专利名称：四氢香叶基丙酮的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种通过柠檬醛与丙酮的羟醛缩合以及随后的氢化反应而制备四氢香叶基丙酮(六氢假紫罗酮)的方法。本发明进一步涉及由此获得的四氢香叶基丙酮用于制备植醇、异植醇、生育酚和/或生育酚衍生物的用途。此外，本发明涉及制备生育酚和/或生育酚衍生物的方法。
四氢香叶基丙酮(THGAC，六氢假紫罗酮)被用作制备异植醇的原材料，而异植醇又被用作制备维生素E和维生素K的反应物(参见，例如Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，第5版CD-Rom，“Vitamins”，章节4.11)。
已知有很多方法用于从柠檬醛制备假紫罗酮。
在Organic Syntheses，Coll.Vol.3，747-750中，A.Russell等描述了使用乙醇钠作为碱通过柠檬酸与丙酮的羟醛缩合制备假紫罗酮。
PL-A 147748描述了在56℃下在阳离子交换剂上通过柠檬醛与丙酮的缩合制备紫罗酮的方法。根据该方法，在催化剂存在下以间歇方式将丙酮和柠檬醛在烧瓶中搅拌5小时。该方法的缺点是时空产率非常低。
DE-A 33 19 430描述了在管式反应器中及100-280℃、10-60巴时，在氢气存在下并在混合金属催化剂上通过甲基酮和不饱和醛的缩合来制备更高级的酮。
一种使用LiOH作为催化剂并通过使柠檬醛与丙酮反应以制备假紫罗酮的方法描述于US4,874,900中。根据该方法，其反应在-20至240℃的温度下间歇或连续地进行。调节压力以使反应混合物在适当的温度下保留在液相中。在间歇操作的情况下，在容器中搅拌反应物并在反应完成时滤出催化剂，而在连续方法中，预混合的反应物被泵抽穿过填充有催化剂的塔。在这两种情况下，在反应结束后用CO2中和反应物混合物并蒸馏出过量的酮。在此方法中，当丙酮与柠檬醛的摩尔比为20mol/mol时，得到的柠檬醛收率为89.5％，这不足以作为工业规模的方法。
DE-A 31 14 071描述了在高温下使醛与过量的酮反应以制备假紫罗酮的方法。
US 3,480,577描述了在NaOH水溶液存在下柠檬醛与丙酮的反应。
EP-A 1103 538描述了通过具有1-15个碳原子的醛和/或酮的碱催化羟醛缩合以制备α，β-不饱和酮基化合物的方法。
EP-A 62 291公开了在管式反应器中在NaOH催化剂下通过使柠檬醛与丙酮反应以连续制备假紫罗酮。
从假紫罗酮到六氢假紫罗酮的氢化反应先前已在现有技术中描述过。
例如，US 2,272,122描述了在50-100℃的温度以及高压下在Pd/C上用氢气使假紫罗酮悬浮氢化成六氢假紫罗酮。
GB 788,301描述了一种制备THGAC的方法，其中在最后一个步骤中香叶基丙酮或二氢香叶基丙酮被氢化成THGAC。
WO 94/12457描述了使用5％Pd/C氢化假紫罗酮来制备六氢假紫罗酮。
本发明的一个目的就是研制一种完整的方法，其可以通过技术简单并且经济可行的路线提供六氢假紫罗酮(四氢香叶基丙酮)，即对于植醇、异植醇、生育酚和/或生育酚衍生物的合成来说重要的中间体。
根据本发明，该目的可以通过提供一种制备四氢香叶基丙酮的方法而实现，该方法包括I.在包含至少一种碱金属氢氧化物的碱水溶液存在下柠檬醛与丙酮进行羟醛缩合，以形成含有假紫罗酮的缩合物，以及II.所述缩合物进行氢化。
本发明制备四氢香叶基丙酮(下文也称作THGAC)的方法优选以这样的方式进行，其中工序I.和II.以两个分别的工艺步骤的形式进行。
