专利名称：一种经由中间体2－氟－6－卤代苯酚制备1,2－二烷氧基－3－氟苯的方法
技术领域：
本发明涉及一种经由中间体2-氟-6-卤代苯酚制备1，2-二烷氧基-3-氟苯的方法，所述方法以2-氟苯酚为原料，经过磺化、卤化、脱保护、得到中间体2-氟-6-卤代苯酚；然后通过将所述中间体2-氟-6-卤代苯酚醚化、引入羟基再醚化等多步反应，制备得到1，2-二烷氧基-3-氟苯；或者将所述中间体2-氟-6-卤代苯酚羟基化，醚化，制备得到1，2-二烷氧基-3-氟苯。
背景技术：
二烷氧基苯类化合物是很强的电子给体，在许多领域都有广泛的用途，例如作为制药中间体，作为电致变色显示材料，作为电解聚合的单体，用于制备Ziegler-Natta催化剂以定向聚合烯烃等。这类化合物的合成方法在专利US5968865A、US6124507A、US6399837A和WO0285855A1中是以2-烷氧基苯酚类化合物为原料与卤代烷在强碱性条件下引入另一个烷氧基。这种方法原料成本高，产率低，并且需要消耗大量的氢氧化钠，卤代烷的过量较多，使得后处理过程较为繁琐，因此不能满足工业化生产的要求。
本发明以2-氟苯酚为原料，经过磺化、卤化、脱保护、得到中间体2-氟-6-卤代苯酚；然后通过将所述中间体2-氟-6-卤代苯酚醚化、引入羟基再醚化等多步反应，制备得到1，2-二烷氧基-3-氟苯；或者将所述中间体2-氟-6-卤代苯酚羟基化，醚化，制备得到1，2-二烷氧基-3-氟苯。这种方法的原料易得，首先利用磺化反应将羟基对位保护后再在羟基邻位引入卤原子，这就避免了直接卤化时羟基邻位和对位同时被卤原子取代而造成的两种异构体难于分离的问题，无需复杂的分离提纯过程就可以得到高纯度的中间体2-氟-6-卤代苯酚，并且磺化、卤化和脱保护反应均易于实现，大大降低了成本。本发明制备1，2-二烷氧基-3-氟苯时可以分别对两个酚羟基进行烷基化，这样就可以很方便的制备得到在1和2位上具有不同烷氧基的产物。本发明中的方法虽然步骤较多，但各步反应均易于实现，反应条件温和，产率较高，因此非常适合于工业化生产。
发明内容
本发明中合成的1，2-二烷氧基-3-氟苯具有以下结构
其中R1和R2可相同，也可不同，可以为H、C1-20，优选为C1-5的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、3-甲基丁基、叔丁基、正己基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基等，优选R1、R2均为乙基。
本发明以2-氟苯酚为原料经过中间体2-氟-6-卤代苯酚合成1，2-二烷氧基-3-氟苯 1.磺化反应。用磺化试剂，例如浓硫酸、发烟硫酸、氯磺酸、或无水吡啶与三氧化硫的分子复合物等，最好为浓硫酸，在50-150℃，优选100-120℃下处理2-氟苯酚1-10小时，优选4-6小时，在羟基对位引入磺酸基团，保护对位。磺化反应后用氢氧化钠或饱和氯化钠溶液处理，析出磺化产物的钠盐，避免在卤化反应中磺酸基团上的H原子的干扰。
2.卤化反应。将上述磺化产物的钠盐用卤化试剂，例如Cl2、Br2、I2或ICl等在30-100℃，优选50-80℃下处理1-10小时，优选3-5小时，在6位上引入卤原子X，X可以为Cl、Br或I。反应溶剂可选用卤代烷，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等。
3.脱保护反应。在酸性条件下100-200℃，优选150-180℃下反应1-10小时，优选3-6小时，脱去磺酸基团。酸可以选用硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等无机酸，或乙酸、丙酸等有机酸，优选硫酸。
