制备哒嗪酮化合物的方法

专利名称：制备哒嗪酮化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备6-(2-氟-3-(杂)芳基-苄基)-4-烷基-2H-哒嗪-3-酮(1；R4c为烷基)和6-(2-氟-3-(杂)芳氧基-苄基)-2H-哒嗪-3-酮化合物(1；R4c为氢)的方法，化合物中R1、R2、R3、R4c和R6如下所定义。本发明也涉及用于制备式1的式2化合物，其中R1为CH2CO2R4a、CH(CO2R4a)CO2R4a或3。该2H-哒嗪-3-酮化合物1能够抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶，因此可以用于治疗HIV感染的患者。
哒嗪酮类已经被引入众多药理学性质不同的化合物中。其中含有哒嗪酮环的甲状腺素类似物已有报道，据报道这些类似物能够降低血浆胆固醇同时却没有甲状腺素的心脏刺激作用(A.H.Undermood等，Nature 1986324(6096)425-429；P.D.Leeson等，J.Med Chem 1989 32(2)320-326和P.D.Leeson等，EP 0188351)。能够选择性拮抗造血磷酸酯酶SH2域的氧代-哒嗪基甲基取代的甲状腺素已有报道(D.J.Dunnington，WO9624343，WO 9702023和WO9702024)。WO2001085670(H.Shiohara等)公开了有关的含有哒嗪酮的丙二酰胺衍生物，用于治疗循环系统疾病。EP 810218(D.A.Allen等)公开了苯甲酰基取代的苄基-哒嗪酮化合物，为环加氧酶抑制剂和可能的抗炎和镇痛化合物。U.S.Ser.No.60/457,144(J.P.Dunn等)公开了用于抑制HIV逆转录酶的哒嗪酮化合物，在此引入其全部内容作为参考。
通过苯基乙酸衍生物4(R＝CO2R4a)的烷基化或苯基乙腈4(R＝CN)与3，6-二氯吡嗪反应(5a；M.M.Rodgers和J.P.English，美国专利No.2,371,086)作用，可以将哒嗪酮环引入分子中。上述酯或腈6(R＝CN或COR4a)经酸或碱催化水解得到相应的羧酸，如果需要可以将该酸分离或者再就地进行酸催化的脱羧反应。氯代吡嗪经水解得到哒嗪酮7。(P.D.Leeson和J.C.Emmett，J.Chem.Soc.Perkin I 1988 3085；D.A.Allen等，EP 810218)。尽管该方法采用5a(其中两个氯碳键为化学等价的)可获得令人满意的效果，但是不对称二氯哒嗪酮类(如5b(Ra＝烷基))却产生了通常难以分离的区域异构体的混合物。可选择的是，哒嗪酮在形式上与4-氧代-丁烯酸胺相当，通过与水合肼接触，适当取代的4-氧代-丁烯酸衍生物可以转化为哒嗪酮。
流程1 本方法提供了4-烷基哒嗪酮7(Ra＝烷基)的方便可选择的途径，在该方法的初期会聚步骤中，其中烷基取代基所产生的区域异构体的问题得到了很好的解决。本发明另外提供了3-(杂)芳氧基-2-氟-苯乙酸化合物的方便的途径，这些化合物为制备HIV逆转录酶抑制剂的有用的中间体。更重要的是，本方法使得四个相邻芳基碳能够进行区域专一性修饰。
本文所用短语“一个”或“一种”是指指代物的一个(种)或多个(种)，例如，一个化合物是指一个或多个化合物或者至少一个化合物。同上，术语“一个”(或“一种”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可以互换使用。
一般来讲，本申请中所使用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，用于建立IUPAC系统命名法的Beilstein研究所的计算机系统。如果在所述结构和该结构所给出的名字之间有差异，则所述结构更重要。另外，如果一个结构和结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线来指明，那么该结构或结构的一部分应理解为包含其所有的立体异构体。
本文中所用术语“烷基”代表含有1-10碳原子的非支链或支链饱和的单价烃基。本文中所用术语“低级烷基”含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。本文中所用术语“C1-10烷基”是指含有1-10个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
本文中所用术语“链烯基”代表含有2-10个碳原子并具有一或二个双键的不饱和烃链基团。术语“低级链烯基”代表含有1-6个碳原子并具有一或二个双键的不饱和烃链基团。本文中所用“C2-10链烯基”是指含有2-10个碳原子的链烯基。实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文中所用术语“卤代烷基”代表如上所定义的非支链或支链烷基，其中1、2、3或多个氢原子被卤素取代。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文中所用术语“环烷基”代表含有3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文中所用“C3-8环烷基”是指碳环中含有3-8个碳原子的环烷基。