意外地，已发现本发明方法与现有方法相比能够明显地减少不希望的副产物的形成，如4-甲基-3-戊烯-2-酮，而这些副产物是由过量存在的丙酮的副反应产生的。除了节约丙酮之外，本发明方法还减少了需要处置的废产物。本发明方法的进一步的优点是根据需要作为中间体得到的假紫罗酮也可以用于制备其它有用的物质。
在根据本发明方法的另外的优选实施方式中，其过程是连续地进行以下操作a.在10-120℃范围内的温度下混合柠檬醛、过量的丙酮和碱水溶液以得到均匀的溶液，b.接着在防止回混的情况下，在比丙酮沸点高10-120℃的温度下和在比相应蒸汽压高106-107Pa、但至少相当于反应混合物自压的压力下，使均匀的反应混合物以液体形式通过反应器，所述反应器能够使停留时间为2-300分钟，c.在减压下冷却反应混合物，d.使用蒸汽在逆流中从反应混合物中除去过量的丙酮，e.使用精馏塔纯化由此获得的粗产物，然后f.将由此获得的假紫罗酮氢化成四氢香叶基丙酮。
在本发明上下文中所提到的所有烯属单或多不饱和化合物都可以以它们在各种情况下可能的双键异构体的形式或它们的混合物形式存在或使用或得到。
碱水溶液指氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液，但是优选氢氧化钠溶液。所用碱金属氢氧化物的浓度在0.005-50重量％之间，优选在1-15重量％之间。
在根据本发明方法的优选实施方式中，在10-120℃下，优选低于50℃的温度下，被加至反应物即柠檬醛、丙酮和水的均匀混合物中的碱水溶液的量仅仅与均匀混合后所均匀溶解的量一样多。任何分离出的水和碱金属氢氧化物优选在防止回混的情况下，在比低沸点组分(此处为丙酮)沸点高10-120℃的温度下以及在106-107Pa的压力p下，在剩余的均匀反应混合物通过可以使停留时间为2-300分钟、优选5-30分钟的反应器之前除去，其中p是在反应温度下反应混合物的蒸汽压。反应混合物优选通过减压来冷却，并且一部分过量的丙酮可以被蒸发和回收。然后在逆流中用蒸汽有利地将剩余的丙酮从反应混合物中除去，其中蒸汽优选含有在给定条件下可蒸发的足够的碱，例如甲酸和乙酸，所述条件下催化剂碱被中和并达到了4-9的pH值。接着，含有假紫罗酮的粗产物可以被干燥并使用精馏塔纯化，优选使用间壁塔，例如DE-A 3302525或EP-A 804 951中所述的。此过程使粗产物不含特别是过量的柠檬醛和不希望的次要成分，例如4-羟基-4-甲基-2-戊酮和/或4-甲基-3-戊烯-2-酮。
这些次要成分可以通过在水存在下的碱的作用而有利地分解回丙酮，例如通过氢氧化钠水溶液，在合适时在升高的温度下进行。如果需要的话，并优选在本发明方法的范围内，由此得到的丙酮可以被再利用。
令人惊讶的是当丙酮和柠檬醛的混合物在低于加工温度下在反应器中仅与可以均匀溶解的碱金属氢氧化物混合时，二次产物和分解产物的形成可以被抑制，这些二次产物和分解产物是作为在碱金属氢氧化物的多相催化下的副反应而产生的，并特别是在反应混合物的后处理中，并且被碱水溶液饱和的均匀混合物在自压下达到所希望的反应温度而不需要在管式反应器中进一步混合。
将任何未溶于混合物并因此在反应器入口过量的碱水溶液除去是有利的。这可以在例如分离器上实现，所述分离器是在反应器的上游或结合在反应器的底部。通过计量高浓度即大约10-50重量％，优选35-45重量％的碱水溶液到反应混合物中从而将过量的水从将要再循环的丙酮中除去可能也是有利的，这从反应混合物中除去水并且将所需量的碱金属氢氧化物溶解在反应混合物中。
优选用5-50倍、更优选20-25倍摩尔过量的丙酮进行反应以便得到相对于所用柠檬醛的最佳收率。未转化部分的丙酮优选在107-109mPa的绝对压力下从反应区的下游除去，并回料至用于合成的新鲜丙酮。
