甲基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用(4-叔丁基环己基)甲胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z340.18(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(d，9H)，0.93(d，4H)，1.09-1.50(m，2H)，1.74(d，2H)，1.82(d，2H)，3.01 & 3.19(t & dd，2H)，7.19 & 7.24(t & t，1H)，7.87(t，1H)，8.03(d，1H)，8.63(dd，1H)，8.67(d，1H)，8.76(dd，1H)，9.47(d，1H)，9.74(s，1H).
实施例219N-(3，4-二氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用3，4-二氟苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z314.07(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.36(d，2H)，7.12(t，1H)，7.20(m，1H)，7.40(t，2H)，7.60(t，1H)，7.75(d，1H)，7.94(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.54(d，1H)，8.79(s，1H)，9.27(s，1H).
实施例220N-5-异喹啉基-N′-{[4-(三氟甲基)环己基]甲基}脲用实施例61B中所述的方法，用[4-(三氟甲基)环己基]甲胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z352.07(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.05 & 1.27(q & q，1H)，1.58(m，2H)，1.66(m，2H)，1.70(m，2H)，1.94(m，2H)，2.08(m，1H)，3.21 & 3.34(d & d，2H)，7.16(br，1H)，7.84(s，2H)，8.35(s，1H)，8.82(d，1H)，9.12(d，1H)，9.36(s，1H)，9.49(s，1H).
实施例2215-异喹啉基乙酸乙酯用二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)(5mol％，1.3639g，1.7mmol)和三丁基锡烷基乙酸乙酯的甲苯(20mL)溶液，处理5-溴异喹啉(7.19g，34.5mmol)的甲苯(80mL)溶液。将混合物于125℃加热过夜，冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤并干燥(MgSO4)，然后将滤液减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(20％乙酸乙酯的己烷溶液至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 216(M+H)+，(ESI-)m/z 214(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.17(t，J7.1，3H)，4.09(q，J7.1，2H)，4.17(s，2H)，7.64(m，1H)，7.72(d，J6.2，1H)，7.81(d，J5.7，1H)，8.07(d，J7.9，1H)，8.54(d，J6.1，1H)，9.33(s，1H)；Anal.Calcd for C11H13NO2·0.6H2OC，69.07；H，6.33；N，6.2，FoundC，59.4；H6.09；N，5.89.
实施例2222-(5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙酰胺实施例222A5-异喹啉基乙酸将5-异喹啉基乙酸乙酯(1.15g，5.34mmol)溶于浓硫酸(12mL)中，于100℃加热2小时。将反应混合物倾注到冰(20g)上，用50％NaOH/H2O将pH调至6。让混合物静置数小时，过滤，滤饼用水冲洗，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 188(M+H)+；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.07(s，2H)，7.67(m，2H)，7.83(d，J5.7，1H)，8.05(d，J8.1，1H)，8.53(d，J6.1，1H)，9.32(s，1H)，12.50(s，1H)；13C NMR(DMSO，75MHz)δ37.6(CH2CO)，117.1(CH，C4)，126.8，127.0(CH，C7 &C8)，128.4(C)，131.1(C)，132.0(CH，C6)，134.4(C)，143.0(CH，C3)，152.7(CH，C1)，172.3(CO)；Anal.Calcd for C11H9NO2C，70.58；H，4.85；N，7.48.FoundC，70.42；H，4.93；N，7.34.
实施例222B2-(5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙酰胺用5-异喹啉基乙酸(0.075g，0.40mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.049g)和三乙铵(0.080g)的二氯甲烷(1mL)溶液，处理聚合物支持的(polymer supported)1，3-二环己基碳二亚胺(0.845g)的二氯甲烷(5mL)溶液。搅拌5分钟后，用MP-Carbonate树脂(0.310g)处理混合物，搅拌5分钟并过滤。滤液用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(4×20mL)、盐水(1×20mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物，通过形成盐酸盐并用热乙酸乙酯研磨固体，来纯化该化合物。
MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；MS(ESI-)m/z 359(M-H)-；1HNMR(DMSO，300MHz)δ3.99(s，2H)，4.31(d，J5.7，2H)，7.31(d，J8.8，2H)，7.36(d，J6.4，2H)，7.66(m，2H)，7.93(d，J6.1，1H)，8.03(d，J8.2，1H)，8.51(d，J6.1，1H)，8.74(t，J6.1，1H)，9.31(s，1H)；Anal.Calcd for C19H15F3N2O2+1HClC，57.51；H，4.06；N，7.06.FoundC，57.42；H，3.98；N，6.72.
实施例223N-(4-叔丁基苄基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-(叔丁基)苄胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z333(M+H)+；MS(ESI-)m/z 331(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.26(s，9H)，3.96(s，2H)，4.24(d，J6.1，2H)，7.17(d，J8.5，2H)，7.32(d，J6.4，2H)，7.66(m，2H)，7.83(d，J6.1，1H)，8.03(d，J8.1，1H)，8.51(d，J6.1，1H)，8.65(t，J5.8，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcdfor C22H24N2O+1.15HClC，70.58；H，6.77；N，7.48.FoundC，70.56；H，6.80；N，7.39.
实施例224N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)苄胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 363(M+H)+；MS(ESI-)m/z 361(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.21(s，2H)，4.38(d，J6.1，2H)，7.32(m，2H)，7.73(t，J7.8，1H)，7.98(t，J8.1，1H)，8.13(d，J7.1，1H)，8.44(d，J8.4，1H)，8.72(d，J6.8，1H)，9.07(t，J6.1，1H)，9.88(s，1H)；Anal.Calcdfor C19H14F4N2O+1.15HClC，56.45；H，3.78；N，6.93.FoundC，56.57；H，3.69；N，6.88.
实施例225N-[1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375，411(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.41(d，J7.1，3H)，4.17(s，2H)，4.93(q，J7.4，1H)，7.39(m，2H)，7.72 (t，J7.8，1H)，7.96(t，J8.1，1H)，8.10(d，J6.4，1H)，8.42(d，J8.2，1H)，8.55(d，J6.8，1H)，8.71(d，J6.8，1H)，9.07(d，J7.5，1H)，9.86(s，1H)；Anal.Calcd for C20H16F4N2O+1.55HClC，55.50；H，4.18；N，6.52.FoundC，55.49；H，4.09；N，6.47.
实施例226N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 389，425(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.06(t，J6.8，3H)，3.44(q，J7.1，2H)，4.20(s，2H)，4.73(q，J7.5，1H)，7.41(m，2H)，7.72(t，J7.8，1H)，7.97(t，J8.2，1H)，8.12(d，J7.1，1H)，8.44(d，J8.1，1H)，8.59(d，J6.7，1H)，8.72(d，J6.8，1H)，9.10(d，J8.2，1H)，9.88(s，1H)；Anal.Calcd for C21H18F4N2O+1.3HClC，57.46；H，4.70；N，6.51.FoundC，57.62；H，4.44；N，6.40.
实施例2272-(3-甲基-5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺实施例227A(3-甲基-5-异喹啉基)乙酸乙酯用实施例221中所述的方法，用5-溴-3-甲基异喹啉代替5-溴异喹啉，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 230(M+H)+；MS(ESI-)m/z 228(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.18(t，J＝7.1，3H)，2.63(s，3H)，4.10(m，5H)，7.54(t，J＝7.1，1H)，7.65((m，2H)，8.01(d，J8.1，1H)，9.22(s，1H).
实施例227B(3-甲基-5-异喹啉基)乙酸用实施例222A中所述的方法，用(3-甲基-5-异喹啉基)乙酸乙酯代替5-异喹啉基乙酸乙酯，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 202(M+H)+；MS(ESI-)m/z 200，156(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.62(s，3H)，4.03(s，2H)，7.58(t，J8.2，1H)，7.64(m，2H)，7.99 (d，J8.1，1H)，9.21(s，1H)，12.46(s，1H)；Anal.Calcd for C12H11NO2C，71.63；H，5.51；N，6.96.FoundC，71.00；H，5.42；N，6.79.
实施例227C2-(3-甲基-5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用(3-甲基-5-异喹啉基)乙酸和4-(三氟甲基)苄胺代替5-异喹啉基乙酸和4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.77(s，3H)，4.12(s，2H)，4.37(d，J6.1，2H)，7.47(d，J7.8，2H)，7.68(d，J8.1，2H)，7.86(t，J7.4，1H)，8.03(d，J6.4，1H)，8.36(m，2H)，9.03(t，J5.8，1H)，9.77(s，1H)；Anal.Calcd for C20H17F3N2O+1.85HClC，56.44；H，4.57.FoundC，56.41；H，4.46.
实施例228N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(3-甲基-5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用(3-甲基-5-异喹啉基)乙酸和3-氟-4-(三氟甲基)苄胺代替5-异喹啉基乙酸和4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.77(s，3H)，4.14(s，2H)，4.38(d，J6.1，2H)，7.33(m，2H)，7.72(t，J7.8，1H)，7.86(t，J7.5，1H)，8.04(d，J6.8，1H)，8.36(m，2H)，9.07(t，J6.1，1H)，9.77(s，1H)；Anal.Calcd for C20H16F4N2O+1.2HCl+0.3DMFC，56.62；H，4.20；N，7.48.FoundC，56.79；H，4.40；N，7.29.
实施例2292-(5-异喹啉基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357，393(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.83(t，J7.1，2H)，3.35(q，J6.8，2H)，4.03(s，2H)，7.50(m，4H)，7.98(m，2H)，8.47(m，3H)，8.68(d，J6.8，1H)，9.89(s，1H)；Anal.Calcd for C20H17F3N2O+1.55HClC，57.94；H，4.64；N，6.73.FoundC，57.90；H，4.51；N，6.75.
实施例230N-(3，3-二苯基丙基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3，3-二苯基丙基胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z381(M+H)+；MS(ESI-)m/z 379(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.17(q，J7.8，2H)，2.96(q，J5.8，2H)，3.99(s，2H)，7.16(m，2H)，7.25(m，9H)，7.84(t，J7.5，1H)，7.93(d，J6.5，1H)，8.29(m，3H)，8.63(d，J6.5，1H)，9.64(s，1H)；Anal.Calcd for C24H24N2O+1HCl+0.45H2OC，73.47；H，6.14；N，6.59.FoundC，73.84；H，6.17；N，6.07.
实施例231N-(3-丁氧基丙基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-丁氧基丙基胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 301(M+H)+；MS(ESI-)m/z 299(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.85(t，J7.5，3H)，1.28(m，2H)，1.43(m，2H)，1.63(m，2H)，3.11(m，2H)，3.32(m，4H)，3.97(s，2H)，7.81(t，J7.2，1H)，7.89(d，J6.8，1H)，8.22(m，3H)，8.63(d，J5.9，1H)，9.59(s，1H).
实施例2322-(5-异喹啉基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-苯基丙基胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 305(M+H)+；MS(ESI-)m/z 303(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.70(p，J7.1，2H)，2.55(t，J7.1，2H)，3.07(q，J6.8，2H)，4.05(s，2H)，7.21(m，5H)，7.92(t，J7.5，1H)，8.04(d，J6.4，1H)，8.38(m，2H)，8.48(d，J6.5，1H)，8.69(d，J6.5，1H)，9.79(s，1H)；Anal.Calcd forC20H20N2O+1.5HClC，66.97；H，6.18；N，8.06.FoundC，66.90；H，6.04；N，7.80.
实施例2332-(5-异喹啉基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2-(2-噻吩基)乙胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z297(M+H)+；MS(ESI-)m/z 295(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.93(t，J6.8，2H)，3.32(q，J6.9，2H)，3.96(s，H)，6.83(d，J2.5，1H)，6.93(q，J3.4，1H)，7.31(t，J3.7，1H)，7.77(t，J8.1，1H)，7.82(d，J7.2，1H)，8.14(d，J6.2，1H)，8.18(d，J8.1，1H)，8.35(t，J6.1，1H)，8.59(d，J6.2，1H)，9.53(s，1H).
实施例234N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-(1H-咪唑-1-基)丙基胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 295(M+H)+；MS(ESI-)m/z 293(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.96(m，2H)，3.07(q，J6.9，2H)，3.97(s，2H)，4.19(t，J6.8，2H)，7.73(m，4H)，8.09(d，J5.9，1H)，8.14(d，J8.1，1H)，8.32(t，J5.3，1H)，8.58(d，J5.9，1H)，9.07(s，1H)，9.46(s，1H).
实施例2352-(5-异喹啉基)-N-[3-(2-氧基-1-吡咯烷基)丙基]乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 312(M+H)+；MS(ESI-)m/z310(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.59(p，J7.5，15.3，2H)，1.89(p，J7.2，14.0，2H)，2.19(t，J8.2，2H)，3.04(q，J5.9，2H)，3.15(t，J7.1，2H)，3.28(t，J7.2，2H)，3.99(s，2H)，7.81(t，J7.2，1H)，7.99(d，J6.9，1H)，8.23(m，3H)，8.63(d，J6.3，1H)，9.60(s，1H).
实施例236N-(2 2-二苯基乙基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2，2-二苯基乙胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z367(M+H)+；MS(ESI-)m/z 365(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.73(q，J6.0，2H)，3.83(s，2H)，4.18(t，J8.1，1H)，7.18(m，2H)，7.25(m，9H)，7.60(m，2H)，7.81(d，J6.5，1H)，8.06(d，J8.1，1H)，8.25(t，J4.7，1H)，8.43(d，J5.6，1H)，9.37(s，1H).
实施例237N-苄基-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2，2-二苯基乙胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z277(M+H)+；MS(ESI-)m/z 275(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.05(s，2H)，4.29(d，J5.9，2H)，7.23(t，J5.3，3H)，7.30(t，J3.4，2H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.88(d，J6.9，1H)，8.20(t，J7.8，2H)，8.60(d，J6.3，1H)，8.72(t，J5.3，1H)，9.54(s，1H).
实施例2382-(5-异喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]苄胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.06(s，2H)，4.35(d，J5.9，2H)，7.40(d，J8.1，2H)，7.66(d，J8.2，2H)，7.75(t，J7.5，1H)，7.85(d，J6.6，1H)，8.16(m，2H)，8.59(d，J5.9，1H)，8.79(t，J5.9，1H)，9.50(s，1H).
实施例2392-(5-异喹啉基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2-苯基乙胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 291(M+H)+；MS(ESI-)m/z 289(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.71(t，J7.1，2H)，3.31(q，J7.1，2H)，3.94(s，2H)，7.17(m，3H)，7.25(t，J7.5，2H)，7.77(t，J7.5，1H)，7.82(d，J6.6，1H)，8.15(d，J6.2，1H)，8.19(d，J7.8，1H)，8.27(t，J5.3，1H)，8.59(d，J5.0，1H)，9.55(s，1H).
实施例2402-(5-异喹啉基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2-(2-吡啶基)乙胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 292(M+H)+；MS(ESI-)m/z 290(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.84(t，J6.9，2H)，3.39(q，J6.5，2H)，3.92(s，2H)，7.58(t，J5.3，1H)，7.75(m，2H)，7.9(d，J7.8，1H)，8.05(d，J5.9，1H)，8.16(d，J7.8，1H)，8.29(t，J5.6，1H)，8.57(m，3H)，9.51(s，1H).
实施例241
N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。
MS(ES+)m/z 378(M+H)+；MS(ESI-)m/z 376(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.46(d，J7.1，3H)，4.97(p，J7.1，1H)，7.51(m，2H)，7.77(t，J7.8，1H)，7.86(t，J8.2，1H)，7.99(d，J7.1，1H)，8.06(d，J8.1，1H)，8.58(d，J6.8，1H)，8.71(d，J6.8，1H)，8.78(d，J6.8，1H)，9.62(s，1H)，9.76(s，1H)；Anal.Calcd for C19H15F4N3O+1HClC，54.93；H，3.99；N，10.09.FoundC，55.15；H，3.90；N，10.15.