本文中所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文中所用“低级烷氧基”代表具有如上所定义的“低级烷基”基团的烷氧基。本文所用“C1-10烷氧基”是指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
术语“烷硫基“或硫烷基”是指-S-烷基基团，其中烷基如上所定义，如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异-丙硫基、正-丁硫基、己硫基，包括它们的异构体。本文中所用“低级烷硫基”或“低级硫烷基”代表具有如上所定义的“低级烷基”的烷硫基。本文中所用“C1-10烷硫基”是指其中烷基为C1-10的-S-烷基。
本文中所用术语“烷基亚硫酰基”和“芳基亚硫酰基”代表式-S(＝O)R基团，其中R分别为烷基和芳基，烷基和芳基如上所定义。
本文中所用术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”代表式-S(＝O)2R基团，其中R分别为烷基和芳基，烷基和芳基如上所定义。
本文中所用术语“卤代烷氧基”代表-O-(卤代烷基)基团，其中卤代烷基如上所定义。卤代烷氧基的实例为二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-氯丙氧基。
本文中所用术语“卤代烷硫基“代表-S-(卤代烷基)基团。
本文中所用术语“卤素”和“卤代”代表氟、氯、溴或碘。
本文中所用术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别代表-NH2、-NHR和-NR2，R为如上所定义的烷基。在二烷基部分中连接到氮原子的两个烷基可以是相同的或是不同的。本文中所用术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别是指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n为1-6，R为如上所定义的烷基。本文中所用“C1-10烷基氨基”是指其中烷基为C1-10的-氨基烷基。
本文中所用术语“酰基氨基”代表式-NHC(＝O)R基团，其中R为氢、如上所定义的低级烷基。
本文中所用术语“酰基”代表式-C(＝O)R基团，其中R为氢或如上所定义的低级烷基。本文中所用术语“烷基羰基”代表式C(＝O)R基团，其中R为如上所定义的烷基。本文中所用术语“芳基羰基”是指式-C(＝O)R，其中R为芳基基团；本文中所用术语“苯甲酰基”为R为苯基的“芳基羰基”基团。
本文中所用术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”代表式-C(＝O)OR基团，其中R分别为烷基和芳基，烷基和芳基如上所定义。
本文中所用前缀“氨甲酰基”代表-CONH2基团。前缀“N-烷基氨甲酰基”和“N，N-二烷基氨甲酰基”分别是指-CONHR′或-CONR′R″基团，其中R′和R″基团独立为如上所定义的烷基。前缀“N-芳基氨甲酰基”代表基团-CONHR′，其中R′为如上所定义的芳基。
术语“极性非质子溶剂”是指有机溶剂，如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺。
术语“醚溶剂”是指如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧六环和二烷基醚类(如乙醚和甲基异丁基醚)的溶剂。
本文中所用术语“芳基”代表含有5-15个碳原子的单价芳香碳环，它含有一个单独的环或者含有一个或多个稠合环，其中至少一个环为芳香性的，除非另有说明，它可以任选被一个或多个(优选一个或三个)独立选自下列基团的取代基所取代羟基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基及二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基及二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，芳环的两个相邻的原子被亚甲二氧基或亚乙二氧基基团取代。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、蒽醌基、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基等。术语(杂)芳基用于说明环取代基可以是芳基或杂芳基环。
本文中所用术语“杂芳基”或“杂芳香基”是指具有至少一个芳香环的5-12个环原子的单环或双环基团，每一芳香环含有4-8个原子，其中一个或多个为N、O或S杂原子，剩余的环原子为碳，可以理解的是，杂芳基的连接点在芳香环上。如本领域技术人员众所周知的，与其全碳的对应基团相比，杂芳环几乎没有芳香性。所以，为了本发明的目的，杂芳基只需要一定程度的芳香性。杂芳基基团的实例包括具有5-6个环原子和1-3个杂原子的单环芳香杂环，包括但不限于吡啶基、哒嗪酮、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧唑基、唑、异唑、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和二唑啉(oxadiaxoline)，它们可任选被一个或多个(优选一个或二个)选自下列基团的取代基所取代羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基及二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环基团的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑和苯并异噻唑。双环基团在任一环上都可以任选被取代。术语(杂)芳基用于说明环取代基可以是芳基环或者是杂芳基环。
