专利名称：阻断γ－分泌酶活性的丙二酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式的丙二酰胺衍生物及其药学上可接受的合适的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映异构体混合物 其中R1为如下基团之一 R2为低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-S-低级烷基、-(CH2)n-CN、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、-(CH2)n-C(O)O-低级烷基、-(CH2)n-卤素，或为-(CH2)n-环烷基，可选地被一个或多个选自苯基、卤素或CF3的取代基取代；R’、R”独立于n并且彼此独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或羟基；R3、R4彼此独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或卤素；R5为氢、低级烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-环烷基；R6为氢或卤素；R7为氢或低级烷基；R8为氢、低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-环烷基或-(CH2)n-苯基，可选地被卤素取代；R9为氢、低级烷基、-C(O)H、-C(O)-低级烷基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2F、-C(O)-CHF2、-C(O)-环烷基、-C(O)-(CH2)n-O-低级烷基、-C(O)O-(CH2)n-环烷基、-C(O)-苯基，可选地被一个或多个选自卤素或-C(O)O-低级烷基的取代基取代，或为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-CF3、-(CH2)n-环烷基，或为-(CH2)n-苯基，可选地被卤素取代；n为0、1、2、3或4。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基为含有1-4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级炔基”表示含有2-7个碳原子并且含有至少一个三键的不饱和直链或支链碳链。
术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示这样的基团，其中烷基残基如上所定义并且通过氧原子连接。
表述“-(CR’R”)n-”可以为例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CH(OCH3)-、-CH2CH(OH)-或-C(CH3)2-CH(OH)-。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
已经发现通式I的化合物为γ-分泌酶(secretase)抑制剂并且相关的化合物可以用于治疗阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病(AD)是晚年痴呆的最常见原因。AD的病理学特征在于胞外斑块和胞内神经原纤维缠结中的淀粉状蛋白在脑中沉积。淀粉样蛋白斑主要由淀粉状蛋白肽(Abeta肽)组成，所述的淀粉状蛋白肽通过一系列蛋白酶剪切步骤来源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。已经鉴定了APP的几种形式，其中最丰富的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均通过差别剪接由单一基因产生。Abeta肽来源于APP的相同结构域，但在其N-和C-末端不同，主要的种类具有40和42个氨基酸长度。
Abeta肽由APP通过称作β-和γ-分泌酶的2种蛋白酶的依次作用产生。β-分泌酶首先在跨膜结构域(TM)外的APP胞外结构域中裂解而产生含有TM-和胞质结构域(CTFβ)的APP C-末端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的几个相邻位置裂解而产生Aβ肽和胞质片段。大部分Abeta肽具有40个氨基酸长度(Aβ40)，少数种类在其C-末端上携带2个额外的氨基酸。推定后者为更具致病性的淀粉状蛋白肽。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，由几种蛋白质组成，其确切组成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是该活性的必要成分并且可以代表一组新的非典型天冬氨酰蛋白酶，它们在其底物的TM内裂解并且自身为异地同型(polytopic)膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可以为nicastrin以及aph1和pen-2基因的产物。经证实的γ-分泌酶的底物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有不固定的底物特异性并且还可以裂解与APP和Notch无关的膜蛋白。
γ-分泌酶活性是Abeta肽产生所绝对需要的。这已经通过遗传手段即早老素基因部分切除和通过低分子量抑制性化合物得到证实。由于根据淀粉状蛋白假设或AD，Abeta的产生和沉积是所述疾病的最终原因，所以认为γ-分泌酶的选择性和有效性抑制剂可用于预防和治疗AD。
因此，本发明的化合物通过阻断γ-分泌酶活性和减少或防止各种淀粉状蛋白来源的(amyloidogenic)Abeta肽的形成，可用于治疗AD。
大量文献描述了有关γ-分泌酶抑制的最新知识，例如下列公开文献Nature Reviews/Neuroscience，Vol.3，2002年4月/281；Biochemical Society Transactions(2002)，Vol.30.第4部分；Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383；Current Medicinal Chemistry，2002，Vol.9，No.11，1087-1106；Drug Development Research，56，211-227，2002；Drug Discovery Today，Vol.6，No.9，2001年5月，459-462；
FEBS Letters，483，(2000)，6-10；Science，Vol.297，353-356，2002年7月；和Journ.of Medicinal Chemistry，Vol.44，No.13，2001，2039-2060。
本发明的目的在于通式I化合物本身、式I化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗与γ-分泌酶抑制相关的疾病的药物中的用途、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其制备方法以及式I化合物在控制或预防阿尔茨海默病中的用途。
本发明的另一个目的在于式I化合物的所有形式的旋光纯的对映体、外消旋物或非对映体混合物。
优选的式I化合物为那些化合物，其中R1为a)且R2为可选地被CF3取代的-(CH2)n-环烷基，例如下列化合物N-环丙基甲基-2-甲基-N’-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂(azepine)-7-基)-丙二酰胺；或2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-丙二酰胺。
优选的化合物进一步为那些化合物，其中R1为a)且R2为低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基或-(CH2)n-S-低级烷基，例如下列化合物2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2-甲氧基乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2-甲硫基乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3-甲氧基-丙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-丙基-丙二酰胺；或2-氟-2-甲基-N-(3-甲基-丁基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺。
优选的化合物进一步为那些化合物，其中R1为a)且R2为-(CR’R”)n-CF3或-(CR’R”)n-CHF2，例如2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺，2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-丁基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-3-甲氧基-丁基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺；N-(5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(-)-2-甲氧基-N-(6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-(5-异丙基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-(5-异丙基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2，2-二甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-甲氧基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；或2，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
另一组优选的化合物为那些化合物，其中R1为c)且R2为-(CR’R”)n-CF3，例如下列化合物2-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；N-((3S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(3，5-二氟-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；4-{(3S)-5-甲基-4-氧代-3-[2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸甲酯；N-((3S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[5-((3S)-4-氟-苄基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(2-甲氧基-乙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(S)-5-甲磺酰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；5-甲基-4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯丙二酰胺；N-[(S)-5-环丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯；N-[(S)-5-乙酰基-1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；或N-((S)-5-乙酰基-1-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
优选的化合物进一步为那些化合物，其中R1为b)，例如2-甲基-N-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺。
优选化合物进一步为那些化合物，其中R1为d)，例如2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂(oxepine)-10-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；或2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂-10-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
本发明的一个实施方案为如下通式的化合物及其药学上可接受的合适的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映异构体混合物 其中R1为如下基团之一 R2为低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-S-低级烷基、-(CH2)n-CN、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CH2)n-C(O)O-低级烷基、-(CH2)n-卤素，或为-(CH2)n-环烷基，可选地被一个或多个选自苯基、卤素或CF3的取代基取代；R’、R”独立于n并且彼此独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或羟基；R3、R4彼此独立地为氢、低级烷基、苯基或卤素；R5为低级烷基或-(CH)2-环烷基；R6为氢或卤素；R7为氢或低级烷基；R8为氢、低级烷基、低级炔基或-(CH)2-环烷基；
R9为氢、低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-低级环烷基、-(CH2)n-环烷基、苯基、-C(O)-苯基，可选地被一个或多个选自卤素或-C(O)O-低级烷基的取代基取代，或为可选地被卤素取代的(CH)2-苯基；n为0、1、2、3或4。
本发明的通式I化合物及其药学上可接受的盐可以通过本领域中公知的方法、例如通过下述方法制备，该方法包括a)使式II化合物 与式III化合物反应，NH2R2III得到式I化合物 其中R1-R4具有如上所述的含义；并且如果需要，将获得的化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
详细描述可见于下文和实施例1-121。式IV的原料为已知化合物或可以通过本领域众所周知的方法制备。式VI和III的胺为商购产物或可以通过文献中所述的方法制备。
方案1 在该方案中，R1和R2如下所述且R10和R11独立地为低级烷基。
按照方案1，式I化合物可以如下制备向式V化合物、例如2-甲基-丙二酸一-叔丁酯和式VI的胺、例如7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在THF中的冷却溶液中加入羟基苯并三唑、二异丙基乙胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，并将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，洗涤残余物，干燥并按照常规方式纯化。
然后将TFA(三氟乙酸)加入到获得的式VII、例如2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯在二氯甲烷中的溶液中，并且将该混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物溶于更多的二氯甲烷，洗涤并干燥。在蒸发溶剂后，得到式II化合物，例如2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸。将该获得的化合物和式III化合物、例如环丙基甲胺置于一次性聚丙烯试管中并溶于DMF。加入TPTU(2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基铀四氟硼酸盐)并将该混合物在室温振摇过夜。分离获得的式I化合物并按照常规方式纯化。
式I化合物可以转化成相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计算量的适宜酸处理来完成，所述的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。一般而言，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，并且加入类似溶剂中的酸。将温度维持在0℃-50℃。所得的盐自发沉淀或可以使用较低极性的溶剂使其从溶液中析出。