实施例242N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 392(M+H)+；MS(ESI-)m/z 390(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.94(t，J7.4，3H)，1.78(m，2H)，4.80(q，J7.5，1H)，7.59(m，2H)，7.77(t，J8.1，1H)，7.84(t，J8.2，1H)，7.96(d，J8.2，1H)，8.04(d，J8.1，1H)，8.56(d，J7.1，1H)，8.73(m，2H)，9.59(s，1H)，9.73(s，1H)；Anal.Calcd for C20H17F4N3O+1HClC，56.10；H，4.26；N，9.81.FoundC，56.15；H，4.24；N，9.82.
实施例243N-[3-溴-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺实施例243A3-溴-4-三氟甲基苯甲酸在15分钟内，于0℃下用NaNO2(2.99g)以小份处理于48％HBr(20mL)和H2O(67mL)中的、按照Astrid Giencke和Helmut Lackner，Liebigs Ann.Chem.，569-5796(1990)制备的3-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(8.20g，40.0mmol)。搅拌30分钟后，用尿素(0.250g)处理混合物，然后将混合物滴加到于48％HBr(40mL)和H2O(100mL)中的CuBr(10.0g)中。将反应混合物于75℃加热，搅拌2小时，冷却至室温，并且搅拌过夜。用20％NaOH处理混合物，直至pH＞10。经Celite过滤除去所产生的蓝色铜盐。混合物用HCl酸化至pH1，用二氯甲烷(3×200mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。
实施例243B3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰胺将实施例243A产物(4.00g，14.9mmol)的亚硫酰氯(20mL)溶液于80℃加热2小时。将混合物减压浓缩，将残余物溶于MeOH(30mL)中，冷却至-60℃。用氢氧化铵(10mL)处理混合物，让其在3小时内达到室温。除去溶剂，得到粗制的3-溴-4-三氟甲基苯甲酰胺。mp148-150℃。
实施例243C3-溴-4-(三氟甲基)苄胺将LiAlH4(0.906g，23.9mmol)悬浮于60mL干燥的THF中，冷却至0℃。在搅拌下向混合物中滴加实施例243B产物(3.2g，11.9mmol)的THF(10mL)溶液进行处理。20分钟后，让混合物温至室温，保持12小时，连续用乙酸乙酯(2mL)、NaOH(50％，5mL)和乙醚(100mL)处理。倾析出有机相，经干燥(Na2SO4)，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。
实施例243DN-[3-溴-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-溴-4-(三氟甲基)苄胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 425，423(M+H)+；MS(ESI-)m/z 423，421(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.09(s，2H)，4.36(d，J6.1，2H)，7.43(d，J7.2，2H)，7.67(s，1H)，7.79(m，2H)，7.90(d，J7.9，1H)，8.22(m，2H)，8.61(d，J6.4，1H)，8.86(t，J6.8，1H)，9.56(s，1H)；Anal.Calcdfor C19H14BrF3N2O+0.9TFAC，47.51；H，2.86；N，5.33.FoundC，47.53；H，2.92；N，5.22.
实施例244N-(4-溴-3-甲基苄基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺实施例244A4-溴-3-甲基苄胺用4-溴-3-甲基苄腈(15mmol)处理LiAlH4(0.68g)的乙醚(30mL)液，并回流2小时。使混合物冷却至0℃，连续用水(0.7mL)，20％NaOH(0.5mL)和水(2.5mL)处理。将混合物通过硅藻土塞过滤，滤饼用乙醚洗涤数次。使滤液经硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 194(M+H)+；MS(ESI-)m/z 192(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.97(s，2H)，7.30(m，1H)，7.46m，2H).
实施例244BN-(4-溴-3-甲基苄基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-溴-3-甲基苄胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 371，369(M+H+)+；MS(ESI-)m/z 369，367(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.28(s，3H)，4.13(s，2H)，4.22(d，J6.1，2H)，7.00(d，J8.1，1H)，7.10(s，1H)，7.50(d，J8.1，1H)，7.92(m，1H)，8.05(d，J7.1，1H)，8.38(d，J8.1，1H)，8.48(d，J6.8，1H)，8.70(d，J6.8，1H)，8.86(t，J6.8，1H)，9.80(s，1H)；Anal.Calcd for C19H17BrN2O+1.1HClC，55.75；H，4.46；N，6.84.FoundC，55.76；H，4.23；N，6.93.
实施例245N-[2，4-双(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2，4-双(三氟甲基)苄胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+；MS(ESI-)m/z 411(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋转异构体δ4.22(s，2H)，4.53(d，J6.1，2H)，5.97(d，J6.4，1H)，7.57-8.48(m，6H)，8.72(d，J6.4，1H)，8.84(m，1H)，9.12(t，J6.8，1H)，9.73(s，1H)，9.82(s，1H)；Anal.Calcd forC20H14F6N2O1.2HClC，52.67；H，3.36；N，6.14.FoundC，52.67；H，3.21；N，6.09.
实施例246N-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺实施例246A2-氯-4-(三氟甲基)苄胺用实施例244A中所述的方法，用2-氯-4-(三氟甲基)苄腈代替4-溴-3-甲基苄腈，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 209(M+H)+；1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.97(s，2H)，7.50-7.70(m，3H).
实施例246BN-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2-氯-4-(三氟甲基)苄胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 379(M+H)+；MS(ESI-)m/z 377(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.19(s，2H)，4.41(d，J6.1，2H)，7.56(d，J8.1，1H)，7.70(d，J8.1，1H)，7.83(s，1H)，7.92(m，1H)，8.06(d，J7.1，1H)，8.37(d，J8.1，1H)，8.45(d，J6.8，1H)，8.70(d，J6.8，1H)，8.97(t，J6.8，1H)，9.77(s，1H)；Anal.Calcd for C19H14ClF3N2O+1HClC，54.96；H，3.64；N，6.75.FoundC，54.75；H，3.47；N，6.90.
实施例247N-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺实施例247A2，3-二氟-4-(三氟甲基)苄胺用实施例244A中所述的方法，用2，3-二氟-4-(三氟甲基)苄腈代替4-溴-3-甲基苄腈，制备标题化合物。
实施例247BN-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2，3-二氟-4-(三氟甲基)苄胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。
MS(ES+)m/z 381(M+H)+；MS(ESI-)m/z 379(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋转异构体δ4.16(s，2H)，4.42(d，J6.1，2H)，7.35(m，1H)，7.59(m，1H)，7.93(m，1H)，8.07(m，1H)，8.39(d，J7.1，1H)，8.46(m，1H)，8.70(d，J6.8，1H)，9.05(t，J6.8，1H)，9.81(s，1H)；Anal.Calcd for C19H14ClF3N2O+1HClC，54.96；H，3.64；N，6.75.FoundC，54.75；H，3.47；N，6.90.
实施例2482-(5-异喹啉基)丙酸乙酯在氮气下于-78℃用5-异喹啉基乙酸乙酯(5.00g，23.2mmol)的THF(5mL)溶液处理二异丙基酰胺锂(12.75mL，2M，25.5mmol)的THF(160mL)溶液。于-78℃搅拌30分钟后，用HMPA(5.2mL)和甲基碘(1.62mL，25.5mmol)处理混合物。于-78℃搅拌30分钟后，使混合物在1小时内温升温至0℃，然后通过加入NH4Cl饱和溶液进行猝灭。将混合物减压浓缩至大约10mL的体积，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL×5)洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 230(M+H)+；MS(ESI-)m/z 228(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(d，J7.1，3H)，4.35(d，J6.1，2H)，4.47(q，J7.1，1H)，7.18(m，2H)，7.70(m，3H)，8.05(m，2H)，8.53(d，J6.1，1H)，8.68(t，J6.8，1H)，9.32(s，1H)；Anal.Calcd forC20H16F4N2O+1.25HClC，56.93；H，4.12；N，6.64.FoundC，56.72；H，4.45；N，7.03.
实施例249N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丙酰胺实施例249A2-(5-异喹啉基)丙酸于85℃下，将2-(5-异喹啉基)丙酸乙酯(1.00g，4.36mmol)在NaOH(25％，20mL)中加热1小时。让混合物冷却至室温，用HCl酸化至大约pH1，并且浓缩至干燥残余物。固体用CHCl3∶异丙醇(3∶1，50mL×4)萃取。将萃取液合并，过滤，将滤液减压浓缩得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 202(M+H)+；MS(ESI-)m/z 200(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.42(d，J7.1，3H)，4.01(q，J7.1，1H)，7.58(t，J8.1，1H)，7.63(d，J7.5，1H)，7.86(d，J8.1，1H)，8.19(d，J6.8，1H)，8.43(d，J6.8，1H)，9.22(s，1H)；Anal.Calcd for C12H10NO2Na+0.9H2OC，60.20；H，4.97；N，5.85.FoundC，60.45；H，5.26；N，5.46.
实施例249BN-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(d，J7.1，3H)，4.35(d，J6.1，2H)，4.47(q，J7.1，1H)，7.18(m，2H)，7.70(m，3H)，8.05(m，2H)，8.53(d，J6.1，1H)，8.68(t，J6.8，1H)，9.32(s，1H)；Anal.Calcd for C20H16F4N2O+1.25HClC，56.93；H，4.12；N，6.64.FoundC，56.72；H，4.45；N，7.03.
实施例2502-(5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-(三氟甲基)苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.59(d，J7.1，3H)，4.35(d，J6.1，2H)，4.69(q，J7.1，1H)，7.40(d，J8.1，1H)，7.65(d，J8.1，1H)，7.78(m，2H)，8.03(t，1H)，8.20(d，J7.1，1H)，8.47(d，J7.8，1H)，8.65(br s，1H)，8.75(s，1H)，9.05(t，J5.8，1H)，9.93(s，1H)；Anal.Calcd for C20H17F3N2O+1.6HCl+1.3H2OC，54.58；H，4.86.FoundC，54.70；H，5.10.
实施例2512-(5-异喹啉基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-(三氟甲基)苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS (ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.28(d，J6.1，2H)，4.50(q，J7.1，1H)，7.41(s，1H)，7.49(m，2H)，7.56(m，1H)，7.80(t，J7.8，1H)，7.95(d，J7.2，1H)，8.21(d，J8.1，1H)，8.32(d，J6.2，1H)，8.60(d，J6.8，1H)，8.72(t，J5.8，1H)，9.56(s，1H).
实施例2522-(5-异喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 389(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.57(d，J7.1，3H)，4.33(d，J6.1，2H)，4.65(q，J7.1，1H)，7.33(d，J8.1，1H)，7.65(m，2H)，7.76(m，1H)，7.98(m，2H)，8.19(d，J7.1，1H)，8.42(d，J7.8，1H)，8.61(br s，1H)，8.62(d，J6.8，1H)，8.73(d，J6.8，1H)，8.96(t，J5.8，1H)，9.86(s，1H)；Ana1.Calcd for C20H17F3N2OS+2.1HClC，51.44；H，4.12.FoundC，51.35；H，3.91.
实施例253N-(4-溴苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-溴苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 371，(M+H)+；MS(ESI-)m/z 369，367(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.57(d，J7.1，3H)，4.23(d，J6.1，2H)，4.63(q，J7.1，1H) 7.14(m，2H)，7.47(m，2H)，7.76(m，1H)，7.98(t，J7.5，1H)，8.17(d，J7.1，1H)，8.43(d，J7.8，1H)，8.69(br s，1H)，8.74(d，J6.8，1H)，8.92(t，J5.8，1H)，9.88(s，1H)；Ana1.Calcd for C19H17BrN2O+1.4HClC，54.30；H，4.41；N，6.66.FoundC，54.49；H，4.28；N，6.75.
实施例254N-(4-叔丁基苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-(叔丁基)苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 347(M+H)+；MS(ESI-)m/z 345(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.56(d，J7.1，3H)，4.22(d，J6.1，2H)，4.57(q，J7.1，1H)，7.10(d，J8.5，2H)，7.29(d，J8.5，2H)，7.98(t，J7.5，1H)，8.13(d，J7.1，1H)，8.34(d，J7.8，1H)，8.56(d，J6.8，1H)，8.69(m，2H)，9.78(s，1H)；Anal.Calcd for C23H26N2O+1.1HClC，71.46；H，7.07；N，7.25.FoundC，71.13；H，7.17；N，7.02.
实施例255N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-氟-5-(三氟甲基)苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.55(d，J7.1，3H)，4.36(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.29(m，2H)，7.49(d，J8.7，1H)，7.80(t，J7.8，1H)，7.93(d，J6.5，1H)，8.21(d，J8.1，1H)，8.31(d，J6.4，1H) 8.60(d，J6.2，1H)，8.73(t，J5.8，1H)，9.56(s，1H).
实施例2562-(5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2-(5-异喹啉基)丙酸代替5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 375(M+H)+；MS(ESI-)m/z 373(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.28(d，J6.1，2H)，4.50(q，J7.1，1H)，7.28(q，J8.5，4H)，7.79(t，J7.8，1H)，7.93((d，J7.2，1H)，8.18(d，J8.1，1H)，8.26(d，J6.2，1H)，8.59(d，J6.8，1H)，8.65(t，J5.8，1H)，9.53(s，1H).
实施例2572-(5-异喹啉基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-(三氟甲氧基)苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 375(M+H)+；MS(ESI-)m/z 373(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.28(d，J6.1，2H)，4.50(q，J7.1，1H)，7.05(s，1H)，7.20(m，2H)，7.40(m，1H)，7.81(t，J7.8，1H)，7.96(d，J7.2，1H) 8.21(d，J8.1，1H)，8.32(d，J6.2，1H)，8.61(d，J6.8，1H)，8.70(t，J5.8，1H)，9.57(s，1H).
实施例258N-(2，4-二甲基苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2，4-二甲基苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS (ESI+)m/z 319(M+H)+；MS(ESI-)m/z 317(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.52(d，J7.1，3H)，2.13(s，3H)，2.21(s，3H)，4.20(m，2H)，4.51(q，J7.1，1H)，6.88(d，J7.5，1H)，6.94(s，1H)，6.98(d，J7.5，1H)，7.82(t，J7.8，1H)，7.99(d，J6.5，1H)，8.21(d，J8.1，1H)，8.35(d，J6.4，1H)，8.44(t，J5.8，1H)，8.62(d，J6.2，1H)，9.57(s，1H).
实施例259N-(2，5-二甲基苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2，5-二甲基苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 319(M+H)+；MS(ESI-)m/z 317(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，2.09(s，3H)，2.12(s，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，6.79(s，1H)，6.91(d，J7.8，1H)，6.98(d，J7.8，1H)，7.83(t，J7.8，1H)，8.00(d，J6.5，1H)，8.21(d，J8.1，1H)，8.37(d，J6.4，1H)，8.46(t，J5.8，1H)，8.62(d，J6.2，1H)，9.57(s，1H).
实施例260N-(2，3-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2，3-二氯苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300Mz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.17(d，J7.8，1H)7.26(t，J7.8，1H)，7.52(d，J8.1，1H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.91(d，J6.5，1H)，8.16(d，J8.1，1H)，8.24(d，J6.4，1H)，8.59(d，J6.2，1H)，8.66(t，J5.8，1H)，9.50(s，1H).
实施例261N-(2，4-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2，4-二氯苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.22(d，J8.4，1H)，7.33(m，2H)，7.56(s，1H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.90(d，J6.5，1H)，8.17(d，J8.1，1H)，8.25(d，J6.4，1H)，8.62(m，2H)，9.51(s，1H).
