专利名称:对orl1受体具有亲合力的螺环环己烷衍生物的制作方法
技术领域:
本发明涉及螺环环己烷衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物组合物以及这些螺环环己烷衍生物用于制备药物组合物的应用。
背景技术:
十七肽痛敏肽是ORL1(阿片(opioid)受体样)-受体的内源性配体(Meunier等人,Nature 377,1995,S.532-535),其属于阿片受体族,发现其位于脑和脊髓的许多区域中并对ORL1受体具有高亲合力。该ORL1-受体与μ、κ和δ阿片受体同源,并且该痛敏肽的氨基酸序列明显与已知阿片样肽的序列相似。痛敏肽诱导的受体的活化通过与Gj/o-蛋白偶合而抑制了腺嘌呤核苷酸环化酶(Meunier等人,Nature 377,1995,第532-535页)。
在脑血管中(intercerebroventicular)应用后,痛敏肽在各种动物模型中表现出pronociceptive和痛觉过敏活性(Rein-scheid等人,Seienee270,1995,S.792-794)。这些结果可以用其抑制了应激反应诱导的痛觉缺失来进行解释(Mogil等人,Neuroscience 75,1996,S.333-337)。在这种前后关系中,还证明了痛敏肽的抗焦虑活(Jenck等人,Proe.Natl.Acad.Sci.USA 94,1997,14854-14858)。
另一方面,痛敏肽抗感受伤害(antinociceptive)的作用也在各种动物模型中得到了证明,特别是在鞘内应用得到了证明。痛敏肽在各种疼痛模型,例如在小鼠的尾巴轻弹试验中具有抗感受伤害的作用(King等人,Neurosci.Lett.,223,1997,113-116)。在神经性疼痛模型中,也探测到了痛敏肽的抗感受伤害作用,并且因为在脊神经轴索显微外科术(axotomy)后痛敏肽的效力增加,所以其特别有益。其与常规的阿片样物质相反,常规阿片样物质的效力在这些情况下降低(Abdulla和Smith,J.Neurosci.,18,1998,第9685-9694页)。
在另外一些生理学和病理生理学过程的调节中也涉及该ORL1-受体。其特别是包括学习和记忆力(Manabe等人,Nature,394,1997,第577-581页)、Hrvermgen(Nishi等人,EMBO J.,16,1997,第1858-1864页)和许多其它过程。Calo等人的一篇概要(Br.J.Pharmacol.,129,2000,1261-1283)对ORL1-受体在其中起一定作用或者十分可能在其中起一定作用的一些适应征或生物学过程进行了综述。可提及的特别是有镇痛、刺激和调节营养物吸收、对μ-激动剂如吗啡的作用、治疗戒断综合征、降低阿片样物质成瘾的可能性、抗焦虑(anxiolysis)、调节运动活性、记忆病症、癫痫;调节神经递质,特别是谷氨酸盐、血清素和多巴胺释放、以及因此导致的神经变性疾病;影响心血管系统、触发勃起、利尿、抗尿钠排泄、电解质平衡、动脉血压、水潴留病症、肠能动性(腹泻)、呼吸道的松弛作用、排尿反射(尿失禁)。还讨论了激动剂和拮抗剂作为消瘦剂、镇痛剂(当与阿片样物质(Opioid)联合给药时也是作为镇痛剂)或益智药(Nootropika)的应用。
与ORL1受体结合并活化或抑制该受体的这些化合物相应地具有不同的可能应用。但是,除这种受体外,阿片受体如μ-受体,还有这些阿片受体的其它亚型,即δ和κ在疼痛领域并且在上述其它适应征中的治疗中也起着显著作用。因此,希望所说的化合物对这些阿片受体也有作用。
发明内容
本发明的目的是提供作用于痛敏肽(Nociceptin)/ORL1受体系统并因此适宜用于药物组合物的药物组合物,所适宜用于的药物组合物特别是适用于治疗现有技术中与这种系统有关的各种疾病和用于其中所提及的适应征。
本发明还涉及通式I的螺环环己烷衍生物,
其中R1和R2彼此独立地表示H;CHO;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、被单或多取代或未被取代的C1-5烷基;各自饱和或不饱和、被单或多取代或未被取代的C3-8环烷基;或各自被单或多取代或未被取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基,或者基团R1和R2一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6,其中R11表示H;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、被单或多取代或未被取代的C1-5烷基;各自饱和或不饱和、被单取代或多取代或未被取代的C3-8环烷基;各自被单取代或多取代或未被取代的芳基或杂芳基;各自被单取代或多取代或未被取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;R3表示各自未被取代或者被单取代或多取代的杂芳基或C1-3杂芳基;W表示NR4、O或S,和R4表示H;饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基;各自被单取代或多取代或未被取代的与C1-3烷基结合的芳基、杂芳基或环烷基;COR12;SO2R12,其中R12表示H;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、被单取代或多取代或者未被取代的C1-5烷基;各自饱和或不饱和、被单取代或多取代或者未被取代的C3-8环烷基;各自被单取代或多取代或者未被取代的芳基或杂芳基;或者各自被单取代或多取代或未被取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;OR13;NR14R15;R5表示=O;H;饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;COOR13、CONR13、OR13;饱和或不饱和、未被取代或者被单取代或多取代的C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;R6表示H;F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15;饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;饱和或不饱和、未被取代或者被单取代或多取代的C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或者杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;或者R5和R6一起表示(CH2)n,其中n=2、3、4、5或6,其中各氢原子还可以被F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷基代替;R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15;未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基、C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或者杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;其中R13表示H;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;各自饱和或不饱和、未被取代或者被单取代或多取代的C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或者杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;R14和R15彼此独立地表示H;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;或者各自饱和或不饱和、未被取代或者被单取代或多取代的C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或者杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基,或者R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或者(CH2)3-6,其中R16表示H;饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;X表示O、S、SO、SO2或NR17;R17表示H;饱和或不饱和、支链或无支链的C1-5烷基;COR12或SO2R12,其可以为外消旋体;对映体、非对映体、对映体或非对映体或各对映体或非对映体的混合物;碱和/或生理学可接受的酸或阳离子的盐的形式。
当将各种基团例如R7、R8、R9和R10结合到一起时,和当将其取代基上的基团,如OR13、SR13、SO2R13或COOR13结合到一起时,对于一种物质中两种或多种基团,例如R7、R8、R9和R10而言,推定取代基例如R13具有不同的含义。
本发明的化合物对ORL1受体表现出良好的结合性,并且对其它阿片受体也具有良好的结合性。
本发明的术语“C1-5烷基”和“C1-3烷基”包括具有1、2、3、4或5个碳原子或1、2或3个碳原子的无环的饱和或不饱和的烃基,其可以是支链或直链的并且可以未被取代或者被单或多取代,即C1-5链烷基、C2-5链烯基和C2-5链炔基或C1-3链烷基、C2-3链烯基和C2-3链炔基。链烯基具有至少一个C-C双键,链炔基具有至少一个C-C三键。烷基有利地选自甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、新-戊基、正-己基、2-己基;乙烯基(Ethylenyl)(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH、-C≡C-CH3)、1,1-二甲基乙基、1,1-二甲基丙基、丁烯基、丁炔基、戊烯基和戊炔基。