经过上述步骤1-3的反应，仅在羟基邻位上引入卤素，而对位不受影响，得到中间体2-氟-6-卤代苯酚。由2-氟-6-卤代苯酚合成1，2-二烷氧基-3-氟苯存在两种路线方法一先将酚羟基醚化后，将卤原子转变为羟基，再将此酚羟基醚化得到目的产物；方法二则先将卤原子转化为羟基后同时醚化两个酚羟基得到目的产物。无论采用何种方法，所涉及的反应类型相同。方法一可以得到R1和R2不同的1，2-二烷氧基-3-氟苯，而方法二则更适于合成R1和R2相同的1，2-二烷氧基-3-氟苯。
方法一4.醚化反应。2-氟-6-卤代苯酚与卤代烷R1X或烷基酯(R1)nY在碱性条件，回流温度下反应1-10小时，优选2-5小时，将酚羟基转化为烷氧基。其中R1和R2的含义与之前描述的相同，X为氯、溴或碘，优选溴和碘，Y为酯基，例如碳酸酯基、硫酸酯基、醋酸酯基、磷酸酯基、硝酸酯基等，n＝1-3，优选硫酸酯基，n＝2。碱可以选用碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，也可以选用碱金属或碱土金属烷氧化物，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾等。优选氢氧化钠或氢氧化钾。反应溶剂可以为水或醇类，例如甲醇、乙醇等。优选乙醇。
5.羟基取代6位上卤原子的反应。利用水解法、格氏试剂法等常用的将芳环上的卤原子转化为酚羟基的方法，将醚化后产物2-氟-6-卤代-1-烷基苯6位上的卤原子转变为羟基。
6.醚化反应。2-烷氧基-3-氟苯酚与卤代烷R2X或烷基酯(R2)nY在碱性条件，回流温度下反应1-10小时，优选2-5小时，将酚羟基转化为烷氧基。其中R1和R2的含义与之前描述的相同，X为氯、溴或碘，优选溴和碘，Y为酯基，例如碳酸酯基、硫酸酯基、醋酸酯基、磷酸酯基、硝酸酯基等，n＝1-3，优选硫酸酯基，n＝2。碱可以选用碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，也可以选用碱金属或碱土金属烷氧化物，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾等。优选氢氧化钠或氢氧化钾。反应溶剂可以为水或醇类，例如甲醇、乙醇等。优选乙醇。
方法二7.羟基取代6位上卤原子的反应。利用水解法、格氏试剂法等常用方法将中间体2-氟-6卤代苯酚6位上的卤原子转变为羟基。
8.醚化反应。3-氟-1，2-苯二酚与卤代烷R1X或烷基酯(R1)nY，以及(或)卤代烷R2X或烷基酯(R2)nY在碱性条件，回流温度下反应1-10小时，优选2-5小时，将酚羟基转化为烷氧基。其中R1和R2的含义与之前描述的相同，二者可相同也可不同。X为氯、溴或碘，优选溴和碘，Y为酯基，例如碳酸酯基、硫酸酯基、醋酸酯基、磷酸酯基、硝酸酯基等，n＝1-3，优选硫酸酯基，n＝2。碱可以选用碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，也可以选用碱金属或碱土金属烷氧化物，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾等。优选氢氧化钠或氢氧化钾。反应溶剂可以为水或醇类，例如甲醇、乙醇等。优选乙醇。
以下实施例对本发明进行详细说明，但本发明涵盖的范围并不仅限于此实施例12-氟-6-溴苯酚的合成 3-氟-4-羟基苯磺酸钠(B)的合成(步骤a和b，磺化反应)a在反应釜中加入112g(1.0mol)A，将温度升至120℃左右，30分钟内，搅拌下缓慢滴加80ml(1.5mol)98％硫酸。滴加完毕后再在120℃下反应5小时。反应结束后冷却到100℃以下。
b向上述反应混合物中加入400ml饱和氯化钠溶液，有大量钠盐析出。完全冷却后过滤，并用10％氯化钠溶液洗涤两次，得到192.6g产物B，产率90％。