令人惊讶地，柠檬醛-丙酮混合物的含水量也具有特别的重要性。已经发现其影响了能够均匀溶解入柠檬醛-丙酮混合物中的碱金属氢氧化物的量。柠檬醛-丙酮混合物的含水量优选在1-15重量％之间。令人惊讶地是，还发现碱金属氢氧化物的溶解量影响了反应速率，以及不希望的副产物的比例。将过量的液体从反应器上游除去也是有利的。与现有技术相比，本发明实现了较少的副产物形成。后者特别是在感光的不饱和醛例如柠檬醛的情况下起到了重要的作用，并且减少了收率。
通过酮组分的那一部分(因而此处为含水丙酮的形式)而将水有利地引进过程中，其通过例如反应混合物的汽提而在反应器的下游产生。其可以用低水平的技术复杂性和能耗而除去过量的丙酮是具有经济意义的，因为再循环之前的复杂的干燥变得多余了。可选择地，使用柠檬醛和丙酮的无水混合物并通过使用很稀的碱金属氢氧化物溶液而混入所需的水(大约1-15重量％)也是可能的。相反，当混入了浓缩的碱金属氢氧化物溶液时可以使用具有非常高含水量的柠檬醛和丙酮的混合物。在此情况下，需要较低的混合温度以防止反应按未受控制的方式开始。同时，碱金属氢氧化物的消耗增加了，因为其仅仅部分转移到了有机相中。它从柠檬醛-丙酮混合物中部分除去水，并且它也必须被除去和处置。
优选在自压下在管式反应器中加热均匀的反应溶液，并优选选择给定停留时间下的反应温度以使柠檬醛的转化率为60-98％，更优选为85-95％，并且未转化的柠檬醛被移除且再循环至反应中。管式反应器的尺寸使得平均停留时间优选在2-300分钟之间，特别是在5-30分钟之间，并且如果可能的话是以使得不存在回混的方式。
有利地，管式反应器中的回混减到最少。这可以通过例如为防止湍流的足够大的反应器尺寸而实现，或者可以通过任何类型的层流内部构件实现。这是令人惊讶的，并且与例如根据DE-A 3114 071所述的现有技术相矛盾，其中管式反应器必须这样设计以使在反应条件下有足够的湍流。
优选将反应混合物减压至大气压力，并且该蒸发冷却了一部分过量的丙酮。在催化剂碱被冷凝物中和并稀释的过程中，使用已加入了等摩尔量挥发性酸的蒸汽将剩余的丙酮有利地在逆流塔中排出。塔填充物的优选使用确保了除丙酮和水之外在塔顶部不会得到大量的其它产物，并且有利地调节向塔中的回流以使丙酮可以用所希望量的水除去。为了调节丙酮的含水量，优选选择填充了商业整装填料成分的汽提塔，并优选用10-90％量的以液体形式被移除的丙酮对其进行灌溉。酸的量优选使得在这一点上达到4-9的pH值，这对进一步的处理是有利的。在水相移除之后，含有假紫罗酮的粗产物优选通过对其加热并将其喷雾至闪蒸器中而干燥，所述闪蒸器控制在减压下。优选从那儿传送至精馏塔中，在所述精馏塔中假紫罗酮在减压下被纯化以使其不含杂质，并且未转化的柠檬醛也被移除并从那里进料至再循环中。如EP-A 804 951所述，再循环优选在间壁塔中实现，并且此处优选使用2条侧取料线以便一步得到足够纯度的两种主要馏分(假紫罗酮和柠檬醛)。
由此获得的假紫罗酮随后根据本发明所要进行的氢化反应主要可以通过适合发生从假紫罗酮到四氢假紫罗酮(THGAC)转化的任何方法而实现。要使用的试剂和要观察的反应参数可以在较宽范围内变化。
在根据本发明方法的一个优选实施方式中，氢化反应以这样的方式进行，通过能够抑制催化剂颗粒迁移的装置并在含氢气体存在下，将得到的假紫罗酮在其中具有催化剂悬浮颗粒的液相中进行处理，其中所述催化剂能够与碳氧双键相比优先氢化碳碳双键。
在该方法中，得到了与催化剂颗粒相比更高的的液相相对流速，因为催化剂颗粒的迁移被适当的装置而抑制了，例如反应器的内部构件，也就是说相对于周围的液体，颗粒被更强烈地保持住。与高的基于体积的表面积的悬浮颗粒一起，结果是得到高的时空产率。