对于本发明的目的而言,术语“环烷基”或“C3-8环烷基”表示具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环状烃,其中所说的烃可以是饱和或不饱和的(但是不是芳族的)、未被取代或者被单取代或多取代。对于环烷基而言,该术语也包括饱和或不饱和的(但是不是芳族的)环烷基,其中一个或两个碳原子可以被杂原子S、N或O所代替。C3-8环烷基有利地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基,并且还可选自四氢吡喃基、二烷基、二氧戊环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉酮基(pyrazolinonyl)和吡咯烷基。
术语(CH2)3-6指的是-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
根据本发明,术语“芳基”表示包含至少一个芳族环,但是在仅一个的环中没有杂原子的碳环环系,尤其是苯基、萘基和菲基、荧蒽基、芴基、茚满基和四氢化萘基。所说的芳基还可以与另外的饱和、(部分)不饱和或芳族环系稠合。各芳基可以未被取代或者被单取代或多取代,其中所说的芳基取代基可以相同或不同并且可位于该芳基任何或可能的位置上。特别有利的是苯基或萘基。
术语“杂芳基”表示包含至少1个,还可以任选地包含2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-员环状芳族基团,其中所说的杂原子可以相同或不同并且所说的杂环可以未被取代或者被单取代或多取代;在杂环被取代的情况中,其取代基可以相同或不同并且可以位于所说杂芳基任何和可能位置上。该杂环还可以是二环或多环系统的一部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。该杂芳基优选地选自吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基(thienyl thiopenyl)、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二烷基、酞嗪基(phtalazinyl)、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基(indolizinyl)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或二唑基,其中可以通过该杂芳基任何和可能的环成员来完成与通式结构I化合物的键合。
根据本发明,在涉及“烷基”时,术语“被取代的”指的是一个或多个氢原子被F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-环烷基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基-芳基)2、N(烷基-杂芳基)2、N(环烷基)2、N(烷基-OH)2、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基-芳基、S-烷基-杂芳基、S-环烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-环烷基、O-烷基-OH、CHO、C(=O)C1-6烷基、C(=S)C1-6-烷基、C(=O)芳基、C(=S)芳基、C(=O)C1- 6烷基-芳基、C(=S)C1-6烷基-芳基、C(=O)-杂芳基、C(=S)-杂芳基、C(=O)-环烷基、C(=S)-环烷基、CO2H、CO2-烷基、CO2-烷基-芳基、C(=O)NH2、C(=O)NH-烷基、C(=O)NH芳基、C(=O)NH-环烷基、C(=O)N(烷基)2、C(=O)N(烷基-芳基)2、C(=O)N(烷基-杂芳基)2、C(=O)N(环烷基)2、SO-烷基、SO2-烷基、SO2NH2、SO3H、PO(O-C1-6- 烷基)2、Si(C1-6烷基)3、Si(C3-8环烷基)3、Si(CH2-C3-8环烷基)3、Si(苯基)3、环烷基、芳基或杂芳基所取代,其中被多取代的基团意味着该基团在不同或相同的原子上被取代多次例如两次或三次,例如在相同的C原子上被取代三次,例如在CF3或-CH2CF3的情况中,或者可以在不同的位置上进行取代,例如在-CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况中。多次取代可以用相同的取代基或不同的取代基来进行。该取代基又可以任选地被取代;因此,-O-烷基还尤其是包括-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH。
根据本发明,在涉及“芳基”、“杂芳基”或“环烷基”时,“被单取代或多取代”指的是该环系的一个原子或者任选地不同原子上的一个或多个氢原子被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-环烷基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基-芳基)2、N(烷基-杂芳基)2、N(环烷基)2、N(烷基-OH)2、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基-芳基、S-烷基-杂芳基、S-环烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-环烷基、O-烷基-OH、CHO、C(=O)C1-6烷基、C(=S)C1-6-烷基、C(=O)芳基、C(=S)芳基、C(=O)C1-6烷基-芳基、C(=S)C1-6烷基-芳基、C(=O)-杂芳基、C(=S)-杂芳基、C(=O)-环烷基、C(=S)-环烷基、CO2H、CO2-烷基、CO2-烷基-芳基、C(=O)NH2、C(=O)NH-烷基、C(=O)NH芳基、C(=O)NH-环烷基、C(=O)N(烷基)2、C(=O)N(烷基-芳基)2、C(=O)N(烷基-杂芳基)2、C(=O)N(环烷基)2、S(O)-烷基、S(O)-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、=O、=S;烷基、环烷基、芳基和/或杂芳基单或多取代,例如二、三、四或五取代(其中该取代基又可以任选地被取代)。在这里,多取代可以用相同或不同的取代基来进行。
术语“盐”指的是其中其呈现或带有离子形式并且与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶合或者位于溶液中的本发明活性成分的任何形式。其还包括所说活性成分与其它分子和离子形成的复合体,特别是通过离子相互作用进行络合所形成的复合体。其特别是指的是(并且其也是本发明优选的实施方案)生理学可接受的盐,特别是与阳离子或碱形成的生理学可接受的盐以及包含阴离子或酸的生理学可接受的盐或者与生理学可接受的酸或生理学可接受的阳离子形成的盐。
根据本发明,术语“与阴离子或酸形成的生理学可接受的盐”指的是至少一种阳离子形式的本发明的化合物(其通常被质子化,例如在氮上被质子化)与至少一种阴离子(其是生理学可接受的,当用于人和/或哺乳动物时尤其如此)形成的盐。根据本发明,其特别是指的是与生理学可接受的酸形成的盐,即各活性成分与无机酸或有机酸形成的盐,其是生理学上可接受的-当用于人和/或哺乳动物时尤其如此。特定酸的生理学可接受盐的实例有下列盐盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、杏仁酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖质酸、癸二酸单甲酯、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基-苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、马尿酸和/或天门冬氨酸的盐。特别优选盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐。
根据本发明,术语“与生理学可接受的酸形成的盐”指的是各活性成分与生理学可接受的无机或有机酸-当用于人和/或哺乳动物时尤其如此-形成的盐。特别优选盐酸盐和柠檬酸盐。生理学可接受的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、杏仁酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖质酸、癸二酸单甲酯、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基-苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天门冬氨酸。
根据本发明,术语“与阳离子或碱形成的生理学可接受的盐”指的是至少一种阴离子形式的本发明的化合物(通常为(去质子化)酸)与至少一种生理学可接受的(当用于人和/或哺乳动物时尤其如此)阳离子(优选无机阳离子)形成的盐。优选碱金属和碱土金属的盐,并且还优选铵盐,但是特别优选的是(单)或(二)钠盐、(单)或(二)钾盐、镁或钙盐。
根据本发明,术语“与生理学可接受的阳离子形成的盐”指的是至少一种阴离子形式的各化合物与至少一种生理学可接受(当用于人和/或哺乳动物时尤其如此)的无机阳离子形成的盐。特别优选碱金属和碱土金属的盐,还优选铵盐,特别优选(单)或(二)钠盐、(单)或(二)钾盐、镁或钙盐。
在本发明螺环环己烷衍生物一个优选的实施方案中,R1和R2彼此独立地表示H;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、被单或多取代或未被取代的C1-2烷基;其各自被单取代或多取代或未被取代;或者基团R1和R2一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6。
在本发明螺环环己烷衍生物另一个优选的实施方案中,