实施例262N-(2，5-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用2，5-二氯苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.06(s，1H)，7.32(D，J8.4，1H)，7.44(d，J8.4，1H)，7.51(s，1H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.90(d，J6.5，1H)，8.16(d，J8.1，1H)，8.26(d，J6.4，1H)，8.60(d，J6.2，1H)，8.65(t，J5.8，1H)，9.49(s，1H).
实施例263N-(3，4-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3，4-二氯苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.16(d，J8.4，1H)，7.31(s，1H)，7.52(d，J8.4，1H)，7.77(t，J7.8，1H)，7.89(d，J6.5，1H)，8.16(d，J8.1，1H)，8.22(d，J6.4，1H)，8.59(d，J6.2，1H)，8.64(t，J5.8，1H)，9.49(s，1H).
实施例264N-(3，5-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3，5-二氯苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.13(s，2H)，7.42(s，1H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.89(d，J6.5，1H)，8.17(d，J8.1，1H)，8.23(d，J6.4，1H)，8.59(d，J6.2，1H)，8.64(t，J5.8，1H)，9.51(s，1H).
实施例265N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄胺代替4-(三氟甲氧基)苄胺，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 392(M+H)+；MS(ESI-)m/z 390(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(m，4H)，1.72(m，4H)，3.32(m，4H)，3.96(s，2H)，4.18(d，J6.1，2H)，6.86(m，3H)，7.69(m，2H)，7.94(d，J7.5，1H)，8.03(d，J7.1，1H)，8.50(d，J7.8，1H)，8.62(t，J5.8，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcd for C24H26FN3O+0.3H2OC，72.63；H，6.76；N，10.59.FoundC，72.78；H，7.05；N，10.80.
实施例266N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-(1-氮杂环庚烷基)苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 388(M+H)+；MS(ESI-)m/z 366(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(m，7H)，1.72(m，4H)，3.85(s，2H)，4.03(q，J7.1，1H)，6.76(m，3H)，7.26(m，2H)，7.58(m，1H)，7.71(m，1H)，8.10(m，2H)，8.72(t，J5.8，1H)，9.91(s，1H)；Anal.Calcd for C25H29N3O+2.15HCl+2H2OC，59.82；H，7.06.FoundC，59.59；H，7.28.
实施例267N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-2-(5-异喹啉基)丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄胺和2-(5-异喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 406(M+H)+；MS(ESI-)m/z 404(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(m，7H)，1.72(m，4H)，3.32(m，4H)，3.65(s，2H)，4.18(q，J7.1，1H)，6.86(m，3H)，7.58(m，2H)，7.74(m，1H)，8.13(m，2H)，8.52(d，J7.8，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcd for C25H28FN3O+3.25HClC，57.30；H，6.0 1.FoundC，57.26；H，5.98.
实施例2682-(5-异喹啉基)丁酸乙酯用实施例248中所述的方法，用乙基碘代替甲基碘，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 244(M+H)+；MS(ESI-)m/z 242(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(d，J7.1，3H)，4.35(d，J6.1，2H)，4.47(q，J7.1，1H)，7.18(m，2H)，7.70(m，3H)，8.05(m，2H)，8.53(d，J6.1，1H)，8.68(t，J6.8，1H)，9.32(s，1H)；Anal.Calcd for C15H17NO2+0.4H2OC，71.92；H，7.16；N，5.59.FoundC，72.23；H，7.32；N，5.31.
实施例269N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丁酰胺实施例269A2-(5-异喹啉基)丁酸用实施例249A中所述的方法，用2-(5-异喹啉基)丁酸乙酯代替2-(5-异喹啉基)丙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例269BN-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丁酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)苄胺和2-(5-异喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 389(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.91(t，J7.5，3H)，1.81(m，1H)，2.17(m，1H)，4.35(m，2H)，7.17(m，2H)，7.69(t，J7.8，1H)，7.86(t，J7.8，1H)，8.04(d，J7.1，1H)，8.23(d，J8.1，1H)，8.65(d，J6.8，1H)，8.83(t，J6.8，1H)，9.60(s，1H)；Anal.Calcd for C21H18F4N2O+1HClC，54.77；H，3.80；N，5.55.FoundC，54.62；H，3.57；N，5.50.
实施例2702-(5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-(三氟甲基)苄胺和2-(5-异喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 371(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.91(t，J7.5，3H)，1.91(m，1H)，2.19(m，1H)，4.38(m，2H)，7.38(d，J8.5，2H)，7.64(d，J8.5，2H)，7.96(t，J7.8，1H)，8.20(d，J7.1，1H)，8.39(d，J8.1，1H)，8.72(s，1H)，9.02(t，J6.8，1H)，9.81(s，1H)，10.12(br s，1H)；Anal.Calcd for C21H19F3N2OC，67.73；H，5.14；N，7.52，FoundC，67.46；H，4.90；N，7.90.
实施例271N-(4-溴苄基)-2-(5-异喹啉基)丁酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-溴苄胺和2-(5-异喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 385，383(M+H)+；MS(ESI-)m/z 383，38t(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.91(t，J7.5，3H)，1.81(m，1H)，2.19(m，1H)，3.39(m，1H)，4.22(m，2H)，7.13(d，J8.5，2H)，7.44 (m，3H)，7.57(t，J7.8，1H)，8.00(m，1H)，8.21(d，J7.1，1H)，8.41(d，J8.1，1H)，8.72(s，1H)，8.93(t，J6.8，1H)，9.81(s，1H)，10.16(br s，1H)；Anal.Calcd for C20H19BrN2OC，62.67；H，5.00.FoundC，62.52；H，4.95.
实施例2722-(5-异喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}丁酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]苄胺和2-(5-异喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 405(M+H)+；MS(ESI-)m/z 403(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.91(t，J7.5，3H)，1.81(m，1H)，2.21(m，1H)，3.39(m，1H)，4.34(m，2H)，7.31(m，2H)，7.58(m，2H)，7.62(d，J7.8，1H)，8.00(m，2H)，8.22(d，J7.1，1H)，8.45(m，1H)，8.77(m，1H)，8.82(m，1H)，9.06(t，J6.8，1H)，9.87(s，1H)，10.30(br s，1H)；Anal.Calcd for C21H19F3N2OS+0.65HClC，58.91；H，4.63；N，6.54.FoundC，59.24；H，4.30；N，6.60.
实施例273N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-2-(5-异喹啉基)丁酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄胺和2-(5-异喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 420(M+H)+；MS(ESI-)m/z 418(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.90(t，J7.5，3H)，δ1.55(m，4H)，1.76(m，6H)，2.20(m，1H)，3.34(m，5H)，4.18(m，2H)，6.81(m，1H)，7.62(m，1H)，8.00(m，2H)，8.27(d，J7.1，1H)，8.45(d，1H)，8.77(d，1H)，8.82(m，1H)，9.90(s，1H)，10.18(br s，1H)；Anal.Calcd for C26H30FN3O+0.45H2OC，73.02；H，7.28.FoundC，73.05；H，7.20.
实施例2742-(5-异喹啉基)-2-甲基丙酸乙酯用实施例248中所述的方法，用2-(5-异喹啉基)丙酸乙酯代替5-异喹啉基乙酸乙酯，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z244(M+H)+；MS(ESI-)m/z 242(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋转异构体δ0.98，1.08(t，J7.1，3H)，1.67(s，6H)，4.58(q，J7.1，1H)，7.53(m，1H)，7.82(m，1H)，7.97(m，1H)，8.05(m，1H)，8.55，8.50(d，J6.1，1H)，9.33(s，1H).
实施例2752-(5-异喹啉基)-2-甲基-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}丙酰胺实施例275A2-(5-异喹啉基)-2-甲基丙酸用实施例249A中所述的方法，用2-(5-异喹啉基)-2-甲基丙酸乙酯代替2-(5-异喹啉基)丙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例275B2-(5-异喹啉基)-2-甲基-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}丙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]苄胺和2-(5-异喹啉基)-2-甲基丙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z405(M+H)+；MS(ESI-)m/z 403(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.57(s，3H)，1.64(s，3H)，4.33(d，J6.1，2H)，6.57(s，1H)，7.18(m，1H)，7.33(m，1H)，7.52(m，2H)，7.82(m，1H)，8.11(m，1H)，8.36(d，J7.8，1H)，8.57(m，1H)，9.42(s，1H)，10.08(s，1H)；Anal.Calcdfor C21H19F2N2OS+2HClC，52.84；H，4.43.FoundC，52.66；H，4.39.
实施例276羟基(5-异喹啉基)乙酸乙酯用实施例248中所述的方法，用(S)樟脑磺酰基氧基氮丙啶(camphorsulfonyloxaziridine)(2当量)代替甲基碘，制备标题化合物。
实施例277N-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-2-(5-异喹啉基)乙酰胺实施例277A羟基(5-异喹啉基)乙酸用实施例249A中所述的方法，用羟基(5-异喹啉基)乙酸乙酯代替2-(5-异喹啉基)丙酸乙酯，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 204(M+H)+；MS(ESI-)m/z 202(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.97(d，J3.1，1H)，5.34(d，J3.3，1H)，7.55(m，1H)，7.68(d，J7.5，1H)，7.90(d，J8.1，1H)，8.21(d，J6.8，1H)，8.40(d，J6.8，1H)，9.22(s，1H)；Anal.Calcd for C11H9NO3+1.9HClC，51.96；H，5.00.FoundC.51.89；H.5.25.
实施例277BN-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用4-(叔丁基)苄胺和羟基(5-异喹啉基)乙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。
22D-47.2(c0.7，MeOH)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+；MS(ESI-)m/z 347(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.26(s，9H)，3.69(s，1H)，4.27(d，J6.1，2H)，5.62(s，1H)，6.52(br s，1H)，7.17(d，J8.1，2H)，7.29(m，3H)，7.67(t，J8.1，1H)，7.82(d，J7.1，1H)，8.10(m，2H)，8.44(d，J5.8，1H)，8.71(t，J6.1，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcd for C22H24N2O2+0.25H2OC，74.87；H，7.00；N，7.94.FoundC，75.22；H，7.40；N，7.80.
实施例278N-(4-叔丁基-3-氟苄基)-2-羟基-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用实施例222B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)苄胺和羟基(5-异喹啉基)乙酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z379(M+H)+；MS(ESI-)m/z 377(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.37(d，J6.1，2H)，5.65(d，1H)，6.63(d，1H)，7.27(m，2H)，7.29(m，3H)，7.67(m，2H)，7.82(d，J7.1，1H)，8.15(m，2H)，8.44(d，J5.8，1H)，8.96(t，J6.1，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcd for C22H2N2O2+0.25H2OC，74.87；H，7.00；N，7.94.FoundC，75.22；H，7.40；N，7.80.
实施例2792-(5-异喹啉基)琥珀酸4-叔丁酯1-乙酯用实施例248中所述的方法，用溴乙酸叔丁基酯代替甲基碘，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 330(M+H)+；MS(ESI-)m/z 328(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.06(t，J7.1，3H)，1.30(s，9H)，2.76(dd，J116.7，J26.1，1H)，3.14(dd，J19.5，J26.1，1H)，4.12(q，J7.1，1H)，4.76(dd，J116.7，J29.5，1H)，7.70(m，2H)，8.05(m，2H)，8.58(d，J6.1，1H)，9.34(s，1H)；Anal.Calcd for C19H23NO4+1H2OC，65.69；H，7.25；N，4.03.FoundC，65.37；H，6.91；N，3.67.
实施例2804-[(4-叔丁基苄基)氨基]-3-(5-异喹啉基)-4-氧代丁酸叔丁酯实施例280A4-叔丁氧基-2-(5-异喹啉基)-4-氧代丁酸于室温下，将2-(5-异喹啉基)琥珀酸4-叔丁酯1-乙酯(1.00g，3.04mmol)和LiOH(0.29g)在MeOH∶H2O(3∶1，20mL)中搅拌5小时。将溶液倾注到H3PO4水溶液(0.1M，30mL)中，用CHCl3∶IPA(3∶1，30mL×3)萃取。将萃取液合并，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 302(M+H)+；MS(ESI-)m/z 300(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.28(s，9H)，2.74(dd，J116.7，J26.1，1H)，3.10(dd，J19.5，J26.1，1H)，4.68(dd，J116.7，J29.5，1H)，7.70(m，2H)，8.05(m，2H)，8.57(d，J6.1，1H)，9.33(s，1H)；Anal.Calcd for C17H19NO4+1.25H2OC，63.05；H，6.69.FoundC，63.27；H，6.95.
实施例280B4-[(4-叔丁基苄基)氨基]-3-(5-异喹啉基)-4-氧代丁酸叔丁酯用实施例222B中所述的方法，用4-(叔丁基)苄胺和4-叔丁氧基-2-(5-异喹啉基)-4-氧代丁酸代替4-(三氟甲氧基)苄胺和5-异喹啉基乙酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z447(M+H)+；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.23(s，9H)，1.25(s，9H)，2.71(dd，1H)，3.02(dd，1H)，4.229(m，2H)，4.71(m，1H)，6.57(s，1H)，7.08(d，J8.5，2H)，7.24(d，J8.5，2H)，7.67(m，1H)，7.78(m，1H)，8.03(d，J7.8，1H)，8.13(d，J7.1，1H)，8.55(d，J6.8，1H)，8.63(m，1H)，9.31(s，1H)；Anal.Calcd for C28H34N2O3+1CH3CN+0.8H2OC，71.77；H，7.75；N，8.37.FoundC，71.64；H，7.38；N，8.16.
实施例281乙酸2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-1-(5-异喹啉基)-2-氧乙基酯用乙酸酐(38μL)处理实施例277B的产物(100mg，0.287mmol)和DMAP(59mg，0.480mmol)的CH2Cl2(1mL)液。搅拌30分钟后，用二氯甲烷(5mL)处理混合物，分离各相。有机层用水洗涤(10mL×3)、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 389(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.25(s，9H)，4.27(dq，J114.9，J26.1，2H)，6.56(s，1H)，7.09(d，J8.5，2H)，7.28(d，J8.5，2H)，7.72(t，J7.1，1H)，7.90(d，J6.1，1H)，8.07(d，J6.1，1H)，8.17(d，J8.1，1H)，8.53(d，J6.1，1H)，8.86(t，J6.1，1H)，9.35(s，1H)；Anal.Calcdfor C24H26N2O3+0.8H2OC，71.19；H，6.87；N，6.92.FoundC，70.87；H，6.47；N，6.92.
实施例282甲磺酸2-[4-叔丁基苄基)氨基]-1-(5-异喹啉基)-2-氧乙基酯用甲磺酰氯(5.56μL，7.17mmol)处理实施例277B产物(1.00g，2.87mmol)的吡啶(5mL)溶液。搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩，用CH2Cl2(50mL)稀释。有机层用水(50mL×3)洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+；MS(ESI-)m/z 425(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.27(s，9H)，2.37(s，3H)，4.27(dq，J114.9，J26.1，2H)，6.84(s，1H)，7.17(d，J8.5，2H)，7.38(d，J8.5，2H)，8.07(m，2H)，8.37(d，J8.1，1H)，8.60(d，J6.1，1H)，8.97(m，1H)，9.21(t，J6.1，1H)，9.96(s，1H).