优选在本发明范围内进行氢化过程的合适的装置描述于EP-A 798 039中。
抑制催化剂颗粒迁移的装置优选具有孔或槽，它们的水力直径是催化剂颗粒平均直径的2-2000倍，特别为5-500倍，更优选为5-100倍。
水力直径是本领域技术人员所熟悉的一种用于描述非圆形沟槽结构的等效直径的参数。孔的水力直径定义为4倍的孔横截面与其周长之商。在槽具有等腰三角形形状的横截面时，水力直径可以描述为
2bhb+2s]]>其中b是底，h是高，s是同余长度。
适当装置的孔或槽通常具有水力直径为0.5-20mm，优选1-10mm，更优选1-3mm。
典型地，使用平均直径为0.0001-2mm、优选为0.001-1mm、更优选为0.005-0.1mm的催化剂颗粒。
从蒸馏和萃取技术来看，抑制催化剂颗粒迁移的装置可以包括床体，编织物，优选由塑料如聚氨酯、三聚氰胺树脂或陶瓷制成的开孔泡沫结构，或原则上由已知的填料成分制成，也就是说具有几何形状。然而，对于本发明来说，填充物原则上具有比蒸馏和萃取技术领域中相应的内部构件显著更小的水力直径，通常小2-10倍。
合适的填料成分特别是金属纤维填料或金属丝网填料，例如为MontzA3，Sulzer BX，DX和EX结构。由其它的纺织、编织或毡合的材料组成的填料可以代替金属纤维填料使用。合适的填料成分进一步包括平面或波纹状的金属板，优选没有孔眼或其它更大些的孔，例如根据Montz B1或Sulzer Mellapak结构的孔。可用于现时流动(current flow)的由多孔金属网组成的填料也是有利的，例如Montz BSH型的填料。对于本发明范围内填料适用性的一个决定性因素不是它的几何形状，而是填料中的孔径和槽宽。
在一个优选实施方式中，面向液相的装置表面具有0.1-10倍于催化剂颗粒平均直径的粗糙度，优选0.5-5倍。优选表面具有平均粗糙度值Ra(按DIN4768/1测定)为0.001-0.01mm的材料。当使用已编织的不锈钢丝填料时，可以通过有氧存在下的热处理得到适当的表面粗糙度，所述热处理例如在约800℃下在空气下热处理该织物。
此液相优选含有至少80重量％、特别是至少90重量％的六氢假紫罗酮，也就是说，其优选不含大量的稀释剂。虽然不是优选的，但是该液相可以含有稀释剂，如C1-C4-链烷醇，例如甲醇。
所用含氢气体通常是纯度为至少99.5体积％的氢气。它以至少为化学计量的量使用，基于存在于液相中的羰基化合物，通常过量1-20％。
所用催化剂可以是商品悬浮催化剂，其能够相对于碳氧双键而优先氢化碳碳双键。特别有用的催化剂是包含至少钯作为活性组分的那些催化剂。除钯之外，催化剂还可以包含其它活性组分如锌、镉、铂、银或稀土金属如铈。该催化剂可以以金属或氧化物的形式使用。优选将活性组分施加在载体材料上。合适的载体材料的例子包括SiO2，TiO2，ZrO2，A12O3，或碳如石墨、碳黑或活性炭。优选活性炭，这是由于其易悬浮性。钯含量优选为0.1-10重量％，特别为0.5-7重量％，更优选为2-6重量％，基于催化剂的总重量计。
悬浮的催化剂材料可以加入液相中并通过常规技术分布在其中。
抑制催化剂颗粒迁移的装置通常是反应器中的多个内部构件，所述反应器以这样的形式配置以使反应混合物通过反应器时被迫通过该装置，也就是说，内部构件通常充满了反应器的全部自由截面。内部构件优选、但非必要地在液相流动方向上延伸通过反应器的整个长度。
多种反应器形式是适合的，例如喷嘴反应器、泡罩塔或管束反应器。在这之中，特别适合的反应器是垂直泡罩塔或管束反应器，其中在所述管束反应器中，内部构件安装在各个管中。
