专利名称：制备瑞巴派特的改进的方法
技术领域：
本发明提供了一种制备可用做治疗胃溃疡等药物的瑞巴派特的改进的方法，该方法能够以高纯度和高产率制备瑞巴派特。
背景技术：
瑞巴派特是一种下面式(1)的喹诺酮化合物(化学名称2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸)，它是一种对治疗胃溃疡、急性胃炎或由慢性胃炎的急性恶化造成的胃粘膜损伤具有强有力效果的药物。
作为制备瑞巴派特的方法的例子，已知在下面的方案1中所显示的方法(JP-A-60-19767)。如下说明该方法即，在碱如乙醇钠存在下，将溴甲基喹诺酮(2)与乙酰胺丙二酸二乙酯(3)反应得到喹诺酮丙二酸酯化合物(4)；水解化合物(4)并且在无机酸如盐酸存在下脱羧来制备喹诺酮氨基酸化合物(5)；并且然后用4-氯苯甲酰氯(6)酰化化合物(5)来制备所需要的式(1)的瑞巴派特。
方案1 可以如例如在下面的方案2中所显示的方式来制备上面的起始原料溴甲基喹诺酮即，用溴、N-溴代琥珀酰亚胺或类似物溴化N-乙酰乙酰替苯胺(7)来得到式(8)的化合物；并且然后用缩合剂如浓硫酸将化合物(8)关环来制备化合物(2)。然而产物(2)含有作为杂质的下式(9)的6-溴代喹诺酮化合物，它是上述溴化反应的副产物之一。
方案2 根据上面的方案1，当将溴甲基喹诺酮(2)转化为瑞巴派特(1)时，在溴甲基喹诺酮(2)中所含的上述杂质，即6-溴代喹诺酮化合物(9)如下面的方案3所示与溴甲基喹诺酮(2)以相同的方式反应，其经过式(10)和式(11)的相应化合物得到相应的式(12)的6-溴代化合物，并且从而在所要的瑞巴派特(1)中含有杂质(12)。
方案3 通过控制在上述的方案2中所显示的溴化反应的条件，可能部分减少生成的杂质6-溴代喹诺酮化合物(9)的量，例如使所用的溴与N-乙酰乙酰替苯胺(7)等摩尔量或更少并且使反应温度为50℃或更低，然而只通过控制反应条件来减少6-溴代喹诺酮化合物(9)的生成是非常有限的，没有明显地减少所需要的溴代喹诺酮(2)的产率。
相应地，当所需要的瑞巴派特(1)用作药物时，必须要除去上述污染的杂质6-溴代化合物(12)，然而制备具有高纯度和高产率的瑞巴派特是很困难的，因为上述的除去是非常困难的并且通过重结晶或用溶剂洗涤并不能充分地除去杂质，并且另外通过操作会伴随着损失所需要的瑞巴派特。从上述角度，开始研究除去在溴甲基喹诺酮(2)中所含的6-溴代喹诺酮化合物(9)。
因此，从溴甲基喹诺酮(2)中除去污染的杂质6-溴代化合物(9)的方法包括，例如从不同的溶剂中重结晶并且用不同的溶剂分散/洗涤；然而上述方法不能够对除去提供任何充分的作用。并且，例如用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等，可以观察到对除去产生了一定的作用；然而，在这种情况中由于转移到滤液中而损失了许多溴甲基喹诺酮(2)。相应地，上述方法实际上也不可用。
另外，如果尝试按照如下的步骤除去污染的杂质6-溴代化合物(9)的衍生物即，在上述的方案1中从喹诺酮丙二酸酯化合物(4)中除去相应的6-溴代化合物(10)，或者在相同的方案中从喹诺酮氨基酸化合物(5)中除去相应的6-溴代化合物(11)，也会产生相同的问题。
发明内容
本发明要解决的问题因此，本发明人已经详尽地研究了在方法中的哪个步骤中除去污染的杂质6-溴代化合物是有效的，并且已经发现可以通过以下方法以高纯度和高产率制备所需要的瑞巴派特在通过酰化将化合物(5)转化为所需要的瑞巴派特之前，将含有作为杂质的6-溴代喹诺酮氨基酸化合物(11)的喹诺酮氨基酸化合物(5)进行还原，从而选择性地只将杂质化合物(11)还原转化为有用的喹诺酮氨基酸化合物(5)；并且然后酰化得到的化合物(5)。基于这种新的发现，完成了本发明。
