专利名称：光学活性氨基酸或其盐的微波消旋方法
技术领域：
本发明属于手性化合物分离技术领域。具体地说是涉及一种手性有机化合物的制备方法，尤其是消旋D型或是L型氨基酸的方法，也可适用于其它手性氨基类化合物的消旋。
二、技术背景微波独特的内加热方式具有热效率高、加热速度快、受热体系均匀等特点，已广泛应用于工农业生产和社会生活的各个领域。近年来在化学反应过程中导入微波加热技术，不仅可使有机反应的速率比传统加热方法快几倍至几千倍，同时具有操作方便、产率高和产品易纯化等特点，而且体现出环保节能等诸多优点。其作为实现绿色化工的手段之一受到人们的广泛重视。
具有光学活性的氨基酸是重要的医药和食用化学品中间体。近年来，氨基酸类抗癌药物和营养保健品的开发应用，促进了光学纯氨基酸的生产发展。如D-苯丙氨酸是一种重要的手性试剂和医药中间体，它是五大主流药物(抗艾滋病药、脑血管药、抗肿瘤药、降血糖药和减肥药)的手性合成原料和中间体，目前工业上可以采用L-苯丙氨酸消旋后拆分的方法制备D-苯丙氨酸。
光学活性氨基酸消旋方法主要有酸消旋法、碱消旋法、酶法消旋、高温高压消旋法和通过糖类(如葡萄糖，果糖等)在Maillard反应过程中发生消旋等方法。采用酸或碱的消旋方法，是当前消旋光学活性氨基酸或其盐的主要方法。
(1)使用微波辐射方法在密闭的特氟隆反应容器中，利用微波辐射产生的高温高压，在乙酸溶剂中消旋光学活性氨基酸[CHEN Shui-Tein，et al..International Journal of Peptide & Protein Research.1989，33(1)73-5]。该方法需要特殊的反应装置，且在高温高压下反应，安全性差；所使用的溶剂为乙酸，增加了生产成本。
(2)在一定压力下使用微波辐射连续反应器，在乙酸溶剂中消旋光学活性氨基酸[CHEN Shui-Tein，et al..Journal of the Chemical Society，ChemicalCommunications.1990，(11)807-809]。该方法虽然提高了消旋反应的安全性，但仍然采用较为昂贵的有机酸为反应溶剂，提高了生产成本。
(3)在醛催化下，以有机酸为反应溶剂热消旋光学活性氨基酸[Chibata I.，et al.EP82-300322，1982；Yamada S.et al..J.Org.Chem.，1983，48(6)843-846；蔡杨君，许文松.高校化学工程学报.2004，18(2)212-217；何佺，彭阳峰，蔡水洪.华东理工大学学报，2003，29(6)566-568；任飞，齐志超，孙汉杰.沈阳药科大学学报，1995，12(1)42-43]。该方法同样使用有机酸为反应溶剂，增加生产成本；同时在高温热消旋下氨基酸容易分解。
(4)光学活性氨基酸在碱、热条件下发生消旋反应[Masters P.M..J.Agric.Food Chem.，1979，27(3)507；Liardon R.，et al..J.Agric.Food Chem.，1983，31(2)432；Jenkins J..J.Agric.Food Chem，1984，32(5)1035；SmithG.G.，Reddy G.V..J.Org Chem，1989，54(19)4529-4535；方百盈，冯大炎.化学研究与应用，1997，9(1)40-44]。该方法仅对手性碳上具有斥电子R-基团的氨基酸，有良好的消旋作用，限制了该方法的使用范围。
(5)光学活性氨基酸在磷酸吡哆醛或水杨醛的催化下，在碱性水溶液中的热消旋[Kenichi I.，et.al..EP88-306630，1988；Matsumoto T.，et.al..JP87-219196，1987]。该方法反应时间较长，且所使用的磷酸吡哆醛价格昂贵。此外还有使用含芳香醛类物质高聚物为反应催化剂催化氨基酸消旋的方法[Mirviss S.B..US4713470，1987；Akabori S.，et.al..JP40027354，1965]，此方法所需反应时间也较长。