3-氟-6-溴-4-羟基苯磺酸钠(C)的合成(步骤c，卤化反应)c反应前将所有原料和设备进行无水处理，溴素用浓硫酸洗涤两次脱水。250ml三口瓶配机械搅拌器、温度计和分液漏斗及回流冷凝管。向烧瓶中加入171.2g(0.8mol)B、11.2g铁粉和120ml四氯化碳。搅拌并水浴加热到55℃，将温度控制在50-60℃，在4小时内滴加134.4g(0.84mol)溴素。加完后保温搅拌2小时。冷却后过滤，滤液用水、碱水、水依次洗涤，干燥后蒸去溶剂，得到199g产物C，产率85％。
2-氟-6-溴苯酚(D)的合成(步骤d，脱保护反应)d在250ml反应釜中加入146.5g(0.5mol)C和200ml 70％硫酸溶液。在180℃下反应5小时后冷却到室温，加入200ml二氯甲烷萃取，洗涤萃取液、干燥、蒸去溶剂后得到油状产物D 76.4g，产率80％。
实施例22-氟-6-碘苯酚的合成反应过程同实施例1，除在步骤c中，用213.4g(0.84mol)碘的100ml四氯化碳溶液代替溴素。得到3-氟6-碘-4-羟基苯磺酸钠的产率为79％。经步骤d脱保护反应后得到2-氟-6-碘苯酚，产率为83％。
实施例31，2-二乙氧基-3-氟苯的合成 2-氟-6-溴-1-乙氧基氟苯的合成(步骤e，醚化反应)e250ml反应釜中加入76.4g(0.4mol)D、16g(0.4mol)氢氧化钠和100ml乙醇。冷却到10℃左右缓慢加入48g(0.44mol)溴乙烷的100ml乙醇溶液，加完后在回流温度反应3小时。反应完毕后加入二氯甲烷萃取，萃取液水洗、干燥、蒸去溶剂后得到油状产物E 61g，产率70％。
3-氟-2-乙氧基苯酚的合成(步骤f和g，格氏反应引入羟基)f250ml烧瓶中加入6.6g(0.28mol)镁粉和干燥的四氢呋喃(THF)10ml，搅拌并缓慢向其中滴加55g(0.25mol)E和200ml THF的溶液，在此过程中保持反应温度不超过60℃。加完料，放热停止后将反应混合物加热到60℃反应半小时。然后用冰浴将反应釜温度冷却到0℃，保持在此温度下，缓慢加入48g(0.25mol)过苯甲酸叔丁酯的80ml THF溶液。加完后温度升至25℃继续反应2小时。将此反应混合物倒入1000ml 3％盐酸溶液中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用碳酸钠溶液和水依次洗涤、干燥后蒸去溶剂得到产物F 27g，产率50％。
g在250ml烧瓶中将21.4g(0.1mol)F溶于100ml二氯甲烷中，加入13.4g(0.1mol)AlCl3，搅拌并加热到回流温度反应2小时。冷却后过滤，减压蒸去低沸点溶剂和生成的叔丁醇，得到油状产物G 14.8g，产率95％。
1，2-二乙氧基-3-氟苯的合成(步骤h，醚化反应)h250ml反应釜中加入12.5g(0.08mol)G、3.2g(0.08mol)氢氧化钠和20ml乙醇。冷却到10℃左右缓慢加入9.6g(0.088mol)溴乙烷的20ml乙醇溶液，加完后在回流温度反应3小时。反应完毕后加入二氯甲烷萃取，萃取液水洗、干燥、蒸去溶剂后得到油状产物H 11.0g，产率75％。
实施例4
1-甲氧基-2-乙氧基-3氟苯的合成反应过程同实施例3，除在步骤h的醚化反应中以硫酸二甲酯31.5g(0.25mol)代替溴乙烷。得到1-甲氧基-2-乙氧基-3氟苯的产率为82％。
实施例51，2-二乙氧基-3-氟苯的合成以实施例2中的产物2-氟-6-碘苯酚经水解、醚化反应得到1，2-二乙氧基-3-氟苯。
3-氟-1，2-苯二酚的合成(水解反应引入羟基)500ml烧瓶中加入119g(0.5mol)2-氟-6-碘苯酚和200ml 30％的氢氧化钾水溶液，剧烈搅拌并在回流温度下反应8小时。反应结束后冷却到室温，加入盐酸中和至pH值在2-3之间，过滤并用水洗涤滤渣，得到产物49.9g，产率78％。
1，2-二乙氧基-3-氟苯的合成500ml反应釜中加入38.4g(0.3mol)3-氟-1，2-苯二酚、12g(0.3mol)氢氧化钠和100ml乙醇。冷却到10℃左右缓慢加入76.3g(0.7mol)溴乙烷的100ml乙醇溶液，加完后在回流温度反应5小时。反应完毕后加入二氯甲烷萃取，萃取液水洗、干燥、蒸去溶剂后得到油状产物1，2-二乙氧基-3-氟苯44.5g，产率81％。
