专利名称：头孢他美双功能酯化前体药物化合物及其口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类以第三代头孢菌素类抗菌素头孢他美为有效成分的酯化前体药物化合物及其口服制剂，尤其是涉及一类具有双功能的酯化前体药物化合物及其口服制剂。
背景技术：
抗生素盐酸头孢他美酯(Cefetamet Pivoxil HydrochlorideC20H25N5O7S2.HCl)是第三代口服头孢菌素类抗菌素，头孢他美为其体内活性物。盐酸头孢他美酯主要是口服进入胃肠道后经肠壁酯酶水解形成活性的头孢他美而发挥抗菌作用。头孢他美对需氧、厌氧革兰氏阳性菌及阴性菌均显示出广谱和强抗菌活性，其作用为杀灭细菌，最大特点是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌具有很强的抗菌活性。同时，头孢他美对革兰氏阳性菌中的链球菌、肺炎球菌有很强的抗菌力，对需氧菌及厌氧菌所产生的青霉素酶、头孢菌素酶、氧亚氨头孢菌素酶等多种β-内酰胺酶也极为稳定。它具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛应用的抗感染口服药物。
然而，经研究发现，该药仍存在以下缺点(1)目前上市的剂型为固体制剂，由于该药在水中的溶解度小，导致这些口服制剂的生物利用度较低，如片剂的绝对生物利用度仅为50％，其余部分被排出体外，造成很大浪费。(2)由于该药的口味很苦，故不便于用来制成分散片、咀嚼片、颗粒等多种口服制剂，特别是儿童和吞咽困难患者服用很困难。因此，提高该药物的溶解性，改变其口味成了急需解决的问题。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种新型头孢他美双功能酯化前体药物化合物及其口服制剂。该药物化合物的水溶性得到了有效提高，口服生物利用度显著优于盐酸头孢他美酯，且其甜度明显提高，更适合儿童及吞咽困难患者服用。
本发明是通过实施如下的技术方案来实现本发明目的本发明的特征在于以下列结构式表示的以头孢他美为有效成分的双功能酯化前体药物化合物 式中R为H，CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2或CH(CH3)C2H5。
其中，R为CH3时表示的化合物为盐酸头孢他美丙匹酯，其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(S)-丙氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯盐酸盐，结构式如下 本发明所述的头孢他美双功能酯化前体药物化合物的具体制备方法如下A、以头孢他美酯(1)为起始原料，并同时与叔丁氧羰基氨基酸一起加入到二氯甲烷溶剂中，于室温下搅拌后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，最后经缩合反应得到化合物(2)；B、将化合物(2)溶于甲酸中去保护基，再加入结晶溶剂并滴加浓盐酸，成盐后结晶干燥即得成品化合物(3)。
其化学反应式如下
所述叔丁氧羰基氨基酸选自叔丁氧羰基甘氨酸、叔丁氧羰基-L-丙氨酸、叔丁氧羰基-L-缬氨酸、叔丁氧羰基-L-亮氨酸或叔丁氧羰基-L-异亮氨酸，优选叔丁氧羰基-L-丙氨酸。
所述头孢他美酯与叔丁氧羰基氨基酸的摩尔比为1∶1～3。
所述结晶溶剂选取甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或二异丙醚。
本发明所述的头孢他美双功能酯化前体药物化合物，其给药途径为口服，剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂等。
本发明口服制剂是由头孢他美双功能酯化前体药物化合物与辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需的，如片剂的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂及防腐剂等。
所述口服制剂主要用于各种敏感菌引起的感染治疗。
本发明的优点在于盐酸头孢他美酯是在头孢他美的基础上引入一个亲脂组份特戊酰氧甲酯来酯化羧基，但其水溶性较差。而本发明是在此基础上，又在其7位(C-7)的噻唑环上的氨基位置上引入了一些亲水的氨基酸组份，从而使其水溶性得到了有效提高，口服生物利用度也显著优于盐酸头孢他美酯，同时，其甜度明显提高，更适合儿童及吞咽困难患者服用，扩展了本发明口服固体制剂的应用范围。
具体实施例方式实施例1(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(N-叔丁氧基羰基-(S)-丙氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基)]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯(a1)的制备将头孢他美酯19.2g，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酯15g加入到200ml二氯甲烷中，于室温搅拌10分钟后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐15.2g，4-二甲氨基吡啶0.44g，在18～25℃的温度下搅拌反应2小时，加入10％柠檬酸液60ml洗涤一次，5％NaHCO3溶液60ml洗涤一次，饱和NaCl溶液洗涤一次，取有机相加无水MgSO41g干燥30分钟，过滤，40℃浓缩至干得a1，19.4g，含量97.5％，收率75.7％。C29H40N6O10S2元素分析值为C，49.99；H，5.79；N，12.06；S，9.20。实际测定值为C，49.76；H，5.81；N，12.34；S，9.22。