本发明的一个目标是提供一种制备用作药物的瑞巴派特的改进的方法，该方法能够容易地以高纯度和高产率制备瑞巴派特。
本发明的另一个目标是提供一种有效地除去6-溴代化合物的方法，该6-溴代化合物是作为制备瑞巴派特的方法的副产物而产生的。
本发明的另一个目标是提供一种以高纯度和高产率制备所需要的瑞巴派特的方法，该方法是通过在从溴代甲基喹诺酮(2)到所需要的瑞巴派特(1)的步骤中除去杂质，该方法通过在酰化之前将喹诺酮氨基酸化合物(5)中所含的杂质6-溴代喹诺酮氨基酸化合物(11)进行选择性还原而将其转化为有用的喹诺酮氨基酸化合物(5)；并且然后酰化得到的化合物(5)。
解决问题的方法根据本发明，可以通过以下方法制备所需要的瑞巴派特(1)在氢气和催化剂存在下在碱性水溶液中还原式(5)的喹诺酮氨基酸化合物或其盐，其中喹诺酮氨基酸化合物或其盐含有作为杂质的6-溴代喹诺酮氨基酸化合物(11)，从而选择性地只将杂质化合物(11)还原而转化为喹诺酮氨基酸化合物(5)；并且然后在碱性水溶液中用4-氯代苯甲酰氯将喹诺酮氨基酸化合物(5)酰化。本发明的方法显示在下面的方案4中。
方案4 本发明的方法不是除去杂质的常规的方法如用溶剂重结晶、分散/洗涤和柱色谱；而是通过还原的纯化方法，其中所需要的化合物本身并没有被还原，但在所需要的化合物中所含的杂质被还原转化为所需要的化合物；并且因此提高了产品的纯度。用这种非常规的纯化方法，可以高产率地制备所需要的瑞巴派特。
实施本发明的最佳方式在此所用的含有作为杂质的6-溴代喹诺酮氨基酸化合物(11)的喹诺酮氨基酸化合物(5)的盐的例子包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等；和碱金属盐如钠盐、锂盐等。
为了实施本发明，将水和碱性化合物加入到含有杂质6-溴代喹诺酮氨基酸化合物(11)的喹诺酮氨基酸化合物(5)或其盐中来制备碱性水溶液。对于1份含有该杂质的喹诺酮氨基酸化合物(5)或其盐，这里所加入的水的重量为约5-50份。
加入用来碱化水溶液的碱性化合物的例子包括如无机碱化合物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂，优选加入使水溶液的pH显示出低于14。然而，当将含有杂质的喹诺酮氨基酸化合物(5)转化为与其的金属盐如钠盐、钾盐和锂盐时，由于水溶液的碱性，之后就不必加入其他的碱性化合物。
用于使杂质6-溴代喹诺酮氨基酸化合物(11)选择性还原的本发明的催化剂的例子包括钯催化剂和镍催化剂，优选阮内镍催化剂。对于1份含有该杂质的喹诺酮氨基酸化合物(5)或其盐，所用的催化剂的重量通常为约0.01-0.50份，优选约0.02-0.20份。
本发明的还原通常在常压到10个大气压下进行，优选为常压到4个大气压，并且通常为0-40℃，优选为10-30℃。如果使用搅拌，则该还原能够得到有效地促进。
在还原完成之后，除去催化剂，将过滤后的喹诺酮氨基酸化合物(5)的碱性溶液与4-氯苯甲酰氯反应而得到所需要的瑞巴派特(1)。根据常规的方法，例如通过Schotten-Baumann反应可以容易地进行上述的反应。
对于1摩尔喹诺酮氨基酸化合物(5)，在上述酰化中所用的4-氯苯甲酰氯的量为等摩尔，优选为等摩尔到2摩尔。
在酰化中，可以任选地向通过除去催化剂而制备的喹诺酮氨基酸化合物(5)的碱性溶液中加入其他的碱性化合物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，并且然后加入4-氯苯甲酰氯本身或4-氯苯甲酰氯在有机溶剂如丙酮、乙腈和乙酸乙酯中形成的溶液，并且然后可以在约-10℃到100℃，优选约0℃到36℃下，将得到的反应进行5分钟到15个小时。