实施例283N-(4-叔丁基苄基)-2-(5-异喹啉基)-2-甲氧基乙酰胺用NaH(95％，8.7mg，0.344mmol)处理实施例277B产物(100mg，0.287mmol)的THF(2mL)溶液。于室温搅拌20分钟后，用甲基碘(1.2eq，21.4μL)处理混合物，并搅拌1小时。将混合物减压浓缩，加入CH2Cl2(10mL)。有机层用水(5mL×3)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，将滤液减压浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 363(M+H)+；MS(ESI-)m/z 361(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)rotamersδ1.25(s，9H)，3.32(s，3H)，4.27(d，J6.1，2H)，5.37(s，1H)，7.18(d，J8.5，2H)，7.32(d，J8.5，2H)，7.70(t，J7.1，1H)，7.83(d，J6.1，1H)，8.07(m，2H)，8.43(d，J6.1，1H)，8.80(t，J6.1，1H)，9.35(s，1H)；Anal.Calcd forC23H26N2O2+0.3H2OC，75.09；H，7.29；N，7.61.FoundC，75.02；H，7.34；N，7.43.
实施例284
N-(4-叔丁基苄基)-2-氯-2-(5-异喹啉基)乙酰胺用Bu4NCl(458mg，1.408mmol)处理实施例182产物(300mg，0.704mmol)的甲苯(10mL)溶液，于100℃加热12小时。将混合物减压浓缩，用CH2Cl2(50mL)稀释。有机层用水(50mL×3)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，将滤液减压浓缩。
MS(ESI+)m/z 367(M+H)+；MS(ESI-)m/z 365(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.26(s，9H)，4.11(d，J5.1，2H)，6.59(s，1H)，7.16(d，J8.1，2H)，7.36(d，J8.1，2H)，7.97(d，J8.1，2H)，8.30(d，J7.5，1H)，8.48(d，J8.1，1H)，8.56(d，J6.8，1H)，8.73(d，J6.8，lH)，8.97(m，1H)，9.18(t，J6.1，1H)，9.81(s，1H)；Anal.Calcd forC22H23ClN2O+1HCl+1.5CH3OHC，62.53；H，6.70；N，6.2 1.FoundC，62.75；H，6.87；N，6.11.
实施例285N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺将5-氨基异喹啉(0.50g，3.47mmol)和3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸(3.47mmol)在密封管中混合，于175℃、搅拌下加热16小时。将混合物冷却至室温，用MeOH稀释，转移至烧瓶中并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨，过滤，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 343(M+H)+；MS(ESI-)m/z 341(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)rotamersδ6.68(d，J15.9，1H)，7.29(d，J15.9，1H)，7.60(d，J15.9，1H)，7.80(m，1H)，8.25(d，J6.8，1H)，8.57(d，J5.8，1H)，9.35(s，1H)，10.36(s，1H)；Anal.Calcd for C19H13F3N2O+2HCl+0.3H2OC，54.25；H，3.74；N，6.66.FoundC，53.90；H，3.94；N，7.20.
实施例286N-5-异喹啉基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺用实施例285中所述的方法，用3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 343(M+H)+；MS(ESI-)m/z 341(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋转异构体δ6.72(d，J15.9，1H)，6.87(d，J7.4，1H)，7.23(d，J8.1，1H)，7.36(t，J7.8，1H)，7.70(m，2H)，7.93(d，J6.1，1H)，8.10(m，2H)，8.35(d，J5.8，1H)，9.09(s，1H)；Anal.Calcdfor C19H13F3N2O+2.15HClC，54.24；H，3.63；N，6.66.FoundC，53.96；H，3.93；N，6.93.
实施例2873-(4-异丙基苯基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺用实施例285中所述的方法，用3-(4-异丙基苯基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 317(M+H)+；MS(ESI-)m/z 315(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.24(d，J6.8，3H)，2.94(sept，J6.8，1H)，7.10(d，J15.6，1H)，7.35(d，J7.4，2H)，7.61(d，J8.1，2H)，7.63(d，J15.6，1H)，7.84(t，J7.8，1H)，8.12(d，J7.8，1H)，8.26(d，J6.4，1H)，8.35(d，J7.1，1H)，8.64(d，J6.8，1H)，9.56(s，1H)，10.35(s，1H)；Anal.Calcd for C21H20N2O+0.35TFAC，73.15；H，5.76；N，7.86.FoundC，73.02；H，5.50；N，7.88.
实施例288N-5-异喹啉基-2-苯基环丙烷甲酰胺用实施例285中所述的方法，用2-苯基环丙烷羧酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 289(M+H)+；MS(ESI-)m/z 287(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.46(m，1H)，1.56(m，1H)，2.46(m，2H)，7.24(m，3H)，7.32(m，2H)，7.82(t，J7.8，1H)，8.10(d，J7.8，1H)，8.28(d，J6.4，1H)，8.62(d，J6.8，1H)，9.58(s，1H)，10.46(s，1H)；Anal.Calcd for C19H16N2O+0.65TFAC，67.27；H，4.63；N，7.73.FoundC，67.27；H，4.31；N，7.52.
实施例2893-(3，4-二氯苯基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺用实施例285中所述的方法，用3-(3，4-二氯苯基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 344(M+H)+；MS(ESI-)m/z 342(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.20(d，J15.6，1H)，7.67(m，3H)，7.84(d，J15.6，1H)，7.97(d，J1.7，1H)，8.10(d，J7.8，1H)，8.22(d，J6.4，1H)，8.35(d，J7.1，1H)，8.64(d，J6.8，1H)，9.53(s，1H)，10.37(s，1H)；Anal.Calcd forC18H12ClN2O+0.75TFAC，54.63；H，3.00；N，6.53.FoundC，54.43；H，2.92；N，6.39.
实施例2903-(1，1’-联苯基-4-基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺用实施例285中所述的方法，用3-(1，1’-联苯基4-基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 351(M+H)+；MS(ESI-)m/z 349(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.21(d，J15.6，1H)，7.39-7.79(m，10H)，7.9.7(d，J7.8，1H)，8.08(d，J6.4，1H)，8.29(d，J7.1，1H)，8.58(d，J6.8，1H)，9.34(s，1H)；Arial.Calcd for C24H18N2O+0.85HClC，75.58；H，4.98.FoundC，75.69；H，4.69.
实施例2913-(3-溴-4-氟苯基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺用实施例285中所述的方法，用3-(3-溴-4-氟苯基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z374，372(M+H)+；MS(ESI-)m/z 372，370(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.14(d，J15.6，1H)，7.50(t，J8.8，1H)，7.65(d，J15.6，1H)，7.76(m，1H)，7.83(t，J7.8，1H)，8.05(dd，J16.8，J22.1，1H)，8.11(d，J7.8，1H)，8.24(d，J6.4，1H)，8.36(d，J7.1，1H)，8.64(d，J6.8，1H)，9.55(s，1H)，10.35(s，1H)；Anal Calcd for C18H12BrFN2O+1TFAC，49.51；H，2.70；N，5.77.FoundC，49.78；H，2.71；N，5.768.
实施例2923-(4-叔丁基苯基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺用实施例285中所述的方法，用3-(4-叔丁基苯基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 331(M+H)+；MS(ESI-)m/z 329(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.31(s，9H)，7.10(d，J15.6，1H)，7.51(d，J8.5，2H)，7.62(d，J8.5，2H)，7.67(d，J15.6，1H)，7.86(t，J8.2，1H)，8.14(d，J6.1，1H)，8.31(d，J8.2，1H)，8.40(d，J6.1，1H)，8.66(d，J6.1，1H)，9.60(s，1H)，10.39(s，1H)；Anal.Calcd for C22H22N2O+1TFAC，64.86；H，5.22；N，6.30.FoundC，64.54；H，5.13；N，6.18.
实施例2933-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基1-N-5-异喹啉基丙烯酰胺用实施例285中所述的方法，用3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；MS(ESI-)m/z 359(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.30(d，J15.6，1H)，7.72-7.85(m，4H)，7.91(t，J8.2，1H)，8.13(d，J6.1，1H)，8.24(d，J8.2，1H)，8.35(d，J6.1，1H)，8.65(d，J6.1，1H)，9.56(s，1H)，10.50(s，1H)；Anal.Calcd for C19H12F4N2O+0.8TFAC，54.80；H，2.86；N，6.20.FoundC，54.59；H，2.82；N，6.06.
实施例294N-(8-溴-5-异喹啉基)-N′-(2，4-二氯苄基)脲实施例294A8-溴-5-异喹啉胺6，8-二溴-5-异喹啉胺将5-氨基异喹啉(5.50g，38.1mmol)和三氯化铝(15.1g，113mmol)混合，于80℃在配有滴液漏斗、搅棒、针头和烧结玻璃管的三颈烧瓶中加热。通过烧结玻璃漏斗滴加溴(3.04g，19.05mmol)，用溴处理混合物。于80℃搅拌2小时后，悬浮液用碎冰以小份处理，溶液用浓氢氧化钠溶液碱化。水层用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将有机层合并、干燥(Na2SO4)、过滤，将滤液减压浓缩。残余物用柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到各个标题化合物。
一溴MS(ESI+)m/z 225(M+H)+；MS(ESI-)m/z 223(M-H)-；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.22(br s，2H)，6.83(d，J8.1，1H)，7.25(s，1H)，7.54(d，J5.8，1H)，7.61(d，J8.1，1H)，8.59(d，J5.8，1H)，9.56(s，1H)；二溴MS(ESI+)m/z 303(M+H)+；MS(ESI-)m/z 301(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ6.41(br s，2H)，7.92(s，1H)，8.18(d，J6.1，1H)，8.59(d，J6.1，1H)，9.30(s，1H).
实施例294BN-(8-溴-5-异喹啉基)-N′-(2，4-二氯苄基)脲用2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯(108mg，0.52mmol)的THF(0.5mL)溶液处理8-溴-5-异喹啉胺(120mg，0.52mmol)的THF∶甲苯(5mL，1∶4)溶液。于室温搅拌16小时后，将混合物过滤，将滤饼减压干燥，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+；MS(ESI-)m/z 424(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.42(d，5.8，2H)，7.22(t，J5.8，1H)，7.65(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.02(d，J6.1，1H)，8.22(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，9.01(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C17H12BrCl2N3O.HCl+0.25EtOHC，44.41；H，3.14；N，8.88.FoundC44.80；H，2.76；N，8.84.
实施例295N-(8-溴-5-异喹啉基)-N′-(4-氟苄基)脲用实施例294B中所述的方法，用1-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯代替2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.35(d，5.8，2H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.40(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，7.99(d，J6.1，1H)，8.24(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.88(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C17H13BrFN3OC，54.56；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.61；H，3.35；N，11.14.
实施例296N-(8-溴-5-异喹啉基)-N′-(3-氟苄基)脲用实施例294B中所述的方法，用1-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯代替2，4-二氯-1-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1HNMR(DMSO，300MHz)δ4.39(d，5.8，2H)，7.09(m，1H)，7.17(m，2H)，7.40(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.01(d，J6.1，1H)，8.23(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.93(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C17H13BrFN3OC，54.56；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.64；H，3.33；N，11.19.
实施例297N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-5-异喹啉基脲实施例297A2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰氯将2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(3.85g，19.4mmol)的甲苯(5mL)液和亚硫酰氯(5.00g，3.1mL)于80℃加热2小时。将混合物冷却并减压浓缩，得到标题化合物。
实施例297B1-氯-4-(1-异氰酸基-1-甲基乙基)苯于0℃，在15分钟内向实施例297A产物(4.00g，19.4mmol)的丙酮(9mL)溶液中滴加叠氮化钠(1.27g)的水(9mL)溶液，进行处理。于0℃搅拌30分钟后，用甲苯(20mL)萃取混合物。将甲苯溶液经MgSO4干燥、过滤，将滤液加热至回流达1小时。将冷却的溶液减压浓缩，得到标题化合物。
实施例297CN-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-5-异喹啉基脲采用实施例60F中所述的方法，用1-氯-4-(1-异氰酸基-1-甲基乙基)苯和5-异喹啉胺代替实施例60E的产物和1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 355(M+H)+；MS(ESI-)m/z 353(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.63(s，6H)，7.23(s，1H)，7.37(d，J8.8，2H)，7.47(d，J8.8，2H)，7.73(t，J9.2，1H)，7.93(d，J8.1，1H)，8.25(d，J6.4，1H)，8.39(d，J8.1，1H)，8.67(d，J6.4，1H)，8.87(s，1H)，9.58(s，1H)；Anal.Calcd forC19H18ClN3O.HCl+0.25EtOHC，60.40；H，5.33；N，10.54.FoundC，60.82；H，5.23；N，10.45.
实施例298N-(4-溴-3-甲基苄基)-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用4-溴-3-甲基苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 372，370(M+H))+；MS(ESI-)m/z 370，368(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.34(s，3H)，4.31(s，2H)，4.09(s，2H)，7.13(d，J7.2，2H)，7.34(s，1H)，7.55(m，2H)，7.82(d，J7.9，1H)，7.90(m，1H)，8.09(d，1H)，8.65(m，2H)，8.80(d，J6.4，1H)，9.68(s，1H)，9.79(s，1H)；Anal.Calcd for C18H16BrN3O+1.05HClC，52.66；H，4.86；N，10.24.FoundC，53.00；H，4.27；N.10.37.
实施例299N-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲实施例299A2-氟-4-(三氟甲基)苄胺用实施例172B中所述的方法，用2-氟-4-(三氟甲基)苄腈代替4-(4-吗啉基)苄腈，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 194(M+H)+；MS(ESI-)m/z 192(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.97(s，2H)，7.30(m，1H)，7.46(m，2H).
实施例299BN-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用2-氟-4-(三氟甲基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 364(M+H)+；MS(ESI-)m/z 362(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.51(d，J5.8，2H)，7.65(m，4H)，7.90(t，J8.1，1H)，8.09(d，J7.8，1H)，8.59(d，J7.8，1H)，8.71(s，2H)，9.66(s，1H)，9.76(s，1H)；Anal.Calcd for C18H13F4N3O+1HClC，54.08；H，3.53；N，10.51.FoundC，54.40；H，3.60；N，10.61.
实施例300
N-(4-溴苄基)-N′-(3-羟基-5-异喹啉基)脲实施例300A5-硝基-3-羟基异喹啉(isoquinolinol)于0℃下，在15分钟内向3-羟基异喹啉(1.09g，7.53mmol)的浓硫酸(20mL)液中滴加NaNO3(0.71g，8.34mmol)的浓硫酸(5mL)溶液进行处理。搅拌90分钟后，让混合物温至室温，搅拌2小时，将其倾注到冰-NH4Cl混合物上，用50％NaOH溶液将pH调至7-8。将混合物过滤，并将滤饼干燥，得到标题化合物。结构分析确定其为尚未分离的5-硝基异构体和7-硝基异构体的2∶1混合物。
MS (ESI)m/z 191(M+H)+；MS(ESI-)m/z 189(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.60(g，1H)，7.48(t，J8.0，1H)，7.57(s，1H)，8.42(d，J8.0，1H)，8.57(d，J7.7，1H)，9.19(s，1H).
实施例300B乙酸5-硝基-3-异喹啉基酯用乙酸(5mL)和吡啶(5mL)处理5-硝基-3-羟基异喹啉(3.40g，17.9mmol)的乙酸酐(40mL)溶液，并于120℃加热2小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化而用于下一步骤中。MS(ESI+)m/z 233(M+H)+；MS(ESI-)m/z 231(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋转异构体δ2.39(s，3H)，7.88(m，1H)，8.27(m，1H)，8.50(m，1H)，8.65，8.74(d，J7.8，1H)，9.47，9.55(s，1H).