当用于化学反应时，本文中所用术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件下加入或混和两种或多种试剂以产生需要的和/或期望的产物。应该理解的是产生需要的和/或期望的产物并不一定直接由起始时加入的两种试剂结合得到，也就是说，可以是在混合物中产生的一种或多种中间体最终导致了需要的和/或期望的产物的产生。
本文中所用术语“任选的”或“任选地”是指随后所描述的事件或情况可能但不一定发生，该表述包括其中事件或情况发生的实例，也包括其中事件或情况不发生的实例。例如，“任选单烷基或双烷基取代的芳基”是指烷基可能但不一定存在，该表述包括其中芳基被烷基单-或双-取代的情况，也包括其中芳基不被烷基取代的情况。
术语“碱金属”是指I族金属，包括但不限于锂(Li+)、钠(Na+)或钾(K+)。本领域技术人员可以理解，这些碱金属是经常使用的，也可以使用其它阳离子如镁(Mg2+)。
缩写Atm大气压Boc叔-丁氧基羰基BOC2O焦碳酸二-叔-丁基酯或叔-丁氧基羰基酐Bn 苄基Bu 丁基cbz或Z 苄氧基羰基DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷
DEIPA二乙基异-丙胺DIBAL-H 二-异-丁基氢化铝DMA N，N-二甲基乙酰胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺dppf 1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁EtOAc 乙酸乙酯Et2O 乙醚Et 乙基EtOH乙醇HPLC 高效液相色谱LiHMDS 六甲基二硅胺烷基锂HOAc乙酸i-Pr 异-丙基Me 甲基MeCN乙腈MeOH甲醇mp 熔点ms 质谱MTBE 甲基叔-丁基醚NMP N-甲基吡咯烷酮Pr 丙基psi 每平方英寸磅pyr 吡啶rt或RT 室温TEA或Et3N 三乙胺TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱
TMHD2，2，6，6-四甲基庚-2，6-二酮TsOH 对-甲苯磺酸一水合物本发明提供了6-(2-氟-3-(杂)芳氧基-苄基)-4-烷基-2H-哒嗪-3-酮化合物(8R4c＝烷基)和6-(2-氟-3-(杂)芳氧基-苄基)-2H-哒嗪-3-酮化合物(8R4c＝氢)的制备方法，其中R1和R2如权利要求1所定义，所述化合物是用于制备所述哒嗪酮的化学中间体。本方法利用了三氟硝基苯中氟原子的不稳定性，使得三个氟原子中的二个发生了区域专一的置换，从而产生了苯氧基部分和烷基哒嗪酮部分，同时保留了一个氟原子和硝基，如8所示(X＝NO2)。硝基可以进一步被还原为胺，胺可以进一步在4-位上引入卤素、烷基或其它取代基。芳香胺取代基转化为各种其它官能团是众所周知的，在4-位上具有其它取代基的其它哒嗪酮化合物的制备也在本发明的范围内。通过二烷基锌和钯的催化作用，卤素(特别是溴或氯取代基)可以转化为相应的4-烷基取代。
已知氟硝基芳香化合物对于软(soft)亲核试剂的亲核攻击非常敏感。与其它卤素取代基相比，氟取代基通常明显的更不稳定。硬(hard)亲核试剂(如水和氢氧化物)不能置换氟，而软亲核试剂(如苯酚类、嘧唑类、胺类、硫醇类和某些酰胺类)于室温下就可以很容易地置换氟(D.Boger等，Biorg.Med.Chem.Lett.2000 101471-75；F.Terrier Nucleophilic AromaticDisplacementThe Influence of the Nitro Group VCH Publishers，New York，NY 1991)。
甲醇钠与2，3，4-三氟硝基苯在甲醇中的反应已有报道，它能够提供不能分离的相应的2-和4-单甲氧基和2，4-二甲氧基衍生物的混合物(P.M.O′Neill等，J.Med.Chem.1994 371362-70)。通过胺亲核试剂置换2，4-二氟硝基苯的邻位的氟也已有报道(W.C.Lumma，Jr.等，J.Med.Chem.19812493-101)。
2，3，4-三氟硝基苯(Aldrich目录No.33,836-2)与3-氯-5-氰基苯酚的反应导致2-氟部分区域专一置换从而得到9。本领域技术人员能够理解，尽管该方法采用3-氯-5-氰基苯酚作为实例，但大量取代的苯酚和羟基取代的杂芳香化合物也都可以应用，可以用来得到许多其它抗HIV化合物。
所述置换反应可以在多种有机溶剂中进行，包括但不限于，醚类(如乙醚、THF、DME和二氧六环)和醇类(如异丙醇和仲丁醇)。排除能够与氟硝基苯发生反应的溶剂，同样也排除能够导致区域化学控制失去的溶剂。所以，仲醇和叔醇是可接受的溶剂，但伯醇能够置换氟。熟练的化学工作者通过最少的实验就能够鉴别可接受的溶剂。苯酚用碱处理可以得到酚盐。任何碱金属都可以用于本方法，但最好用锂、钠或钾盐进行反应。通过用叔-丁醇钠或叔-戊醇钠分别在叔-丁醇或叔-戊醇中处理苯酚可以容易地得到苯酚钠。通过采用金属钠或氢化钠处理醇可以制备醇化钠。苯酚钾也可以采用同样方法制备。可选择的是，苯酚可以在THF中与醇化钠结合得到盐。该反应可以在约-30℃到约40℃进行，不会明显降低区域选择性。通常，反应物在低温下结合，完成初始混和后，使其升至室温。在这些条件下，芳香亲核置换在底物的2-位上以高区域选择性进行。