优选使含氢气体和液相并流通过反应器，并优选与重力方向相反。将气相与液相通过例如注射器喷嘴而紧密混合。液相的空塔速度优选不超过100m3/m2h，特别为100-250m3/m2h，并且气相的空塔速度优选超过100m3/m2h(STP)，特别为100-250m3/m2h(STP)。为了得到足够高的空塔速度，优选使离开反应器的气相和液相的支流再循环。
通过常规方法除去悬浮在氢化过程流出液中的催化剂颗粒，例如通过沉降、离心、滤饼过滤或交叉流过滤。
优选在1-100巴的压力下进行氢化过程，更优选1-50巴，并且特别为1-20巴。反应温度优选为20-150℃，更优选20-120℃，并且特别为40-80℃。
本发明的方法通过附图和下列实施例进行说明。
图1显示了适合进行优选氢化过程的装置示意图，此装置包括反应器(泡罩塔)1，其含有整装填料2，防止了催化剂颗粒的迁移。液体通过管线3加入反应器中，氢气通过管线4加入。使用混合喷嘴6将循环气体5与通过泵14循环的新鲜气体及悬浮液11混合。通过管线7使反应器流出液转移到分离容器8中，在其中气相被分离并通过管线9移出。该气体的支流通过管线10取出以限制气体杂质的积聚，残余物通过管线5引导至反应器中。由于被交叉流过滤器12阻挡，悬浮的催化剂停留在反应器体系中，并且只有不含催化剂的液相通过管线13流出并回收。可以使用热交换器15精密调节反应器体系中的温度。
图2显示了波纹状织物层的示意图。当两个或更多的这些层排列在彼此之上时，得到了本发明可用的整装填料。每个层包括具有等腰三角形形状横截面的槽，所述等腰三角形具有同余长度s、底b和高h。
柠檬醛与丙酮的羟醛缩合以及随后的存在于缩合产物中的假紫罗酮的氢化反应的这两个分别工艺步骤提供了四氢香叶基丙酮，其特别适合作为制备植醇、异植醇、生育酚和/或生育酚衍生物的原材料或中间体。
在进一步的方面，本发明进而涉及由本发明方法所制备的四氢香叶基丙酮用于制备上述的有用物质和活性成分的用途。
所提及的化合物通常广泛用作化妆品和药物的配方及应用中的添加剂或活性成分，并且尤其是在人和动物的营养学中。
本发明的进一步方面涉及特别经济可行并且技术便利的用于制备生育酚和/或生育酚衍生物的完整的方法，其包括下列步骤a)根据上述方法制备四氢香叶基丙酮，b)由此获得的四氢香叶基丙酮与卤化乙烯基镁反应以得到3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇，c)由此获得的3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇与双烯酮或乙酰乙酸乙酯反应以得到相应的酯，d)使由此获得的酯通过Carroll反应重排以得到6，10，14-三甲基-5-十五烯-2-酮，e)由此获得的6,10，14-三甲基-5-十五烯-2-酮与氢气反应以得到6，10，14-三甲基-5-十五烷-2-酮，f)由此获得的6，10，14-三甲基-5-十五烷-2-酮与卤化乙烯基镁反应以得到3，7，11，15-四甲基-1-十六烯-3-醇，和g)3，7，11，15-四甲基-1-十六烯-3-醇反应以得到生育酚，和h)在适当时，使由此获得的生育酚乙酰化。