实施例300C乙酸5-氨基-3-异喹啉基酯用阮内镍粉末(85mg)处理乙酸5-硝基-3-异喹啉基酯(50mg，0.21mmol)的1，4-二烷(20mL)溶液，并通过气囊暴露于氢气氛围下达16小时。混合物经Celite塞过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物，该化合物可无需进一步纯化而使用。
实施例300DN-(4-溴苄基)-N′-(3-羟基-5-异喹啉基)脲用1-溴-4-(异氰酸根合甲基)苯(105mg)处理乙酸5-氨基-3-异喹啉基酯的甲苯THF(5∶1，5mL)液。搅拌1小时后，将混合物减压浓缩，将残余物溶于MeOH(20mL)中，用K2CO3(4eq)处理并搅拌16小时。将混合物减压浓缩并使其在CH2Cl2和水之间进行分配。分离出水相，用HCl调节pH至大约6。将酸化的溶液过滤，并干燥滤饼。固体经逆相色谱纯化(用TFA作为洗脱剂)，得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z 374，372(M+H)+；MS(ESI-)m/z 372，370(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.33(d，J5.8，2H)，7.06(m，1H)，7.29(m，3H)，7.57(m，3H)，8.07(d，J7.8，1H)，8.48(s，1H)，8.80(s，1H)，8.87(s，1H)；Anal.Calcd forC17H14BrN3O2+0.2TFAC，53.08；H，3.42；N，10.43.FoundC，52.91；H，3.62；N.10.43.
实施例301N-5-异喹啉基-N′-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲实施例301A5-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈将氰化铜(I)(14.1g)和2-溴-5-三氟甲基吡啶(3.00g，13.3mmol)的干燥DMSO(70mL)溶液混合，于180℃加热2小时，冷却，将其倾注到NH4OH(3M)中。混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取、用水(1×200mL)洗涤、干燥(MgSO4)并过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物、1H NMR(DMSO，300MHz)δ8.22(m，1H)，8.42(m，1H)，9.01(s，1H)。
实施例301B[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺用实施例172B中所述的方法，用5-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈代替4-(4-吗啉基)苄腈，制备标题化合物。
实施例301CN-5-异喹啉基-N′-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲用实施例61B中所述的方法，用[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。1HNMR(DMSO，300MHz)δ4.51(m，2H)，7.97(m，2H)，8.12(m，1H)，8.47(d，J7.8，1H)，8.72(m，3H)，9.13(d，J6.8，1H)，9.78(m，2H)，10.80(s，1H)；Anal.Calcd for C17H13F3N4O+0.8HCl+0.7CH3OHC，53.43；H，4.20；N，14.08.FoundC，53.41；H，4.31；N，14.11.
实施例302N-[3-溴-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用3-溴-4-(三氟甲基)苄胺代替4-氰基苄醇来制备，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 426，424(M+H)+；MS(ESI-)m/z 424，422(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.46(d，J5.8，2H)，7.26(t，J6.1，1H)，7.56(d，J8.8，1H)，7.90(m，2H)，7.97(d，J8.1，1H)，8.21(d，J6.4，1H)，8.39(d，J8.8，1H)，8.64(d，J6.4，1H)，9.08(s，1H)，9.57(s，1H)；Anal.Calcdfor C18H13BrF3N3O+0.9TFAC，45.14；H，2.66；N，7.98.FoundC，45.18；H，2.64；N，7.86.
实施例303N-[2.4-双(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用2，4-双(三氟甲基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z414(M+H)+；MS(ESI-)m/z 412(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋转异构体δ4.63(d，J5.8，2H)，7.70-8.20(m，6H)，8.60(m，3H)，9.60(m，2H)；Anal.Calcd for C19H13F6N3O+1HClC，50.74；H，3.14；N，9.34.FoundC，50.88；H，3.08；N，9.10.
实施例304N-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用2，3-二氟-4-(三氟甲基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 382(M+H)+；MS(ESI-)m/z 380(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋转异构体δ4.55(d，J5.8，2H)，7.45(m，1H)，7.63(t，J6.1，1H)，7.82(m，1H)，8.05(d，J8.1，1H)，8.56(m，2H)，8.69(d，J6.4，1H)，9.5 1(s，1H)，9.70(s，1H)；Anal.Calcd for C18H12F5N3O+0.8HClC，52.67；H，3.14；N，10.24.FoundC，52.53；H，3.38；N，10.22.
实施例305N-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用2-氯-4-(三氟甲基)苄胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 380(M+H)+；MS(ESI-)m/z 378(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.53(d，J5.8，2H)，7.69(m，2H)，7.87(m，1H)，8.06(d，J8.1，1H)，8.56(d，J7.8，1H)，8.63(d，J6.8，1H)，8.70(d，J6.8，1H)，9.59(s，1H)，9.72(s，1H)；Anal.Calcd for C18H13ClF3N3O+1.3HClC，50.61；H，3.37；N，9.84.FoundC，50.60；H，3.42；N，9.61.
实施例306N-5-异喹啉基-N′-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用实施例61B中所述的方法，用2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙胺代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。MS(ESI)m/z 374(M+H)+；MS(ESI-)m/z 372(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.67(s，6H)，7.67(s，4H)，7.82(t，J8.1，1H)，8.02(d，J8.1，1H)，8.54(d，J7.8，1H)，8.72(d，J6.8，1H)，8.87(d，J6.8，1H)，9.65(s，1H)，9.77(s，1H)；Anal，Calcd for C20H18F3N3O+1HClC，58.61；H，4.67.FoundC，58.62；H，4.65.
实施例307N-[2-(4-溴苯基)-2-羟基乙基]-N′-5-异喹啉基脲用实施例61B中所述的方法，用2-氨基-1-(4-溴苯基)乙醇代替4-氰基苄醇，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z 388，386(M+H)+；MS(ESI-)m/z 386，384(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋转异构体δ3.27(m，1H)，3.42(m，1H)，4.70(m，1H)，6.82(t，J5.0，2H)，7.38(d，J8.5，1H)，7.56(d，J8.5，1H)，7.81(t，J7.8，1H)，7.98(d，J8.7，1H)，8.29(d，J7.5，1H)，8.50(d，J5.9，1H)，8.67(d，J6.4，1H)，9.01(s，1H)，9.64(s，1H)；Anal.Calcd for C18H16BrN3O2+2.35TFAC，41.68；H，2.83；N，6.42.FoundC，41.69；H，2.86；N，6.43.
实施例3094-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯实施例309A4-硝基-1H-吲唑于4℃，用NaNO2(20g)的水(50mL)溶液处理(机械搅拌)2-甲基-3-硝基苯胺(20g)的乙酸(～200mL)液。让反应混合物温至室温并搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物用水(700mL)处理，将混合物过滤。固体在真空干燥箱中于45℃干燥过夜，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.91(s，1H)，8.55(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.61(dd，1H)；MS(ESI)m/z 164(M+H)+.
实施例309B4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯于0℃下，用4-硝基-1H-吲唑(1.33g，10mmol)处理NaH(0.3g，12.5mmol)的DMF(5mL)液。让反应混合物温至室温并搅拌1小时。用氯甲酸甲酯(0.9mL)处理混合物，并于室温搅拌3小时。混合物用水处理并过滤，得到标题化合物，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.1 9(s，3H)，7.9(t，1H)，8.38(d，1H)，8.62(d，1H)，8.85(s，1H).
实施例309C4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯将4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(1.66g，7.5mmol)和10％Pd/C在乙醇(20mL)中混合，并暴露于氢气氛围下。将反应混合物于80℃加热20分钟，让其冷却至室温，经Celite过滤。将滤液蒸发，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.1(s，2H)，6.41(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.42(s，1H)。
实施例309D4-((2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯将4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(1.9g，10mmol)和1-({[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基}氧基)-2，5-吡咯烷二酮(2.8g，11mmol)在乙腈(100mL)中混合，于环境温度下搅拌48小时并过滤。滤饼用乙腈(10mL)洗涤并于环境温度下减压干燥，得到标题化合物。
实施例309E4-{[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯将1-萘甲胺(2.1mmol)和二异丙基乙胺(2mmol，0.26g)在DMF(6mL)中混合，并于环境温度下用4-({[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(6.6g，2mmol)处理。搅拌30分钟后，用水(6ml)稀释反应混合物并过滤。滤饼用水∶乙腈(1∶1)洗涤并干燥，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.02(s，3H)；4.81(d，2H)；6.85(m，1H)；7.42-7.64(m，5H)；7.67(d，1H)；7.87(m，2H)；7.97(d，1H)；8.15(d，1H)；8.38(s，1H)；8.99(s，1H).
实施例3104-({[(1，1′-联苯基-3-基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯采用实施例309E中所述的方法，只是用1，1’-联苯基-3-基甲胺代替1-萘基甲胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ4.02(S，3H)；4.43(D，2H)；6.89(M，1H)；7.36(M，2H)；7.42-7.51(M，4H)；7.56(M，1H)，7.60-7.72(M，4H)；7.82(M，1H)；8.42(S，1H)；9.04(S，1H).
实施例3114-({[(2-氯苄基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯采用实施例309E中所述的方法，只是用2-氯苄胺代替1-萘基甲胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ4.02(s，3H)；4.43(D，2H)；6.89(M，1H)；7.25-7.39(M，2H)；7.41-7.52(M，3H)；7.68(D，1H)；7.81(D，1H)；8.44(S，1H)；9.14(S，1H).
实施例3124-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯采用实施例309E中所述的方法，只是用2-氯-5-(三氟甲基)苄胺代替1-萘基甲胺，制备标题化合物。1HNMR(δ，DMSO-d6)δ4.02(s，3H)；4.471(d，2H)；6.97(m，1H)；7.41-7.52(m，2H)；7.69(d，1H)；7.71-7.80(m，3H)；7.97(d，1H)；8.42(s，1H)；9.14(s，1H).
实施例313N-1H-吲唑-4-基-N′-(1-萘基甲基)脲用5M氢氧化钠(8当量)(通过将1克氢氧化钠溶于20mL甲醇中而制备)处理4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯的甲醇溶液。搅拌30分钟后，用水(10mL)稀释混合物并过滤。滤饼用水(10mL)、水∶甲醇(1∶1)洗涤，并减压干燥，得到标题化合物。MS(M+H)+317。
实施例314N-(1，1′-联苯基-3-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例313中所述的方法，只是用4-({[(1，1′-联苯基-3-基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯代替4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯，制备标题化合物。MS(M+H)+343。
实施例315N-(2-氯苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例313中所述的方法，只是用4-({[(2-氯苄基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯代替甲基4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯，制备标题化合物。MS(M+H)+301。
实施例316N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例313中所述的方法，只是用4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯代替4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯，制备标题化合物。MS(M+H)+354。
实施例317N-1H-吲唑-4-基-N′-(3-苯基丙基)脲将4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(0.46g，2.4mmol)和光气(20％，于甲苯中，2.4ml，4.8mmol)在甲苯(80ml)混合，并于回流下加热3小时。让混合物冷却至环境温度并减压除去溶剂。用乙醚(80ml)和三乙铵(2ml)处理残余物，然后过滤。用3-苯基丙基胺(2.4mmol，324mg)处理滤液，并于环境温度下搅拌16小时。将溶剂减压浓缩至一半体积并过滤。滤饼用乙醚∶己烷(1∶1)洗涤。用5M氢氧化钠的甲醇(4ml，20mmol)溶液处理所得固体的甲醇(10ml)溶液，并搅拌30分钟。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机物合并，用水(2×25ml)、盐水洗涤并经硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩。用HCl的乙醇溶液处理残余物，得到标题化合物盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.18(s，1H)，7.62(d，1H)，7.22(m，6H)，7.03(d，1H)，3.17(t，2H)，2.62(t，2H)，1.78(m，2H)；MS(ESI)m/z 295(M+H)+.
实施例318N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-N′-1 H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用2-(2，4-二甲基苯基)乙胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.16(s，1H)，7.63(d，1H)，7.18(t，1H)，7.05(t，2H)，6.88(m，2H)，3.30(t，2H)，2.74(t，2H)，225(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(ESI)m/z 309(M+H)+.
实施例319N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用2-(3，4-二氯苯基)乙胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.17(s，1H)，7.58(m，4H)，7.27(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.03(d2H)，6.58(bs，1H)，3.40(t，2H)，2.80(t，2H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+.
实施例320N-1H-吲唑-4-基-N′-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲采用实施例317中所述的方法，只是用2-(4-甲基苯基)乙胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62(d，1H)，7.28(m，2H)，7.15(m，5H)，3.38(t，2H)，2.73(t，2H)；MS(ESI)m/z 395，(M+H)+.
实施例321N-[4-氮杂环庚烷-1-基-3-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-氮杂环庚烷-1-基-3-(三氟甲基)苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，7.60(m，3H)，7.48(d，1H)，7.19(t，1H)，7.06，(d，2H)，4.37(d，2H)，3.00(m，4H)，2.64(s，8H)；MS(ESI)m/z 432，(M+H)+.
实施例322N-[4-氮杂环庚烷-1-基-2-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-氮杂环庚烷-1-基-2-(三氟甲基)苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.19(s，1H)，7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.19(t，1H)，7.03，(d，1H)，6.91(m，4H)，4.37(s，2H)，3.43(t，4H)，1.71(s，4H)，1.43(m，4H)；MS(ESI)m/z 432，(M+H)+.
实施例323N-[4-(2-氮杂二环[2 2.1 ]庚-2-基)-2-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-(2-氮杂二环[2 2.1]庚-2-基)-2-(三氟甲基)苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)8.19(s，1H)，7.64(d，1H)，7.40(d，1H)，7.19(t，1H)，7.04(d，1H)，6.91(bs，1H)，6.80(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.38(s，2H)，4.21(s，1H)，3.43(m，2H)，2.71(d，1H)，2.60(s，1H)，1.1.65(m，3H)，1.50(m，1H)，1.28(m，1H)；MS(ESI)m/z 430，(M+H)+.
实施例324N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-(三氟甲基)苄基]-N-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-(三氟甲基)苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(d，1H)，7.44(d，1H)，7.19(t，1H)，7.05(m，2H)，7.00(m，2H)，4.38(s，2H)，4.23(s，2H)，2.01(m，2H)，1.80(m，5H)，1.41(m，1H)，1.26(m，2H)；MS(ESI)m/z 444(M+H)+.
实施例325
N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例325A4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄腈将3，4-二氟苄腈(1.75g；25.1mmol)、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(2.1g；13.8mmol)和二异丙基乙胺(3.2g；25.1mmol)在DMSO(30mL)中混合，并于120℃下加热过夜。让混合物冷却至环境温度，倾注到盐水(75mL)中，用乙醚(2×50mL)萃取。合并有机物，经硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶垫板过滤(以乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.15(t，1H)，4.41(s，2H)，1.98(m，2H)，1.62-1.86(m，5H)，1.41(m，3H)；MS(ESI)m/z 231，(M+H)+.
实施例325B4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄胺向氢化铝锂(1.6g；43.2mmol)的THF液中滴加4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄腈(2.48g；10.8mmol)，进行处理。加入完毕后，将浆液回流2小时，让其冷却至环境温度下，并用十水硫酸钠猝灭。将混合物过滤，滤饼用THF(2×50mL)洗涤。合并有机物并减压浓缩。残余物经色谱纯化(SiO2，5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.03(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.85(t，1H)，4.21(s，2H)，3.60(s，2H)，1.93(m，2H)，1.77(m，5H)，1.42(m，1H)，1.32(m，2H)；MS(ESI)m/z 235，(M+H)+.
N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.20(s，1H)，7.64(d，1H)，7.18(t，1H)，7.03(m，5H)，4.24(s，2H)，4.17(s，2H)，1.95(m，2H)，1.80(m，6H)，1.41(m，2H)；MS(ESI)m/z 394(M+H)+.
实施例326N-(3-氯-4-氯杂环庚烷-1-基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用3-氯-4-氮杂环庚烷-1-基苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.19(s，1H)，7.62(d，1H)，7.36(d，1H)，7.20(m，4H)，7.03，(d，1H)，6.98(bs，1H)，4.26(s，2H)，3.18(m，4H)，1.78(m，4H)，1.62(m，4H)；MS(ESI)m/z398，(m+H)+.