通过用至少化学计算当量的合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理，可以将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其药学上可用的加成盐具有有价值的药理特性。特别地，已经发现本发明的化合物可以抑制γ-分泌酶。
按照下文给出的试验研究所述化合物。
γ-分泌酶试验的描述可以在测定γ-分泌酶活性使合适的底物蛋白水解裂解的试验中评价测试化合物的活性。这些试验可以为细胞试验，其中例如γ-分泌酶的底物在其胞质结构域中与转录因子融合。用这种融合基因和表达受到转录因子强化的报道基因例如荧光虫荧光素酶转染细胞。γ-分泌酶对融合底物的裂解使得报道基因表达，可以在合适的试验中监测。还可以在不含细胞的体外试验中测定γ-分泌酶活性，其中例如将含有γ-分泌酶复合物的细胞裂解物与合适的APP-衍生的底物一起保温，该底物被裂解成Abeta肽。使用特异性ELISA试验可以测定所产生肽的量。神经元来源的细胞系分泌Abeta肽，其可以使用特异性ELISA试验测定。用抑制γ-分泌酶的化合物处理导致分泌的Abeta减少，由此提供抑制的量度。
γ-分泌酶活性的体外试验使用作为γ-分泌酶来源的HEK293膜部分和重组APP底物。后者由与用于纯化的6组氨酸尾融合的人APP的C-末端100个氨基酸组成，它在大肠杆菌中利用可调节表达载体、例如pEt15表达。这种重组蛋白相当于截短的APP片段，该片段在γ-分泌酶裂解胞外结构域后产生并且构成γ-分泌酶底物。该试验原理描述在Li YM等的PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。以机械方式破碎Hek293细胞并通过差速离心分离微粒体部分。将膜溶于洗涤剂(0.25％CHAPSO)并与APP底物一起保温。如(Brockhaus M等，Neuroreport，9(7)，1481-1486(1998)所述，通过特异性ELISA试验检测由γ-分泌酶裂解底物产生的Abeta肽。
优选化合物表现出的IC50＜0.1μM。在下表中描述了针对γ-分泌酶抑制的一些数据表1
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物，例如药物制剂形式。药物制剂可以通过口服，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液形式施用。不过，施用也可以通过直肠、例如以栓剂形式、通过非肠道、例如以注射溶液形式进行。
可以将式I化合物用药学惰性无机或有机载体加工，以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的这类载体。适合于软明胶胶囊剂的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体与液体多元醇等。不过根据活性物质的属性，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。适合于制备溶液和糖浆剂的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适合于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，还有它们的制备方法，包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐和(如果需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑施用形式。
根据本发明，式I化合物及其药学上可接受的盐可基于γ-分泌酶抑制用于控制或预防疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽泛的限度内变化，当然在每种特定情况下将根据个体需要加以调节。在口服施用的情况下，成人剂量可以为约0.01mg至约1000mg每天的通式I化合物或者相应量的其药学上可接受的盐。每日剂量可以作为单一剂量或分开剂量施用，另外当发现需要时，也可以超过上限。
片剂(湿法制粒)
制备步骤1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入5项并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
胶囊剂
制备步骤1.在合适的混合器中将1、2和3项混合30分钟。
2.加入4和5项并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊。
实施例1N-环丙基甲基-2-甲基-N’-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯向2-甲基-丙二酸单叔丁酯(1.01g，5.79mmol)和7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮(1.15g，4.83mmol)在THF(8ml)中的冷却的(0℃)溶液中加入羟基苯并三唑(652mg，4.83mmol)、二异丙基乙胺(624mg，4.83mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(925mg，4.83mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。在蒸发溶剂后，通过对残余物进行色谱纯化(硅胶，MeOH，CH2Cl2)，得到标题化合物，MSm/e＝395.3(M+H+)，(920mg，48％)。
b)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸将TFA(3ml)加入到2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯(920mg，2.33mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物溶于更多的二氯甲烷，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。在蒸发溶剂后，通过对残余物进行色谱纯化(硅胶，MeOH，CH2Cl2)得到标题化合物，MSm/e＝339.3(M+H+)，(580mg，73％)。
c)N-环丙基甲基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺将2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸(20mg，0.059mmol)和环丙基甲胺(5mg，0.059mmol)置于一次性聚丙烯试管中并溶于DMF(2ml)。加入TPTU(2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基铀四氟硼酸盐，19mg，0.065mmoI)，并将该混合物在室温振摇过夜。通过自动制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度为6分钟内0.1％TFA(水溶液)中5-95％CH3CN，λ＝230nm，流速40ml/min)从反应混合物中分离标题化合物，MSm/e＝392.2(M+H+)。
实施例22-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-乙基-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由乙胺制备标题化合物，MSm/e＝366.2(M+H+)。
实施例32-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-炔丙基-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由炔丙基胺制备标题化合物，MSm/e＝376.3(M+H+)。
实施例42-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2-甲氧基乙基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由2-甲氧基乙胺制备标题化合物，MSm/e＝396.3(M+H+)。
实施例52-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-丙基-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由丙胺制备标题化合物，MSm/e＝380.3(M+H+)。
实施例62-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2-甲硫基乙基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由2-甲硫基乙胺制备标题化合物，MSm/e＝412.3(M+H+)。
实施例72-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-环丁基-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由环丁胺制备标题化合物，MSm/e＝392.3(M+H+)。
实施例82-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3-甲氧基-丙基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由3-甲氧基丙胺制备标题化合物，MSm/e＝410.3(M+H+)。
实施例92-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-氰基甲基-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由氨基乙腈制备标题化合物，MSm/e＝377.3(M+H+)。
实施例102-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-环丙基-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由环丙胺制备标题化合物，MSm/e＝378.3(M+H+)。
实施例112-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2-氰基乙基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由3-氨基丙腈制备标题化合物，MSm/e＝391.2(M+H+)。
实施例122-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2-乙氧基乙基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由2-乙氧基乙胺制备标题化合物，MSm/e＝410.3(M+H+)。
实施例132-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由2，2，2-三氟乙胺制备标题化合物，MSm/e＝420.2(M+H+)。
实施例142-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由3，3，3-三氟丙胺制备标题化合物，MSm/e＝434.3(M+H+)。
实施例152-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由2，2，3，3，3-五氟丙胺制备标题化合物，MSm/e＝470.1(M+H+)。
实施例16[2-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-乙酸叔丁酯按照与实施例1类似的方式由甘氨酸叔丁酯制备标题化合物，MSm/e＝452.3(M+H+)。
实施例172-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由3-氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇制备标题化合物，MSm/e＝450.2(M+H+)。
实施例18N-(2，2-二氟-3-苯基-环丙基甲基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由C-(2，2-二氟-3-苯基-环丙基)-甲胺制备标题化合物，MSm/e＝504.3(M+H+)。
实施例19N-(2，2-二氟-环丙基甲基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺按照与实施例1类似的方式由C-(2，2-二氟-环丙基)-甲胺制备标题化合物，MSm/e＝428.2(M+H+)。
实施例202-甲基-N-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺a)2-甲基-丙二酸单乙酯向6.44g(115mmol)氢氧化钾在200ml乙醇中的溶液中加入20.0g甲基-丙二酸二乙酯(115mmol)并将该混合物回流4小时。在冷却后，在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，加入50ml水并用乙醚萃取该混合物(50ml×2)。用4M盐酸酸化该水溶液并用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。干燥合并的有机层(MgSO4)，在减压下浓缩且不经进一步纯化使用。MS m/e(％)101.1(M-EtO，100)，147.1(M+H+，8)。
b)2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯向1.56g(10.6mmol)甲基-丙二酸单乙酯在20ml四氢呋喃中的溶液中加入1.06g(10.6mmol)2，2，2-三氟乙胺、2.05g(10.6mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.44g(10.6mmol)1-羟基苯并三唑水合物和2.75g(21.2mmol)N，N-二异丙基-乙胺。将该混合物在室温搅拌18小时。将该混合物倾倒在0.5N HCl(50ml)上，此后用二氯甲烷萃取(50ml×3)。用0.5NNaHCO3水溶液萃取合并的有机层，干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上蒸发。通过柱过滤纯化残余物(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.48g(61％)标题化合物，为白色结晶固体。MS m/e(％)226，1(M-H+，100)。
a)2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸向1.48g(6.52mmol)2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯在40ml四氢呋喃中的溶液中加入20ml水和1.09g(26mmol)氢氧化锂，将该混合物在室温搅拌过夜。在真空中浓缩后，加入水(50ml)并用二氯甲烷萃取该混合物(30ml×3)。用8N盐酸酸化水相并用二氯甲烷萃取(30ml×4)。干燥第二次萃取中合并的有机层(MgSO4)并在真空中蒸发，得到1.09g(84％)标题化合物，为白色固体。MS m/e(％)197，9(M-H+，100)。
d)2-甲基-N-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺向0.066g(0.3mmol)2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸在2ml四氢呋喃中的溶液中加入0.057g(0.3mmol)(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮、0.058g(0.3mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.040g(0.3mmol)1-羟基苯并三唑水合物和0.116g(0.9mmol)N，N-二异丙基-乙胺。将该混合物在室温搅拌18小时。然后加入0.5N HCl(5ml)并用二氯甲烷萃取该混合物(5ml×3)。用0.5N NaHCO3水溶液萃取合并的有机层，干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上蒸发。通过快速色谱法纯化残余物(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.10g(89％)标题化合物的非对映体混合物，为白色固体。MS m/e(％)372，1(M+H+，100)。