R1和R2彼此独立地表示H;支链或无支链、饱和或不饱和的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基、或者CHO,R3表示未被取代或者被单取代或多取代的杂芳基,R5表示H、支链或无支链、被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基、COOR13,R6表示H或C1-5烷基,R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H;支链或无支链、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;F、Cl、Br、I、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
根据本发明,还优选通式I的螺环环己烷衍生物,其中W表示NR4、O或S,和X表示O、S、SO、SO2或NR17,优选O或NR17,R1和R2彼此独立地表示H;支链或无支链、被单取代或多取代或者未被取代的C1-4-烷基;或CHO,R3表示未被取代或者被单取代或多取代的杂芳基,R4表示H;被单取代或多取代或者未被取代的C1-3烷基;CO(CH2)mH,其中m=0至2,和/或R5和R6各自表示H,和/或R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H;各自为支链或无支链、饱和或不饱和的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基、OC1-3-烷基;F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、SCH3、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
其中特别优选其中W表示NR4和X表示O的化合物。
在本发明螺环环己烷衍生物一个特别优选的实施方案中,R1和R2彼此独立地表示H或CH3,其中R1和R2不同时代表H。
在本发明螺环环己烷衍生物一个特别优选的实施方案中,R3表示噻吩基或吡啶基。
在本发明螺环环己烷衍生物一个更优选的实施方案中,基团R5表示H、CH3、COOCH3或CH2OH,基团R6表示HR7、R8、R9和R10彼此独立地表示H;支链或无支链、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2,优选地,基团R6、R7、R8、R9和R10表示H;或者基团R6、R7和R8中的一个表示H;支链或无支链、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2,而其它基团是H,或者基团R6、R7、R8、R9和R10中的两个彼此独立地表示H;支链或无支链、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2,而且其它基团是H。
还特别优选其中W表示NR4,X表示O和R4表示H、CH3、C2H5、乙酰基、苯基、苄基或COR12,特别是H的化合物。
在本发明螺环环己烷衍生物一个特别优选的实施方案中,R1和R2彼此独立地表示H或CH3,特别是CH3,R3表示吡啶基或噻吩基,和/或基团R5、R6、R7、R9和R10表示H和基团R8表示H或F。
更特别优选的是选自下面化合物的螺环环己烷衍生物1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2,9-二氮杂芴;2-乙酰基-1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2,9-二氮杂芴;1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴;1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚半柠檬酸盐,极性较低的非对映异构体;1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐,极性较高的非对映异构体;1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚二甲磺酸盐;极性较高的非对映体;1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐;极性较低的非对映体;1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚半柠檬酸盐;极性较低的非对映体;1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐;极性较高的非对映体;1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚半柠檬酸盐;极性较低的非对映体;1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚柠檬酸盐;极性较高的非对映体;1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚二甲磺酸盐;极性较高的非对映体;1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚半柠檬酸盐;极性较低的非对映体;1,1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐;1,1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚柠檬酸盐;1,1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐;1,1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚柠檬酸盐,还任选这些化合物的混合物。
本发明的物质作用于例如与各种疾病有关的ORL1受体,从而其适宜作为药物组合物中的药物活性成分。因此,本发明还涉及包含至少一种本发明的螺环环己烷衍生物和任选的适宜的添加剂和/或助剂和/或任选的另外的活性成分的药物组合物。
除至少一种本发明的螺环环己烷衍生物外,本发明的药物组合物还任选地包含适宜的添加剂和/或助剂,其也被称为赋形剂、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂并且可以以注射溶液、滴剂或糖浆形式的液体药物制剂、以颗粒、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、硬膏剂/喷雾硬膏剂或气雾剂形式的半固体药物制剂形式来进行给药。助剂等物质以及其所用数量的选择取决于该药物制剂是被口服、经口、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、向颊、直肠给药还是被局部给药,例如被局部给药于皮肤、粘膜或眼睛。片剂、糖锭剂、胶囊、颗粒、滴剂、果汁和糖浆形式的药物制剂适于胃肠外应用、局部和吸入应用溶液、混悬液、可以容易地进行重组的无水制剂和喷雾。任选地加入了用于促进穿透皮肤的物质的以储库、以被溶解形式或硬膏剂形式的本发明的螺环环己烷衍生物是适于经皮应用的制剂。可以被口服给药或经皮给药的制剂形式可以缓慢地释放本发明的螺环环己烷衍生物。本发明的螺环环己烷衍生物还可以以胃肠外长效储库如植入物或被植入的泵的形式被给药。原则上还可以向本发明的药物制剂中加入本领域技术人员已知的另外的活性成分。
被给药于患者的活性成分的数量随着患者的体重、应用方法、适应征和疾病的严重程度而进行变化。通常应用0.00005至50mg/kg,优选0.001至0.5mg/kg至少一种本发明的螺环环己烷衍生物。
对于本发明上述所有形式的药物组合物而言,除至少一种螺环环己烷衍生物外,该药物组合物还特别优选地包含另外的活性成分,特别是阿片样物质,优选强效阿片样物质,特别是吗啡,或者麻醉剂,优选环己烯巴比要或氟烷。
在该药物组合物优选的形式中,本发明所包含的螺环环己烷衍生物是以纯非对映体和/或对映体、外消旋体或非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物的形式存在的。
如现有技术中所介绍的那样,特别是已经确定了在出现疼痛时有ORL1-受体的参与。因此,本发明的螺环环己烷衍生物可用于制备治疗疼痛,特别是急性、神经性或慢性疼痛的药物组合物。
因此,本发明还涉及本发明的螺环环己烷衍生物用于制备治疗疼痛,特别是急性、内脏性、神经性或慢性疼痛的药物组合物的应用。
在药理学研究中已经发现本发明的化合物特别适用于治疗阿片样物质滥用,但是也可用作肌肉松弛药或麻醉剂。因此,本发明还涉及本发明的螺环环己烷衍生物用于制备治疗戒断症状、醇和/或毒品和/或药品滥用和/或依赖性的药物组合物、用作肌肉松弛药或麻醉剂、用于与阿片样镇痛剂或麻醉剂在治疗时联合给药用于治疗戒断症状和/或用于降低阿片样物质成瘾性可能性的应用。
本发明还涉及本发明的螺环环己烷衍生物用于制备用来治疗焦虑、应激和与应激有关的综合征、抑郁、癫痫、阿耳茨海默氏病、老年痴呆、一般的认识力机能障碍、学习和记忆力病症(作为益智药)(Nootropikum)、性机能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙氧症、偏头痛、耳聋、肠能动性不足、营养物吸收受损、厌食症、肥胖、运动病症、腹泻、恶病质、尿失禁、或用作抗惊厥剂、用于利尿或抗尿钠排泄、抗焦虑(anxiolysis)、用于调节运动活性和用于调节神经递质释放和治疗与其有关的神经变性疾病的药物的应用。
其中,如果所用的螺环环己烷衍生物为纯非对映体和/或对映体、外消旋体或非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物的形式时,其优选地为本发明的一种应用。
本发明还涉及一种通过施用治疗有效剂量的本发明的螺环环己烷衍生物或本发明的药物来对需要对疼痛,特别是慢性疼痛进行治疗的非人的哺乳动物或人进行治疗的方法,特别是对一种所说的适应征进行治疗的方法。
本发明还涉及一种如下面的说明书和实施例所详细描述的制备本发明的螺环环己烷衍生物的方法。在这里特别是适合的是一种在下文被称为主要方法的用于制备本发明螺环环己烷衍生物的方法,其包括下面的步骤,其中X、W、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10具有本发明式I化合物中所给出的含义,和R01和R02具有本发明式I化合物中对R1和R2所给出的含义,并且此外,其还可以彼此独立地表示一种保护基团