实施例327N-1H-吲唑-4-基-N′-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲采用实施例317中所述的方法，只是用[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.78(s，1H)，8.20(s，1H)，8.03(d，1H)，7.90(d，1H)，7.60，(d，1H)，7.22(m，2H)，7.05(d，1H)，4.49(dd，2H)；MS(ESI)m/z 336(M+H)+.
实施例328N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.16(s，1H)，7.57(m，3H)，7.35(d，2H)，7.17(t，1H)，7.03，(d，2H)，4.82(m，1H)，1.41(d，3H)；MS(ESI)m/z 336(M+H)+.
实施例329N-(3-溴-4-氟苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用3-溴-4-氟苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(m，2H)，7.38(m，2H)，7.19(t，1H)，7.14(bs，1H)，7.03，(d，1H)，4.35(m，1H)；MS(ESI)m/z 364，(M+H)+.
实施例330N-(2，4-二甲基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用2，4-二甲基苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.17(s，1H)，7.63(d，2H)，7.19(m，2H)，7.01(m，4H)，6.83(bs，1H)，4.28(s，2H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(ESI)m/z 295(M+H)+.
实施例331N-(4-氯苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-氯苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.18(s，1H)，7.62(d，1H)，7.39(m，4H)，7.19(t，1H)，7.06(d，2H)，4.36(d，2H)；MS(ESI)m/z 301(M+H)+.
实施例332N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲。
采用实施例317中所述的方法，只是用3-氟-4-(三氟甲基)苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.22(s，1H)，7.77(t，1H)，7.60(d，1H)，7.41(m，2H)，7.28(bs，1H)，7.19(t，2H)，7.05(d，1H)，4.47(d，2H)；MS(ESI)m/z 353，(M+H)+.
实施例333N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-甲基苄基)脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-甲基苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.21(s，1H)，7.64(d，1H)，7.19(m，6H)，7.05(d，1H)，4.30(s，1H)；MS(ESI)m/z 281，(M+H)+.
实施例334N-1H-吲唑-4-基-N′-[3-(三氟甲氧基)苄基]脲采用实施例317中所述的方法，只是用3-(三氟甲氧基)苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.22(s，1H)，7.48(t，1H)，7.39(d，1H)，7.32(s，1H)，7.20(m，3H)，7.03(d，1H)，4.20(s，1H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+.
实施例335N-(3-氯-4-氟苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用3-氯-4-氟苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.38(m，3H)，7.20(t，1H)，7.03(d，1H)，4.38(s，1H)；MS(ESI)m/z 353，(M+H)+.
实施例336N-(3，4-二甲基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用3，4-二甲基苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)；9.00(s，1H)，8.21(s，1H)，7.64(d，1H)，7.20(t，1H)，7.07(m，5H)，4.23(s，1H)，2.21(s，3H)，1.98(s，3H)；MS(ESI)m/z 295，(M+H)+.
实施例337N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用3-氟-5-(三氟甲基)苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.30(s，1H)，7.57(m，5H)，7.43(bs，1H)，7.20(t，1H)，7.05(d，1H)，4.42(s，2H)；MS(ESI)m/z 351(M-H)-.
实施例338
N-(2-氯-4-氯杂环庚烷-1-基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用2-氯-4-氮杂环庚烷-1-基苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(d，1H)，7.23(d，1H)，7.19(t，1H)，7.03(d，1H)，6.98(bs，1H)，6.64(m，3H)，4.25(s，2H)，3.42(m，4H)，1.70(m，4H)，1.43(m，4H)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+.
实施例339N-(2，3-二氯苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用2，3-二氯苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.18(s，1H)，7.61(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40(m，2H)，7.19(m，1H)，7.12(t，1H)，7.06(d，1H)，4.25(s，2H)，4.23(d，2H)；MS(ESI)m/z 336(M+H)+.
实施例340N-1H-吲唑-4-基-N′-[{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-[(三氟甲基)硫基]苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.21(s，1H)，7.71(d，2H)，7.62(d，1H)，7.50(d，2H)，7.18(m，2H)，7.05(d，1H)，4.21(s，2H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+.
实施例341N-1H-吲唑-4-基-N′-[3-(三氟甲基)苄基]脲采用实施例317中所述的方法，只是用3-(三氟甲基)苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.24(s，1H)，7.63(m，6H)，7.30(bs，1H)，7.19(t，1H)，7.16(d，1H)，4.43(s，1H)，4.21；MS(ESI)m/z 335(M+H)+.
实施例342
N-(3，5-二氟-4-氮杂环庚烷-1-基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例342A3，5-二氟-4-氮杂环庚烷-1-基苄腈采用实施例325A中所述的方法，只是用3，4，5-三氟苄腈和氮杂环庚烷代替3，4-二氟苄腈和8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，2H)，3.39(m，4H)，1.73(m，4H)，1.61(m，4H)；MS(ESI)m/z 237(M+H)+.
实施例342B3，5-二氟-4-氮杂环庚烷-1-基苄胺采用实施例325B中所述的方法，只是用3，5-二氟-4-氮杂环庚烷-1-基苄腈代替4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄腈，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.97(d，2H)，3.62(s，2H)，3.27(m，4H)，1.63(m，8H)；MS(ESI)m/z 241(M+H)+.
实施例342CN-(3，5-二氟-4-氮杂环庚烷-1-基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用3，5-二氟-4-氮杂环庚烷-1-基苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62(d，1H)，7.20(t，1H)，7.06(d，2H)，6.98(d，2H)，4.26(s，2H)，3.18(m，4H)，1.62(m，8H)；MS(ESI)m/z 400(M+H)+.
实施例343N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例343A4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟苄腈采用实施例325A中所述的方法，只是用3，4，5-三氟苄腈代替3，4-二氟苄腈，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(dd，2H)，4.34(s 2H)，1.95(m，2H)，1.78(m，5H)，1.46(m，3H)；MS(ESI)m/z 249(M+H)+.
实施例343B4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟苄胺采用实施例325B中所述的方法，只是用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟苄腈代替4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄腈，制备标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ6.97(d，2H)，4.00(s，2H)，3.59(m，2H)，1.91(m，2H)，1.76(m，5H)，1.42(m，3H)；MS(ESI)m/z 253(M+H)+.
实施例343CN-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62(d，1H)，7.19(t，1H)，7.06(d，2H)，6.93(d，2H)，4.23(s，2H)，4.06(s，2H)，1.91(m，2H)，1.74(m，5H)，1.41(m，3H)；MS(ESI)m/z 412，(M+H)+.
实施例344N-(4-氯苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲实施例344A1-甲基-4-硝基-1H-吲唑于0℃下，用4-硝基-1H-吲唑(5g，30.6mmol)的DMF(40mL)溶液处理NaH(1.1g，32.2mmol；60％，分散于矿物油中)在DMF(40mL)中的悬浮液。搅拌30分钟后，向混合物中滴加甲基碘(4.6g，32.18mmol)的DMF(20ml)溶液进行处理。让混合物逐渐温至环境温度，并搅拌过夜。将混合物倾注到水(250ml)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。残余物经色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.24(d，1H)，8.19(d，1H)，7.65(t，1H).
实施例344B1-甲基-1H-吲唑-4-胺将1-甲基-4-硝基-1H-吲唑(6.1g；35.4mmol)和10％Pd/碳(500mg)在乙醇中混合，于Parr装置中于60PSI氢气下，于50℃氢化1小时。让混合物冷却至室温，通过Celite过滤并减压浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.02(t，1H)，6.62(d，1H)，6.14(d，1H)，5.75(s，2H)，3.90(s，2H).
实施例344CN-(4-氯苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用光气(20％，于甲苯中，7ml，13.2mmol)处理1-甲基-1H-吲唑-4-胺(1.00g，6.8mmol)的甲苯(225mL)溶液。将混合物于回流下加热3小时，冷却，减压除去溶剂。将残余物溶解于乙醚(100ml)和三乙铵(6ml)中并过滤。用4-氯苄胺(963mg，6.8mmol)处理滤液。于环境温度下搅拌16小时之后，将溶剂减压浓缩至一半体积，过滤，滤饼用乙醚∶己烷(1∶1)洗涤，得到标题化合物。将标题化合物用HCl/甲醇处理并蒸发至干，得到盐酸盐。1HNMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.25(s，1H)，7.68(d，1H)，7.39(m，5H)，7.24(t，1H)，7.13(d，1H)，4.34(s，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI)m/z 315(M+H)+.
实施例3454-[({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯实施例345A8-氮杂二环[3.2.1]辛烷于0℃下，向8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的二氯甲烷(400mL)溶液，通过加液漏斗滴加氯甲酸1-氯乙酯(29.3g，205mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液，进行处理。添加完成后，将混合物于回流下加热4小时。让混合物冷却至环境温度，并减压浓缩。残余物通过硅胶塞过滤，用1∶1乙醚∶己烷洗脱，将滤液减压浓缩。将残余物溶解于250mL甲醇中，回流下加热1小时，让其冷却至环境温度，然后减压浓缩。用乙醚研磨残余物，并过滤。滤饼用乙醚洗涤并于60℃下减压干燥，得到标题化合物，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(bs，2H)，3.87(m，2H)，2.02-1.76(m，6H)，1.74-1.40(m，4H)；MS(DCI)112(M+H)+.
实施例345B4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄腈将2-氯-4-氟苄腈(0.97g，6.2mmol)、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.92g，6.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.6g，12mmol)在DMSO(15mL)中混合，并于120℃下加热16小时。让混合物冷却至环境温度，并使其在乙醚和饱和NaHCO3溶液之间分配。分离水相，用乙醚洗涤。合并有机层，用水、盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化而用于下一步骤中。
实施例345C4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄胺于0℃下，用固体LAH(0.47g，12mmol)分次处理4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄腈的THF(50mL)溶液。将混合物回流下加热1小时，让其冷却至0℃，并通过加入Na2SO4.10H2O进行猝灭。将混合物搅拌30分钟，过滤，将滤液减压浓缩。残余物经快速色谱纯化，用5％-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.27(d，1H，J＝8.6Hz)，6.74(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，4.16(bs，2H)，3.65(s，2H)，2.05(bs，2H)，1.97(m，2H)，1.88-1.65(m，5H)，1.40(m，1H)，1.23(m，2H)；MS(ESI)234(M-NH2)+.
实施例345D4-[({[4-(8-氯杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯通过注射器，用光气的甲苯(2.90mL，大约20％w/w)溶液处理4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(554mg，2.90mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液。将混合物回流下加热3.5小时，让其冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物溶解于乙醚中并减压浓缩。将残余物再次溶解于乙醚(100mL)中，用三乙铵(3mL)处理。搅拌10分钟后，过滤该混合物。用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄胺(484mg，1.93mmol)的THF(10mL)溶液处理滤液。搅拌2小时后，将混合物减压浓缩。残余物经快速色谱纯化，用2％-5％MeOH/CH2Cl3洗脱，得到标题化合物，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.41(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(t，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，6.68(t，1H，J＝5.4Hz)，4.30(d，2H，J＝5.4Hz)，4.19(m，2H)，4.03(s，3H)，2.05-1.65(m，7H)，1.40(m，1H)，1.25(m，2H)；MS(ESI)468(M+H)+.
实施例346N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用1.2N NaOH的MeOH(20mL)溶液处理4-{[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(803mg，1.72mmol)的甲醇(40mL)液。搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。让残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。分离的水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液减压浓缩。残余物经快速色谱纯化(7％-10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为固体。所得的固体用HCl的乙醇溶液处理，然后用乙醚沉淀，得到盐酸盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ 8.91(s，1H，8.16(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，7.27(d，1H，J＝8.5Hz)，7.19(t，1H，J＝8.1Hz)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，6.87(m，2H)，6.79(m，1H)，4.29(m，2H)，4.21(m，2H)，2.05-1.65(m，7H)，1.40(m，1H)，1.26(m，2H)；MS(ESI)410(M+H)+；Anal.Calcd for C22H24ClN5O·1.6HClC，56.43；H，5.51；N，14.96.FoundC，56.30；H，5.29；N，14.81.
实施例3474[[{[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯实施例347A4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄腈将4-氟-3-(三氟甲基)苄腈(1.35g，7.14mmol)、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.26g，8.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.79g，13.8mmol)在DMSO(15mL)中混合，并于120℃加热24小时。让混合物冷却至环境温度，并在乙醚和饱和NaHCO3溶液之间分配。分离的水相用乙醚洗涤，合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化而用于下一步骤中。
实施例347B4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄胺于0℃下，用固体LAH(0.68g，18mmol)分次处理4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄腈的THF(50mL)溶液。将混合物回流下加热1小时，让其冷却至0℃，通过加入Na2SO4.10H2O进行猝灭。将混合物搅拌30分钟，过滤，将滤液减压浓缩。残余物经快速色谱纯化，用5％-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(d，1H，J＝2.0Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，3.658(m，4H)，2.15(bs，2H)，1.92(m，2H)，1.88-1.55(m，5H)，1.48(m，3H)；MS(ESI)268(M-NH2)+.
实施例347C4-({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯通过注射器，用光气的甲苯(9.00mL，大约20％w/w)溶液处理4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(1.72g，9.00mmol)的甲苯(300mL)液。将混合物回流加热3.5小时，让其冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物溶解于乙醚中并减压浓缩。将残余物再次溶解于乙醚(325mL)中，然后加入三乙铵(10mL)。将混合物短暂搅拌，然后过滤。用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄胺(1.03g，3.62mmol)的THF(10mL)溶液处理一等份滤液(150mL，4.14mmol)。搅拌2小时后，将混合物减压浓缩至大约30mL并过滤。滤饼用乙醚∶己烷(1∶1)洗涤并减压干燥，得到标题化合物。
1H MRN(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.43(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69(d，1H，J＝8.1Hz)，7.58(t，1H，J＝2.0Hz)，7.47(m，2H)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，6.86(t，1H，J＝5.8Hz)，4.32(d，2H，J＝5.8Hz)，4.03(s，3H)，3.72(m，2H，1.93(m，2H)，1.88-1.55(m，5H)，1.49(m，3H)；MS(ESI)502(M+H)+.
实施例348N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用1.2N NaOH的MeOH(10mL)溶液处理4-[({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(1.65g，3.29mmol)在甲醇(30mL)中的悬浮液。将混合物搅拌30分钟并减压浓缩。让残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。分离的水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤，将滤液减压浓缩。残余物经快速色谱纯化(7％-10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为固体。所得的固体用HCl的乙醇溶液处理，然后用乙醚沉淀，得到盐酸盐。1NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.19(s，1H)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.19(t，1H，J＝8.1Hz)，7.10(m，3H)，4.31(m，2H)，3.72(m，2H)，1.93(m，2H)，1.87-1.56(m，5H)，1.48(m，3H)；MS(ESI)444(M+H)+；Anal.Calcd forC23H24F3N5O·1.6HClC，55.05；H，5.14；N，13.96.FoundC，54.95；H，4.66；N，13.53.
实施例349N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氯苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例349A4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氯苄腈用实施例347A中所述的方法，只是用4-氟-3-氯苄腈代替4-氟-3-(三氟甲基)苄腈，制备标题化合物。
实施例349B4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氯苄胺采用实施例347B中所述的方法，只是用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氯苄腈代替4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄腈，制备标题化合物。
实施例349CN-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氯苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氯苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35(d，1H，J＝2.0Hz)，7.16(m，2H)，7.03(m，2H)，6.91(m，1H)，4.25(d，2H，J＝4.4 Hz)，3.91(m，2H)，1.84(m，4H)，1.67(m，3H)，1.50(m，3H)；MS(ESI)410(M+H)+；Anal.Calcd for C22H24ClN5O.0.8HClC，60.18；H，5.69；N，15.95.FoundC，60.09；H，5.37；N，15.64.