权利要求
1.一种制备2-氟-6-卤代苯酚的方法，其特征在于以2-氟苯酚为原料，通过如下步骤制备(1)磺化反应，通过磺化试剂在羟基对位引入磺酸基团；(2)卤化反应，用卤化试剂在6位引入卤原子；(3)在酸性条件下脱去磺酸基团，得到2-氟-6-卤代苯酚。
2.一种制备1，2-二烷氧基-3-氟苯的方法，所述1，2-二烷氧基-3-氟苯的结构如下 其中R1和R2可相同或不同，分别为H、C1-20的直链或支链烷基，其特征在于以2-氟苯酚为原料，通过如下步骤制备(1)磺化反应，通过磺化试剂在羟基对位引入磺酸基团；(2)卤化反应，用卤化试剂在6位引入卤原子；(3)在酸性条件下脱去磺酸基团，得到中间体2-氟-6-卤代苯酚；将得到的中间体2-氟-6-卤代苯酚通过如下反应(4)醚化反应，用卤代烷R1X或烷基酯(R1)nY将所述2-氟-6-卤代苯酚的酚羟基醚化，R1为C1-20的直链或支链烷基，X为氯、溴或碘等，Y为酯基，n＝1-3；(5)羟基化反应，利用水解反应或格氏反应将卤原子转变为酚羟基；(6)醚化反应，用卤代烷R2X或烷基酯(R2)nY将所述2-氟-6-卤代苯酚将步骤(5)中的酚羟基醚化，其中R2为C1-20的直链或支链烷基，X为氯、溴或碘，Y为酯基，n＝1-3，最终得到1，2-二烷氧基-3-氟苯；或者通过如下反应(4’)羟基化，利用水解反应或格氏反应将所述2-氟-6-卤代苯酚的卤原子转变为酚羟基；(5’)醚化反应，用卤代烷R1X或烷基酯(R1)nY，或卤代烷R2X或烷基酯(R2)nY将酚羟基转化为烷氧基，其中R1和R2为C1-20的直链或支链烷基，二者可相同也可不同，X为氯、溴或碘，Y为酯基，n＝1-3，最终得到1，2-二烷氧基-3-氟苯。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于所述磺化试剂为浓硫酸、发烟硫酸、氯磺酸、无水吡啶与三氧化硫的分子复合物。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于所述磺化反应的条件为约50-150℃，反应1-10小时。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于所述卤化试剂为Cl2、Br2、I2或ICl。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于所述卤化反应的条件为30-100℃反应1-10小时。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于所述步骤(3)的反应条件为酸性条件约下100-200℃，反应1-10小时。
8.根据权利要求2所述的制备1，2-二烷氧基-3-氟苯的方法，其特征在于所述步骤(4)、(6)和(5‘)的反应条件为碱性条件，回流温度下反应1-10小时。
9.根据权利要求2所述的制备1，2-二烷氧基-3-氟苯的方法，其特征在于所述步骤(5)和(4‘)的反应是利用卤代烷的格氏反应或水解反应引入羟基的。
全文摘要
本发明涉及一种经由中间体2－氟－6－卤代苯酚制备1，2－二烷氧基－3－氟苯的方法，所述方法以2－氟苯酚为原料，经过磺化、卤化、脱保护、得到中间体2－氟－6－卤代苯酚；然后通过将所述中间体2－氟－6－卤代苯酚醚化、引入羟基再醚化等多步反应，制备得到1，2－二烷氧基－3－氟苯；或者将所述中间体2－氟－6－卤代苯酚羟基化，醚化，制备得到1，2－二烷氧基－3－氟苯。这种方法成本低、产率较高，适用于工业化生产。
文档编号C07C43/247GK1827569SQ20051000898
公开日2006年9月6日 申请日期2005年2月28日 优先权日2005年2月28日
发明者邱明建, 张炜, 陈朝晖, 张春山, 张雅丽 申请人:北京金源化学集团有限公司