为了制备通式Ia的化合物,加入酸或其三甲基甲硅烷基酯,例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、醋酸、磷酸、甲磺酸或三氟醋酸,在适宜的溶剂,例如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基甲烷中将通式A的酮与通式B的杂芳族化合物进行反应。
可以从文献中获知适宜4-氨基环己酮的制备方法(Lednicer等人,J.Med.Chem.,23,1980,424-430;WO 0290317;US 4065573)。
或者,其可以按照下面的路线来进行制备,其中X、W、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10具有本发明式I化合物所给出的含义,和R01和R02具有本发明式I化合物中对于R1和R2所给出的含义,并且此外,还可彼此独立地表示一种保护基团。
其中X表示NR17和R17表示COR12或SO2R12的通式I的螺环环己烷衍生物可以通过加入碱,例如三乙胺将其中X表示NH的通式I的螺环环己烷衍生物与酸酐或酰基氯进行反应来获得。该反应优选地是用微波辐射进行的。
其中X表示SO或SO2的通式I的螺环环己烷衍生物可以通过将其中X表示S的通式I的螺环环己烷衍生物与氧化剂,例如H2O2进行反应来获得。
其中R3表示3-噻吩基和R1表示CH3以及R2表示H的螺环环己烷衍生物可以按照下面的描述来进行制备,其中R’和R”彼此独立地表示一种保护基团
对于这种方法而言,用本领域技术人员已知的方法,例如通过加入引发剂如例如过氧化苯甲酰并任选地进行加热用N-溴代琥珀酰亚胺在惰性溶剂如例如苯中进行溴化来向3-甲基噻吩的甲基上引入一种离去基团如例如卤素,优选溴。
用氰化物源如例如氰化钠,例如在存在季铵盐如例如溴化四丁基铵的情况下,任选地在加热的情况下将所得的产物,例如3-溴甲基-噻吩转化成相应的腈。
使所得的噻吩-3-基-乙腈在存在丙烯酸酯或3-溴丙酸酯的情况下与过量,优选2,3mol当量3-溴丙酸乙酯进行反应,该反应是在存在碱,例如氨基化钠的情况下,在非质子传递溶剂,例如甲苯中进行的,并且可任选地对其进行加热。
可以将所得的5-氰基-2-氧代-5-噻吩-3-基-环己烷羧酸酯用本领域技术人员所熟知的方法皂化,优选地通过在浓盐酸和冰醋酸的混合物中在回流下加热将其脱羧。
可以用本领域技术人员已知的方法用保护基团对所得的4-氧代-1-噻吩-3-基-环己烷腈的酮基进行保护,例如可以通过缩醛化作用来进行,特别优选地是通过将其转化成亚乙基二氧基保护基,更特别优选地是通过将该酮在甲苯中在存在乙二醇和酸催化剂例如对-甲苯磺酸的情况下加热(优选地在回流下加热)来进行的。
可以通过用本领域技术人员已知的方法对该腈基进行皂化来将所得的8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-腈转化成相应的羧酸,例如可以在碱性介质中,优选地用氢氧化钠在乙二醇中在回流下来进行这种转化。可以用本领域技术人员已知的方法将所得的8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-羧酸转化成相应的异氰酸酯,优选地通过以Curtius重排发生的反应来进行转化。优选地用叠氮磷酸二苯酯在存在三乙胺的情况下在茴香醚中在加热至回流下将该羧酸转化成所说的异氰酸酯。
可以将所得的8-异氰酸根合-8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸烷转化成相应的甲基氨基化合物,例如可以用氢化锂铝在非质子传递溶剂,优选四氢呋喃中来进行转化。可以通过酸催化将所得的甲基-(8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-基)胺去保护,从而得到4-甲基氨基-4-噻吩-3-基-环己酮,然后使其例如与通式B的化合物进行反应,从而得到螺环环己烷衍生物。
具体实施例方式
实施例用下面的实施例来对本发明进行更详细的说明,但是并不是要用这些实施例对本发明的一般理念进行限制。
没有对所制得化合物的收率进行优化。
所有的温度都是未进行修正的。
术语“醚”表示乙醚,“EE”表示乙酸乙酯,“DCM”表示二氯甲烷,“DMF”表示二甲基甲酰胺,“DMSO”表示二甲基亚砜,和“THF”表示四氢呋喃。术语“当量”表示物质用量的当量,“mp”表示熔点或熔化范围,“decomp.”表示分解,“RT”表示室温,“abs.”表示绝对的(无水的),“rac.”表示外消旋的,“conc.”表示浓的,“min”表示分钟,“h”表示小时,“d”表示天,“vol%”表示体积百分比,“m%”表示质量百分比和“M”是以mol/l为单位的浓度。
用得自E.Merck,Darmstadt的硅胶60(0.04O-0.063mm)作为柱色谱的固定相。
薄层色谱试验是用得自E.Merck,Darmstadt的HPTLC色谱板,硅胶60F 254进行的。
用于色谱试验的流动相溶剂的混合比例总是以体积/体积为单位给出的。
实施例实施例11,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2,9-二氮杂芴,非对映异构体混合物在氩气下,将4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己酮(4,37g,20mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)-乙胺(“色胺”,3,2g,20mmol)溶解于无水MeOH(200ml)中。在反应时间为24h后,蒸馏掉MeOH,将黄色的油状残余物混悬于1,2-二氯乙烷(200ml)中,向其中加入三氟醋酸(20ml)并将该混合物在RT下搅拌2h。通过用水(100ml)进行稀释并用NaOH(5mol/l)将其pH调至11来对该混合物进行后处理。在加入EE(50ml)后,在搅拌期间沉淀出一种白色固体并在玻璃料(frit)上对其进行抽滤。将该固体用水(3×25ml)洗涤并将其在真空下进行干燥。得到非对映异构体混合物形式的1,1-(3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基)-3,4-二氢-1H-2,9-二氮杂芴(4.9g白色固体,mp 122-125℃)。
实施例22-乙酰基-1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2,9-二氮杂芴将得自实施例1的1,1-(3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基)-3,4-二氢-1H-2,9-二氮杂芴(200mg,0.56mmol)溶解于吡啶(5ml)中,向其中滴加乙酸酐(acetanhydride)(484μl,5,6mmol)并将该混合物在RT下搅拌5d。为了对该混合物进行后处理,在旋转蒸发器上蒸馏掉吡啶,将残余物用水(10ml)稀释,用5M NaOH将其pH调至11并用EE(3×10ml)对其进行萃取。从所合并的有机萃取物中沉淀出一种固体,抽滤,并对其进行干燥。得到160mg非对映异构体纯的白色固体。将150mg(0.37mmol)该固体溶解于热乙醇(10ml)中并使其与同样热的柠檬酸(72mg,0.37mmol)在乙醇(1ml)中的溶液进行反应。将该混合物冷却至约5℃,然后使其静置4h,随后将其浓缩至干燥。由此以222mg的产量得到了2-乙酰基-1,1-(3二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基)-3,4-二氢-1H-2,9-二氮杂芴的柠檬酸盐(白色泡沫,mp 108-112℃)。
实施例31,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴柠檬酸盐在氩气下,将4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己酮(218mg,1mmol)和2-苯并[b]噻吩-2-基乙醇(178mg,1mmol)溶解于abs.DCM(5ml)中,向其中加入甲磺酸(3ml)并将该混合物在RT下搅拌3d。通过加入冰(5g)和水(30ml)来对该反应混合物进行后处理。在用碳酸氢钠(4,4g,52mmol)中和并加入5M NaOH(1ml)后,向其中加入DCM(10ml),分离出有机相并将水相用DCM(2×30ml)进行萃取。将所合并的有机相干燥,然后浓缩,用硅胶色谱(45g,洗脱剂EE/甲醇 10∶1,然后将其比例调至4∶1,然后使用甲醇)对残余物(375mg)进行色谱分离。以143mg(0.377mmol)的产量得到了白色固体形式的粗产品(mp 155-168℃),将其在50℃溶解于乙醇(10ml)中,加入柠檬酸(72mg,0.377mmol),溶解于温热的乙醇(3ml)中,将其在RT下搅拌2h,然后将其浓缩至5ml。将沉淀出来的固体抽滤滤出,用乙醇(2×1ml)对其进行洗涤。得到1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴的柠檬酸盐,产量为179mg(白色固体,mp 189-191℃)。
实施例41,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚半柠檬酸盐,极性较低的非对映异构体将4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己酮(654mg,3mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(“色醇”,483mg,3mmol)放到DCM(50ml)中,在3min内将其加入到甲磺酸(400μl,6,2mmol)中并将其在RT下搅拌70h。对于后处理而言,将该反应混合物与2M NaOH(15ml)进行反应,将其搅拌20min,将有机相分离出来并将剩余的水相与二氯甲烷(3×20ml)一起振动摇出。将所合并的有机相用水(2×30ml)进行洗涤,干燥,过滤和浓缩。将所得的残余物用硅胶(60g,EE/乙醇2∶1)色谱进行处理,以123mg的产量得到了目标产物的极性较低的非对映异构体的碱。将108mg(0.3mmol)该产物溶解于热乙醇(15ml)中,使其与同样热的柠檬酸乙醇溶液(58mg,0.3mmol,1ml)进行反应并将该混合物在5℃下放置12h。将所得的固体抽滤滤出。从而以79mg的产量得到1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚的极性较低的非对应异构体的半柠檬酸盐(白色固体,mp 255-260℃)。