实施例212-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤d)中使用(RS)-3-氨基-1-甲基-5-苯基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮甲基-丙二酸二乙酯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)449.1(M+H+，100)。
实施例22N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-苯基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用苯基丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤d)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)482.1(M+H+，100)。
实施例232-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤d)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)438.3(M+H+，100)。
实施例242-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)488.2(M+H+，100)。
实施例252-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮向-75℃的5.0g(18mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在80ml四氢呋喃中的溶液中加入18ml(18mmol)双(三甲代甲硅烷基)氨基锂溶液(1M在四氢呋喃中的溶液)。在-75℃搅拌30分钟后，使该混合物达到室温并加入3.07g(21.6mmol)甲基碘。将该混合物在室温搅拌2.5小时并在真空中浓缩。使残余物在1MNaHSO4溶液与乙酸乙酯之间分配。用水再次萃取合并的有机层并干燥(MgSO4)。在蒸发溶剂后，加入20ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸并将该混合物在室温搅拌2.5小时。后处理时，在真空中浓缩该混合物，然后加入乙酸乙酯并用水将该混合物萃取两次。用氢氧化钠碱化水相并用乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的有机层(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)，得到2.1g(65％)(S)-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。MS m/e(％)192.2(M-H+，100)。
b)2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用(S)-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)421.2(M-H+，100)。
实施例26N-((3S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺向0.2g(0.47mmol)2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液中加入0.096g(0.95mmol)三乙胺和0.08mg(0.57mmol)苯甲酰氯。将该混合物在室温搅拌20分钟。加入盐酸(10ml 1N溶液)并用二氯甲烷将该混合物萃取两次。用1N碳酸钠溶液萃取合并的有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化剩余的油，得到0.15g(60％)白色泡沫。MS m/e(％)527.3(M+H+，100)。
实施例27N-((3S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照实施例25所述的步骤，使用2，2-二甲基丙二酸二乙酯代替甲基丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用2，2，2-三氟乙胺代替五氟丙胺，随后如实施例26中所述与苯甲酰氯反应，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)491.3(M+H+，100)。
实施例28N-[(3S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例26所述的步骤，使用4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)545.3(M+H+，100)。
实施例29N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例26所述的步骤，使用4-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)561.4(M+H+，100)。
实施例30N-[(3S)-5-(3，5-二氟-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例26所述的步骤，使用3，5-二氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)563.4(M+H+，100)。
实施例312-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-2-羟基-1，1-二甲基-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用外消旋-3-氨基-1，1，1-三氟-3-甲基-2-丁醇代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)496.2(M+H+，100)。
实施例322-氟-N-(2-氟-乙基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用2-氟乙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)402，2(M+H+，100)。
实施例33N-(2，2-二氟-乙基)-2-氟-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用2，2-二氟乙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)420.1(M+H+，100)。
实施例342-氟-N-(2-顺式-氟-环丙基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用顺式-2-氟环丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)414.2(M+H+，100)。
实施例352-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用3，3，4，4-四氟丁胺(通过Jacobs等，J.Med.Chem.1994，37，1282的苯邻二甲酰亚胺法，由相应的溴化物获得)代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)484.2(M+H+，100)。
实施例362-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-丁基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用4，4，4-三氟丁胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)466.2(M+H+，100)。
实施例372-氟-2-甲基-N-(3-甲基-丁基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用3-甲基-丁胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)426.2(M+H+，100)。
实施例382-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用1-三氟甲基-环丙基甲胺(通过Jacobs等，J.Med.Chem.1994，37，1282的苯邻二甲酰亚胺法，由相应的醇获得)代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)478.1(M+H+，100)。
实施例394-{(3S)-5-甲基-4-氧代-3-[2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸甲酯按照实施例26所述的步骤，使用4-(甲氧基羰基)-苯甲酰氯代替苯甲酰氯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)583.3(M+H+，100)。
实施例40N-((3S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例26所述的步骤，使用乙酰氯代替苯甲酰氯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)465.2(M+H+，100)。
实施例412-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂-10-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺
a)(RS)-11-氨基-11H-二苯并[b，f]氧杂-10-酮盐酸盐向-20℃的1.85g(8.77mmol)11H-二苯并[b，f]氧杂-10-酮在4ml甲苯中的溶液中加入2.5g(21.9mmol)叔丁醇钾。用N2饱和该溶液。在搅拌15分钟后，加入1.2g(10.5mmol)亚硝酸异戊酯。在室温搅拌过夜后，将该溶液在0℃冷却15分钟，加入水(80ml)、乙酸(4ml)和乙酸乙酯(80ml)。用乙酸乙酯萃取水相。用水再次萃取合并的有机层并干燥(MgSO4)。在蒸发乙酸乙酯后，在1小时内将所得的肟在甲苯中的浆液冷却至0℃并过滤。将固体物质溶于四氢呋喃(20ml)，加入8ml含1M盐酸的四氢呋喃和20mg氧化铂。用N2冲洗该反应混合物并在室温置于50psi的氢气氛下。伴氢气氛搅拌过夜后，通过过滤收集形成的沉淀，用四氢呋喃洗涤并且从甲醇四氢呋喃混合物中重结晶，得到0.9g白色结晶(Fp.215-217℃)。
b)2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂-10-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤d)中使用(RS)-11-氨基-11H-二苯并[b，f]氧杂-10-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)407.3(M+H+，100)。
实施例422-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂-10-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用(RS)-11-氨基-11H-二苯并[b，f]氧杂-10-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)457.4(M+H+，100)。
实施例432-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-3-甲氧基-丁基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用4，4，4-三氟-3-甲氧基-丁胺(通过Jacobs等，J.Med.Chem.1994，37，1282的氢化铝锂还原，由4，4，4-三氟-3-甲氧基丁酰胺获得)代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)476.3(M-H+，100)。
实施例442-氟-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用3，3，4，4-四氟丁胺(通过Jacobs等，J.Med.Chem.1994，37，1282的苯邻二甲酰亚胺法，由相应的溴化物获得)代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)464.2(M-H+，100)。
实施例45N-(3-异丙氧基-丙基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用3-异丙氧基-丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)436.3(M+H+，100)。
实施例46N-((3S)-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例25所述的步骤，在步骤a)中使用环丙基甲基溴代替甲基碘，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)463.5(M+H+，100)。
实施例47N-((3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向-75℃的5.0g(18mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在80ml四氢呋喃中的溶液中加入18ml(18mm0l)双(三甲代甲硅烷基)氨基锂溶液(1M在四氢呋喃中的溶液)。在-75℃搅拌30分钟后，使该混合物达到室温并加入3.07g(21.6mmol)甲基碘。将该混合物在室温搅拌2.5小时并在真空中浓缩。使残余物分配在1M NaHSO4溶液与乙酸乙酯之间。用水再次萃取合并的有机层并干燥(MgSO4)，得到4.95g(94％)(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫。MS m/e(％)292.0(M+H+，100)。
b)(S)-3-氨基-1，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮向含0.29g(1mmol)(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的二甲基甲酰胺(3ml)中加入0.46g(3.33mmol)碳酸钾和0.17g(1.2mmol)甲基碘并将该混合物在室温搅拌过夜。加入水(10ml)并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次(每次10ml)。干燥合并的有机层(MgSO4)并通过柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.19g(62％)白色固体。将该化合物溶于2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸的混合物并在室温搅拌2.5小时。后处理时，在真空中浓缩该混合物，然后加入二氯甲烷并用碳酸氢钠溶液萃取该混合物。干燥有机相(MgSO4)并蒸发，得到0.12g(S)-3-氨基-1，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，为淡黄色固体。MS m/e(％)206.4(M+H+，100)。
c)N-((3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用(S)-3-氨基-1，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)437.5(M+H+，100)。