可选的，也可以利用本发明的方法通过使用完整的方法有利地制备生育酚和/或生育酚衍生物，其包括下列步骤a)在碱性物质存在下进行柠檬醛与丙酮的羟醛缩合以形成含有假紫罗酮的缩合物，b)使存在于缩合物中的假紫罗酮氢化以得到6，10-二甲基-2-十一烷酮，c)使由此获得的6，10-二甲基-2-十一烷酮与乙炔在碱性化合物存在下反应以得到3，7，11-三甲基-1-十二炔-3-醇，d)由此获得的3，7，1 1-三甲基-1-十二炔-3-醇与氢气在含有钯、银和/或铋的催化剂以及一氧化碳存在下反应以得到3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇，e)由此获得的3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇与双烯酮或乙酰乙酸乙酯反应以得到相应的酯，f)使由此获得的酯通过Carroll反应重排以得到6，10，14-三甲基-5-十五烯-2-酮，g)由此获得的6，10，14-三甲基-5-十五烯-2-酮与氢气反应以得到6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，h)由此获得的6，10，14-三甲基十五烷-2-酮与卤化乙烯基镁在碱存在下反应以得到3，7，11，15-四甲基-1-十六炔-3-醇，i)由此获得的3，7，1 1，15-四甲基-1-十六炔-3-醇与氢气在含有钯、银和/或铋的催化剂以及一氧化碳存在下反应以得到3，7，11，15-四甲基-1-十六烯-3-醇，和j)3，7，11，15-四甲基-1-十六烯-3-醇反应以得到生育酚和/或生育酚衍生物，和k)在适当时，使由此获得的生育酚乙酰化。
下列实施例用于说明本发明而不以任何方式对其进行限制。
实施例1四氢香叶基丙酮的制备a)假紫罗酮的制备将1000kg/h的柠檬醛与9000kg/h的大约95％的丙酮以及80kg 5％的NaOH混合，在70℃和5×108mPa下将均匀混合物抽至体积约为6m3的反应器中。
与后处理(见实施例1b)的流出液一起，反应器流出液被送至闪蒸器中。液相和气相都被加入含整装填料的汽提塔的一侧。在已加入用于中和的乙酸的蒸汽的逆流中加热汽提塔。
通过蒸汽将丙酮从产物混合物中完全除去，并将其在汽提塔的精馏段浓缩。得到含水量约5-6％的8600kg/h的丙酮，并且在加入约400kg/h干燥丙酮后将其补充并返回反应器中。
作为粗产物得到的假紫罗酮与冷凝水一起在汽提塔的下端在＞95℃的温度下被连续排出。分离各相，并将冷凝水送去后处理(见实施例1b)。在50毫巴下将由此获得的假紫罗酮喷射进闪蒸器中，其中低沸点馏分的残余物和溶解的水被除去并且同样送去后处理。闪蒸器的液体排放物在具有2个侧取料点的间壁塔中连续精馏并分离成4种馏分通过顶端，进一步将低沸点馏分除去并且同样送去后处理。在加料侧的上侧取料点，大约80kg/h的柠檬醛被取出并在该过程中循环。在加料侧的下侧取料点，得到大约1100kg/h的假紫罗酮。塔底残留物被连续地排出并送至下游短程蒸馏，其中所夹带的有用产物被移出并返回精馏塔中。
b)后处理用冷凝水从汽提塔中萃取来自低沸点馏分的丙酮的缩合产物，其中该浓缩物是作为副产物得到的，并且实质上是除少许异丙叉丙酮(甲基戊烯酮＝MO)之外的双丙酮醇(羟甲基戊酮＝HMP)。相分离之后，用氢氧化钠溶液使水相碱性化，用蒸汽将其加热并将其加入含整装填料的汽提塔的一侧。在汽提塔中，用蒸汽按逆流方向加热。这使缩合产物分解为丙酮，并且所形成的丙酮与大致相同量的蒸汽一起由顶部被排出并送至丙酮回收工艺(实施例a))。基于萃取水中的HMP，消耗(depletion)为＞90％。
实施例3四氢香叶基丙酮的氢化根据实施例1a所制备的1000kg/h的假紫罗酮被连续泵送入循环反应器中，所述反应器装配有填料成分并且体积为6m3。使该循环途经过位于反应器进口的注射器喷嘴，由此喷嘴加入氢气。在由5％活性碳载钯组成的悬浮催化剂上、在106Pa的压力和60℃的温度下在氢气氛中进行氢化。
