专利名称：胆固醇的合成方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种甾族化合物的制备方法，具体涉及一种胆固醇的合成方法，以及在该合成方法中获得的中间体。
背景技术：
胆固醇具有甾体骨架，是合成甾体类化合物的重要原料。日本马氏用分歧杆菌使胆固醇降解4-雄甾烷-3，17-二酮(4AD)和雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(ADD)再转化成睾丸素，乙炔睾酮、雌二醇、炔诺酮来生产性激素、育肥激素、分娩助剂和口服避孕药；人造牛黄成分中含2％的胆固醇；制药中胆固醇作为乳化剂和药物制剂的助剂，由于它可以增加药剂中药用油脂的乳化和渗和，也是一种亲水性和吸水性软膏基质，另外也可用作载体材料制造脂质体；化妆品中保湿剂；光电材料中液晶体的原料。另外维生素D3、胆维丁、牛黄酸的合成原料也是胆固醇。
目前胆固醇的来源是动物，主要是将猪、牛、羊的脑和脊椎腱皂化后，利用有机溶剂萃取。由于现在发现的许多疾病都是动物传播给人类的，尤其是上世纪末欧洲的疯牛病的发现，以及本世纪初的猪链球菌感染，使人们对传统制法的胆固醇的安全性产生怀疑。人们需要一种安全系数大的胆固醇。
因此，人们开始研究采用合成或半合成的方法来生产胆固醇。由于胆固醇的分子结构复杂，虽然人们早在1815年就发现了胆固醇，但对于甾体类化合物的合成一直到上世纪50年代才有了突破。1951年，伍德沃德(R.B Woodward)完成了胆固醇的全合成，然而，其采用的方法反应途径要30多步，产率很低，不适合工业生产。
薯蓣苷元可以从薯蓣科植物(如穿山龙、黄山药、盾叶薯蓣等)中提取制备，研究表明，薯蓣苷元的结构中甾体环部分与胆固醇一致，它们的区别在于前者17位上的支链两个含氧环。因而，本发明的发明人希望以薯蓣苷元为原料，通过合成的方法来获得胆固醇，以适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明目的是提供一种工艺简单、产率较高的胆固醇的合成方法，同时提供该合成方法的中间体。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是一种胆固醇的合成方法，以薯蓣苷元为原料，进行如下处理(1)羟基的保护将薯蓣苷元用氢化钠或氢化钾处理，获得薯蓣苷元醇钠或薯蓣苷元醇钾，反应摩尔比为1∶1.2～2.0；再与硫酸二甲酯反应，获得薯蓣苷元-3-甲醚，反应摩尔比为1∶1.0～2.0；(2)开环反应将获得的薯蓣苷元-3-甲醚用盐酸-锌体系还原开环成16，26-二羟基胆固醇-3-甲醚，薯蓣苷元-3-甲醚、盐酸和锌的摩尔比为1∶50～150∶50～150；(3)磺酰化反应16，26-二羟基胆固醇-3-甲醚溶解在吡啶或三乙基胺溶剂中，冷却到5℃以下，缓慢加入甲磺酰氯或甲磺酸酐，反应摩尔比1∶2.5～5，室温搅拌过夜，萃取获得16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚；(4)磺酸酯还原16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚溶解于乙二醇二甲醚中，用锌-碘化钠-水体系加热回流反应4～6小时，反应温度？，反应产物经萃取获得胆固醇-3-甲醚，16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚、锌和碘化钠的摩尔比为1∶2～8∶5～12；(5)甲醚基乙酰化将上述获得的胆固醇-3-甲醚进行甲醚基乙酰化，获得乙酸胆固醇酯；(6)皂化反应乙酸胆固醇酯在甲醇-四氢呋喃混合溶剂中用氢氧化钠或氢氧化钾处理，反应摩尔比为1∶5～8，获得胆固醇。
上述技术方案中，所述的步骤(1)羟基的保护和步骤(2)开环反应在现有技术中有报导，主要用于制备激素类化合物的研究；步骤(5)甲醚基乙酰化和步骤(6)皂化反应亦有报导，为研究者在研究胆固醇的转化时报道的一些研究成果，是以胆固醇为原料进行转化，再反向转化为胆固醇的一些研究性报导，由于原料不能获得，上述研究并不能用于制备胆固醇。本发明通过两个中间体成功地把上述过程连结起来，以自然界能提取获得的原料为基础，制备出了胆固醇。
上述技术方案中的合成路线可表达如下
也就是第一步将3位上的羟基转变为甲氧基，即生成薯蓣苷元甲醚进行羟基的保护。