实施例350N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苄基1-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例350A4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苄腈用实施例347A中所述的方法，只是用4-氟苄腈代替4-氟-3-(三氟甲基)苄腈，制备标题化合物。
实施例350B4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苄胺采用实施例347B中所述的方法，只是用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苄腈代替4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄腈，制备标题化合物。
实施例350CN-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用实施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苄胺代替3-苯基丙基胺，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(m，1H)，8.15(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(m，2H)，7.19(t，1h，J＝8.0Hz)，7.05(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(m，2H)，4.26(m，4H)，2.10-1.65(m，7H)，1.60-1.15(m，3H)；MS(ESI)376(M+H)+；Anal.Calcd for C22H25N5O·1.1HClC，63.58；H，6.33；N，16.85.FoundC，63.36；H，6.05；N，16.57.
实施例351N-(4-叔丁基苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用20％光气溶液(1.4mL)处理4-叔丁基苄胺(0.46mL，2.62mmol)的甲苯(8mL)溶液，并回流3小时。让混合物冷却至环境温度并减压浓缩。然后将残余物溶解于甲苯(10mL)中，用二异丙基胺(3mL)和1-甲基-1H-吲唑-4-胺(按照J.Med.Chem.45742(2002)中所述方法制备；200mg，1.36mmol)处理。将反应混合物于80℃加热3小时，让其冷却至环境温度，减压浓缩。残余物经快速色谱纯化(98∶2 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH，洗脱液梯度)，得到标题化合物。用HCl的甲醇溶液制备相应的盐酸盐。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.72(s，1H)，8.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.8Hz，0.6Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.27(m，2H)，7.24(m，1H)，7.13(m，1H)，6.74(m，1H)，4.30(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)，1.27(s，9H)；MS(ESI+)m/z337(M+H)+.
实施例352N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用实施例351中所述的方法，只是用3-氟-4-(三氟甲基)苄胺代替4-叔丁基苄胺，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.92(s，1H)，8.08(d，J＝1.1Hz，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.3Hz，0.7Hz，1H)，7.41 (m，1H)，7.25(m，1H)，7.15 (m，1H)，6.98(t，J＝6.1Hz，1H)，4.45(d，J＝6.1Hz，2H)，4.00(s，3H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+.
实施例353N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用实施例351中所述的方法，只是用4-氯-3-(三氟甲基)苄胺代替4-叔丁基苄胺，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.89(s，1H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.60-7.70(m，3H)，7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，6.92(m，1H)，4.42(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z 383/385(M+H，35Cl/37Cl)+.
实施例354N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪甲酰胺用20％光气溶液(2.5 mL)处理1-甲基-1H-吲唑-4-胺(560mg，3.81mmol)的甲苯(20mL)溶液，并回流过夜。让混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物溶解于THF(20mL)中，用二异丙基胺(5mL)和1-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(450mg，1.95mmol)处理。将混合物回流过夜，让其冷却至环境温度并减压浓缩。残余物经快速色谱纯化(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，得到标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.78(s，1H)，8.44(m，1H)，8.07(d，J＝1.0Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.19-7.31(m，3H)，7.02(d，9.2Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.74(m，4H)，3.63(m，4H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+.
实施例355N-(3，4-二氯苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲将1-甲基-1H-吲唑-4-胺(390mg，2.65mmol)和异氰酸3，4-二氯苄基酯(0.39mL，2.65mmol)在甲苯(20mL)中混合，并于80℃下加热过夜。让混合物冷却至环境温度、过滤，让滤饼风干，得到标题化合物。通过用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.86(s，1H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.59-7.64(m，3H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，1H)，6.91(t，J＝6.0Hz)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z 349/351(M+H，35Cl/37Cl)+.
实施例356N-(2，4-二氯苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲将1-甲基-1H-吲唑-4-胺(310mg，2.1mmol)和异氰酸2，4-二氯苄基酯(0.3mL，2.06mmol)在甲苯(10mL)中混合物，并于80℃加热2小时。然后让混合物冷却至环境温度，过滤，让滤饼风干，得到标题化合物。通过用HCl的甲醇溶液处理，制备相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.22(s，1H)，8.21(d，J＝1.0Hz，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.12(m，1H)，4.40(d，J＝5.5Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z 349/351(M+H，35Cl/37Cl)+.
实施例357N-(4-乙基苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用实施例354中所述的方法，只是用4-乙基苄胺代替1-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.73(s，1H)，8.03(d，1H，J＝0.7Hz)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.12-7.28(m，6H)，6.75(t，J＝5.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)；MS (ESI+)m/z 309(M+H)+.
实施例358N-(2-氯苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用实施例355中所述的方法，只是用异氰酸2-氯苄基酯代替异氰酸3，4-二氯苄基酯，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.88(s，1H)，8.06(d，J＝0.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.4Hz，0.7Hz，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.28-7.39(m，2H)，7.25(m，1H)，7.14(m，1H)，6.87(t，J＝6.0Hz，1H)，4.43(d，J＝6.1Hz，2H)，4.00(s，3H)；MS(ESI+)m/z 315/317(M+H，35Cl/37Cl)+.
实施例359N-(4-氟苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用实施例355中所述的方法，只是用异氰酸4-氟苄基酯代替异氰酸3，4-二氯苄基酯，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.78(s，1H)，8.05(d，J＝1.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.12-7.28(m，4H)，6.82(t，J＝5.9Hz，1H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z299(M+H)+.
实施例360N-(2-氟苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用实施例355中所述的方法，只是用异氰酸2-氟苄基酯代替异氰酸3，4-二氯苄基酯，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.83(s，1H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.40(m，1H)，7.05-7.28(m，4H)，6.89(t，J＝5.9Hz，1H)，4.37(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z 299(M+H)+.
实施例361N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用实施例355中所述的方法，只是用1-溴-4-(1-异氰酸根合乙基)苯代替异氰酸3，4-二氯苄基酯，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.66(s，1H)，8.02(s，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.33(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，4.83(quintet，J＝7.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI+)m/z373/375(M+H，79Br/81Br)+.
实施例362N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}脲采用实施例355中所述的方法，只是用4-[(三氟甲基)硫基]苄胺代替4-叔丁基苄胺，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.86(s，1H)，8.06(d，J＝0.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13-7.28(m，3H)，6.92(t，J＝5.9Hz，1H)，4.43(d，J＝6.1Hz，2H)，4.00(s，3H)；MS(ESI+)m/z 381 (M+H)+.
实施例363N-(4-叔丁基苄基)-N′-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)脲实施例363A2，2，2-三氯-N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)乙酰胺将7-甲基-1H-吲唑-4-胺(J.Chem.Soc.1955，2412；550mg，3.74mmol)和三乙铵(1.6mL，11.5mmol)在CH2Cl2(22mL)中混合，于0℃滴加三氯乙酰氯(0.54mL，4.84mmol)进行处理。让混合物逐渐温至环境温度，并搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物经快速色谱纯化(98∶2，CH2Cl2∶CH3OH)，得到标题化合物。
实施例363BN-(4-叔丁基苄基)-N′-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)脲将2，2，2-三氯-N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)乙酰胺(72mg，0.25mmol)、4-叔丁基苄胺(55mg，0.34mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(0.09mL，0.60mmol)在CH3CN(6mL)中混合并回流过夜。让混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和氢氧化铵水溶液洗涤2次。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤，并将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯研磨残余物，得到标题化合物。用HCl的甲醇溶液制备相应的盐酸盐。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.90(br s，1H)，7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.47(m，2H)，7.37(m，2H)，7.25(m，2H)，6.84(t，J＝5.8Hz，1H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.27(s，9H)；MS(ESI+)m/z337(M+H)+.
实施例364N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-4-(三氟甲基)苄基]脲采用实施例363B中所述的方法，只是用4-(三氟甲基)苄胺代替4-叔丁基苄胺，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.93(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝1.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(m，2H)，6.96(m，1H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，2.36(s，3H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+.
实施例365N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}脲采用实施例363B中所述的方法，只是用4-[(三氟甲基)硫基]苄胺代替4-叔丁基苄胺，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.93(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43-7.49(m，4H)，6.94(m，1H)，4.37(d，J＝6.1Hz，2H)，2.36(s，3H)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)+.
应当理解，以上的详细描述和所附的实施例仅仅是说明性的，不应将其看作是对本发明范围的限制，本发明的范围仅由所附的权利要求书及其等同方案限定。对所公开实施方案的各种变化和改进对于本领域技术人员是显而易见的。在不违背本发明的精神和不偏离本发明范围的情况下，可以作出这样的改变和改进，包括但不限于涉及本发明化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法的改变和改进。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐或前药，其中 ---为不存在或为单键；X1选自N和CR1；X2选自N和CR2；X3选自N、NR3和CR3；X4为键或选自N和CR4；X5选自N和C；条件是X1、X2、X3和X4中至少一个为N；Z1选自O、NH和S；Z2为键或选自NH和O；L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、亚环烷基、 (CH2)mO(CH2)n-和N(RY)，其中-(CH2)mO(CH2)n-的左端连接于Z2，而右端连接于R9；m和n各自独立地为0-6；RY选自氢和烷基；R1、R3、R5、R6和R7各自独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基和(NZAZB)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基；R2和R4各自独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)烷基羰基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基、(NZAZB)磺酰基、(NZAZB)C(＝NH)-、(NZAZB)C(＝NCN)NH-和(NZAZB)C(＝NH)NH-；RA选自氢和烷基；RB选自烷基、芳基和芳基烷基；R8a选自氢和烷基；当X5为N时R8b不存在，或者当X5为C时，R8b选自氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、卤素和羟基；且R9选自氢、芳基、环烷基和杂环。
2.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；且X4为CR4。
3.权利要求2的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基。
4.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
5.权利要求4的化合物，其选自N-[2-(3-氟苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-[2-(3-溴苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-异喹啉-5-基-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-(2，5-二氯苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-(1，3-苯并二氧基戊环-5-基甲基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-(3-溴苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-异喹啉-5-基-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲；N-异喹啉-5-基-N′-(4-甲基苄基)脲；N-(4-氟苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-(4-氯苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-异喹啉-5-基-N′-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-异喹啉-5-基-N′-[3-(三氟甲氧基)苄基]脲；N-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-(3-溴-4-氟苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-(3，4-二甲基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-异喹啉-5-基-N′-(3-苯基丙基)脲；N-(3，5-二氯苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-(3-氯-4-甲基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-(3，4-二氯苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-(3-氟苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-(4-叔丁基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-异喹啉-5-基-N′-[2-(3-甲基苯基)乙基]脲；N-异喹啉-5-基-N′-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲；N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-异喹啉-5-基-N′-[2-(2-甲基苯基)乙基]脲；N-异喹啉-5-基-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}脲；N-异喹啉-5-基-N′-[3-(三氟甲基)苄基]脲；N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-(3，5-二甲基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-(3，5-二氟苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-(4-溴苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-(3，5-二甲氧基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-异喹啉-5-基-N′-(3，4，5-三甲氧基苄基)脲；N-异喹啉-5-基-N′-[4-(甲基磺酰基)苄基]脲；N-(3，4-二甲氧基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-异喹啉-5-基-N′-(1-萘基甲基)脲；N-(2，4-二甲基苄基)-N′-异喹啉-5-基脲；N-[4-(二甲氨基)苄基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-(4-溴苄基)-N′-(3-氯异喹啉-5-基)脲；N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-氯异喹啉-5-基)脲；N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；N-异喹啉-5-基-N′-[(4-吗啉-4-基苯基)甲基]脲；[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯基]甲胺；N-异喹啉-5-基-N′-[(4-硫代吗啉-4-基苯基)甲基]脲；5-({[(4-溴苄基)氨基]羰基}氨基)异喹啉-3-羧酸甲酯；5-({[(2，4-二氯苄基)氨基]羰基}氨基)异喹啉-3-羧酸甲酯；N-(8-溴异喹啉-5-基)-N′-(2，4-二氯苄基)脲；N-(8-溴异喹啉-5-基)-N′-(4-氟苄基)脲；N-(8-溴异喹啉-5-基)-N′-(3-氟苄基)脲；N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-异喹啉-5-基脲；N-(1，1’-联苯基-4-基甲基)-N′-5-异喹啉基脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-5-异喹啉基-N′-(3-甲基苄基)脲；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-(3-氯-4-氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲；N-5-异喹啉基-N′-[4-(1-吡咯烷基)苄基]脲；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-[4-(1-氮杂环辛烷基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-二苯甲基-N′-5-异喹啉基脲；N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-5-异喹啉基脲；N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-5-异喹啉基脲；N-5-异喹啉基-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；(-)N-5-异喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；(+)N-5-异喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；N-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]-N′-5-异喹啉基脲；N-{环丙基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-N′-5-异喹啉基脲；N-(3-氟苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(4-溴-3-氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲；N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)苄基]脲；N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]脲；N-(1，1’-联苯基-3-基甲基)-N′-5-异喹啉基脲；N-5-异喹啉基-N′-[4-(2-吡啶基)苄基]脲；N-(4-溴-3-氟苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌啶基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(4-甲基-1-哌啶基)苄基]脲；N-[3-氟-4-(1-哌啶基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)苄基]脲；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-N-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(1-吡咯烷基)苄基]脲；N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-[4-(1-氮杂环辛烷基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-[4-(1-氮杂环辛烷基)-3-氟苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-{(1S)-1-[4-(1-氮杂环庚烷基)苯基]乙基}-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-苄基-N′-(3-氯-5-异喹啉基)脲；N-(4-溴苄基)-N′-(1-氯-5-异喹啉基)脲；N-(4-氰基苄基)-N′-5-异喹啉基脲；N-(4-溴苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(4-溴苄基)-N′-(1-甲基-5-异喹啉基)脲；N-5-异喹啉基-N′-[4-(4-吗啉基)苄基]脲；N-[4-(2，6-二甲基-4-吗啉基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-5-异喹啉基-N′-[4-(4-硫代吗啉基)苄基]脲；N-(4-溴苄基)-N′-(3-氟-5-异喹啉基)脲；N-(3-氯-5-异喹啉基)-N′-[4-(4-吗啉基)苄基]脲；N-[3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-(4-溴苄基)-N′-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3，4-二甲基苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-(4-溴苄基)脲；N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；N-(4-叔丁基苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(4-叔丁基苄基)-N′-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)脲；N-(4-叔丁基苄基)-N′-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3，4-二氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(2，4-二氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3-氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(4-乙基苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；N-(3-甲基-5-异喹啉基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}脲；N-(4-氯苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(2，4-二氟苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(1，3-二甲基-5-异喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]脲；N-(4-异丙基苄基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；N-(3-氨基-5-异喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]脲；N-(5-溴-2-氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲；N-(4-氯-2-氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲；N-(4-叔丁基苄基)-N′-5-异喹啉基脲；N-(3，4-二氟苄基)-N′-5-异喹啉基脲；N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-N′-5-异喹啉基脲；N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-N′-5-异喹啉基脲；N-(8-溴-5-异喹啉基)-N′-(2，4-二氯苄基)脲；N-(8-溴-5-异喹啉基)-N′-(4-氟苄基)脲；N-(8-溴-5-异喹啉基)-N′-(3-氟苄基)脲；N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-5-异喹啉基脲；N-(4-溴-3-甲基苄基)-N′-5-异喹啉基脲；N-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-(4-溴苄基)-N′-(3-羟基-5-异喹啉基)脲；N-[3-溴-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-[2，4-二(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-N′-5-异喹啉基脲；N-5-异喹啉基-N′-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；和N-[2-(4-溴苯基)-2-羟基乙基]-N′-5-异喹啉基脲。
6.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基，其中所述芳基被芳氧基取代。
7.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各为氢；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为被芳氧基取代的苯基，其中所述芳氧基为任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代的苯氧基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