在气体分离器中使反应器流出液不含过量的氢气，并将分离的氢气加回至反应器中。将液相经由交叉流过滤器连续泵送回反应器中。得到1030kg/h四氢香叶基丙酮，并且其无需进一步处理就可以送至随后的生育酚制备过程中的工艺阶段。
权利要求
1.一种制备四氢香叶基丙酮的方法，包括I.在包含至少一种碱金属氢氧化物的碱水溶液存在下柠檬醛与丙酮进行羟醛缩合，以形成含有假紫罗酮的缩合物，以及II.所述缩合物进行氢化。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤I.和II.分别并且相继进行。
3.根据权利要求1和2的方法，其中连续地进行如下操作a.在10-120℃范围内的温度下混合柠檬醛、过量的丙酮和碱水溶液以得到均匀的溶液，b.接着在防止回混的情况下，在比丙酮沸点高10-120℃的温度下和在比相应蒸汽压高106-107Pa、但至少相当于反应混合物自压的压力下，使均匀反应混合物以液体形式通过反应器，所述反应器能够使停留时间为2-300分钟，c.在减压下冷却反应混合物，d.使用蒸汽在逆流中从反应混合物中除去过量的丙酮，e.使用精馏塔纯化由此获得的粗产物，然后f.将由此获得的假紫罗酮氢化成四氢香叶基丙酮。
4.根据权利要求1-3的方法，其中柠檬醛、丙酮和碱水溶液的均匀溶液是通过在反应前从均匀混合物中除去碱水溶液的不溶部分而制备的。
5.根据权利要求1-4的方法，其中通过在107-5×108mPa的绝对压力下将下游未转化部分的丙酮从反应区中除去并加入新鲜丙酮至合成中，以5-50倍的摩尔过量加入丙酮。
6.根据权利要求1-5的方法，其中选择在给定停留时间下的反应温度以使柠檬醛的转化率为60-98％，并且未转化的柠檬醛被移除并再循环至反应中。
7.根据权利要求1-6的方法，其中用于反应的丙酮的含水量是1-15重量％。
8.根据权利要求1-7的方法，其中用于反应的碱金属氢氧化物在碱水溶液中的浓度是0.005-50重量％。
9.根据权利要求1-8的方法，其中所用的丙酮基本上包括过量的丙酮，其含水量为1-15重量％并在反应后除去，且向其中可以加入无水丙酮或含水量为1-15重量％的含水丙酮。
10.根据权利要求1-9的方法，其中丙酮的含水量是通过使用汽提塔从反应混合物中除去丙酮来调节，所述汽提塔填充了商业整装填料成分，并用10-90％的量的已移除的丙酮对其进行灌溉。
11.根据权利要求1-10的方法，其中存在于包含假紫罗酮的粗产物中的副产物被移除并在水存在下通过碱的作用被转化为丙酮。
12.根据权利要求1-11的方法，其中氢化反应是在含氢气体存在下在液相中在催化剂的悬浮颗粒上进行，所述催化剂能够相对于碳氧双键而言优先氢化碳碳双键。
13.根据权利要求1-12的方法，其中使用活性组分含有钯的催化剂进行氢化。
14.根据权利要求1-13的方法，其中氢化反应是在能抑制催化剂颗粒迁移的装置中进行。
15.根据权利要求14的方法，其中所用的抑制催化剂迁移的装置是编织物、床体、开孔泡沫结构或填料成分。
16.根据权利要求14和15的方法，其中使用这样的抑制催化剂颗粒迁移的装置其具有孔或槽，且它们的水力直径为催化剂颗粒平均直径的2-2000倍。
17.根据权利要求1-16的方法，其中使用交叉流过滤器将氢化产物从催化剂悬浮液中连续除去。
18.根据权利要求1-17的方法，其中在氢化反应中使用直径为0.0001-2mm的催化剂颗粒。
19.根据权利要求10-18的方法，其中使液相和含氢气体以超过100m3/m2h的空塔速度通过用于抑制催化剂颗粒迁移的装置。
20.根据权利要求1-19的方法，其中氢化反应中的液相包含至少80重量％的六氢假紫罗酮。
