专利名称：拆分2－羟甲基－3－苯基丙酸光学异构体的方法
技术领域：
本发明涉及化学领域中拆分光学异构体的方法，具体涉及拆分消旋2-羟甲基-3-苯基丙酸得到其光学异构体的方法。
背景技术：
如下式(1)所示的(R)-2-羟甲基-3-苯基丙酸是肾素抑制剂(Chem.Lett，505-508，1990)和抗病毒药物(J.O.C，66，3474-52，2001)的重要中间体，也是合成具有ACE/NEP双重抑制作用的抗高血压药依卡曲儿(ecadotril)的重要原料。
对于化合物(1)的合成，文献EP906900报道通过手性胺拆分2-羟甲基-3-苯基丙酸2来制备，所用拆分剂及其拆分结果如表1所示
表1文献报道的对消旋2-羟甲基-3-苯基丙酸的拆分结果
可以看出已有报道的方法中，最好的拆分试剂为cis-1-氨基-2-茚满醇，但这种拆分剂原料本身不容易获取，价格昂贵；3-甲基-2-苯基-1-丁胺也很昂贵，工业化成本高；用α-苯乙胺拆分则兼有拆分效率低和回收利用较麻烦的缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拆分消旋的2-羟甲基-3-苯基丙酸得到光学活性的(R)-2-羟甲基-3-苯基丙酸的方法，其拆分效率高并且所用的拆分剂便宜易得。
根据本发明，采用葡辛胺作为拆分试剂通过拆分消旋的2-羟甲基-3-苯基丙酸得到光学活性的(R)-2-羟甲基-3-苯基丙酸，其结构式如式(1)所示。
其中葡辛胺与消旋2-羟甲基-3-苯基丙酸的比例可以是0.5～1.5∶1(摩尔比)，但通常是等量反应。
本发明的拆分方法对所用的溶剂并没有特殊的限制，可以是中性溶剂如水，醇类(如乙醇、甲醇、异丙醇)，酯类(如乙酸乙酯)，酮类(如丙酮、丁酮、甲基乙基酮)腈类(如乙腈)，芳香烃(如甲苯、二甲苯)或醚类(如四氢呋喃、甲基叔丁基醚)。这些溶剂中甲醇、乙醇和水最好，它们既可以单一使用也可以二者或三者的混合溶液使用。
所用溶剂的体积通常是每克2-羟甲基-3-苯基丙酸与葡辛胺的复合物需3～50ml溶剂。
为使得形成的非对映体中溶解度较小的盐从溶剂中析出，可以将2-羟甲基-3-苯基丙酸(2)与葡辛胺溶解于较稀的溶剂中再浓缩至析出结晶，或者将二者在加热条件下溶解于溶剂中再冷却结晶，也可以向上述溶液中加入可以降低溶解度的溶剂从而使盐析出。
析出的盐用一定的溶剂重结晶，采用固-液分离技术比如抽滤和离心得到。
重结晶后的盐用酸或者碱游离得到光学活性的2-羟甲基-3-苯基丙酸和相应的葡辛胺。具体地用酸性水溶液如盐酸水溶液游离，再用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取得到光学活性的2-羟甲基-3-苯基丙酸。含有葡辛胺的水相加入碱如氢氧化钠后通过重结晶得到分离，或者用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取进而回收再利用。
得到的结果如下表所示表2葡辛胺对(2)的拆分效果
本发明的优点在于，用葡辛胺拆分有良好的拆分效率，比与现有技术中便宜的苯乙胺作拆分剂的拆分效率高；而和昂贵的cis-1-氨基-2-茚满醇和3-甲基-2-苯基-1-丁胺拆分效果相当。对比表1和表2可以很容易地看出这一点。
本发明的优点还在于，所采用的拆分试剂价格低廉、易于回收，非常适合工业化生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS，溶剂CDCl3)；Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。
实施例一10.0g(55.6mmol)2-羟甲基-3-苯基丙酸、16.3g葡辛胺加入250ml单口瓶中，加入120ml乙醇，回流10分钟后自然冷却至室温，静置2天，过滤得固体10.0g。再用100ml乙醇重结晶1次，得固体9.4g。
固体加入50ml水中，搅拌下用10％NaOH水溶液调节pH9，过滤，滤液再用10％稀盐酸调节pH2，用80ml乙酸乙酯提取，有机相干燥浓缩。加入100ml石油醚搅拌结晶得白色固体3.6g(收率36％，mp 68-69℃)。
1HNMR(CDCl3)7.19-7.31(5H，m)，5.91(1H，br)，3.71-3.81(2H，m)，2.92-3.12(1H，m)，2.84-2.92(2H，m)[α]D20＝+13.1°(c＝1，CHCl3)实施例二将18g(100mmol)2-羟甲基-3-苯基丙酸、29.3g(100mmol)葡辛胺加入100ml单口瓶中，加入150ml异丙醇和10nl水，于80℃下搅拌10分钟自然冷却至室温，静置24小时，过滤得固体21.7g。再用30ml乙醇重结晶2次，得固体19.8g。
固体加入50ml水，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2，过滤干燥得白色固体7.2g(收率40.3％)实施例三将13.6g(75.6mmol)2-羟甲基-3-苯基丙酸、13.3g(45.4mmol)葡辛胺加入100ml单口瓶中，加入50ml甲醇，回流10分钟后自然冷却至室温，静置2天，过滤得固体15.6g。再用30ml乙醇重结晶2次，得固体14.2g。固体加入50ml水，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2，用80ml乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩。用100ml石油醚搅拌结晶，得白色固体5.4g(收率39.8％)以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.一种拆分2-羟甲基-3-苯基丙酸的方法，用来拆分消旋的2-羟甲基-3-苯基丙酸得到光学活性的(R)-2-羟甲基-3-苯基丙酸，如下式(1)所示 其特征在于包括以下步骤a、消旋2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸与葡辛胺在一定溶剂中形成两个非对映体；b、分离得到较小溶解度的非对映体；c、通过重结晶、酸或碱游离得到(R)构型的2-羟甲基-3-苯基丙酸。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤a中所用拆分溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮或其与水的混合溶液。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤a所用溶剂的体积是每克2-羟甲基-3-苯基丙酸与葡辛胺的复合物需3～50ml溶剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤b使得形成的非对映体中溶解度较小的盐从溶剂中析出的方法是，可以将2-羟甲基-3-苯基丙酸与葡辛胺溶解于较稀的溶剂中再浓缩至析出结晶，或者将二者在加热条件下溶解于溶剂中再冷却结晶，也可以向上述溶液中加入可以降低溶解度的溶剂从而使盐析出。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤c对所得到的盐用酸或者碱游离的方法是，先用酸性水溶液如盐酸水溶液游离，再用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取得到光学活性的2-羟甲基-3-苯基丙酸；含有葡辛胺的水相加入碱如氢氧化钠后通过过滤重结晶得到分离。
全文摘要
本发明提供一种拆分2－羟甲基－3－苯基丙酸光学异构体的方法，通过用葡辛胺作为拆分剂与消旋的2－羟甲基－3－苯基丙酸在一定溶剂中形成两个非对映体，分离得到较小溶解度的非对映体，再通过重结晶、酸或碱游离得到；所用拆分溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮等或其与水的混合溶液。本发明方法的拆分效率高并且所采用的拆分剂容易获取，价格低廉且易于回收，适合工业化生产。
文档编号C07C51/42GK1931821SQ20051002973
公开日2007年3月21日 申请日期2005年9月16日 优先权日2005年9月16日
发明者侯建, 赵惠清, 王国平, 何康永, 陈旭东 申请人:上海医药工业研究院