实施例48N-((3S)-5-环丙基甲基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例47所述的步骤，在步骤b)中使用环丙基甲基溴代替甲基碘，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)477.3(M+H+，100)。
实施例49N-[5-((3S)-4-氟-苄基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例47所述的步骤，在步骤b)中使用4-氟苄基溴代替甲基碘，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)531.3(M+H+，100)。
实施例50N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例26所述的步骤，使用N-((3S)-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺代替2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，使用4-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)601.5(M+H+，100)。
实施例51N-(5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氯杂-6-酮向室温的0.5g(2.4mmol)5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在6ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.143g(3.58mmol)氢化钠。在60℃搅拌1小时后，加入0.97g(7.2mmol)环丙基甲基溴并在60℃持续搅拌过夜。在冷却至室温后，使该混合物在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠溶液再次萃取合并的有机层并干燥(MgSO4)。在真空中浓缩后，通过柱色谱法纯化残余物(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.6g(95％)5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，为白色结晶化合物。MS m/e(％)264.1(M+H+，100)。
b)(RS)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮向0.3g(1.14mmol)5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在5ml甲苯中的溶液中加入0.285g(2.44mmol)亚硝酸异戊酯并将该混合物冷却至0℃。缓慢加入3.6ml(1.83mmol)双(三甲代甲硅烷基)氨基钾的溶液(0.5M在甲苯中的溶液)并在该温度持续搅拌1小时。加入硫酸氢钠溶液并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。用水再次萃取合并的有机层并干燥(MgSO4)。在蒸发溶剂后，得到0.2g白色泡沫，将其溶于乙醇(5ml)。加入钯/碳(90mg)并在2.5巴H2压力下将该混合物氢化32小时。滤出催化剂并蒸发溶剂。使残余物在二氯甲烷(5ml)与4N盐酸(2ml)之间分配。分离水溶液，用氢氧化钠使该溶液达到碱性pH并用乙酸乙酯萃取2次。干燥(MgSO4)并蒸发乙酸乙酯后，得到0.1g(52％)灰白色固体物质。MS m/e(％)279.3(M+H+，100)。
c)N-(5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用(RS)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)508.4(M-H+，100)。
实施例52N-((3S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)5-乙酰基-3-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮将0.5g(1.8mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在1.7ml乙酸酐中的溶液在65℃搅拌3小时。将该混合物倾倒在水(5ml)上并用二氯甲烷萃取两次(每次10ml)。干燥合并的有机层(MgSO4)并蒸发，得到0.6g淡黄色泡沫。将该化合物溶于2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸的混合物并在室温搅拌2.5小时。后处理时，在真空中浓缩该混合物，然后加入二氯甲烷并用碳酸氢钠溶液萃取该混合物。干燥有机相(MgSO4)并蒸发，得到0.31g(S)-1-乙酰基-3-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，为淡黄色固体。MS m/e(％)220.4(M+H+，100)。
b)N-(1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用(RS)-1-乙酰基-3-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)449.2(M+H+，100)。
实施例53N-((3S)-5-乙酰基-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例26所述的步骤，使用N-((3S)-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺代替2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，使用乙酰氯代替苯甲酰氯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)503.2(M-H+，100)。
实施例54N-(3-叔丁氧基-丙基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用3-叔丁氧基-丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)396.2(M-C4H9+H+，100)；452.2(M+H+，43)。
实施例552-甲基-N-((3S)-2-氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例25所述的步骤，在步骤a)中使用丙-2-炔基溴代替甲基碘，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)447.5(M+H+，100)。
实施例56N-((3S)-5-环丙烷羰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例26所述的步骤，使用环丙烷羰基氯代替苯甲酰氯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)491.5(M+H+，100)。
实施例572-乙基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用乙基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)484.5(M+H+，100)。
实施例582-异丙基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用异丙基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)498.5(M+H+，100)。
实施例59N-((3S)-5-环丙基甲基-2-氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例47所述的步骤，在步骤a)中使用丙-2-炔基溴代替甲基碘，在步骤b)中使用环丙基甲基溴代替甲基碘，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)501.4(M+H+，100)。
实施例60N-((3S)-5-环丙烷羰基-2-氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例26所述的步骤，使用2-甲基-N-((3S)-2-氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺代替2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，使用环丙烷羰基氯代替苯甲酰氯，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)515.4(M+H+，100)。
实施例61N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)456.5(M+H+，100)。
实施例622，2-二甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤a)中使用2，2-二甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)484.5(M+H+，100)。
实施例63N-(3-氟-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-3-氟-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮(按照与WO9932453中的2-氟衍生物相同的方式制备)代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)486.4(M-H+，100)。
实施例64N-(2-氟-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用(RS)-7-氨基-2-氟-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)486.2(M-H+，100)。
实施例652-甲基-N-(6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮向室温下的0.82g(4mmol)5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在15ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.20g(5mmol)氢化钠(55％在油中)。在室温搅拌30分钟后，加入0.75g(5mmol)对-甲氧基苄基氯并在室温持续搅拌2小时。后处理时，使该混合物在水与乙酸乙酯之间分配。用1N盐酸再次萃取有机层并用乙酸乙酯洗涤水层。干燥合并的有机层(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到1.175g(91％)5-(4-甲氧基苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，为无色油。MS m/e(％)330.4(M+H+，100)。
b)(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮向1.15g(3.5mmol)5-(4-甲氧基苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在15ml甲苯中的溶液中加入0.836g(7mmol)亚硝酸异戊酯并将该混合物冷却至0℃。缓慢加入21.4ml(10.5mmol)双(三甲代甲硅烷基)氨基钾的溶液(0.5M在甲苯中的溶液)并在该温度持续搅拌2小时。加入硫酸氢钠溶液并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。用水再次萃取合并的有机层并干燥(MgSO4)。在蒸发溶剂后，得到固体，将其通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，得到1.03g(81％)肟。将该化合物溶于乙醇(5ml)并加入1.5ml 2N盐酸。加入钯/碳(10％，Degussa 1835，100mg)并将该混合物在室温和5巴H2压力下氢化24小时、滤出催化剂并蒸发溶剂。使残余物在二氯甲烷(5ml)与4N盐酸(2ml)之间分配。分离水溶液，用氢氧化钠调至碱性pH并用乙酸乙酯萃取2次。在干燥(MgSO4)和蒸发乙酸乙酯后，得到0.8g(63％)白色固体物质。MS m/e(％)345.3(M+H+，100)。
c)(RS)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮向0℃温度的0.1g(0.29mmol)(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在8ml二氯甲烷中的溶液中加入0.67ml(8.7mmol)三氟乙酸和0.25ml三氟甲磺酸(2.9mmol)并将该混合物在室温搅拌4小时。在40℃真空中浓缩该混合物后，加入NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。干燥合并的有机层(MgSO4)。蒸发溶剂后，得到淡黄色油，将其直接用于下一步。
d)(RS)-2-甲基-N-(6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例20所述的步骤，在步骤b)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步骤d)中使用(RS)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮，获得产率相当的标题化合物。MS m/e(％)456.5(M+H+，100)。
实施例66N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮通过使用异丙醇/庚烷1∶3作为溶剂的Chiralpak AD色谱法分离外消旋(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，得到(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝-146°(在CHCl3中1％)，和(R)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝+148°(在CHCl3中1％)。
b)(S)-N-(6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例65部分c)中所述的方法除去(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮的甲氧基苄基，并按照实施例65部分d)中所述的方法使所得的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶联，得到(S)-N-(6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，[α]589＝-79.7°(在MeOH中1％)，MS m/e(％)442.4(M+H+，100)。
实施例672，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例65和66中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶联，得到2，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，[α]589＝-38.8°(在CHCl3中1％)，MSm/e(％)470.3(M+H+，100)。
实施例68(-)-2-甲氧基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸甲酯按照与实施例73中所述类似的方式，使2-甲氧基-丙二酸单甲酯与2，2，3，3，3-五氟-丙胺偶联，得到2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸甲酯，为无色油，MS m/e(％)280.0(M+H+，100)。
b)2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸按照与实施例75b类似的步骤皂化2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸甲酯，得到2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸，为白色固体，MS m/e(％)266.0(M+H+，100)。