第二步进行开环反应，生成16和26位各含有一个羟基的化合物。
第三步对16，26位的羟基进行磺酰化反应，生成二磺酸酯化合物。
第四步二磺酸酯化合物进行还原反应，脱去磺酰基，生成胆固醇甲醚。
第五步胆固醇甲醚的乙酰化反应，生成乙酸胆固醇酯。
第六步乙酸胆固醇酯的皂化反应，生成胆固醇。
本发明同时给出了上述合成方法中产生的两个中间体，其一为16，26-二羟基胆固醇-3-甲醚，其结构式为， 式中，Me为甲基。
其二为16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚，其结构式为， 式中，Me为甲基，Ms为甲磺酰基。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点1.本发明以薯蓣苷元为原料经过羟基的保护、开环反应、磺酰化反应、磺酸酯还原、甲醚基乙酰化和乙酰基水解，六步反应成功合成了目标分子3-β-羟基胆固醇。反应工艺简单，产率高，总产率为60.6％。
2.本发明选择甲磺酰氯或甲磺酸酐进行磺酰化和还原反应，因而能获得高产率的胆固醇甲醚。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述实施例一胆固醇的合成方法，包括下列步骤[羟基的保护]6.0克(0.15mol)60％的氢化钠置于1L的三颈瓶中，加入500ml无水处理过的四氢呋喃，搅拌下将41.6克(0.1mol)薯蓣苷元分批加入其中，加完后继续搅拌反应15分钟，然后向混合液中加入18.9克(0.15mol)的硫酸二甲酯，反应物室温搅拌过夜，向反应体系中滴加甲醇分解过量的氢化钠，直到加入甲醇无气体产生，混合液倒入2L水中，冷却过滤，粗产品用甲醇重结晶，得白色针状晶体40.6克。熔点184.5-185.0℃，产率95.3％。
20克(0.046mol)薯蓣苷元3-甲醚和300克(4.6mol)优质锌粉置于2L的三颈瓶中，加入1L的无水乙醇，悬浊液加热回流。同时向反应体系中滴加380ml浓盐酸，约1.5小时滴完，加完后继续回流反应30分钟，然后趁热除去未反应的锌粉，滤渣用少量乙醇漂洗，滤液倒入1.5L水中冷却，析出白色固体，抽滤，粗产品用甲醇-水混合溶剂重结晶。得18.05克16，26-二羟基胆固醇，熔点150.8-151.5℃，产率92.2％。
20.05克(0.046mol)16，26-二羟基胆固醇置于500ml圆底烧瓶中，加入300ml吡啶溶解，冷却到5℃以下，向体系中慢慢加入甲磺酰氯22.91(0.20mol)克，室温搅拌过夜。减压蒸去大部分的吡啶，用600ml的1，2-二氯乙烷溶解产物，用10％盐酸洗涤两次，再水洗涤两次，溶液用无水硫酸钠干燥后除去溶剂，得16，26-二甲磺酰氧基胆固醇油状液体27克。
27克(0.046mol)16，26-二甲磺酰氧基胆固醇溶于500ml乙二醇二甲醚中，加入34.5克(0.23mol)碘化钠和35克(0.54mol)优质锌粉，再加入30ml水，混合物加热回流反应4-6小时，体系冷却后2L异丙醚稀释，抽滤，滤液分别用500ml水、500ml 15％盐酸、500ml水、500ml饱和碳酸氢钠、500ml10％硫代硫酸钠各洗一次，最后用300ml水洗两次。溶液经无水硫酸钠干燥后除去溶剂得一粘稠状液体。用丙酮-甲醇混合溶剂重结晶得片状晶体16.5克。熔点83.2-83.4℃，产率80.8％[胆固醇甲醚乙酰化]采用参考文献(Bruce Ganem and Vernon R.Small，J.Org.Chem，39(25)，3728～3730(1974))给出的方法，得一白色片状固体。熔点110.1-111.8℃，产率87.0％。
具体操作过程为6.0克(0.015mol)胆固醇甲醚置于500ml圆底烧瓶中，加入50ml乙酸乙酯，全部溶解后再加入等量乙酸酐，然后加入0.5克(0.003mol)无水三氯化铁，室温搅拌12小时。向反应体系中加石油醚500ml转移至分液漏斗用水萃取1次，再用10％的碳酸氢钠液洗涤两次，最后用水洗两次，无水硫酸钠干燥后除去溶剂，剩余物用石油醚-乙酸乙酯(10∶1)在硅胶柱上层析除去少量低极性物，得白色固体5.8克。
2.1克(0.005mol)乙酸胆固醇酯置于500ml圆底烧瓶中，加入5mol/L氢氧化钠甲醇溶液100ml和200ml四氢呋喃，室温搅拌12小时。向反应体系中加入150～200ml水，用300ml二氯甲烷分三次萃取，少量水洗后无水硫酸钠干燥，除去溶剂后粗产物用乙醇重结晶，得白色针状晶体1.9克。熔点148.3～148.9℃，产率98.1％。最终产物即为胆固醇。