通过采用碳亲核试剂进行随后的二次区域选择性芳香亲核置换，可以在苯的4-位上完成碳取代基的引入。通过羧酸衍生物或丙二酸酯的去质子化可以得到适当的碳亲核试剂。采用碱氨化锂或氨化钠(如二异丙基氨化锂、六甲基二硅胺烷基锂、二乙基氨化锂)可以完成羧酸酯或腈的去质子化。也可以采用醇化钠或醇化钾或者采用氢化钾或氢化钠达到去质子化的目的。去质子化通常在醚类溶剂或极性非质子溶剂中于约-70℃到约0℃的温度下完成。通过使9与(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸叔丁酯(10)反应完成哒嗪酮的直接引入。有利的是，9和10的区域专一性缩合得到4-甲基化合物，从而避免了4-烷基和5-烷基哒嗪酮异构体的繁琐的分离步骤。
技术人员可以理解，采用(杂)芳基乙酸化合物如10有时是非常有利的，通过应用于丙二酸酯的多步骤方法可以完成(杂)芳基部分的引入。丙二酸二烷基酯和其变化的形式(如混和的双酯)的烷基化是有机合成中基本的方法，应用于本方法的许多变通方法已有报道(H.O.House，现代合成反应(Modern Synthetic Reactions)，第二版，W.A.Benjamin，1972，New YorkNY，第492-570页和第586-595页；W.Carruthers，有机合成中的新方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)，第三版.，CambridgeUniversity Press，Cambridge，UK，1986，第1-26页)。例如，丙二酸乙基叔丁基酯(12)可以有效地与9反应，得到13。
得到的3-(苯氧基苯基)-取代的丙二酸酯13可以通过二次去质子化和烷基化进一步被取代，或者通过水解和脱羧转化为相应的苯基乙酸酯(14R＝H)。苯基乙酸酯可以，例如，与3，6-二氯吡嗪缩合得到未取代的6-氯哒嗪(15R＝C4H2N2Cl)，通过连续的酸水解和脱羧，它可以转化为相应的哒嗪酮(15R＝C4H3N2O)。上述步骤的顺序可以适当灵活处理，所有的变通方法都在本发明的范围内。
本发明的一个实施方案为(i)制备式VIII化合物的方法 其中R2为芳基或杂芳基，其中所述杂芳基选自下列基团吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、喹啉、喹啉N-氧化物和吡咯基；且所述芳基和所述杂芳基任选被独立选自下列基团的0-3个取代基所取代C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R5为H、CO2R5a或式C； R5a为氢或C1-6烷基；R4c为氢或C1-6烷基；X为卤素；该方法包括下列步骤a)使式II的碱金属(杂)芳基氧化物与2，3，4-三氟硝基苯反应，得到式III的3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯； 其中R2如上所定义；b)使所述式III的3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯与式IV的乙酸酯的碱金属盐反应，得到式V的2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯
其中R5为H、CO2R5a或式C；R5a为C1-6烷基；R4c为氢或C1-6烷基；R4a为氢或C1-6烷基；R2如上所定义；c)水解其中R5为CO2R5a或式C的式V化合物，并将产生的单羧酸或双羧酸与酸反应，得到式VI化合物 其中R5为CO2R5a式C；R5a为氢或C1-6烷基；R2和R4c如上所定义；d)使式VI化合物与还原剂反应，得到式VII的胺 其中R2和R5如上所定义；e1)使式VII化合物与重氮化胺反应产生式VIIa的重氮盐
其中R2和R5如上所定义；然后使式VIIa的重氮盐与氯化亚铜或溴化亚铜反应，得到其中X为氯或溴的式VIII化合物，或者e2)使式VII化合物在四氟硼酸盐或三氟硼酸存在下与重氮化试剂反应，并加热所述式VIIa(X-＝BF4-)的重氮四氟硼酸盐，得到其中X为氟的式VIII化合物；且f)如果需要，使其中X为Br的VIII与二烷基锌、钯化合物和DIBAL-H反应，得到VIIIa 其中Rx为C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案为(ii)制备式I化合物的方法 其中R1为式A或式B； R4a为氢、C1-6烷基、叔-丁基或苄基；R4b为氢、-CO2R4a或-CN；R4c为氢或C1-6烷基；且
R2如(i)中所定义；它包括下列步骤a)使式II的碱金属(杂)芳基氧化物与2，3，4-三氟硝基苯反应，得到式III的3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物； b)再将式III的3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物与式IV的乙酸酯的碱金属盐反应，得到2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯V。