实施例2(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(s)-丙氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯盐酸盐(b1)的制备反应瓶中，将a111g溶于55ml甲酸中，控制温度10～15℃，加入11ml乙醇，滴加浓HCl 1.8ml，搅拌10分钟，加入110ml异丙醇析出大量固体，降温至0～5℃，搅拌结晶2小时，过滤，异丙醇二次洗涤，50℃真空干燥得粉末状类白色固体b1，8.6g，含量98.0％，收率86.2％。C23H31ClN6O8S2元素分析值为C，44.62；H，5.05；Cl，5.73；N，13.57；S，10.36。实际测定值为C，44.4；H，5.12；Cl，5.83；N，13.49；S，10.31。
实施例3(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(N-叔丁氧羰基-甘氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基)]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯(a2)的制备将头孢他美酯19.2g，N-叔丁氧羰基甘氨酸6.6g加入到200ml二氯甲烷中，于室温搅拌10分钟，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐15.2g，4-二甲氨基吡啶0.44g，在18～25℃的温度下搅拌反应2小时后，加入10％柠檬酸液60ml洗涤一次，5％NaHCO3溶液60ml洗涤一次，饱和NaCl溶液洗涤一次，取有机相加无水MgSO41g干燥30分钟，过滤，40℃浓缩至干得a2，15.7g，收率62.6％。C28H38N6O10S2元素分析值为C，49.26；H，5.61；N，12.31；S，9.39。实际测定值为C，49.15；H，5.72；N，12.27；S，9.55。
实施例4(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(N-叔丁氧基羰基-(s)-缬氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基)]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯(a3)的制备将头孢他美酯19.2g，N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸24.5g加入到200ml二氯甲烷中，于室温搅拌10分钟，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐15.2g，4-二甲氨基吡啶0.44g，在18～25℃的温度下搅拌反应2小时后，加入10％柠檬酸液60ml洗涤一次，5％NaHCO3溶液60ml洗涤一次，饱和NaCl溶液洗涤一次，取有机相加无水MgSO41g干燥30分钟，过滤，40℃浓缩至干得a3，18.7g，收率70.1％。C31H44N6O10S2元素分析值为C，51.37；H，6.12；N，11.59；S，8.85。实际测定值为C，51.31；H，6.22；N，11.52；S，8.61。
实施例5(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(N-叔丁氧基羰基-(s)-亮氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基)]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯(a4)的制备将头孢他美酯19.2g，N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸18.3g加入到200ml二氯甲烷中，于室温搅拌10分钟，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐15.2g，4-二甲氨基吡啶0.44g，在18～25℃的温度下搅拌反应2小时后，加入10％柠檬酸液60ml洗涤一次，5％NaHCO3溶液60ml洗涤一次，饱和NaCl溶液洗涤一次，取有机相加无水MgSO41g干燥30分钟，过滤，40℃浓缩至干得a4，20.2g，收率74.3％。C32H46N6O10S2元素分析值为C，52.02；H，6.28；N，11.37；S，8.68。实际测定值为C，51.65；H，6.24；N，11.52；S，8.89。
实施例6(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(N-叔丁氧基羰基-(s)-异亮氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基)]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯(a5)的制备将头孢他美酯19.2g，N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸18.3g加入到200ml二氯甲烷中，于室温搅拌10分钟，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐15.2g，4-二甲氨基吡啶0.44g，25至18℃搅拌反应2小时后，加入10％柠檬酸液60ml洗涤一次，5％NaHCO3溶液60ml洗涤一次，饱和NaCl溶液洗涤一次，取有机相加无水MgSO41g干燥30分钟，过滤，40℃浓缩至干得a5，19.9g，收率73.2％。C32H46N6O10S2元素分析值为C，52.02；H，6.2；N，11.37；S，8.68。实际测定值为C，51.93；H，6.27；N，11.44；S，8.88。