实施例51,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐,极性较高的非对映异构体如实施例4所述的那样,也得到415mg 1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚的极性较高的非对映异构体。将400mg(1.1mmol)这种非对映异构体溶解于热乙醇(12ml)中并向其中加入热的柠檬酸乙醇溶液(共计211mg,1.1mmol,2ml)。使该混合物在5℃下放置2h,然后将其浓缩至干燥。以612mg的产量得到了1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚极性更高的非对应异构体的柠檬酸盐(白色玻璃状固体,mp 96-100℃)。
实施例61,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚二甲磺酸盐和实施例71,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐将4-二甲基氨基-4-(2-噻吩基)-环己酮(223mg,1mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(161mg,1mmol)溶解于无水DCM中并向其中加入甲磺酸(0,071ml,1.1mmol)。将该混合物在RT下搅拌16h,由此1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚极性较高的非对映体以二甲磺酸盐形式(实施例6)沉淀出来。以25%的收率得到一种淡灰色固体(117mg;mp 132℃)。
将滤液与1M NaOH(20ml)进行反应并将其在RT下搅拌16h。将有机相分离出来,将水相用DCM进行萃取并将所合并的有机相浓缩。得到一些物质的混合物,用色谱法对其进行分离[硅胶G(20g);EE/甲醇 8∶1]。以54%的收率得到了1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚的极性较低的非对应异构体(196mg,mp 235-238℃),并且以10%的收率得到了其极性更高的非对映异构体(38mg)。
为了制备其柠檬酸盐,通过加热使1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚极性较低的非对映异构体(170mg,0.46mmol)溶解于乙醇(50ml)中并使其与位于乙醇(5ml)中的柠檬酸(98mg,0.51mmol)进行反应。将该混合物在RT下搅拌1h。以60%的收率得到了无色化合物形式的柠檬酸盐(实施例7)(153mg;mp 222-225℃)。
实施例81,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚半柠檬酸盐和实施例91,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐将4-二甲基氨基-4-(3-噻吩基)-环己酮(223mg,1mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(161mg,1mmol)溶解于无水DCM(50ml)中并使其与甲磺酸(0.13ml,2.0mmol)进行反应。将该混合物在RT下搅拌2d,以甲磺酸盐的形式沉淀出一定比例1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚极性更高的非对映异构体。将该固体抽滤滤出,用DCM对其进行洗涤,该固体的收率为12%(55mg)。使该滤液与0.5M NaOH(20ml)进行反应并将其在RT下搅拌2h。在过滤后,以38%的收率得到了mp为291-294℃的沉淀出的1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚的极性更低的非对应异构体为无色固体(138mg)。将该滤液的有机相分离出来并将水相用DCM(2×20ml)进行萃取。所合并的有机相产生了一种非对映异构体混合物(184mg,50%)。在与甲醇(10ml)进行反应后,仅1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚极性更高的非对映异构体(45mg,12%,fp.235-238℃)被溶解,残余物为其极性较低的非对映异构体。
为了制备其柠檬酸盐,在50℃下进行加热的情况下将1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(111mg,0.3mmol)极性较低的非对映异构体悬浮于乙醇(35ml)中,使其与位于乙醇(5ml)中的柠檬酸(60mg,0.31mmol)进行反应。将该混合物在RT下搅拌16h。将沉淀出来的半柠檬酸盐(实施例8)抽滤滤出并用乙醇(2×5ml)对其进行洗涤。以79%的收率得到了无色化合物(110mg;mp246-250℃)。
将极性较高的非对映异构体(81mg,0.22mmol)溶解于乙醇(20ml)中,使其与位于乙醇(3ml)中的柠檬酸(46mg,0.24mmol)进行反应并将其在RT下搅拌16h。将该澄清的混合物浓缩至3ml,使其与乙醚(40ml)进行反应并将其在室温下搅拌15min。极性较高的柠檬酸盐以无色固体的形式沉淀出来,收率为63%(77mg;mp 245-248℃)。
实施例101,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚半柠檬酸盐和实施例111,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚柠檬酸盐将4-二甲基氨基-4-(2-噻吩基)-环己酮(223mg,1mmol)和5-氟-2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(179mg,1mmol)放置到无水DCM(50ml)中并使其与甲磺酸(0.13ml,2.0mmol)进行反应。将该混合物在RT下搅拌20h,然后使其与0.5M NaOH(20ml)进行反应并将其在RT下搅拌2h。将有机相分离出来并将水相用DCM进行萃取。由有机相得到了1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚的非对映异构体混合物(382mg)。将其用丙-2-醇(70ml)重结晶。极性较低的非对应异构体沉淀出来(165mg,43%)。在蒸发后,由滤液中分离出一种非对应异构体混合物(211mg)。在用色谱法对这种混合物进行分离[硅胶G(40g);EE/环己烷 1∶1(400ml),EE(400ml),EE/甲醇 4∶1(300ml)]后,以无色固体形式得到了极性较低的非对映异构体(67mg,17%,mp225-230℃)和极性较高的非对映异构体(110mg,29%,mp 197-202℃)。
为了制备其柠檬酸盐,在加热的情况下将极性较低的非对映异构体(165mg,0.43mmol)混悬于乙醇(50ml)中并使其与位于乙醇(5ml)中的柠檬酸(93mg,0.48mmol)进行反应。将该混合物在50℃下搅拌30min和在RT下搅拌16h。将该半柠檬酸盐抽滤滤出并用乙醇对其进行洗涤。以54%的收率得到了该无色的化合物(111mg;mp 199-201℃)(实施例10)。
在40℃下,将极性较高的非对映异构体(91mg,0.236mmol)溶解于乙醇(15ml)中,使其与位于乙醇(5ml)中的柠檬酸(52mg,0.27mmol)进行反应并将其在RT下搅拌2h。该溶液浓缩至3ml,与乙醚(40ml)反应并在RT下搅拌16h。极性更高的半柠檬酸盐以无色固体形式沉淀出来,收率为93%(106mg;mp 137-140℃)(实施例11)。
实施例121,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚二甲磺酸盐和实施例131,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚半柠檬酸盐将4-二甲基氨基-4-(3-噻吩基)-环己酮(446.6mg,2mmol)和5-氟-2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(394.4mg,2mmol)溶解于无水1,2-二氯乙烷(30ml)中并使其与甲磺酸(0.13ml,2mmol)进行反应。将该混合物在RT下搅拌20h。然后,将沉淀出来的极性较高的非对映异构体的甲磺酸盐抽滤滤出,用1,2-二氯乙烷对其进行洗涤。以76%的收率得到了淡灰色的固体(733mg;mp 143-145℃)(实施例12)。
将滤液与1M NaOH(30ml)进行反应并将其在RT下搅拌2h。极性较低的非对映异构体以无色固体沉淀出来,收率为8%(58,5mg)。对该滤液进行相分离,将水相用DCM进行萃取。所合并的有机相包含一种非对映异构体混合物(300.3mg)。
为了制备其柠檬酸盐,在将其在50℃下进行加热的情况下,将该非对映异构体混合物(126mg,0.33mmol)混悬于乙醇(100ml)中并使其与位于乙醇(5ml)中的柠檬酸(69,2mg,0.36mmol)进行反应。将该混合物在RT下搅拌2h并将其在10℃下储存一整夜。沉淀出的极性较低的非对映异构体的半柠檬酸盐进行抽滤。以60%的收率得到了无色的标题化合物(94mg;mp 227-229℃)(实施例13)。