其中R5为H、CO2R5a或式C；R5a为C1-6烷基；R4c为氢或C1-6烷基；R4a为氢或C1-6烷基；R2如(i)所定义。
(iii).基于(i)或(ii)的方法，其中R2为苯基、吲哚、吡啶基或吡啶N-氧化物，它们可任选被选自氯、溴或氰基的0-3个取代基所取代。
(iv).基于(i)或(ii)的方法，其中步骤a)于温度为-30℃至40℃下、在有机溶剂中进行。
(v)基于(i)或(ii)的方法，其中步骤b)于温度为-20℃至40℃下、在有机溶剂中进行。
(vi)基于(iv)的方法，其中所述有机溶剂包括醚类溶剂、仲醇或叔醇。
(vii)基于(v)的方法，其中所述有机溶剂包括极性非质子溶剂或醚类溶剂。
(viii)式III化合物 其中R2如(i)中所定义。
(ix)式V化合物 其中R2、R4a、R4c和R5如(i)中所定义。
(x)式X化合物。
本发明的另外一个实施方案，它提供了下式I化合物的制备方法， 其中R1为A或B；R2为芳基或杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、喹啉、喹啉N-氧化物和吡咯基；且所述芳基和所述杂芳基任选被独立选自下列基团的0-3个取代基所取代C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R4a为氢、C1-6烷基、叔-丁基或苄基；R4b为氢或-CO2R4a；R4c为氢或C1-6烷基；它包括下列步骤(a)于约-30℃到至多约40℃，使碱金属(杂)芳基氧化物II与2，3，4-三氟硝基苯在第一种溶剂中反应，得到3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III； (b)于至少约-78℃到至多40℃，再使所述3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III与乙酸酯IV的碱金属盐在第二种溶剂中反应，所述IV中R5为CO2R5a或C，且R5a任何情况下独立为直链或支链C1-6烷基，得到2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯V。
适当的第一种溶剂包括但不限于醚类溶剂及仲醇和叔醇。适当的碱和第二种溶剂的选择受反应物的影响。当采用强碱如碱金属氨化物时，第二种溶剂通常为极性非质子溶剂或醚类溶剂。当醇钠或醇钾用作碱时，也可以使用非质子醚溶剂。在极性非质子溶剂中，通常采用碱金属氢化物。熟练的化学工作者能够容易地判断碱和溶剂的适当组合。
在本发明的另一个实施方案中，提供了其中R3为3，5-二-叔-丁基氨甲酰基-苯基或3-氯-5-氰基苯基的式V化合物的制备方法，该方法包括(i)于温度约-30℃到至多约40℃，使3，5-二-叔-丁基氨甲酰基-苯酚钠或3-氯-5-氰基-苯酚钠与2，3，4-三氟硝基苯在第一种溶剂中反应，得到3，4-二氟-2-(3，5-二-叔-丁基氨甲酰基-苯氧基)硝基苯或3，4-二氟-2-(3-氯-5-氰基-苯氧基)硝基苯。
在本发明的另一个实施方案中，提供了其中R3为3，5-二氰基-苯基的式V化合物的制备方法，该方法包括(i)于温度约-30℃到至多约40℃，使3，5-二-叔-丁基氨甲酰基-苯酚钠与2，3，4-三氟硝基苯在适当的溶剂中反应，得到3，4-二氟-2-(3，5-二-叔-丁基氨甲酰基-苯氧基)硝基苯；和(ii)使3，4-二氟-2-(3，5-二-叔-丁基氨甲酰基-苯氧基)硝基苯与三氯氧化磷或相似的脱水剂反应，得到3，4-二氟-2-(3，5-二氰基-苯氧基)硝基苯V。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式VI化合物的制备方法，该方法包括下列步骤(i)于温度约-30℃到至多约40℃，使碱金属(杂)芳基氧化物II与2，3，4-三氟硝基苯在第一种溶剂中反应，得到3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III；(ii)于温度至少约-78℃到至多约40℃，在第二种溶剂中，采用碱使所述3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III与乙酸酯IV(其中R5为CO2R5a或C，且R5a在任何情况下独立为直链或支链C1-6烷基)的碱金属盐反应，得到2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯V；(iii)水解单-或双-酯，并使所产生的单-或双-酸与酸反应，得到VI，其中R5为CO2R4a或C，且R4a或R4c为氢或C1-6烷基；R1、R2和R4b如权利要求1中所定义。
硝基基团与其它取代基的置换可以通过两步方法完成，包括将硝基化合物VI还原为相应的胺VII。硝基向胺的还原是众所周知的，通过无机还原试剂(如铁、锌和锡的盐)或者通过催化氢化反应可以完成。在芳香硝基基团的还原中可以应用的其它条件包括AlH3-AlCl3、肼、TiCl3、Al-NiCl2-THF、甲酸和硫化物(如NaHS、(NH4)2S或多硫化物)。在过渡金属催化剂如NiCl2或COCl2存在下，通过NaBH4可以将芳香硝基化合物还原为胺(J.March，Advanced Organic Chemistry J.Wiley&Sons，NewYork，1992，第1216-1217页)。