实施例7(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-甘氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯盐酸盐(b2)的制备反应瓶中，将a211g溶于55ml甲酸中，控制温度10～15℃，加入11ml甲醇，滴加浓HCl 1.8ml，搅拌10分钟，加入110ml异丙醇析出大量固体，降温至0～5℃，搅拌结晶2小时，过滤，异丙醇二次洗涤，50℃真空干燥得粉末状类白色固体b2，8.1g，含量96.8％，收率81.4％。C22H29ClN6O8S2元素分析值为C，43.67；H，4.83；Cl，5.86；N，13.89；S，10.60。实际测定值为C，43.59；H，4.87；Cl，5.89；N，13.77；S，10.71。
实施例8(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(s)-缬氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯盐酸盐(b3)的制备反应瓶中，将a311g溶于55ml甲酸中，控制温度10～15℃，加入11ml乙醇，滴加浓HCl 1.8ml，搅拌10分钟，加入110ml乙醚析出大量固体，降温至0～5℃，搅拌结品2小时，过滤，乙醚二次洗涤，50℃真空干燥得粉末状类白色固体b38.9g，含量98.5％，收率88.9％。C25H35ClN6O8S2元素分析值为C，46.40；H，5.45；Cl，5.48；N，12.99；S，9.91。实际测定值为C，46.23；H，5.51；Cl，5.37；N，13.20；S，10.02。
实施例9(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(s)-亮氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯盐酸盐(b4)的制备反应瓶中，将a411g溶于55ml甲酸中，控制温度10～15℃，加入11ml乙醇，滴加浓HCl 1.8ml，搅拌10分钟，加入110ml二异丙醚析出大量固体，降温至0～5℃，搅拌结晶2小时，过滤，二异丙醚二次洗涤，50℃真空干燥得粉末状类白色固体b49g，含量97.6％，收率89.7％。C26H37ClN6O8S2元素分析值为C，47.23；H，5.64；Cl，5.36；N，12.71；S，9.70。实际测定值为C，47.11；H，5.57；Cl，5.52；N，12.68；S，9.91。
实施例10(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(s)-异亮氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯盐酸盐(b5)的制备反应瓶中，将a511g溶于55ml甲酸中，控制温度10～15℃，加入11ml乙醇，滴加浓HCl 1.8ml，搅拌10分钟，加入110ml异丙醇析出大量固体，降温至0～5℃，搅拌结晶2小时，过滤，异丙醇二次洗涤，50℃真空干燥得粉末状类白色固体b58.6g，含量97.2％，收率85.7％。C26H37ClN6O8S2元素分析值为C，47.23；H，5.64；Cl，5.36；N，12.71；S，9.70。实际测定值为C，47.21；H，5.54；Cl，5.57；N，12.57；S，9.87。
实施例11盐酸头孢他美丙匹酯片及其制备方法处方组成盐酸头孢他美丙匹酯 100g淀粉25g微晶纤维素 50g低取代羟丙基纤维素 12.5g10％淀粉浆 30ml硬脂酸镁2.0g制成1000片制备工艺分别称取处方量盐酸头孢他美丙匹酯、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加10％淀粉浆制软材，过20目筛网制湿粒，50℃干燥3小时，加硬脂酸镁过18目筛整粒，压片，每片重约0.19g。
实施例12盐酸头孢他美丙匹酯分散片及其制备方法处方组成盐酸头孢他美丙匹酯100g乳糖 37.5g微晶纤维素36g交联聚乙烯吡咯烷酮15g
10％聚乙烯吡咯烷酮溶液30ml十二烷基硫酸钠1.5g制成1000片制备工艺分别称取盐酸头孢他美丙匹酯、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加10％聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，过30目筛网制湿粒，50℃干燥3小时，加十二烷基硫酸钠过20目筛整粒，压片，片重约0.19g。
实施例13盐酸头孢他美丙匹酯胶囊及其制备方法处方组成盐酸头孢他美丙匹酯 100g淀粉25g微晶纤维素 50g低取羟丙基纤维素12.5g10％淀粉浆 25ml硬脂酸镁2.0g制成1000粒制备工艺分别称取处方量盐酸头孢他美丙匹酯、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加10％淀粉浆制软材，过20目筛网制湿粒，50℃干燥3小时，加硬脂酸镁过18目筛整粒，填充胶囊，胶囊重约0.19g。