实施例141,1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐将4-甲基氨基-4-噻吩-2-基-环己酮(418.6mg,2.0mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)-乙醇(322.4mg,2.0mmol)溶解于50ml DCM中并迅速将其与三氟甲磺酸(0.18ml,2.03mmol)进行反应。在将其在RT下搅拌20h后,将该混合物与20ml 2M NaOH一起搅拌20min。将有机相分离出来并将水相用DCM进行萃取。将所合并的有机相真空浓缩至干燥并将残余物混悬于25ml甲醇中。将无色的固体抽滤滤出,由此以363mg的产量(51%)得到了1,1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚。
为了制备其柠檬酸盐,将1,1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(352mg,1.0mmol)溶解于热甲醇(30ml)中并将其与位于热乙醇(5ml)中的柠檬酸(200mg,1.04mmol)进行反应。使该混合物在5℃下静置15h。将沉淀出来的柠檬酸盐抽滤滤出,以69%的收率得到了无色的所述化合物(377mg;mp 201-203℃)(实施例14)。
实施例151,1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚柠檬酸盐将4-甲基氨基-4-噻吩-2-基-环己酮(418.6mg,2.0mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇(358.3mg,2.0mmol)溶解于50ml中并迅速将其与三氟甲磺酸(0.18ml,2.03mmol)进行反应。在将其在RT下搅拌20h后,将该混合物与20ml 2M NaOH一起搅拌20min。将有机相分离出来并将水相用DCM进行萃取。将所合并的有机相真空浓缩至干燥,将残余物混悬于甲醇中。将无色的固体抽滤滤出,由此以697mg(94%)的产量得到了1,1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚。
为了制备其柠檬酸盐,将该螺环醚(680mg,1.84mmol)溶解于热乙醇(50ml)中并将其与位于热乙醇(10ml)中的柠檬酸(384mg,2.0mmol)进行反应。使该混合物在5℃下静置15h。将沉淀出来的柠檬酸盐抽滤滤出,以67%的收率得到了无色化合物(694mg;mp 207-209℃)(实施例15)。
3-溴甲基-噻吩在90℃下,在90min内,将N-溴代琥珀酰亚胺(35.6g;0.20mol)和过氧化苯甲酰(0.4g;0.0013mol)分批加入到位于无水苯中的3-甲基噻吩(22g;0.203mol)和过氧化苯甲酰(0.4g;0.0013mol)的混合物中。在该反应完成(用薄层色谱来对该反应进行控制)时,将该混合物冷却至0℃并对其进行过滤。将滤液真空浓缩。得到34g 3-溴甲基-噻吩(微红褐色的液体)。
噻吩-3-基-乙腈将氰化钠(12,03g;0,25mol)和催化量溴化四-正-丁基铵加入到位于二氯甲烷(175ml)和水(50ml)中的3-溴甲基-噻吩(29g;0.16mol)混合物中。将该反应混合物在回流下进行搅拌。在该反应完成(用薄层色谱来对该反应进行控制)时,将有机相分离出来,用水对其进行洗涤(3×500ml),干燥(硫酸钠)并将其真空浓缩。用柱色谱对其进行纯化(硅胶,用3%乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱),得到9g噻吩-3-基-乙腈(44%;微红褐色的液体)。
5-氰基-2-氧代-5-噻吩-3-基-环己烷甲酸乙酯向溶解于350ml甲苯中的噻吩-3-基-乙腈(27.5g;0.22mol)中加入3-溴丙酸乙酯(96.14g;0.53mol)。然后,在0至10℃下,在1h内分批向其中加入氨基化钠(74.03g;1.9mol)。然后,将该反应混合物在回流下搅拌约1h。在该反应完成(用薄层色谱来对该反应进行控制)时,在0至5℃下,用冰醋酸/水(500ml;2∶1)使过量的氨基化钠分解。将有机相分离出来并用碳酸氢钠溶液(300ml)对其进行中和,干燥(硫酸钠)并将其真空浓缩。得到40g 5-氰基-2-氧代-5-噻吩-3-基-环己烷甲酸乙酯(黄色液体)。
4-氧代-1-噻吩-3-基-环己烷腈在搅拌的情况下将溶解于浓盐酸(200ml)和冰醋酸(400ml)混合物中的5-氰基-2-氧代-5-噻吩-3-基-环己烷甲酸乙酯(40g;0.14mol)加热约4小时加热至回流。在该反应完全(用薄层色谱来对该反应进行控制)时,向其中加入水(100ml)并用氢氧化钠水溶液(200ml)对其进行中和,乙酸乙酯(2×400ml)对其进行萃取。用碳酸氢钠溶液(200ml)和水(100ml)对有机相进行洗涤,干燥(硫酸钠)并将其真空浓缩。用柱色谱进行纯化(硅胶,25%乙酸乙酯的正己烷溶液),得到12.5g 4-氧代-1-噻吩-3-基-环己烷腈(42%;淡黄色固体)。
8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-腈将催化量的对-甲苯磺酸和乙二醇(13.3g;0.21mol)加入到被溶解于甲苯(500ml)中的4-氧代-1-噻吩-3-基-环己烷腈(22g;0.107mol)中。将该反应混合物在回流下搅拌约2h。在该反应完成(用薄层色谱来对该反应进行控制)时,将甲苯相分离出来,用碳酸氢钠溶液(200ml)对其进行洗涤,干燥(硫酸钠)并将其真空浓缩。得到25g 8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-腈(95%;无色固体)。
8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-甲酸向被溶解于乙二醇(226ml)中的8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-腈(25g;0.095mol)中加入氢氧化钾(28g;0.5mol)。将该反应混合物在回流下搅拌约12h。在该反应完成(用薄层色谱来对该反应进行控制)时,用稀盐酸将该反应混合物的pH调至约1。将所得的沉淀滤除并对其进行干燥。得到15g 8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-甲酸(55%;淡黄色固体)。
8-异氰酸根合-8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸烷向被溶解于茴香醚(160ml)中的8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-甲酸(15g;56mmol)中加入叠氮基磷酸二苯酯(15.4g;56mmol)和三乙胺(5.66g;55mmol)。将该反应混合物在90至100℃下加热2h。在该反应完全(用薄层色谱来对该反应进行控制)时,用柱色谱对所得的混合物进行纯化(硅胶,10%乙酸乙酯的正己烷溶液)。得到6g 8-异氰酸根合-8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸烷(41%;无色液体)。甲基-(8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-基)胺在0至5℃下,向被溶解于无水THF(70ml)中的8-异氰酸根合-8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸烷(6g;22.6mmol)中分批加入氢化锂铝(1.7g)。将该反应混合物在回流下搅拌约1.5h。在该反应完成(用薄层色谱来对该反应进行控制)时,用饱和硫酸钠水溶液(20ml)消灭掉过量的氢化锂铝。将所形成的沉淀用硅藻土滤出。将滤液浓缩并用乙酸乙酯对其进行萃取(3×100ml)。将有机相分离出来,干燥(硫酸钠)并将其真空浓缩。用柱色谱进行纯化(硅胶,50%乙酸乙酯的正己烷溶液),得到2.5g甲基-(8-噻吩-3-基-1,4-二氧杂-螺环[4.5]癸-8-基)-胺(43%;低熔点的白色固体)。
实施例161,1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐实施例16是与实施例14相似地由4-甲基氨基-4-噻吩-3-基环己酮和2-(1H-吲哚-3-基)-乙醇进行制备的。
实施例171,1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚柠檬酸盐实施例17是与实施例15相似地由4-甲基氨基-4-噻吩-3-基环己酮和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇进行制备的。
本发明化合物的功效研究测量ORL1结合用3H-痛敏肽/FQ孤啡肽,用重组CHO-ORL1细胞的膜,在受体结合试验中对通式I的环己烷衍生物进行研究。根据Ardati等人(Mol.Pharmacol.,51,1997,第816-824页)所述的方法来实施这种试验系统。3H-痛敏肽/FQ孤啡肽的浓度在该研究中为0.5nM。在50mM Hepes,pH7.4,10mM MgCl2和1mM EDTA中以20μg膜蛋白/200μl批量的数量来进行所说的结合试验。用一些1mg份的WGA-SPA小珠(Amersham-Pharmacia,Freiburg),通过将该批量在室温下培养1小时,随后在Trilux闪烁计数器(Wallac,Finnland)中对其进行测量来对其与ORL1受体的结合来进行测定。用c=1μM下的纳摩尔Ki值或抑制%来表示亲合力,结果如表1所示。