c)(-)-2-甲氧基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例65和66中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶联，得到(-)-2-甲氧基-N-(6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体，[α]589＝-87.6°(在MeOH中1％)，MS m/e(％)472.0(M+H+，100)。
实施例69(2R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基酰胺酸乙酯按照与实施例1a)中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸单乙酯(96.9％e.e.)缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝371(M+H)+。
按照J.Org.Chem.1986，51，1003-6中所述的步骤，通过用柱状假丝酵母(Candida cylindracea)水解酶立体选择性水解相应的二酯，得到(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸单乙酯。
b)(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-丙酰胺酸按照与实施例WC b)中所述类似的方式，在碱性条件下水解(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-丙酰胺酸乙酯，得到标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝341(M-H)-。
c)(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例1c)中所述类似的方式，使(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-丙酰胺酸与2，2，3，3，3-五氟-丙胺缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝474(M+H)+；光学纯度(opticalintegrity)96.4％d.e.。
实施例70(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与(2S)-2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝474(M+H)+。
实施例71N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮通过在Chiralpak AD上使用异丙醇/庚烷1∶4的HPLC分离(RS)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，得到(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝-162°(在MeOH中1％)，和(R)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝+163°(在MeOH中1％)。
对衍生物(S)-N-((R)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酰胺通过用(-)-(S)-萘普生衍生化排布绝对构型并进行x-射线分析。
使0.05g(0.18mmol)(+)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮的四氢呋喃溶液在室温与0.04g(0.18mmol)(+)-(S)-萘普生、0.03g(0.18mmol)1-羟基苯并三唑、0.063μl(0.36mmol)二异丙基乙胺和0.04g(0.18mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐反应过夜。用1N盐酸水溶液/二氯甲烷萃取并进行硅胶色谱，得到0.09g(97％)(S)-N-((R)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酰胺，为白色固体，使其从乙醇中结晶。mp.151-152℃，MS m/e(％)491.4(M+H+，100)。
b)N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺在0℃使10ml四氢呋喃中的0.11g(0.38mmol)(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮和0.09g(0.38mmol)3-氧代-3-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨基)-丙酸与0.06g(0.38mmol)1-羟基苯并三唑水合物、0.13μl(0.76mmol)二异丙基乙胺和0.7g(0.38mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐反应4小时。在室温搅拌过夜后，通过蒸馏除去溶剂，通过使用庚烷/乙酸乙酯(梯度100-0/0-100)的硅胶色谱法纯化残余物，得到0.17g(89％)N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体。589＝-63.9°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)496.3(M+H+，100)。
实施例72(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和实施例73(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺使13ml四氢呋喃中的0.15g(0.54mmol)(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮和0.13g(0.54mmol)2-甲基-3-氧代-3-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨基)-丙酸与0.07g(0.54mmol)1-羟基苯并三唑水合物、0.19μl(1.08mmol)二异丙基乙胺和0.11g(0.54mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐在室温和搅拌下反应过夜。用1N盐酸水溶液/二氯甲烷萃取并进行使用乙酸乙酯的硅胶色谱，得到0.22g固体物质，将其通过Chiralpak AD、庚烷/异丙醇80/20的色谱法分离，得到0.10g(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[α]589＝-74.6°(在CHCl3中1％)，MSm/e(％)510.3(M+H+，100)，为白色固体；和0.09g(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[α]589＝-63.8°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)510.3(M+H+，100)，为白色固体。
实施例74N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例73中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶联，得到N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体。[α]589＝-60.4°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)524.3(M+H+，100)。
实施例75(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸乙酯按照与实施例73中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与(S)-2-氟-2-甲基-丙二酸单乙酯偶联，得到(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸乙酯，为无色油。MS m/e(％)425.4(M+H+，100)。
b)(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸使3ml四氢呋喃中的0.22g(0.52mmol)(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸乙酯与0.02g(0.52mmol)氢氧化锂一水合物在1ml水中的溶液在室温反应2小时。蒸发四氢呋喃，用乙醚萃取，用0.5ml 1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取，得到0.18g(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸，为白色固体。MS m/e(％)397.4(M+H+，100)。
c)(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与RJR 7所述类似的步骤，使(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸与2，2，3，3，3-五氟丙胺偶联，得到(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体。[α]589＝-45.7°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)528.2(M+H+，100)。
实施例76N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例73中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶联，得到N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体。[α]589＝-105.5°(在MeOH中1％)，MS m/e(％)526.3(M+H+，100)。
实施例77N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照与实施例73中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶联，得到N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，为白色固体。[α]589＝-57.5°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)510.1(M+H+，100)。
实施例78N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸乙酯按照与实施例73中所述类似的方式，使2-甲基-丙二酸单乙酯与3，3，4，4，4-五氟-丁胺偶联，得到2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸乙酯，为无色油。MS m/e(％)292.1(M+H+，100)。
b)2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸按照与实施例75b类似的步骤皂化2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸乙酯，得到2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸，为白色固体。MS m/e(％)262.1(M-H+，100)。
c)N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照与实施例73中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶联，得到N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺(差向异构体)，为白色固体。MS m/e(％)524.2(M+H+，100)。
实施例79N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照与实施例73中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶联，得到N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺(差向异构体)，为白色固体，[α]589＝-64.9°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)538.3(M+H+，100)。
实施例80(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照与实施例73中所述类似的步骤，使(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸与3，3，4，4，4-五氟-丁胺偶联，得到(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7--二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，为白色固体。[α]589＝-56.7°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)542.0(M+H+，100)。
实施例81N-(5-异丙基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例65中所述的步骤，在步骤a)中使用2-碘丙烷代替对-甲氧基苄基氯，同时取消步骤c)，直接进行步骤d)，得到产率相当的标题化合物。MS m/e(％)496.1(M-H+，100)。
实施例82N-(5-异丙基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照实施例65中所述的步骤，在步骤a)中使用2-碘丙烷代替对-甲氧基苄基氯，同时取消步骤c)，在步骤d)中使用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸代替2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸，得到产率相当的标题化合物。MS m/e(％)510.3(M-H+，100)。
实施例83N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例73中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶联，得到N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体。[α]589＝-52.7°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)456.4(M+H+，100)。
实施例842，2-二甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例73中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶联，得到2，2-二甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体。[α]589＝-53.8°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)484.0(M+H+，100)。
实施例85(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸乙酯按照与实施例1a)中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮和(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸单乙酯缩合，得到标题化合物，为无色油；MSm/e＝385(M+H)+。