通过用氯化亚铜和溴化亚铜处理重氮盐可以自相应的重氮盐制备芳基氯化物和溴化物(Sandmeyer反应)。采用亚硝酸钠水溶液处理胺(溶于稀无机酸中并冷却至约0℃到约10℃)可以制备芳基重氮盐。不活泼的弱碱性胺需要浓酸，例如，浓硫酸或浓硫酸和冰醋酸或磷酸的混合物。也可以采用氟硼酸。可选择的是，也可以采用亚硝酸酯(如亚硝酸丁酯或亚硝酸戊酯)在有机溶剂中完成，例如冰HOAc、MeOH、EtOH、HCONH2、DMF、丙酮等。其它可以应用于非质子溶剂中的亚硝基化试剂包括亚硝酰氯、亚硝酰四氟硼酸酯等(K.Schank Synthetic Applications of Diazonium Ions inThe Chemistry of the Diazonium and Diazo Group，S.Patai(ed)，Part 2，1978 John Wiley&Sons，New York，NY，第647-648页)。采用CuCl或CuBr处理芳基重氮盐可以有效地形成芳基氯化物和溴化物。Sandmeyer方法的一个变化是在盐酸或氢溴酸存在下应用金属铜进行(Gatterman反应)。两步骤重氮化反应/Sandmeyer系列反应的可替代的一步反应包括在较高的温度下用亚硝酸叔-丁基酯和氯化亚铜或溴化亚铜处理胺(M.P.Doyle等.J.Org.Chem.1977422426)或者在室温下用硫硝酸叔-丁基酯和卤化亚铜处理胺(S.Oae等，Bull.Chem.Soc.Japan 1980 531065)。可以通过Schiemann反应，自重氮化合物得到芳基氟化物(H.Suschitzky Adv.Fluorine Chem.1965 41-30)。采用NaBF4、HBF4或NH4BF4处理重氮盐(通过标准方法制备)进行Schiemann反应，形成重氮四氟硼酸盐，它可以被分离，通过加热的方法可以转化为期望的芳基氟化物，同时释放出氮和BF3。也可以采用其它氟化物盐，如PF6-、SbF6-和AsF6-。芳基氯化物和溴化物也可以通过相应的四氯硼酸盐和四溴硼酸盐得到(G.Olah和W.S.Tolgyesi J.Org.Chem.1961 262053)。用碘处理重氮盐可以制备芳基碘化物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式VII化合物的制备方法，该方法包括下列步骤(i)于温度约-30℃到至多约40℃，使碱金属(杂)芳基氧化物II与2，3，4-三氟硝基苯在第一种溶剂中反应，得到3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III；(ii)于温度至少约-70℃到至多约40℃，在第二种溶剂中，采用碱使所述3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III与乙酸酯IV(其中R5为CO2R5a或C，且R5a在任何情况下独立为直链或支链C1-6烷基)的碱金属盐反应，得到2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯V；(iii)水解单-或双-酯，并使所产生的单-或双-酸与酸反应，得到VI，且(iv)使VI与还原剂反应，得到胺VII，其中R5为CO2R4a或C，且R4a或R4c为氢或C1-6烷基；R1、R2和R4b如权利要求1中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式VIII化合物(X＝Cl或Br)的制备方法，该方法包括下列步骤(i)于温度约-30℃到至多约40℃，使碱金属(杂)芳基氧化物II与2，3，4-三氟硝基苯在第一种溶剂中反应，得到3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III；(ii)于温度至少约-70℃到至多约40℃，在非质子溶剂中，采用碱使所述3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III与乙酸酯IV(其中R5为CO2R5a或C，且R5a在任何情况下独立为直链或支链C1-6烷基)的碱金属盐反应，得到2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯V； (iii)水解单-或双-酯，并使所产生的单-或双-酸与酸反应，得到VI，(iv)使VI与还原剂反应，得到胺VII；且(v)使胺VII与重氮化试剂反应，并使所产生的重氮盐与卤化亚铜反应，得到VIII，其中X为氯或溴，R5为CO2R4a或C，R4a或R4c为氢或C1-6烷基，R1、R2和R4b如权利要求1中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式VIII化合物(X＝F)的制备方法，该方法包括下列步骤(i)于温度约-30℃到至多约40℃，使碱金属(杂)芳基氧化物II与2，3，4-三氟硝基苯在第一种溶剂中反应，得到3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III；(ii)于温度至少约-70℃到至多约40℃，在非质子溶剂中，采用碱使所述3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III与乙酸酯IV(其中R5为CO2R5a或C，且R5a在任何情况下独立为直链或支链C1-6烷基)的碱金属盐反应，得到2