μ-结合的测量在微量滴定板中在同质批量中测定与人μ-阿片受体的受体亲合力。为此,将进行试验的各自被取代的取代环己基-1,4-二胺-衍生物的系列稀释物用表达人μ-阿片受体的CHO-K1细胞的受体膜制剂(得自NEN,Zaventem,Belgium的RB-HOM-受体膜制剂)(15-40μg蛋白/250μl培养批量)在存在1nmol/l放射性配体[3H]-纳洛酮(Naloxon)(NET719,NEN Zaventem,Belgium)和1mg WGA-SPA小珠(得自Amersham/Pharmacia,Freiburg,德国的小麦胚凝集素SPA小珠)的情况下以250μl的总体积在室温下培养90分钟。用50mmol/l补加了0.05%重量叠氮化钠和0.06%重量牛血清白蛋白的Tris-HCl作为培养缓冲液。再向其中加入25μmol/l纳洛酮来对非特异性结合进行测定。在90-分钟的培养时间结束后,将该微量滴定板在1000g下离心20分钟并在β计数器(Microbeta-Trilux,PerkinElmer Wallac,Freiburg,德国)中对其放射活性进行测量。测定在1μmol/l的试验物质浓度下放射性配体由其与人μ-阿片受体的结合的置换百分比并将其表示为特异性结合的抑制百分比(抑制%)。诱导50%放射性配体置换的IC50抑制浓度有时是以所试验通式I化合物不同浓度的置换百分比为基础来进行计算的。通过用Cheng-Prusoff方程进行转化来获得试验物质的Ki值。
用小鼠尾部轻弹试验进行的镇痛试验将小鼠单独放置到试验笼子中并将其尾部暴露于得自电灯(tailflick 50/08/1.bc型,Labtec,Dr.Hess)的聚光的热通量下。将光密度设定为未进行处理的小鼠从灯接通直至尾部突然弹开的时间为3至5秒(疼痛潜伏期)。在给予包含本发明化合物的溶液或各比较溶液之前,在5分钟内对小鼠进行两次预试验,并以预试验均值的形式来计算这些测量的均值。
然后,将本发明通式I化合物的溶液和比较溶液静脉内给药。在各种情况中,在静脉内给药后10、20、40和60分钟对疼痛进行测量。根据下面的公式,以疼痛潜伏期(可能的最大抗感受伤害作用的%)增加的形式来对镇痛作用进行测定[(T1-T0)/(T2-T0)]×100在这种公式中,时间T0是给药前的潜伏时间,时间T1是给予所说的活性成分组合后的潜伏时间,时间T2是最长暴露期间(12秒)。
在实施例7中观察到对小鼠具有更进一步的作用,其触发了肌肉松弛和麻醉。
实施例7具有低于纯μ-阿片样物质(如吗啡)的减少的位置优选性(Platzprferenz,参见Tzschentke,T.M.1998,Prog.Neurobiol.,56,613672)。
小鼠撤退跳跃(withdrawal jumping)小鼠的跳跃试验用Saelens等人,1971所述的方法来确定物理依赖性的试验。
在两天内将试验物质总共腹膜应用7次。在第一天,在9:00、10:00、11:00、13:00和15:00点应用五次,在第二天,在9:00和11:00点时应用。前三次应用是以增加的剂量(给药方案)给予的,剩余的应用是以与第三次的剂量相同的剂量进行的。在用纳洛酮30mg/kg(i.p.)最后一次应用该物质后2小时促成撤退。其后,立即将动物各自放在透明的观察箱(高40cm,直径为15cm)并在15分钟内以各自5分钟周期对其跳跃反应进行计数。用一定剂量的吗啡作为比较/标准物。
在应用纳洛酮后0至10min对跳跃数目进行定量。测定每组高于10次跳跃/10min的动物数并将其标记为“阳性动物%”。还计算每组中的平均跳跃频率。每组使用12只动物。
下图表示对于实施例7而言,纳洛酮诱导的撤退跳跃的剂量依赖特性。
实施例7 完全抑制了撤退跳跃。
权利要求
1.通式I的螺环环己烷衍生物,其呈外消旋体;对映体、非对映体、对映体或非对映体或各对映体或非对映体的混合物;碱和/或生理学可接受酸或阳离子的盐形式, 其中R1和R2彼此独立地表示H;CHO;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、被单或多取代或未被取代的C1-5烷基;各自饱和或不饱和、被单取代或多取代或未被取代的C3-8环烷基;或者各自被单取代或者多取代或者未被取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;或者残基R1和R2一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6,其中R11表示H;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、被单或多取代或未被取代的C1-5烷基;各自饱和或不饱和、被单取代或多取代或未被取代的C3-8环烷基;各自被单取代或多取代或未被取代的芳基或杂芳基;或者各自被单取代或多取代或者未被取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;R3表示各自被单取代或多取代的杂芳基或C1-3杂芳基;W表示NR4、O或S和R4表示H;饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基;各自被单取代或多取代或者未被取代的与C1-3烷基结合的芳基、杂芳基或环烷基;COR12;SO2R12,其中R12表示H;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、被单或多取代或未被取代的C1-5烷基;各自饱和或不饱和、被单取代或多取代或未被取代的C3-8环烷基;各自被单取代或多取代或未被取代的芳基或杂芳基;或者各自被单取代或多取代或未被取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;OR13;NR14R15;R5表示=O;H;COOR13、CONR13、OR13;饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;饱和或不饱和、未被取代或者被单取代或多取代的C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或者杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;R6表示H;F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15;饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;饱和或不饱和、未被取代或者被单取代或多取代的C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或者杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;或者R5和R6一起表示(CH2)n,其中n=2、3、4、5或6,其中各氢原子还可以被F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷基替换;R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15;未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基、C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或者杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;其中R13表示H;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;各自饱和或不饱和、未被取代或者被单取代或多取代的C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或者杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3-烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;R14和R15彼此独立地表示H;各自饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;或各自饱和或不饱和、未被取代或者被单取代或多取代的C3-8环烷基;未被取代或者被单取代或多取代的芳基或者杂芳基;或者未被取代或者被单取代或多取代的与C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基;或者R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6,其中R16表示H;饱和或不饱和、支链或无支链的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;X表示O、S、SO、SO2或NR17;R17表示H;饱和或不饱和、支链或无支链的C1-5烷基;COR12或SO2R12。
2.如权利要求1所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于R1和R2彼此独立地表示H、支链或无支链、饱和或不饱和的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基、或CHO,和/或R3各自表示未被取代或者被单取代或多取代的杂芳基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于,R5表示H、支链或无支链、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基或CO0R13和R6表示H或C1-5烷基。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于,R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H;支链或无支链、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;F、Cl、Br、I、CF3OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
5.如权利要求1所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于W表示NR4、O或S和X表示O、S、SO、SO2或NR17,R1和R2彼此独立地表示H;支链或无支链、被单取代或多取代或者未被取代的C1-4烷基;或CHO;R3表示未被取代或者被单取代或多取代的杂芳基;R4表示H;被单取代或多取代或者未被取代的C1-3烷基;CO(CH2)mH,其中m=0至2,和/或R5和R6各自表示H和/或R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H;各自为支链或无支链、饱和或不饱和的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基、OC1-3烷基;F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、SCH3、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于,R1和R2彼此独立地表示H或CH3,其中R1和R2不同时表示H。