按照J.Org.Chem.1986，51，1003-6中所述的步骤，通过用柱状假丝酵母水解酶立体选择性水解相应的二酯，得到(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸单乙酯(光学纯度91％e.e.)。
b)(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸在室温用8mg(0.2mmol)氢氧化锂一水合物在0.5ml水中的溶液将75mg(0.2mmol)(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸乙酯在1ml四氢呋喃中的溶液处理2小时。后处理时，在减压下蒸发四氢呋喃并用10ml乙醚将剩余的水层萃取两次。用5ml水洗涤合并的有机层，此后用0.025ml盐酸(25％)酸化合并的水层。然后，用15ml乙酸乙酯将水层萃取三次。用15ml饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后合并，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。得到69mg(理论值的99％)标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝355(M-H)-。
c)(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例1c)中所述类似的方式，使(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸和2，2，3，3，3-五氟-丙胺缩合，得到标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝488(M+H)+；光学纯度94％d.e.。
实施例86(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮和(2S)-2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝488(M+H)+。
按照与生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[实施例20c]]类似的反应顺序，用(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸单酯替代(2RS)-甲基-丙二酸单酯，得到(2S)-2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸。
实施例872-甲氧基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例73所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶联，得到2-甲氧基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体。[α]589＝-71.8°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)486.4(M+H+，100)。
实施例88N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照与实施例73所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶联，得到N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，为白色固体。[α]589＝-51.4°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)470.1(M+H+，100)。
实施例892，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮通过在Chiralpak AD上使用异丙醇/庚烷1∶3的色谱法分离外消旋(RS)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，得到(S)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝-29°(在CHCl3中1％)，和(R)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝+26°(在CHCl3中1％)。
b)(S)-2，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例73所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶联，得到(S)-2，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色固体，[α]589＝-13.9°(在CHCl3中1.1％)，MS m/e(％)550.5(M-H+，100)。
实施例90(2RS)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与(2RS)-2-氟-2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝502(M+H)+。
按照与生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[实施例20c]]类似的反应顺序，通过用(2RS)-2-氟-2-甲基丙二酸单酯替代(2RS)-甲基丙二酸单酯，用3，3，4，4，4-五氟-丁胺替代2，2，2-三氟-乙胺，得到(2RS)-2-氟-2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸[J.Fluorine Chemistry，55(1)，85(1991)]。
实施例91和92(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺和(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺使用制备型手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，压力流速35ml/分钟)，使用4∶1正庚烷和异丙醇的混合物作为洗脱剂，分离0.2g(2RS)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺(实施例WG)的两种异构体。得到23mg[理论值的11％，光学纯度＞99.5％d.e.，MSm/e＝502(M+H)+]先洗脱的异构体(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺和22mg[理论值的11％，光学纯度＞99.5％d.e.，MSm/e＝502(M+H)+]后洗脱的异构体(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，它们均为黄色泡沫。
实施例93(2RS)-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与(2RS)-2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝484(M+H)+。
按照与生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[实施例20c]]类似的反应顺序，通过用3，3，4，4，4-五氟-丁胺替代2，2，2-三氟-乙胺，得到(2RS)-2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸[J.Fluorine Chemistry，55(1)，85(1991)]。
实施例942，2-二甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮与2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝498(M+H)+。
按照与生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[实施例20c]]类似的反应顺序，通过用2，2-二甲基-丙二酸单酯替代(2RS)-甲基-丙二酸单酯，用3，3，4，4，4-五氟-丁胺替代2，2，2-三氟-乙胺，得到2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸。
实施例95(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例26中所述类似的方式，使(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[实施例25]与三氟甲磺酸酐反应，得到标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝555(M+H)+。
实施例96N-((3S)-5-甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例26中所述类似的方式，用乙酸酐和甲酸酰化(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，得到标题化合物，为淡黄色泡沫；MSm/e＝451(M+H)+。
实施例97N-[(3S)-5-(2-氟-乙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例26中所述类似的方式，用氟乙酰氯酰化(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，得到标题化合物，为淡黄色泡沫；MSm/e＝483(M+H)+。
实施例98(2RS)-甲基-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例26中所述类似的方式，用三氟乙酸酐酰化(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，得到标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝519(M+H)+。
实施例99N-[(3S)-5-(2-甲氧基-乙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例26中所述类似的方式，用甲氧基乙酰氯酰化(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，得到标题化合物，为淡黄色泡沫；MSm/e＝495(M+H)+。
实施例100N-[(S)-5-甲磺酰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐按照与实施例25a)中所述类似的方式，用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯使(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，随后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到标题化合物，为黄色固体。
b)(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐和(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b]]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝491(M+H)+。
c)N-[(S)-5-甲磺酰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例26中所述类似的方式，使(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺与甲磺酸酐反应，得到标题化合物，为灰白色无定形物质；MSm/e＝567(M-H)-。
实施例101(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例26中所述类似的方式，使(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺与三氟甲磺酸酐反应，得到标题化合物，为白色无定形物质；MSm/e＝623(M+H)+。
实施例102(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例26中所述类似的方式，使(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺与三氟乙酸酐反应，得到标题化合物，为淡黄色固体；MSm/e＝587(M+H)+。
实施例103(S)-N-(5-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯如实施例25a)中所述，用甲基碘使(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，使用3∶1-正庚烷与乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱后，得到(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色泡沫；MSm/e＝292(M+H)+。
b)[(S)-5-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯将623mg(3.4mmol)甲磺酸酐和0.12ml(0.7mmol)N-乙基-二异丙胺的混合物冷却至0℃并用200mg(0.7mm0l)(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在2ml二氯甲烷中的溶液处理。将该反应混合物温至室温并在18小时内进行搅拌。后处理时，将该反应混合物冷却0℃并用饱和碳酸钠溶液处理。分离有机层，用饱和盐酸铵溶液和水洗涤，最终用硫酸钠干燥并蒸发。为了进行纯化，对粗物质进行硅胶色谱，使用96∶4-二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。得到100mg(理论值的40％)((S)-5-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫；MSm/e＝370(M+H)+。
c)(S)-3-氨基-5-甲磺酰基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐用0.22ml盐酸处理100mg(0.27mmol)((S)-5-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在5ml二噁烷中的溶液并在50℃和密封烧瓶中加热1小时。后处理时，在减压下蒸发溶剂并将残余物与甲苯一起共沸蒸馏。在减压下干燥后，得到定量产率的(S)-3-氨基-5-甲磺酰基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐，为淡黄色固体；MSm/e＝270(M+H)+。
d)(S)-N-(5-甲磺酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-3-氨基-5-甲磺酰基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐与(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b)]缩合，得到标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝501(M+H)+。
实施例104N-[(S)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)[(3S)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照与实施例103b)中所述类似的方式，用新戊酰氯酰化(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝376(M+H)+。