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯V；(iii)水解单-或双-酯，并使所产生的单-或双-酸与酸反应，得到VI，(iv)使VI与还原剂反应，得到胺VII；且(v)在四氟硼酸盐和四氟硼酸存在下，使胺VII与重氮化试剂反应，并将所述重氮四氟硼酸盐加热得到VIII，其中X为氟，R5为CO2R4a或C，R4a或R4c为氢或C1-6烷基，R1、R2和R4b如权利要求1中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式VIII化合物(X＝烷基)的制备方法，该方法包括下列步骤(i)于温度约-30℃到至多约40℃，使碱金属(杂)芳基氧化物II与2，3，4-三氟硝基苯在第一种溶剂中反应，得到3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III；(ii)于温度至少约-70℃到至多约40℃，在非质子溶剂中，采用碱使所述3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯化合物III与乙酸酯IV(其中R5为CO2R5a或C，且R5a在任何情况下独立为直链或支链C1-6烷基)的碱金属盐反应，得到2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯V；(iii)水解单-或双-酯，并使所产生的单-或双-酸与酸反应，得到VI，(iv)使VI与还原剂反应，得到胺VII；且(v)使胺VII与重氮化试剂反应，并使重氮盐与CuBr反应，得到VIII，其中X为Br，和(vi)使芳基溴化物与二烷基锌Pd(dppf)Cl2和DIBAL反应，得到VIII(X＝烷基)，其中R5为CO2R4a或C，R4a或R4c为氢或C1-6烷基，R1、R2和R4b如权利要求1中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式III化合物，其中R3如权利要求1所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式V化合物，其中R2、R4a、R4c和R5如权利要求1所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式X化合物。
利用Wittig反应可以得到哒嗪酮10.(参见J.W.Schulenberger和S.Archer，有机反应(Organ9c Reactions)，Wiley&Sons，New York 1965第14卷，第1章，第1-51页；J.March，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)，第四版，John Wiley&Sons，New York，1992，第956-963页)。正膦16与柠康酸酐17缩合，产生异构体混合物亚烷基内酯，通过自其中结晶可以分离得到主要的异构体18(Massy-Westropp，R.A.和Price，M.F.，Aust.J.Chem.1980，33，333-341)。用肼处理18得到(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸叔-丁基酯(10)。所以，本发明提供了会集合成方法，其中，在合成流程的早期就使得容易得到的中间体的区域异构体的分离成为可能。
给出下列实施例可以使本领域技术人员能够更清楚地理解并实施本发明。它们不应被视为是对本发明的限制，仅用于阐明和代表本发明。
实施例15-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二氰(26)步骤1 将3，5-二-叔-丁基氨甲酰基-苯酚(20，360g，1.23mol)和THF(12.5L)加到22L园底烧瓶中。将所得浆状液冷却至0℃，在约30分钟内，滴加叔-丁氧化钾(1.35L，1.0M的THF液，1.35mol)。加入完成后，将反应混合物冷却至-30到-35℃之间，在约5分钟内，滴加2，3，4-三氟硝基苯(239，1.35mol)。将反应混合物于约-30℃搅拌1小时，同时撤除冷却浴。然后，将反应混合物搅拌20小时，温热至室温。加入水(2.0L)和盐水(1.0L)的混合物，并将反应混合物在20L萃取器中剧烈搅拌。随后移除水相，有机层用另外的盐水(1.5L)洗涤，将产生的THF溶液转移至22L园底烧瓶中蒸馏。用THF(500mL)冲洗萃取器。通过蒸馏除掉约10L的THF后，开始加入异丙醇(11L)，继续蒸馏直到收集到约23L馏出液。当残余体积为5L且反应罐的温度为82℃时，滴加水(2.0L)。然后继续加热，将反应混合物搅拌过夜，冷却至室温。所得固体经3L course-frit烧结玻璃漏斗过滤。滤饼用IPA/H2O(1∶1，2×600mL)洗涤，真空箱干燥(70℃，25托)得到N，N′-二-叔-丁基-5-(2，3-二氟-6-硝基-苯氧基)-间苯二氰(21；488g，理论值88％)步骤2 将N，N′-二-叔-丁基-5-(2，3-二氟-6-硝基-苯氧基)-间苯二甲酰胺(21；564g)和1.3L的三氯氧化磷加到5L的园底烧瓶中。将混合物加热至90℃到100℃之间2小时，然后通过蒸馏除去约的POCl3。加入甲苯(1L)，再蒸馏液体。冷却混合物过夜，过滤固体得到粗品产物。通过进一步浓缩，用水(2L)处理，过滤生成的物质，得到另外的物质。将合并的固体在MeOH(0.7L)中搅拌1-3个小时，过滤并于真空箱(50℃-80℃，25托)中通过氮气流干燥，得到339g的22(理论值为90％)。
