专利名称：没食子酸酰腙衍生物、制法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及没食子酸的衍生物，更具体指没食子酸酰腙衍生物、制法及用途。
背景技术：
没食子酸(gallic acid，GA)，也称倍酸或五倍子酸，化学名3，4，5一三羟基苯甲酸，是可水解鞣质的组成部分，广泛存在于葡萄、茶叶等植物中，大量存在于五倍子中，它也存在于许多中药内，是自然界存在的一种多酚类化合物。
它还是一种重要的有机化工原料，医用价值极高，是良好的抗氧化剂和止血收敛剂；已有文献证实没食子酸具有抗炎、抗突变、抗氧化、抗肿瘤、杀锥虫、抗乙肝病毒等多种生物学活性。
我们合成了具有抗肿瘤活性的一类新化合物-没食子酰肼和没食子酰腙类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类没食子酸酰腙衍生物。
本发明的另一目的是提供该类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的是提供该类衍生物的用途。
本发明的没食子酸酰腙类衍生物的结构如下
其中R1为H、OHR2为H、OCH3R3为H、OCH3、OH、N(CH3)2R4为H、Cl、本发明通过下列步骤实施没食子酰肼的合成取没食子酸酯固体，室温搅拌下滴加入水合肼，再补加入无水C1～C4低级醇，加热搅拌，6～9小时后反应结束。抽滤，固体经多次洗涤，得到没食子酰肼白色固体。
没食子酸酯包括甲酯、乙酯、丙酯或丁酯等。
没食子水杨酰腙的合成取上步制得的产品没食子酰肼，室温搅拌下滴加入相应芳香醛的醇溶液，加热回流，约6～10小时后反应结束。后处理得到没 食子酰腙产品。
其中R1为H、OHR2为H、OCH3R3为H、OCH3、OH、N(CH3)2R4为H、Cl、醇溶液选自C1～C4直链或支链的低级醇，例甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等。
药理实验1、肿瘤细胞株HL-60人白血病A-549人肺腺癌2、抑制率计算3、筛选方法四氮唑盐(Methyl-Thiazol-Tetrozolium，MTT)还原法磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法作用时间72小时药物作用评价强效10-6mol/L＞＝85％或10-7mol/L＞50％弱效10-5mol/L＞＝85％或10-6mol/L＞50％无效10-5mol/L＜85％实验结果所合成的没食子酰肼和没食子酰腙的抗肿瘤活性测试结果见表1中所示。
Table1.没食子酸衍生物对肿瘤细胞生长的抑制率％
从表中数据可以得到如下结论取代基的种类、数目及位置对没食子酰腙类衍生物的抗肿瘤生物活性具有明显的影响作用不论是对于HL-60肿瘤细胞株，还是对于A-549肿瘤细胞株，在10-4M浓度时1)2-位羟基的没食子酰腙类衍生物的抗肿瘤活性明显强于4-位羟基的没食子酰腙类衍生物；2)5-位卤素明显的可以增强没食子酰腙类衍生物的抗肿瘤活性。
没食子酰腙衍生物(GS、GV、GOV、GOV-Cl、GDN)对HL-60和A-549的抗肿瘤活性都明显强于没食子酰肼化合物(GH)；没食子酰腙衍生物GDN对HL-60的抗肿瘤活性，随着浓度从10-4M到10-6M的稀释，抗肿瘤活性明显增强，并且在10-6M浓度时达到91.2％的抑制率，初步判断GDN对具有强效的抗肿瘤活性。
具体实施例方式
实施例1取0.01mol的没食子酸甲酯置于圆底瓶中，于室温搅拌下缓慢加入9mL的水合肼(85％)。30分钟后，再加入50mL无水乙醇，加热回流。约8小时后反应完成，放置过夜。抽滤，滤饼经水洗多次后，得到没食子酰肼的白色固体。
实施例2取0.005mol的没食子酰肼于圆底瓶中，在50mL的无水乙醇中，室温搅拌下加入0.005mol的相应芳香醛的乙醇溶液，加热回流。约6小时后停止反应，反应残留物经后处理即得到没食子醛腙的固体产品。其质谱数据依次为GSMS(70eV)m/z(％)288，169，153，136，125，79，51；GVESI-MS318；GOVMS(70eV)m/z(％)318，166，153，125，79，51；GOV-ClMS(70eV)m/z(％)368，351，184，169，142，78，63，51；GDNMS(70eV)m/z(％)315，163，146，121，77，65；同实施例2的方法可制备下列化合物，数据如下没食子酸类衍生物的图谱表征 GBR1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H；GMBR1＝H，R2＝H，R3＝OCH3，R4＝H；GHBR1＝H，R2＝H，R3＝OH，R4＝H；GSR1＝OH，R2＝H，R3＝H，R4＝H；