(6)光学活性氨基酸在4-葵烷氧基水杨醛和CG400I树脂吸附的金属离子共同作用下的碱性条件中消旋[Belokon Y.N.，et.al..Journal of MolecularCatalysis，1978，4(4)289-98]。该方法所用的催化剂较难获得，效率较低。
(7)利用生物体内的消旋酶进行光学活性氨基酸消旋[Yagasaki M.，et.al..Journal of Molecular Catalysis BEnzymatic，1998，4(1)1-11；SodaK.et.al..Journal of Molecular Catalysis BEnzymatic.2001，11(4)149-153]。用于消旋反应的消旋酶来源途径较少，且固定化酶的制备成本高，生产过程中污染控制要求严格。
(8)在高温高压条件下，使用强酸或强碱促进光学活性氨基酸消旋[SesajiI.，et.al..US3213106，1965]。该方法极易造成氨基酸分解。
(9)光学活性氨基酸通过糖类(如葡萄糖，果糖等)在Maillard反应过程中发生消旋[Bruckner H.，et.al..Amino Aicds，2001，21429-433.]。该方法消旋效率不高，产物分离较困难，只适合于分析和实验室规模的制备。
到目前为止，在常压条件下采用微波加热技术，以碱性或酸性水溶液为反应溶剂，加入催化剂量的醛类或酮类，或金属离子类，或醛类、酮类与金属离子混合物为催化剂，快速消旋光学活性氨基酸或其盐的方法未见文献报道。
发明内容
1.发明目的本发明的目的是提供一种生产成本低、后处理容易和适合工业化生产的光学活性氨基酸或其盐的消旋方法。
2.技术方案一种光学活性氨基酸或其盐的微波消旋方法，其特征在于以光学活性氨基酸或其盐为反应原料，在微波辐射条件下进行消旋反应，其方法步骤如下
将光学活性氨基酸或其盐溶于碱性或酸性溶液中，在常压和微波辐射条件下，在10℃到反应回流温度下，加入催化剂，进行消旋反应，使其消旋光学活性的氨基酸或其盐成为外消旋或部分外消旋的氨基酸或其盐。
上述步骤所述的光学活性氨基酸或其盐包括光学纯的L-氨基酸或其盐，或D-氨基酸或其盐，或是部分外消旋的光学活性氨基酸或其盐；如脂肪族氨基酸(丙氨酸、亮氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸和半胱氨酸)、芳香族氨基酸(苯丙氨酸和酪氨酸)、杂环族氨基酸(组氨酸、脯氨酸和色氨酸)及其它氨基酸(苯甘氨酸、对羟基苯甘氨酸、胱氨酸、高苯丙氨酸和多巴)。光学活性的氨基酸盐包括氨基酸盐酸盐、氨基酸硫酸盐、氨基酸磷酸盐、氨基酸硝酸盐和氨基酸醋酸盐。
上述步骤所述的碱溶液可以是0.1M～10M无机碱溶液包括用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钙、氢氧化钡或氨水，与水或水与低级醇类(如甲醇和乙醇)配制的溶液，也可是混合无机碱配制的相应溶液；碱溶液也可以是0.1M～10M有机碱溶液包括乙胺、二乙胺、三乙胺等及其与水或水与低级醇类(如甲醇和乙醇)配制的溶液，也可是混合有机碱配制的相应溶液；也可以是上述无机碱与有机碱混合后配制的相应溶液。
上述步骤所述的酸溶液可以是0.1M～10M无机酸溶液包括盐酸、硫酸、磷酸或硝酸，与水或水与低级醇类(如甲醇和乙醇)配制的溶液，也可是混合无机酸配制的相应溶液；酸溶液也可以是0.1M～10M有机酸溶液包括甲酸、乙酸、丙酸等，与水或水与低级醇类(如甲醇和乙醇)配制的溶液，也可是混合有机酸配制的相应溶液；也可以是上述无机酸与有机酸混合后配制的相应溶液。