b)(S)-3-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐按照与实施例103c)中所述类似的方式，裂解[(3S)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧-羰基，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝276(M+H)+。
c)N-[(S)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使((S)-3-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐与N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝493(M+H)+。
按照与生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[实施例20c]]类似的反应顺序，通过用丙二酸单酯替代(2RS)-甲基-丙二酸单酯，得到N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸。
实施例105N-[(3S)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-3-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐与(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[实施例20c)]缩合，得到标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝507(M+H)+。
实施例1065-甲基-4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯丙二酰胺a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯用约1g二氧化碳固体、237mg(1.7mmol)溴甲基-环丙烷和626mg(1.9mmol)碳酸铯依次处理350mg(1.2mmol)(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例103a]在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。将该反应混合物在80℃的密封烧瓶中搅拌整个周末。后处理时，在减压下蒸发溶剂并将残余物溶于30ml乙酸乙酯和10ml水的混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。为了进行纯化，对粗化合物进行硅胶色谱，使用3∶1-庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。得到410mg(理论值的87％)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯，为白色胶；MSm/e＝579(M+OAc)+。
b)(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯盐酸盐按照与实施例103c)中所述类似的方式，裂解(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯的叔丁氧-羰基，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。
c)5-甲基-4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯盐酸盐与(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[实施例20c)]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝579(M+OAc)+。
实施例107N-[(S)-5-乙酰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯如实施例25a)中所述类似的方式，用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯使(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，使用98∶2-二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱后，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝360(M+H)+。
b)(S)-5-乙酰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照与实施例103b中所述类似的方式，用乙酸酐酰化[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝419(M+H4)+。
c)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐按照与实施例103c中所述类似的方式，用盐酸裂解[(S)-5-乙酰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧-羰基，得到标题化合物，为淡黄色固体；MSm/e＝302(M+H)+。
d)N-[(S)-5-乙酰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐与(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b)]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝533(M+H)+。
实施例108N-[(S)-5-环丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)[(S)-5-环丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照与实施例103b中所述类似的方式，用环丙烷-羰基氯酰化[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例107b]，得到标题化合物，为黄色固体；MSm/e＝428(M+H)+。
b)(S)-3-氨基-5-环丙烷羰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐按照与实施例103c中所述类似的方式，用盐酸裂解[(S)-5-环丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧-羰基，得到标题化合物，为黄色固体；MSm/e＝328(M+H)+。
c)N-[(S)-5-环丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐与(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b)]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝559(M+H)+。
实施例1094-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯按照与实施例106a中所述类似的方式，使[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例107b]与二氧化碳和溴甲基-环丙烷在碳酸铯存在下反应，得到标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝475(M+NH4)+。
b)(S)-3-氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯盐酸盐按照与实施例103c中所述类似的方式，用盐酸裂解(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯的叔丁氧-羰基，得到标题化合物，为黄色泡沫，将其不经进一步纯化和表征用于下一步。
c)4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-3-氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯盐酸盐与(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b)]缩合，得到标题化合物，为淡黄色固体；MSm/e＝647(M+OAc)+。
实施例110(2RS)-N-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照与实施例103b中所述类似的方式，用乙酸酐酰化(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例103a]，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝334(M+H)+。
b)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐按照与实施例103c中所述类似的方式，裂解[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧-羰基，得到标题化合物，为淡黄色固体；MSm/e＝234(M+H)+。
c(2RS)-N-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐与2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物，为白色泡沫；MSm/e＝483(M+H)+。
按照生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[实施例20c]]类似的反应顺序，通过用(2RS)-2-氟-2-甲基-丙二酸单酯替代(2RS)-甲基-丙二酸单酯，获得(2RS)-2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸。
实施例111N-[(S)-5-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯按照与实施例52a)中所述类似的方式，用乙酸酐使(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯乙酰化，得到标题化合物，为灰色固体；MSm/e＝320(M+H)+。
b)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮按照与实施例25a)中所述类似的方式，用乙基碘使(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，然后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到标题化合物，为黄色蜡样固体[MSm/e＝248(M+H)+]，将其不经进一步纯化用于下一步。
c)N-[(S)-5-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)和27中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮与2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝493(M+H)+。
实施例112N-((S)-5-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)和27中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮与(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b)]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝479(M+H)+。
实施例113N-[(S)-5-乙酰基-1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮按照与实施例25a)中所述类似的方式，用2-碘-丙烷使(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，随后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到标题化合物，为黄色蜡样固体[MSm/e＝262(M+H)+]，将其不经进一步纯化用于下一步。
b)N-[(S)-5-乙酰基-1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)和27中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮与(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b]]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝493(M+H)+。
实施例114N-[(S)-5-乙酰基-1-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-苄基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮按照与实施例25a)中所述类似的方式，用苄基溴使(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，随后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到标题化合物，为淡黄色固体[MSm/e＝310(M+H)+]，将其不经进一步纯化用于下一步。
b)N-[(S)-5-乙酰基-1-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)和27中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-苄基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮与2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b)]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝553(M-H)-。
实施例115N-((S)-5-乙酰基-1-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)和27中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-苄基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮与(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b)]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝539(M-H)-。
实施例116N-[(S)-5-乙酰基-1-(4-氟-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-(4-氟-苄基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮按照与实施例25a)中所述类似的方式，用4-氟-苄基溴使(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，随后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到标题化合物，为白色泡沫[MSm/e＝328(M+H)+]，将其不经进一步纯化用于下一步。
b)N-[(S)-5-乙酰基-1-(4-氟-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)和27中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-(4-氟-苄基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮与2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝571(M-H)-。