GVR1＝H，R2＝OCH3，R3＝OH，R4＝H；GOVR1＝OH，R2＝OCH3，R3＝H，R4＝H；GOV-ClR1＝OH，R2＝OCH3，R3＝H，R4＝Cl；GDNR1＝H，R2＝H，R3＝N(CH3)2，R4＝HGSMS(70eV)m/z(％)288，169，153，136，125，79，51；IR(cm-1)3220(NH/OH)，1650(C＝O)，1601(C＝N)，1274(C-O)，956(N-N)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.85，11.46，9.28，8.96(4H，s，OH或NH)，8.57(1H，s，CH)，7.49-7.46(2H，d，ArH)，7.30-7.26(3H，t，ArH)，6.97-6.89(2H，s，ArH)，3.40(H2O)。
GVESI-MS318；IR(cm-1)3417(H2O)，3238(NH/OH)，1652(C＝O)，1591(C＝N)，954(N-N)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.38，9.54，9.21，8.85(5H，s，OH或NH)，8.28(1H，s，CH)，7.29(1H，s，ArH)，7.04-7.02(1H，d，ArH)，6.89(2H，s，ArH)，6.83-6.81(1H，d，ArH)，3.82(3H，s，-OCH3)，3.40(H2O)。
GOVMS(70 eV)m/z(％)318，166，153，125，79，51；IR(cm-1)3257(NH/OH)，1649(C＝O)，1608(C＝N)，952(N-N)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.82，11.21，9.27，8.95(5H，s，OH或NH)，8.57(1H，s，CH)，7.08-7.06(2H，d，ArH)，7.03-7.01(2H，d，ArH)，6.94(2H，s，ArH)，6.87-6.84(1H，t，ArH)，3.82(3H，s，-OCH3)，3.40(H2O)。
GOV-ClMS(70eV)m/z(％)368，351，184，169，142，78，63，51；IR(cm-1)3321(NH/OH)，1662(C＝O)，1621(C＝N)，953(N-N)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.86，11.08，9.23，8.93(4H，s，OH或NH)，8.54(1H，s，CH)，7.19(1H，d，ArH)，7.04(1H，d，ArH)，6.92(2H，s，ArH)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.40(H2O)。
GDNMS(70eV)m/z(％)315，163，146，121，77，65；IR(cm-1)3297(NH/OH)，1664(C＝O)，1610(C＝N)，945(N-N)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.24，9.18，8.81，8.50(4H，s，OH或NH)，8.24(1H，s，CH)，7.49-7.47(2H，d，ArH)，6.86(2H，s，ArH)，6.73-6.71(2H，d，ArH)，2.94(6H，s，-N(CH3)2)。
权利要求
1.一类结构如下的没食子酸酰腙类衍生物 其中R1为H、OHR2为H、OCH3R3为H、OCH3、OH、N(CH3)2R4为H、Cl。
2.如权利要求1所述的没食子酸酰腙类衍生物的制备方法，包括如下步骤a、以没食子酸酯为起始原料与水合肼反应得没食子酸酰肼；没食子酸酯包括甲酯、乙酯、丙酯或丁酯；b、上述没食子酸酰肼与芳香醛反应，得没食子酸酰腙产品。
3.根据权利要求2所述的没食子酸酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于室温滴加水合肼和加热回流。
4.根据权利要求2所述的没食子酸酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于加热搅拌滴加相应醛的醇溶液。
5.根据权利要求4所述的没食子酸酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于醇溶液选自C1～C4直链或支链的低级醇，例甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇。
6.如权利要求1所述的没食子酸酰腙类衍生物的用途是在制备治疗抗肿瘤药物中应用。
全文摘要
本发明公开了没食子酸酰腙衍生物、制法及用途，本发明没食子酸酰腙衍生物结构如图由没食子酸酯为起始原料与水肼反应，得酰肼，酰肼再与芳香醛反应得产品，经药理试验证明具有明显抗肿瘤活性。
文档编号C07C47/52GK1951911SQ20051003104
公开日2007年4月25日 申请日期2005年10月21日 优先权日2005年10月21日
发明者朱大元, 张玲 申请人:中国科学院上海药物研究所