实施例二一种胆固醇的合成方法，以薯蓣苷元为原料，进行如下处理(1)羟基的保护在有机溶剂存在的条件下，将薯蓣苷元用氢化钠或氢化钾处理，获得薯蓣苷元醇钠或薯蓣苷元醇钾，反应摩尔比为1∶1.2～2.0；再与硫酸二甲酯反应，反应摩尔比为1∶1.0～2.0，用甲醇去除过量的氢化钠或氢化钾，在水中冷却过滤，重结晶，获得薯蓣苷元-3-甲醚；(2)开环反应将获得的薯蓣苷元-3-甲醚与锌粉一起加入无水乙醇中，悬浊液加热回流，缓慢滴加浓盐酸，反应产物经抽滤、重结晶后，获得16，26-二羟基胆固醇-3-甲醚，薯蓣苷元-3-甲醚、盐酸和锌的摩尔比为1∶50～150∶50～150；(3)磺酰化反应16，26-二羟基胆固醇-3-甲醚溶解在吡啶或三乙基胺溶剂中，冷却到5℃以下，缓慢加入甲磺酸酐，反应摩尔比1∶2.5～5，室温搅拌过夜，减压蒸去大部分溶剂，用二氯乙烷萃取，以盐酸和水洗涤、干燥后获得16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚；(4)磺酸酯还原16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚溶解于乙二醇二甲醚中，用锌-碘化钠-水体系加热回流反应4～6小时，反应产物冷却后经多次萃取获得胆固醇-3-甲醚，16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚、锌和碘化钠的摩尔比为1∶2～8∶5～12；(5)甲醚基乙酰化将上述获得的胆固醇-3-甲醚进行甲醚基乙酰化，获得乙酸胆固醇酯；(6)皂化反应乙酸胆固醇酯在甲醇-四氢呋喃混合溶剂中用氢氧化钠或氢氧化钾处理，反应摩尔比为1∶5～8，获得胆固醇。
权利要求
1.一种胆固醇的合成方法，其特征在于，以薯蓣苷元为原料，进行如下处理(1)羟基的保护将薯蓣苷元用氢化钠或氢化钾处理，获得薯蓣苷元醇钠或薯蓣苷元醇钾，反应摩尔比为1∶1.2～2.0；再与硫酸二甲酯反应，获得薯蓣苷元-3-甲醚，反应摩尔比为1∶1.0～2.0；(2)开环反应将获得的薯蓣苷元-3-甲醚用盐酸-锌体系还原开环成16，26-二羟基胆固醇-3-甲醚，薯蓣苷元-3-甲醚、盐酸和锌的摩尔比为1∶50～150∶50～150；(3)磺酰化反应16，26-二羟基胆固醇-3-甲醚溶解在吡啶或三乙基胺溶剂中，冷却到5℃以下，缓慢加入甲磺酰氯或甲磺酸酐，反应摩尔比1∶2.5～5，室温搅拌过夜，萃取获得16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚；(4)磺酸酯还原16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚溶解于乙二醇二甲醚中，用锌-碘化钠-水体系加热回流反应4～6小时，反应产物经萃取获得胆固醇-3-甲醚，16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚、锌和碘化钠的摩尔比为1∶2～8∶5～12；(5)甲醚基乙酰化将上述获得的胆固醇-3-甲醚进行甲醚基乙酰化，获得乙酸胆固醇酯；(6)皂化反应乙酸胆固醇酯在甲醇-四氢呋喃混合溶剂中用氢氧化钠或氢氧化钾处理，反应摩尔比为1∶5～8，获得胆固醇。
2.权利要求1合成方法的中间体，为16，26-二羟基胆固醇-3-甲醚，其结构式为， 式中，Me为甲基。
3.权利要求1合成方法的中间体，为16，26-二甲磺酰氧基胆固醇-3-甲醚，其结构式为， 式中，Me为甲基，Ms为甲磺酰基。
全文摘要
本发明公开了一种胆固醇的合成方法，以薯蓣苷元为原料，进行如下处理羟基的保护、开环反应、磺酰化反应、磺酸酯还原、甲醚基乙酰化和皂化反应，获得胆固醇。本发明同时公开了上述方法中获得的两种中间体，即16，26－二羟基胆固醇－3－甲醚和16，26－二甲磺酰氧基胆固醇－3－甲醚。本发明以薯蓣苷元为原料，六步反应成功合成了胆固醇。反应工艺简单，产率高，适合工业化生产。
文档编号C07J9/00GK1772760SQ20051009476
公开日2006年5月17日 申请日期2005年10月8日 优先权日2005年10月8日
发明者朱永明, 秦烈娜, 刘蕊 申请人:苏州大学