7.如权利要求1至5中任意一项所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于,W表示NR4,和X表示O;R1和R2彼此独立地表示H;支链或无支链、被单取代或多取代或者未被取代的C1-4烷基;或CHO;R3表示未被取代或者被单取代或多取代的杂芳基,R4表示H;被单取代或多取代或者未被取代的C1-3烷基;CO(CH2)mH,其中m=0至2,R5和R6各自表示H和/或R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H;各自为支链或无支链、饱和或不饱和的、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基、OC1-3-烷基;F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、SCH3、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
8.如权利要求1至6中任意一项所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于,R3表示噻吩基或吡啶基。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于,基团R5表示H、CH3、COOCH3或CH2OH,基团R6表示H,基团R7、R8、R9和R10表示H,或者基团R7、R8、R9和R10中的一个表示H;支链或无支链、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2,而其它基团表示H,或者基团R7、R8、R9和R10中的两个彼此独立地表示H;支链或无支链、未被取代或者被单取代或多取代的C1-5烷基;F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2,而其它基团表示H。、
10.如权利要求1至9中任意一项所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于,R1和R2表示CH3,和R3表示噻吩基或吡啶基。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的螺环环己烷衍生物,其特征在于W表示NR4,X表示O和R4表示H、CH3、C2H5、乙酰基、苯基、苄基或COR12。
12.如权利要求1至11中任意一项所述的螺环环己烷衍生物,其选自1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2,9-二氮杂-芴,2-乙酰基-1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2,9-二氮杂芴,1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-3,4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴,1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚半柠檬酸盐,极性较低的非对映异构体,1,1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐,极性较高的非对映异构体,1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚二甲磺酸盐;极性较高的非对映体,1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐;极性较低的非对映体,1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚半柠檬酸盐;极性较低的非对映体,1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐;极性较高的非对映体,1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚半柠檬酸盐;极性较低的非对映体,1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚柠檬酸盐;极性较高的非对映体,1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚二甲磺酸盐;极性较高的非对映体,1,1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚半柠檬酸盐;极性较低的非对映体,1,1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐,1,1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚柠檬酸盐,1,1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚柠檬酸盐,1,1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚柠檬酸盐,其还可以任选地为其混合物形式。
13.一种用于制备如权利要求1至12中任意一项所述的螺环环己烷衍生物的方法,其特征在于,通过加入酸、或其三甲基甲硅烷基酯,例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、醋酸、磷酸、甲磺酸或三氟醋酸而使其中基团R01和R02具有R2所给出的含义并且也可以表示一种保护基团的通式A的离析物 在适宜的溶剂,例如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基甲烷中与通式B的离析物进行反应,Z=XYY=H,SiMe3 其中基团R1-R10具有权利要求1中所给出的含义。
14.一种用于制备如权利要求1所述的螺环环己烷衍生物的方法,其中X表示NR17和R17表示COR12或SO2R12,其特征在于,通过加入碱,例如三乙胺来使其中X表示NH的螺环环己烷衍生物与酸酐或酰基氯进行反应,优选地用微波辐射来使其进行反应。
15.一种用于制备如权利要求1所述的螺环环己烷衍生物的方法,其中X表示SO或SO2,其特征在于,用氧化剂例如H2O2对其中X表示S的螺环环己烷衍生物进行氧化。
16.一种用于制备通式Ib的螺环环己烷衍生物的方法, 其特征在于,将噻吩-3-基-乙腈与丙烯酸酯或3-溴丙酸酯进行反应,皂化,脱羧,用保护基团对其进行保护,将腈基通过皂化转化成羧酸,然后将其转化成异氰酸酯,然后将其与还原剂例如氢化锂铝进行反应,并且在通过加入酸或其三甲基甲硅烷基酯,例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、醋酸、磷酸、甲磺酸或三氟醋酸在适宜的溶剂,例如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基甲烷中除去保护基团后,将其与通式B的离析物进行反应,Z=XYY=H,SiMe3
17.药物组合物,其包含至少一种如权利要求1至12中任意一项所述的螺环环己烷衍生物,并任选地包含适宜的添加剂和/或助剂和/或任选的另外的活性成分,其中所说的螺环环己烷衍生物任选地为其外消旋体、纯立体异构体,特别是对映体和非对映体,其可以为任何混合比例,形式;其酸或其碱或其盐,特别是生理学可接受的盐或生理学可接受的酸或阳离子的盐的形式;或者为其溶剂化物,特别是水合物的形式。
18.如权利要求1至12中任意一项所述的螺环环己烷衍生物在制备用于治疗疼痛,特别是急性、神经性或慢性疼痛的药物组合物中的应用,其中所说的螺环环己烷衍生物任选地为其外消旋体、纯立体异构体,特别是对映体和非对映体,其可以为任何混合比例,形式;其酸或其碱或其盐,特别是生理学可接受的盐或生理学可接受的酸或阳离子的盐的形式;或者为其溶剂化物,特别是水合物的形式。
19.如权利要求1至12中任意一项所述的螺环环己烷衍生物在制备用于治疗酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖性的药物组合物、用作肌肉松弛药或麻醉剂、或用于与阿片类镇痛剂或与麻醉剂联合给药来进行治疗、或用于治疗戒断症状和/或用于降低阿片样物质成瘾可能性中的应用。
20.如权利要求1至12中任意一项所述的螺环环己烷衍生物在制备用于治疗焦虑、应激和与应激有关的综合征、抑郁、癫痫、阿耳茨海默氏病、老年痴呆、一般的认识力机能障碍、学习和记忆力困难(作为益智药)、性机能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙氧症、偏头痛、耳聋、肠能动性不足、营养物吸收受损、厌食症、肥胖、运动病症、腹泻、恶病质、尿失禁、或用作抗惊厥剂、用于利尿或抗尿钠排泄、抗焦虑、用于调节运动活性、用于调节神经递质释放和治疗与其有关的神经变性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及螺环环己烷衍生物、其制备方法、包含所说化合物的药物以及这些螺环环己烷衍生物用于制备药物的应用。
文档编号C07D471/10GK1922189SQ200480042036
公开日2007年2月28日 申请日期2004年12月21日 优先权日2003年12月23日
发明者C·欣泽, B·宗德尔曼, H·希克, B·亨克尔, W·恩格尔伯格, S·奥伯贝尔施, E·弗里德里希斯, S·弗罗尔曼, B·-Y·克格尔, K·林茨, B·默拉, D·绍恩德斯, W·施勒德, H·宗南谢因 申请人:格吕伦塔尔有限公司