实施例14盐酸头孢他美丙匹酯颗粒剂及其制备方法处方组成盐酸头孢他美丙匹酯100g蔗糖 525g羧甲基淀粉钠 495g10％淀粉浆30ml香精 2ml制成1000袋制备工艺分别称取盐酸头孢他美丙匹酯、蔗糖、羧甲基淀粉钠，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加10％淀粉浆制软材，过20目筛网制湿粒，50℃干燥3小时，过18目筛整粒，喷入香精，混合均匀，分装，每袋重约1.2g。
实施例15盐酸头孢他美丙匹酯咀嚼片及其制备方法处方组成盐酸头孢他美丙匹酯100g蔗糖 122g微粉硅胶 15g10％淀粉浆40ml香精 2ml硬脂酸镁 2g制成1000片制备工艺分别称取盐酸头孢他美丙匹酯、蔗糖，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加10％淀粉浆制软材，过20目筛制湿粒，50℃干燥3小时，加微粉硅胶、硬脂酸镁过18目筛整粒，喷入香精，混合均匀，压片，片重约0.24g。
实施例16盐酸头孢他美丙匹口腔崩解片及其制备方法处方组成盐酸头孢他美丙匹酯 100g微晶纤维素 30g乳糖50g甘露醇 15g交联聚乙烯吡咯烷酮 3g低取代羟丙基纤维素 3g硬脂酸镁2g微粉硅胶5g制成1000片制备工艺将各原辅料粉碎过100目筛备用，按处方量称取，混合均匀，直接粉末压片即得。片重约0.21g。所制得口腔崩解片经测试30秒内即可崩解完全。
实施例17盐酸头孢他美丙匹酯干混悬剂及其制备方法处方组成盐酸头孢他美丙匹酯100g
蔗糖 900g羧甲基纤维素钠 0.5g枸橼酸钠 0.3g枸橼酸 0.3g香精 2ml十二烷基硫酸钠 1g制成1000袋制备工艺将盐酸头孢他美丙匹酯超微粉碎，使粒径5微米以下，与已粉碎过100目筛的蔗糖充分混匀。用30％乙醇溶解枸橼酸钠、枸橼酸、十二烷基硫酸钠，然后加入羧甲基纤维素钠，配成胶浆备用。全量的胶浆制软材，用30目筛制湿粒，在50℃干燥3小时，20目筛整粒，喷入香精，混匀，分装即得，每袋重约1g。
实施例18对比试验将盐酸头孢他美丙匹酯胶囊与盐酸头孢他美酯胶囊平行给狗口服后，测定其Cmax、Tmax，前者分别是5.2±0.3mg/L、2±0.5h，后者为4.2±0.5mg/L、3.5±0.4h。试验结果表明口服盐酸头孢他美丙匹酯吸收更快，血药浓度更高，较盐酸头孢他美酯表现出更强、更高效的抗菌活性。
权利要求
1.头孢他美双功能酯化前体药物化合物，其特征在于以下列结构式表示的以头孢他美为有效成分的双功能酯化前体药物化合物 式中R为H，CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2或CH(CH3)C2H5。
2.如权利要求1所述的药物化合物，其特征在于其中，R为CH3的化合物为盐酸头孢他美丙匹酯，其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7-[(2-(S)-丙氨酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸三甲基乙酰氧甲酯盐酸盐，结构式如下
3.如权利要求1所述的药物化合物，其特征在于该化合物的具体制备方法如下A、以头孢他美酯为起始原料，并同时与叔丁氧羰基氨基酸一起加入到二氯甲烷溶剂中，于室温下搅拌后加入1-乙基-3-(3二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，最后经缩合反应得到化合物；B、将上述化合物溶于甲酸中去保护基，再加入结晶溶剂并滴加浓盐酸，成盐后结晶干燥即得成品化合物。
4.如权利要求1或2所述的药物化合物，其特征在于所述叔丁氧羰基氨基酸选自叔丁氧羰基甘氨酸、叔丁氧羰基-L-丙氨酸、叔丁氧羰基-L-缬氨酸、叔丁氧羰基-L-亮氨酸或叔丁氧羰基-L-异亮氨酸，优选叔丁氧羰基-L-丙氨酸。
5.如权利要求1或2所述的药物化合物，其特征在于所述头孢他美酯与叔丁氧羰基氨基酸的摩尔比为1∶1～3。
6.如权利要求1或2所述的药物化合物，其特征在于所述结晶溶剂选取甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或二异丙醚。
7.如权利要求1或2所述的药物化合物的口服制剂，其特征在于包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂等。
8.如权利要求7所述的口服制剂，其特征在于由头孢他美双功能酯化前体药物化合物与辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需的，如片剂的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂及防腐剂。
全文摘要
本发明公开了一种头孢他美双功能酯化前体药物化合物及其口服制剂，该药物化合物的化学名称为(6R，7R)－3－甲基－7－[(2－(S)－丙氨酰氨基－4－噻唑基)－(甲氧亚氨基)乙酰氨基]－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂双环[4，2，0]辛－2－烯－2－甲酸三甲基乙酰氧甲酯盐酸盐；本发明同时给出了头孢他美双功能酯化前体药物化合物的结构通式及各种口服剂型。本发明药物化合物的水溶性得到了有效提高，吸收快，血药浓度高，口服生物利用度显著优于盐酸头孢他美酯，具有更强和高效的抗菌活性，同时，其甜度明显提高，可开发多种口服剂型，尤其更适合儿童及吞咽困难患者服用，扩展了本发明口服固体制剂的应用范围。
文档编号C07D501/22GK1687076SQ20051002056
公开日2005年10月26日 申请日期2005年3月24日 优先权日2005年3月24日
发明者朱晓茂, 余安国, 林国华, 莫兆明, 白云 申请人:朱晓茂