21.根据权利要求1-20的方法，其中氢化反应中的反应压力在1-100巴的绝对压力范围内选择。
22.根据权利要求1-21的方法，其中氢化反应中的反应温度在20-120℃的范围内选择。
23.根据权利要求1-22所得到的四氢香叶基丙酮在制备植醇、异植醇、生育酚和/或生育酚衍生物中的用途。
24.一种制备生育酚和/或生育酚衍生物的方法，其包括a)根据权利要求1-22中的任一项制备四氢香叶基丙酮，b)由此获得的四氢香叶基丙酮与卤化乙烯基镁反应以得到3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇，c)由此获得的3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇与双烯酮或乙酰乙酸乙酯反应以得到相应的酯，d)使由此获得的酯通过Carroll反应重排以得到6，10，14-三甲基-5-十五烯-2-酮，e)由此获得的6，10，14-三甲基-5-十五烯-2-酮与氢气反应以得到6，10，14-三甲基-5-十五烷-2-酮，f)由此获得的6，10，14-三甲基-5-十五烷-2-酮与卤化乙烯基镁反应以得到3，7，11，15-四甲基-1-十六烯-3-醇，和g)3，7，11，15-四甲基-1-十六烯-3-醇反应以得到生育酚，和h)在适当时，使由此获得的生育酚乙酰化。
25.一种制备生育酚和/或生育酚衍生物的方法，其包括a)在碱性物质存在下进行柠檬醛与丙酮的羟醛缩合以形成含有假紫罗酮的缩合物，b)使存在于缩合物中的假紫罗酮氢化以得到6，10-二甲基-2-十一烷酮，c)由此获得的6，10-二甲基-2-十一烷酮与乙炔在碱性化合物存在下反应以得到3，7，11-三甲基-1-十二炔-3-醇，d)由此获得的3，7，11-三甲基-1-十二炔-3-醇与氢气在含有钯、银和/或铋的催化剂以及一氧化碳存在下反应以得到3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇，e)由此获得的3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇与双烯酮或乙酰乙酸乙酯反应以得到相应的酯，f)使由此获得的酯通过Carroll反应重排以得到6，10，14-三甲基-5-十五烯-2-酮，g)由此获得的6，10，14-三甲基-5-十五烯-2-酮与氢气反应以得到6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，h)由此获得的6，10，14-三甲基十五烷-2-酮与卤化乙烯基镁在碱存在下反应以得到3，7，11，15-四甲基-1-十六炔-3-醇，i)由此获得的3，7，11，15-四甲基-1-十六炔-3-醇与氢气在含有钯、银和/或铋的催化剂以及一氧化碳存在下反应以得到3，7，11，15-四甲基-1-十六烯-3-醇，和j)3，7，11，15-四甲基-1-十六烯-3-醇反应以得到生育酚和/或生育酚衍生物，和k)在适当时，使由此获得的生育酚乙酰化。
全文摘要
本发明涉及一种通过柠檬醛与丙酮的羟醛缩合以及随后的氢化反应而制备四氢香叶基丙酮(四氢假紫罗酮)的方法。本发明进一步涉及由此获得的四氢香叶基丙酮在制备植醇、异植醇、生育酚和/或生育酚衍生物中的用途。此外，本发明涉及制备生育酚和/或生育酚衍生物的方法。
文档编号C07C45/74GK1894190SQ200480037435
公开日2007年1月10日 申请日期2004年12月10日 优先权日2003年12月15日
发明者W·多布勒, N·巴尔, A·金德勒, C·米勒, A·萨尔登 申请人:巴斯福股份公司