专利名称：化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法
技术领域：
化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷及其合成方法，涉及核药物氟[18]-N-2-氟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷标记前体化合物的合成技术领域。
背景技术：
许多神经精神类疾病如帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷多动综合症、毒品可卡因成瘾等都与中枢神经系统的多巴胺系统的病变有密切关系。这种病变用一般的影像方法(B超、核磁共振、CT等)不能观察到，但可以通过对多巴胺系统的功能显像直观地显示出来。显像方法主要包括多巴胺代谢显像，多巴胺受体显像和多巴胺转运蛋白(DAT)显像。其中多巴胺转运蛋白显像优于另外两种方法，它能更早更及时地反应多巴胺系统的病变信息，因此对疾病的早期诊断、确诊，疗效监测具有重要意义。
目前为止，国内外报道了一系统的多巴胺转运蛋白显像剂，主要包括(1)用于单光子发射计算机断层(SPECT)的123I-β-CIT，123I-IPT，123I-Altrapne，123I-FPCIT，99mTc-TRODAT等；(2)用于正电子发射计算机断层(PET)的11C-CFT，11C-β-CIT，18F-CFT，18F-FPCIT，18F-FPCT，18F-FECNT等。这些药物有许多药理报道，并进行了初步临床研究。
在这些已研制的显像剂中，18F-FECNT(全名为氟[18]-N-2-氟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷)因其对DAT具有良好特异性结合、合适的药代动力学性质、较高的靶与非靶比值而成为一种优良的DAT显像剂。该药物于2000年由美国Emory大学首先研制，2003年成功地用于帕金森病的早期诊断和病情分级，现正在进行I期临床研究，其推广应用潜力很大。
由于18F的半衰期为110分钟，18F-FECNT只能存放数小时，在使用时都是现场进行放射化学合成，即现做现用。Emory大学采用的放射化学合成方法是两步法，如反应式(1)首先用1，2-二甲苯磺酰基乙烷与氟[18]阴离子进行亲核取代反应，制备1-氟[18]-2-甲苯磺酰基乙烷(化合物1)，然后再与2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(nor-CClT，化合物2)反应，生成目标产物氟[18]-N-2-氟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(18F-FECNT)，最后用高效液相色谱仪进行纯化，产率约21％，放射化学纯度为99％。
反应式(1).国外18F-FECNT的放射化学合成方法该方法缺点在于(1)操作繁琐，产率不稳定，所需时间长达3小时左右，不利于操作人员的放射防护；(2)工艺复杂，难以自动化，不利于推广应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷及其合成方法。为了克服国外制备18F-FECNT两步法的缺点，我们进行了一步法合成。化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOCClT)是直接制备18F-FECNT的标记前体。标记反应式(2)为 反应式(2)一步法制备18F-FECNT本发明的技术方案一步法的前提是必须制备标记前体化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOCClT，化合物3)，我们采用的化学合成路线如反应式(3)所示 反应式(3)
本发明的有益效果本发明合成了标记前体化合物MsOCClT，用MsOCClT与氟[18]阴离子进行亲核取代反应，可一步法直接制备18F-FECNT。而一步法直接制备18F-FECNT其优点在于(1)操作简单，用时不到1小时，大大减少了操作人员的放射性照射；(2)工艺简单，无特殊要求，可以方便地实现自动化，推广后可以象目前临床广泛使用的氟[18]-葡萄糖(18F-FDG)一样，利用自动合成仪进行全自动合成。本发明提出的化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的化学合成方法与纯化条件及中间产物N-2-羟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(HOCClT化合物4)均为国际上首次合成。
具体实施例方式
实施例1原料2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(nor-CClT)采用文献方法合成；A).N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(HOCClT，4)的合成N2气氛下，0.28g nor-CClT、0.50g 2-溴乙醇、0.75mL三乙胺加于15mL无水乙腈中，先常温搅拌10～15min，使nor-CClT溶解完全。停止通N2，油浴加热至60℃反应4h，停止加热，减压浓缩得到浅黄色固体。用35mL二氯甲烷溶解，依次用20mL 5％NaOH、20mL水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸去CH2Cl2得粗产品，硅胶柱层析纯化粗产品∶硅胶＝1∶80，展开剂为乙醚∶三乙胺∶甲醇＝7∶0.1∶0.1，得白色固体0.27g，产率83％；B).N-(2-甲磺酰乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的合成N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷162mg和甲基磺酸酐186mg，于2mL二氯甲烷中在30℃条件下搅拌36h，用C18柱，CH3OH∶H2O∶Et3N＝75∶25∶0.2高效液相鉴测反应进行程度，反应4小时后，边搅拌边加入4mL乙醚沉淀，倾去上清液，残余物再加入1mL二氯甲烷溶解；再重复进行沉淀、溶解、沉淀，将所得粘稠物真空干燥，得白色固体，即为产物。
用化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷与氟[18]阴离子进行亲核取代反应，可一步法直接制备18F-FECNT。
权利要求
1.一种氟[18]-N-2-氟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷标记前体化合物，其化学名称为N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷，化学结构式为
2.如权利要求1所述化合物的合成方法，其特征是合成路线的化学反应式为 具体合成步骤2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷采用文献方法合成；A).N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的合成N2气氛下，0.28g 2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷、0.50g 2-溴乙醇、0.75mL三乙胺加于15mL无水乙腈中，先常温搅拌10～15min，使2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷溶解完全，停止通N2，油浴加热至60℃反应4h，停止加热，减压浓缩得到浅黄色固体，用35mL二氯甲烷溶解，依次用20mL 5％NaOH、20mL水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸去CH2Cl2得粗产品，硅胶柱层析纯化粗产品∶硅胶＝1∶80，展开剂为 乙醚∶三乙胺∶甲醇＝7∶0.1∶0.1，得白色固体0.27g，产率83％；B).N-(2-甲磺酰乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的合成N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷162mg和甲基磺酸酐186mg，于2mL二氯甲烷中在30℃条件下搅拌36h，用C18柱，CH3OH∶H2O∶Et3N＝75∶25∶0.2高效液相鉴测反应进行程度，反应4小时后，边搅拌边加入4mL乙醚沉淀，倾去上清液，残余物再加入1mL二氯甲烷溶解；再重复进行沉淀、溶解、沉淀，将所得粘稠物真空干燥，得白色固体，即为产物。
3.如权利要求2所述的合成方法，合成的中间产物，该化合物化学名称为N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷，其化学结构式为
全文摘要
化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法，涉及核药物标记前体化合物的合成技术领域。本发明去甲基托烷(MsOCClT)，其合成方法为原料2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷，采用文献合成方法，然后，第一步反应以2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷和2－溴乙醇反应合成中间产物N－(2－羟乙基)－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷，第二步反应以N－(2－羟乙基)－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷和甲基磺酸酐反应，合成目标化合物。本发明提出的化合物和中间产物均为国际上首次合成并报导。本发明合成的化合物MsOCClT与氟[18]阴离子进行亲核取代反应，被用于一步法合成制备
文档编号C07D451/00GK1687062SQ20051003876
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月6日 优先权日2005年4月6日
发明者陈正平, 李晓敏, 王颂佩, 张同兴, 杨敏, 吴春英, 徐宇平, 潘栋辉, 陆春雄, 蒋泉福 申请人:江苏省原子医学研究所