上述步骤所述的微波辐射功率为0.1～100KW，额定微波频率为300MHz～300GHz。
上述步骤所述的的催化剂包括(1)醛类或酮类催化剂，其可以是脂肪族醛类或酮类，包括甲醛、乙醛、正丁醛或丙酮；或可以是芳香族醛类或酮类，包括苯甲醛、对羟基苯甲醛、水杨醛、邻氨基苯甲醛或苯乙酮。
(2)金属离子催化剂，该金属离子包括Cu2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Ni2+、Cr3+、Co2+、Al3+或Mn2+。
(3)也可以是上述醛类或酮类催化剂与金属离子的混合催化剂。
上述步骤所述的醛类或酮类催化剂使用量为光学活性氨基酸或其盐摩尔数∶醛类或酮类催化剂摩尔数＝1∶0.0001～0.5；金属离子催化剂使用量为光学活性氨基酸或其盐摩尔数∶金属离子摩尔数＝1∶0.0001～0.5；金属离子与上述醛类或酮类催化剂的混合催化剂使用量为光学活性氨基酸或其盐摩尔数∶醛类或酮类催化剂摩尔数∶金属离子摩尔数＝1∶0.0001～0.5∶0.0001～0.5。
上述步骤所述的消旋反应时间为0.05～12h。
3.技术效果本发明在常压下利用微波独特的内加热方式所具有的热效率高、加热速度快和受热体系均匀等特点，在光学活性氨基酸或其盐消旋反应过程中导入微波加热技术，使该微波反应具有操作方便、产率高、产品易纯化等优点，体现出环保节能的绿色化工生产要求。此消旋方法与目前工业上常用的消旋方法相比较，具有催化剂用量少、价格低、消旋效率高，反应速度快，条件温和，无需使用有机溶剂，而且经济可行。该消旋方法有助于提高从一种光学活性氨基酸或其盐转化为对映异构体氨基酸或其盐生产效率，适合大规模光学活性氨基酸或其盐制备的工艺路线。是一种经济可行、适合于工业化生产的高效消旋光学活性氨基酸或其盐方法。
具体实施例方式
通过以下实施例进一步理解本发明的实质实施例1L-苯丙氨酸16.5克(0.1mol)溶于200ml 2M三乙胺水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水杨醛，混合均匀后放入微波炉中，在额定微波频率为2450MHz，微波输出功率为650W条件下反应40min。用6M盐酸溶液调反应液PH到苯丙氨酸等电点，获得12.2克D，L-苯丙氨酸沉淀，而后母液继续浓缩至原体积的1/5，获得2.48克D，L-苯丙氨酸。反应总收率为88.96％，消旋度为100％。
实施例2部分外消旋D-丙氨酸17.8克(0.2mol)溶于100ml 2M氢氧化钾甲醇水混合溶液中，加入邻氨基苯甲醛1.21克(0.01mol)及氯化铜1.25克(0.01mol)，混合均匀后放入微波炉中，在额定微波频率为915MHz，微波输出功率为500W条件下反应1.5h。反应液加入2M盐酸水溶液调pH到5，并稀释此溶液至400ml。用732阳离子树脂分离此溶液，可以获得15.43克D，L-丙氨酸。反应总收率为86.67％，消旋度为100％。
实施例3L-亮氨酸硫酸盐21.9克(0.1mol)溶于200ml 1M碳酸钾水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水杨醛，三氯化铝0.133克(0.001mol)混合均匀后放入微波炉中，在额定微波频率为2450MHz，微波输出功率为100W条件下反应20min。用6M盐酸溶液调反应液PH到亮氨酸等电点，获得7.21克部分外消旋L-亮氨酸沉淀，而后母液继续浓缩至原体积的1/8，获得4.08克部分外消旋L-亮氨酸。反应总收率为86.18％(以亮氨酸计)，消旋度为65.2％。