8.权利要求7的化合物，其选自N-异喹啉-5-基-N′-(4-苯氧基苄基)脲；和N-异喹啉-5-基-N′-(3-苯氧基苄基)脲。
9.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各为氢；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基，其中所述芳基为萘基。
10.权利要求9的化合物，其为N-异喹啉-5-基-N′-(1-萘基甲基)脲。
11.权利要求2的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为环烷基。
12.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为环烷基，其中所述环烷基选自金刚烷基、二环[3.1.1]庚烷和环己基，其中所述环烷基任选被1或2个烷基取代基取代；且ZA和ZB独立选自氢和烷基。
13.权利要求12的化合物，其选自N-(1-金刚烷基甲基)-N′-5-异喹啉基脲；N-(环己基甲基)-N′-5-异喹啉基脲；N-[(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)甲基]-N′-5-异喹啉基脲；N-[(4-叔丁基环己基)甲基]-N′-5-异喹啉基脲；和N-5-异喹啉基-N′-{[4-(三氟甲基)环己基]甲基}脲。
14.权利要求2的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为杂环。
15.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为杂环，其中所述杂环为任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
16.权利要求15的化合物，其为N-5-异喹啉基-N′-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲。
17.权利要求2的化合物，其中X5为N；Z1为O；Z2为NH；R8b不存在；且R9为氢。
18.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各为氢；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为氢。
19.权利要求18的化合物，其选自N-己基-N′-异喹啉-5-基脲；N-5-异喹啉基-N′-戊基脲；和N-5-异喹啉基-N′-辛基脲。
20.权利要求2的化合物，其中X5为N；Z1为O；Z2为NH；L为亚环烷基；R8b不存在；且R9为芳基。
21.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各为氢；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚环烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
22.权利要求21的化合物，其为N-异喹啉-5-基-N′-[(反)-2-苯基环丙基]脲。
23-权利要求2的化合物，其中X5为N；Z1为O；Z2为键；L为亚环烷基；R8b不存在；且R9为芳基。
24.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各为氢；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为键；L为亚环烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
25.权利要求24的化合物，其为N-5-异喹啉基-2-苯基环丙烷甲酰胺。
26.权利要求2的化合物，其中X5为N；Z1为O；Z2为NH；L为-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端连接于Z2而右端连接于R9；R8b不存在；且R9为芳基。
27.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端连接于Z2而右端连接于R9；m为0-2；n is 0-2；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
28.权利要求27的化合物，其选自N-异喹啉-5-基-N′-(2-苯氧基乙基)脲；和N-[(2，4-二氯苄基)氧基]-N′-5-异喹啉基脲。
29.权利要求2的化合物，其中X5为N；Z1为O；Z2为NH；L为N(RY)；R8b不存在；且R9为芳基。
30.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为N(RY)；m为2-4；n为0；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
31.权利要求30的化合物，其为N-5-异喹啉基-2-[4-(三氟甲基)苯基]肼甲酰胺。
32.权利要求2的化合物，其中X5为N；Z1为O；Z2为键；L为 R8b不存在；且R9为芳基。
33.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；R2选自氢和烷基；Z1为O；Z2为键；L为 R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
34.权利要求33的化合物，其选自4-(3，4-二氯苯基)-N-异喹啉-5-基哌嗪-1-甲酰胺；4-(3-氯苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；4-(3，4-二甲基苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；4-(4-氯苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；N-5-异喹啉基-3-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺；4-(2，3-二甲基苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；4-(2，3-二氯苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；4-(3，4-二氯苯基)-N-(3-甲基-5-异喹啉基)-1-哌嗪甲酰胺；N-5-异喹啉基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺；4-(4-溴苯基)-N-5-异喹啉基-1-哌嗪甲酰胺。
35.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5且R6各为氢；R7为(CF3)2(HO)C-；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
36.权利要求35的化合物，其为N-(4-溴苄基)-N′-{6-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]异喹啉-5-基}脲。
37.权利要求2的化合物，其中X5为N；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R8b不存在；且R9为芳基。
38.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
39.权利要求38的化合物，其选自异喹啉-5-基氨基甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；异喹啉-5-基氨基甲酸2-(3-溴苯基)乙基酯；异喹啉-5-基氨基甲酸4-氰基苄基酯；5-异喹啉基氨基甲酸4-甲基苄基酯；5-异喹啉基氨基甲酸4-溴苄基酯；5-异喹啉基氨基甲酸2-(4-氯苯基)乙基酯；和5-异喹啉基氨基甲酸2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯。
40.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各为氢；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R8b不存在；且R9为芳基，其中所述芳基为萘基。
41.权利要求40的化合物，其为异喹啉-5-基氨基甲酸1-萘基甲基酯。
42.权利要求2的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为键；L为亚烯基；且R9为芳基。
43.权利要求2的化合物，其中X5为N；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为键；L为亚烯基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
44.权利要求43的化合物，其选自(2E)-N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺；N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3-丁烯酰胺；(2Z)-N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺；(2E)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-异喹啉基-2-丁烯酰胺；3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-异喹啉基-3-丁烯酰胺；(2E)-N-5-异喹啉基-3-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-丁烯酰胺；N-5-异喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺；N-5-异喹啉基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺；3-(4-异丙基苯基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺；3-(3，4-二氯苯基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺；3-(1，1’-联苯基-4-基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺；3-(3-溴-4-氟苯基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺；3-(4-叔丁基苯基)-N-5-异喹啉基丙烯酰胺；和3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-异喹啉基丙烯酰胺。
45.权利要求2的化合物，其中X5为C；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为杂环。
46.权利要求2的化合物，其中X5为C；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b为氢；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为杂环，其中所述杂环选自咪唑基、吡啶基、吡咯烷基和噻吩基，其中所述杂环任选被1或2个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、氧代基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
47.权利要求46的化合物，其选自2-(5-异喹啉基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]乙酰胺；N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]乙酰胺；和2-(5-异喹啉基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]乙酰胺。
48.权利要求2的化合物，其中X5为C；Z1为O；Z2为NH；L为-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端连接于Z2而右端连接于R9；且R9为氢。
49.权利要求2的化合物，其中X5为C；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b为氢；Z1为O；Z2为NH；L为-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端连接于Z2而右端连接于R9；m为0-4；n为0-4；R9为氢；且ZA和ZB独立选自氢和烷基。
50.权利要求49的化合物，其为N-(3-丁氧基丙基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺。
51.权利要求2的化合物，其中X5为C；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基。
52.权利要求2的化合物，其中X5为C；R1、R6、R7、R8a和R8b各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4。硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
53.权利要求52的化合物，其选自2-异喹啉-5-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；N-(4-溴苄基)-2-(3-甲基-5-异喹啉基)乙酰胺；N-(4-溴苄基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-(3-甲基-5-异喹啉基)乙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙酰胺；N-(4-叔丁基苄基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-(1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；2-(3-甲基-5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(3-甲基-5-异喹啉基)乙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺；N-(3、3-二苯基丙基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺；N-(2、2-二苯基乙基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-苄基-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}乙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；N-[3-溴-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-(4-溴-3-甲基苄基)-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-[2，4-二(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-[2-氯-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；和N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-2-(5-异喹啉基)乙酰胺。
54.权利要求2的化合物，其中X5为C；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a选自氢和烷基；R8b为烷基；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
55.权利要求54的化合物，其选自N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]丙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}丙酰胺；N-(4-溴苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-(4-叔丁基苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丙酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丙酰胺；N-(2，4-二甲基苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-(2，5-二甲基苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-(2，3-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-(2，4-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-(2，5-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-2-(5-异喹啉基)丙酰胺；N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(5-异喹啉基)丁酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；N-(4-溴苄基)-2-(5-异喹啉基)丁酰胺；2-(5-异喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}丁酰胺；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-2-(5-异喹啉基)丁酰胺；和2-(5-异喹啉基)-2-甲基-N-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}丙酰胺。
56.权利要求2的化合物，其中X5为C；R1、R6和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a为氢；R8b选自烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、卤素和羟基；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD独立选自氢和烷基。
57.权利要求56的化合物，其选自N-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；N-(4-叔丁基-3-氟苄基)-2-羟基-2-(5-异喹啉基)乙酰胺；4-[(4-叔丁基苄基)氨基]-3-(5-异喹啉基)-4-氧代丁酸叔丁酯；乙酸2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-1-(5-异喹啉基)-2-氧代乙基酯；甲磺酸2-[(4-叔丁基苄基)氨基]-1-(5-异喹啉基)-2-氧代乙基酯；N-(4-叔丁基苄基)-2-(5-异喹啉基)-2-甲氧基乙酰胺；和N-(4-叔丁基苄基)-2-氯-2-(5-异喹啉基)乙酰胺。
58.权利要求2的化合物，其中X5为C；R1、R6、R7和R7各为氢；R2和R4独立选自氢、烷基、卤素、羟基和-NZAZB；R5选自氢和卤素；R8a选自氢和烷基；R8b选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基和羟基；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R9为氢；且ZA和ZB独立选自氢和烷基。
59.权利要求58的化合物，其选自5-异喹啉基乙酸乙酯；2-(5-异喹啉基)丙酸乙酯；2-(5-异喹啉基)丁酸乙酯；2-(5-异喹啉基)-2-甲基丙酸乙酯；羟基(5-异喹啉基)乙酸乙酯；和2-(5-异喹啉基)琥珀酸4-叔丁酯1-乙酯。
60.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X3为N；且X4为N。
61.权利要求60的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基。
62.权利要求60的化合物，其中X5为N；R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；R2选自烷基和卤素；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
63.权利要求62的化合物，其为N-(3，4-二氯苄基)-N′-(3-甲基噌啉-5-基)脲。
64.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为N；X3为CR3；且X4为CR4。
65.权利要求64的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基。
66.权利要求64的化合物，其中X5为N；R1、R3、R4、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
67.权利要求66的化合物，其选自N-异喹啉-8-基-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；和N-(4-溴苄基)-N′-异喹啉-8-基脲。
68.权利要求1的化合物，其中---为不存在；X1为CR1；X2为CR2；X3为NR3；且X4为键。
69.权利要求68的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基。
70.权利要求68的化合物，其中X5为N；R1、R2、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
71.权利要求70的化合物，其选自N-(4-溴苄基)-N′-1H-吲哚-4-基脲；N-(3，4-二氯苄基)-N′-1H-吲哚-4-基脲；N-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；N-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲哚-4-基脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-3-(1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基)-3-(1H-吲哚-4-基)-脲；和N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N′-1H-吲哚-4-基脲。
72.权利要求68的化合物，其中X5为N；R1和R2各自独立地为烷基；R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
73.权利要求72的化合物，其为N-(4-溴苄基)-N′-(2，3-二甲基-1H-吲哚-4-基)脲。
74.权利要求68的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；且R9为芳基。
75.权利要求68的化合物，其中X5为N；R1、R2、R5、R6和R7各为氢；R3选自氢和烷基；R8b不存在；Z1为O；Z2为O；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；ZC和ZD独立选自氢和烷基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
76.权利要求75的化合物，其选自1H-吲哚-4-基氨基甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；和1H-吲哚-4-基氨基甲酸4-(三氟甲氧基)苄基酯。
77.权利要求1的化合物，其中---为不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；且X4为键。
78.权利要求77的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基。
79.权利要求77的化合物，其中X5为N；R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
80.权利要求79的化合物，其选自N-(3，4-二氯苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(1-哌啶基)苄基]脲；N-[3-氟-4-(1-哌啶基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(1-吡咯烷基)苄基]脲；N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(1-哌啶基)苄基]脲；N-[3-氟-4-(1-哌啶基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(1-吡咯烷基)苄基]脲；N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[4-(1-氮杂环庚烷基)-3-氟苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；4-({[(1，1′-联苯基-3-基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；4-({[(2-氯苄基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；N-(1，1’-联苯基-3-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(2-氯苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲；N-[4-氮杂环庚烷-1-基-3-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-氮杂环庚烷-1-基-2-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(3-氯-4-氮杂环庚烷-1-基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(3-溴-4-氟苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(2，4-二甲基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(4-氯苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-甲基苄基)脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[3-(三氟甲氧基)苄基]脲；N-(3-氯-4-氟苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(3，4-二甲基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(2-氯-4-氮杂环庚烷-1-基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(2，3-二氯苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[3-(三氟甲基)苄基]脲；N-(3，5-二氟-4-氮杂环庚烷-1-基苄基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(4-氯苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；4-[({[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-氯苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(4-叔丁基苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(3，4-二氯苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(2，4-二氯苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(4-乙基苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(2-氯苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(4-氟苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(2-氟苄基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；和N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}脲。
81.权利要求77的化合物，其中R8a、R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；X5为N；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基，其中所述亚烷基为-CH2-；R9为芳基，其中所述芳基为被2个独立选自以下的取代基取代的苯基(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)、三氟甲基和-Cl；且R3选自氢和烷氧基羰基。
82.权利要求77的化合物，其中R8a、R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；X5为N；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基，其中所述亚烷基为-CH2-；R9为芳基，其中所述芳基为4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
83.权利要求77的化合物，其中R8a、R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；X5为N；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基，其中所述亚烷基为-CH2-；R9为芳基，其中所述芳基为2-氯-4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苯基；且R3选自氢和烷氧基羰基。
84.权利要求81的化合物，其选自N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；和N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苄基]-N′-1H-吲唑-4-基脲。
85.权利要求77的化合物，其中X5为N；R1、R6和R7各为氢；R5为烷基；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；R9为芳基，其中所述芳基为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
86.权利要求85的化合物，其选自N-(4-叔丁基苄基)-N′-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；和N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}脲。
87.权利要求77的化合物，其中X5为N；R1、R6和R7各为氢；R5为烷基；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为芳基，其中所述芳基选自萘基和苯基。
88.权利要求87的化合物，其选自N-1H-吲唑-4-基-N′-(1-萘基甲基)脲；和N-1H-吲唑-4-基-N′-(3-苯基丙基)脲。
89.权利要求77的化合物，其中X5为N；R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为亚烷基；且R9为杂环，其中所述杂环为被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD。
90.权利要求89的化合物，其为N-1H-吲唑-4-基-N′-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲。
91-权利要求77的化合物，其中X5为N；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为 且R9为杂环。
92.权利要求77的化合物，其中X5为N；R1、R5、R6和R7各为氢；R8b不存在；Z1为O；Z2为NH；L为 R9为杂环，其中所述杂环为被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、亚甲二氧基、4-吗啉基、2，6，-二甲基-4-吗啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基和-NZCZD；且ZC和ZD独立选自氢和烷基。
93.权利要求92的化合物，其为N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪甲酰胺。
94.药用组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
95.治疗需要治疗的宿主哺乳动物的、可通过抑制宿主哺乳动物体内香草素受体亚型1(VR1)受体而得以缓解的疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
96.治疗需要治疗的宿主哺乳动物的膀胱过度活动的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
97.治疗需要治疗的宿主哺乳动物的尿失禁的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
全文摘要
式(I)化合物是新型VR1拮抗剂，可用于治疗疼痛，炎性热痛觉过敏、尿失禁和膀胱过度活动。
文档编号C07D237/28GK1863777SQ200480028884
公开日2006年11月15日 申请日期2004年8月4日 优先权日2003年2月11日
发明者李志鸿, E·K·拜伯特, S·小迪多梅尼科, I·德里津, A·R·戈姆特赛安, J·R·克尼, R·J·彭纳, R·G·小施密德特, S·C·特纳, T·K·怀特, G·Z·郑 申请人:艾博特公司