实施例117N-((S)-5-乙酰基-1-(4-氟-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例20d)和27中所述类似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-(4-氟-苄基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮与(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[参见实施例25b]缩合，得到标题化合物，为白色固体；MSm/e＝557(M-H)-。
实施例118和119N-[(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2R或2S)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和N-[(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2S或2R)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺使用制备型手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，压力15巴，流速35ml/分钟)，使用4∶1正庚烷和异丙醇的混合物作为洗脱剂，分离0.2gN-[(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-((2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(实施例52)的两种异构体。得到77mg[理论值的35％，光学纯度＞99.5％d.e.，MSm/e＝449(M+H)+]先洗脱的异构体(+)-N-[(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2R或2S)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和77mg[理论值的35％，光学纯度＞99.4％d.e.，MSm/e＝449(M+H)+]后洗脱的异构体(-)-N-[(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2S或2R)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，它们均为白色固体。
实施例120和121N-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2R或2S)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和N-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2S或2R)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺使用制备型手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，压力15巴，流速35ml/分钟)，使用4∶1正庚烷和异丙醇的混合物作为洗脱剂，分离0.6gN-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(实施例40)的两种异构体。得到220mg(理论值的36.7％，光学纯度＞99.5％d.e.)先洗脱的异构体(+)-N-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2R或2S)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和247mg(理论值的41.2％，光学纯度＞99.5％d.e.)后洗脱的异构体(-)-N-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2S或2R)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，它们均为白色固体。
按照与上述实施例类似的方式制备了下列化合物实施例1222，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，MSm/e(％)＝484.5(M+H)+，100。
实施例123(R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺。
实施例124(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯。MSm/e(％)＝488.5(M+H)+，100。
实施例125(R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺按照与实施例14类似的方式，由3，3，3-三氟丙胺和(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺酸制备标题化合物[MS m/e(％)452.3(M+H+，100)]。
表2
权利要求
1.如下通式的化合物及其药学上可接受的合适的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映体混合物 其中R1为如下基团之一 R2为低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-S-低级烷基、-(CH2)n-CN、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、-(CH2)n-C(O)O-低级烷基、-(CH2)n-卤素，或为-(CH2)n-环烷基，可选地被一个或多个选自苯基、卤素或CF3的取代基取代；R’、R”独立于n并且彼此独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或羟基；R3、R4彼此独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或卤素；R5为氢、低级烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-环烷基；R6为氢或卤素；R7为氢或低级烷基；R8为氢、低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-环烷基或-(CH2)n-苯基，可选地被卤素取代；R9为氢、低级烷基、-C(O)H、-C(O)-低级烷基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2F、-C(O)-CHF2、-C(O)-环烷基、-C(O)-(CH2)n-O-低级烷基、-C(O)O-(CH2)n-环烷基、-C(O)-苯基，可选地被一个或多个选自卤素或-C(O)O-低级烷基的取代基取代，或为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-CF3、-(CH2)n-环烷基，或为可选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基；n为0、1、2、3或4。
2.如下通式的化合物及其药学上可接受的合适的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映体混合物 其中R1为如下基团之一 R2为低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-S-低级烷基、-(CH2)n-CN、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CH2)n-C(O)O-低级烷基、-(CH2)n-卤素，或为-(CH2)n-环烷基，可选地被一个或多个选自苯基、卤素或CF3的取代基取代；R’、R”独立于n并且彼此独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或羟基；R3、R4彼此独立地为氢、低级烷基、苯基或卤素；R5为低级烷基或-(CH)2-环烷基；R6为氢或卤素；R7为氢或低级烷基；R8为氢、低级烷基、低级炔基或-(CH)2-环烷基；R9为氢、低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-低级环烷基、-(CH2)n-环烷基、苯基、-C(O)-苯基，可选地被一个或多个选自卤素或-C(O)O-低级烷基的取代基取代，或为可选地被卤素取代的(CH)2-苯基；n为0、1、2、3或4。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为a)。
4.根据权利要求3的式I化合物，其中R2为可选地被CF3取代的-(CH2)n-环烷基。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中该化合物为N-环丙基甲基-2-甲基-N’-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺，或2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-丙二酰胺。
6.根据权利要求2的式I化合物，其中R2为低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基或-(CH2)n-S-低级烷基。
7.根据权利要求6的式I化合物，其中该化合物为2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2-甲氧基乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2-甲硫基乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3-甲氧基-丙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-丙基-丙二酰胺，或2-氟-2-甲基-N-(3-甲基-丁基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙二酰胺。
8.根据权利要求2的式I化合物，其中R2为-(CR’R”)n-CF3或-(CR’R”)n-CHF2。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中该化合物为2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-丁基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-3-甲氧基-丁基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺；N-(5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(-)-2-甲氧基-N-(6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，(R)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-(5-异丙基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-(5-异丙基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2，2-二甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-甲氧基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，或2，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为b)。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中该化合物为2-甲基-N-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为c)。
13.根据权利要求12的式I化合物，其中R2为-(CR’R”)n-CF3。
14.根据权利要求13的式I化合物，其中该化合物为2-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；N-((3S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(3，5-二氟-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；4-{(3S)-5-甲基-4-氧代-3-[2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸甲酯；N-((3S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[5-((3S)-4-氟-苄基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(2-甲氧基-乙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(S)-5-甲磺酰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；5-甲基-4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯丙二酰胺；N-[(S)-5-环丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯；N-[(S)-5-乙酰基-1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，或N-((S)-5-乙酰基-1-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
15.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为d)。
16.根据权利要求15的式I化合物，其中该化合物为2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂-10-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；或2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂-10-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
17.制备权利要求1-16中所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使式II化合物 与式III化合物反应，NH2R2III得到式I化合物 其中R1-R4具有如上所述的含义；并且如果需要，将获得的化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
18.根据权利要求1-16中任意一项的化合物，通过如权利要求14中所述的方法或通过等同方法制备。
19.含有权利要求1-16中任意一项所述的一种或多种化合物和药学上可接受的赋形剂的药物。
20.根据权利要求19的药物，用于治疗阿尔茨海默病。
21.权利要求1-16中任意一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
22.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的丙二酰胺衍生物及其药学上可接受的合适的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映体混合物如式Ⅰ其中R
文档编号C07D313/14GK1875005SQ200480032641
公开日2006年12月6日 申请日期2004年8月31日 优先权日2003年9月9日
发明者A·弗洛尔, G·盖雷, R·雅各布-劳特恩, E·A·基塔斯, J-U·彼得斯, W·沃斯特尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司