实施例下面，通过实施例进一步说明本发明。
例1将含有杂质2-氨基-3-[6-溴-2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸(式(11)的化合物，HPLC分析的百分含量1.09％)的10克2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸单盐酸盐二水合物(式(5)的化合物，HPLC分析的纯度98.56％)中加入200毫升水和10毫升25％的氢氧化钠水溶液，并且溶解混合物。向溶液中加入2克50％的含水的阮内镍催化剂并且在室温下在2个大气压的氢气下搅拌2个小时，并且然后过滤掉催化剂。在搅拌2个小时后，HPLC分析显示2-氨基-3-[6-溴-2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸(式(11)的化合物)为0.01％并且2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸(式(5)的化合物)的量为99.73％。向除去催化剂的溶液中加入10毫升25％的氢氧化钠的水溶液之后，在结冰温度向其中逐滴加入10克4-氯苯甲酰氯在50毫升丙酮中形成的溶液。在加入之后，用盐酸酸化反应混合物并且过滤得到的晶体。用水和丙酮清洗该晶体并且在约80℃下风干，得到11.7克瑞巴派特(1)(产率96.2％，HPLC分析的纯度99.60％)。
工业实用性本发明提供了一种不会损失所需要的化合物的高效纯化方法，该方法通过将很难通过常规纯化方法除去的污染的杂质6-溴代化合物经过将其选择性地还原而转化为所需要的化合物，并且因此可以提高整个所需要的化合物的纯度。相应地，本发明的方法可以有利地被用在制备瑞巴派特的工业方法上，这种瑞巴派特可以用在药物中，其中需要较高的纯度。
根据本发明的方法，由于水可以作为还原的溶剂并且反应可以在温和的条件下以相对短的时间进行，因此可以通过简单的操作以工业规模容易地制备所需要的化合物。而且，在前面步骤的还原完成之后，通过除去催化剂得到的碱性水溶液还可以用在接下来的酰化步骤中而不需要其他处理，并且因此本发明可以用于大规模地以高产率制备所需要的瑞巴派特。
权利要求
1.制备式(1)的瑞巴派特的改进的方法 包括在氢气和催化剂存在下在碱性水溶液中还原式(5)的喹诺酮氨基酸化合物或其盐 其中在上述式(5)化合物或其盐中含有作为杂质的式(11)的6-溴代喹诺酮氨基酸化合物 从而选择性地将杂质化合物(11)还原而转化为喹诺酮氨基酸化合物(5)；并且然后在碱性水溶液中用4-氯苯甲酰氯与喹诺酮氨基酸化合物(5)反应而得到瑞巴派特(1)。
全文摘要
本发明提供了一种制备可用做药物的瑞巴派特的改进的方法，该方法能够以高纯度和高产率制备瑞巴派特。本发明是一种制备式(1)瑞巴派特的改进的方法，该方法包括在氢气和催化剂存在下在碱性水溶液中还原式(5)的喹诺酮氨基酸化合物或其盐，其中该喹诺酮氨基酸化合物或其盐含有作为杂质的式(11)的化合物，从而选择性地将杂质化合物(11)还原转化为喹诺酮氨基酸化合物(5)；并且然后在碱性水溶液中酰化化合物(5)得到瑞巴派特(1)。
文档编号C07D215/22GK1922145SQ200580005778
公开日2007年2月28日 申请日期2005年11月30日 优先权日2004年12月1日
发明者西谷新二, 福田宣夫 申请人:大塚制药株式会社