实施例4部分外消旋D-苯丙氨酸16.5克(0.1mol)溶于250ml 3M氢氧化钠水-乙醇(1∶1)混合溶液中，加入0.12克(0.001mol)苯乙酮，混合均匀后放入微波炉中，在额定微波频率为915MHz，微波输出功率为800W条件下反应2h。而后按实施例1处理方法可分别得到12.1克和2.55克D，L-苯丙氨酸。反应总收率为88.79％，消旋度为100％。
实施例5L-高苯丙氨酸17.9克(0.1mol)溶于200ml 1M盐酸水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水杨醛及氯化铜1.25克(0.01mol)，混合均匀后放入微波炉中，在额定微波频率为2450MHz，微波输出功率为200W条件下反应8h。反应液加入5M碳酸氢钠溶液调PH到3，加水稀释至500ml，上732阳离子树脂柱吸附分离，3％氨水洗脱，收集洗脱液浓缩结晶得到15.52克D，L-高苯丙氨酸，反应总收率为85.20％，消旋度为100％。
实施例6L-赖氨酸盐酸盐18.3克(0.1mol)溶于150ml 2M盐酸水溶液中，加入硫酸亚铁0.152克(0.001mol)混合均匀后放入微波炉中，在额定微波频率为2450MHz，微波输出功率为800W条件下反应1h。用[OH-]型717阴离子树脂调反应液PH到4，真空浓缩，冷却结晶获得16.12克D，L-赖氨酸盐酸盐。反应总收率为88.09％，消旋度为100％。
实施例7L-组氨酸盐酸盐20.9克(0.1mol)溶于200ml 2M乙酸水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水杨醛，混合均匀后放入微波炉中，在额定微波频率为2450MHz，微波输出功率为300W条件下反应2h。反应液处理同实施例6可以获得18.44克D，L-组氨酸盐酸盐。反应总收率为88.23％，消旋度为100％。
实施例8D-苯甘氨酸15.1克(0.1mol)溶于200ml 1M盐酸水溶液中，加入2.9克(0.05mol)丙酮和0.155克(0.001mol)硫酸镍，混合均匀后放入微波炉中，在额定微波频率为915MHz，微波输出功率为200W条件下反应1h。用3M碳酸钠水溶液调反应液PH到苯甘氨酸等电点，获得11.6克D，L-苯甘氨酸，而后母液继续浓缩至原体积的1/5，可获得2.01克的D，L-苯甘氨酸。反应总收率为90.1％，消旋度为100％。
实施例9L-胱氨酸24克(0.1mol)溶于200ml 0.5M氢氧化钠水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水杨醛，混合均匀后放入微波炉中，在额定微波频率为915MHz，微波输出功率为800W条件下反应1h。用6N盐酸溶液调反应液PH到胱氨酸等电点，获得17.7克D，L-胱氨酸，而后母液继续浓缩至原体积的1/5，可获得2.13克D，L-胱氨酸。反应总收率为82.6％，消旋度为100％。
权利要求
1.一种光学活性氨基酸或其盐的微波消旋方法，其特征在于它是以光学活性氨基酸或其盐为反应原料，在常压和微波辐射条件下进行消旋反应，其方法步骤如下将光学活性氨基酸或其盐溶于碱性或酸性溶液中，在微波辐射条件下，在10℃到反应回流温度下，加入催化剂，进行消旋反应，使其消旋光学活性的氨基酸或其盐，成为外消旋或部分外消旋的氨基酸或其盐。
2.根据权利要求1所述的光学活性氨基酸或其盐的微波消旋方法，其特征在于所述的光学活性氨基酸或其盐包括光学纯的L-氨基酸或其盐，或D-氨基酸或其盐；或是部分外消旋的光学活性氨基酸或其盐，其中有脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、杂环族氨基酸及其它氨基酸；光学活性的氨基酸盐包括氨基酸盐酸盐、氨基酸硫酸盐、氨基酸磷酸盐、氨基酸硝酸盐和氨基酸醋酸盐。
3.根据权利要求2所述的光学活性氨基酸或其盐的微波消旋方法，其特征在于所述的脂肪族氨基酸包括丙氨酸、亮氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸和半胱氨酸；所述的芳香族氨基酸包括苯丙氨酸和酪氨酸；所述的杂环族氨基酸包括组氨酸、脯氨酸和色氨酸；所述的其它氨基酸包括苯甘氨酸、对羟基苯甘氨酸、胱氨酸、高苯丙氨酸和多巴。
4.根据权利要求1所述的光学活性氨基酸或其盐微波消旋方法，其特征在于所述的碱溶液是0.1M～10M无机碱溶液、0.1M～10M有机碱溶液和无机碱与有机碱混合后配制的溶液。
5.根据权利要求4所述的光学活性氨基酸或其盐微波消旋方法，其特征在于所述的无机碱溶液包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钙、氢氧化钡或氨水，与水或水与低级醇类配制的溶液；所述的有机碱溶液包括乙胺、二乙胺、三乙胺及其与水或水与低级醇配制的溶液。
6.根据权利要求1所述的光学活性氨基酸或其盐微波消旋方法，其特征在于所述的酸溶液是0.1M～10M无机酸溶液包括盐酸、硫酸、磷酸或硝酸，与水或水与低级醇配制的溶液，也可以是0.1M～10M有机酸溶液包括甲酸、乙酸、丙酸，与水或水与低级醇配制的溶液；也可以是上述无机酸与有机酸混合后配制的溶液。
7.根据权利要求1所述的光学活性氨基酸或其盐微波消旋方法，其特征在于权利要求1所述的微波辐射功率为0.1～100KW，额定微波频率为300MHz～300GHz。
8.根据权利要求1所述的光学活性氨基酸或其盐微波消旋方法，其特征在于所述的催化剂包括(1)醛类或酮类催化剂可以是脂肪族醛类或酮类，包括甲醛、乙醛、正丁醛或丙酮；或可以是芳香族醛类或酮类，包括苯甲醛、对羟基苯甲醛、水杨醛、邻氨基苯甲醛或苯乙酮。(2)金属离子催化剂，该金属离子包括Cu2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Ni2+、Cr3+、Co2+、Al3+或Mn2+。(3)也可以是上述醛类或酮类催化剂与金属离子的混合催化剂。
9.根据权利要求1所述的光学活性氨基酸或其盐微波消旋方法，其特征在于所述的醛类或酮类催化剂使用量为光学活性氨基酸或其盐摩尔数∶醛类或酮类催化剂摩尔数＝1∶0.0001～0.5；金属离子催化剂使用量为光学活性氨基酸或其盐摩尔数∶金属离子摩尔数＝1∶0.0001～0.5；金属离子与上述醛类或酮类催化剂的混合催化剂使用量为光学活性氨基酸或其盐摩尔数∶醛类或酮类催化剂摩尔数∶金属离子摩尔数＝1∶0.0001～0.5∶0.0001～0.5。
10.据权利要求1所述的光学活性氨基酸或其盐微波消旋方法，其特征在于权利要求1所述的反应时间为0.05～12h。
全文摘要
本发明公开了一种光学活性氨基酸或其盐的微波消旋方法，该方法是将光学活性氨基酸或其盐溶于碱性或酸性溶液中，在常压下和微波辐射条件下，在10℃到反应回流温度下，加入醛类或酮类，或金属离子类，或醛类、酮类与金属离子混合物为催化剂，进行消旋反应，使其消旋光学活性氨基酸或其盐成为外消旋的氨基酸或其盐。本发明在常压下利用微波加热技术，使该微波反应具有操作方便、产率高、产品易纯化等特点，此消旋方法与目前工业常用的消旋方法相比较，具有催化剂用量少、价格低、消旋效率高、反应速度快、条件温和、无需使用有机溶液，而且经济可行，适合于工业化生产的高效消旋光学活性氨基酸或其盐的方法。
文档编号C07C227/36GK1680282SQ200510038219
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月24日 优先权日2005年1月24日
发明者焦庆才, 刘毅, 郭丽芸, 李加友, 钱绍松, 贾晓娟 申请人:南京大学