步骤3 将(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸叔-丁基酯(10；223g，0.996mol)和THF(700mL)加到5L的三颈园底烧瓶中。将所得溶液冷却至0℃，并在约30分钟内滴加叔-丁氧化钾(1.2L，1.66M的THF液，1.99mol)。冷却反应混合物至-55℃后，在约1小时内滴加5-(2，3-二氟-6-硝基-苯氧基)-间苯二氰(22；150g；0.498m0l)的THF(1.0L)溶液。随后用THF(500mL)冲洗，移除冷却浴，将反应混合物搅拌19小时，温热至室温。然后，通过加入1N HCl(1.75L)使反应混合物骤冷。除去水层(2L，pH为3-4)，有机相用水(1.0L)和盐水(750mL)洗涤。所得THF溶液通过CELITE过滤，用THF(500mL)洗涤滤器。然后真空浓缩溶液得到深色油状物，将其溶于NMP(850mL)中，温热至约50℃。滴加水(425mL)。将浑浊的溶液缓慢搅拌，种晶，冷却至0℃。于0℃搅拌30分钟后，过滤产物。然后将滤饼用MeOH(100mL，200mL)洗涤，真空箱中(50℃，25托)干燥，得到[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-硝基-苯基]-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸叔-丁基酯(23；157g，理论值为62％)。
步骤4 在氮气环境中，将23(771.1g)的浆状液、甲磺酸(100mL)和乙腈(1.5L)在70℃加热2小时。在约52℃溶液变得均匀，于70℃加热30分钟后重新形成固体。反应混合物用水(3084mL)和IPA(3084mL)稀释，所得混合物在63℃老化1小时。停止加热，将所得溶液缓慢冷却至室温。过滤回收固体产物，所得滤饼用H2O∶MeOH(1∶1，500mL)洗涤三次，在真空箱中于80℃干燥过夜，得到24(603.5g，理论值为97.6％)。
将5-[2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-硝基-苯氧基]-间苯二氰(24；200g，0.494mol)的THF(3.2L)悬浮液温热至66℃以溶解固体，使溶液冷却至室温。向所得溶液中加入VO(acac)2(6.542g，24.7mmol)和5％钯炭(硫化物)(JM Catalyst#11；10.0g)。将所得悬浮液在氢气环境中于室温下搅拌过夜。将所得悬浮液过滤，在旋转蒸发仪中除去溶剂(约2.7L)，固体沉淀形成，加入IPA(2.0L)。蒸发除去另外600mL溶剂，将悬浮液于40℃老化5小时，然后冷却至室温。将固体过滤并用H2O∶IPA(1∶1v/v，约700mL)洗涤三次。合并滤液和洗涤液，浓缩得到另外23.3g的产品。共得到375.4g(理论值98％)的5-[6-氨基-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二氰(25)。
步骤5 将25(156g，.416mol)和THF(3.7L)的悬浮液加热至回流以溶解胺，自溶液中蒸馏除去约2.3L的THF。将BF3醚合物(78.3mL，88.48g，0.623mol)和200mL的THF冷却至-15℃。在约10分钟内，将所述胺溶液倒入冷却的溶液中。然后将反应混合物于-15℃放置15分钟。在5分钟内，加入亚硝酸叔-丁基酯(51.43g，0.499mol)和THF(50mL)。移除冷却浴，将混合物温热。2.5小时后，加入2.25L己烷使反应淬灭，将所得固体搅拌并最后过滤。固体用己烷(4×500mL)洗涤，将所得固体在真空箱中于30℃干燥过夜得到198g的重氮四氟硼酸盐。
将CuCl悬浮于MeCN(600mL)中，并加热至65℃。在10分钟内，将粗品重氮四氟硼酸盐的MeCN(900mL)悬浮液抽取到氯化亚铜溶液中。用MeCN(350mL)洗涤抽取泵。65℃加热1小时后，将反应混合物冷却至约40℃，加入3M HCl(2.0L)，然后加入环己烷(2.0L)，搅拌15分钟。将所得沉淀过滤，并用水(250mL)和EtOH(2×400mL)洗涤，得到浅黄色固体，真空箱中55℃干燥得到26(131.6g，理论值为84.9％)。通过用DCM(2.0L)萃取水相二次得到另外的16g固体，蒸发有机相并将所得油状物经硅胶色谱纯化。
通过相似的方法制备3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈和3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氟-苄腈，但分别用3-氯-5-氰基苯酚和3-氰基-5-氟苯酚代替20，且省去POCl3脱水(步骤2)。
实施例2(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸叔-丁基酯(10) 在4小时内，向冷却(12℃)的正膦(16；3.008Kg；7.99mol)的THF(12L)溶液中加入柠康酸酐(1.35Kg；12.04mol)，同时将温度升高至35℃。加入后，通过蒸馏除去约10L的THF并用4L的甲醇代替。蒸馏除去另外的液体并用甲醇替代。蒸馏除去共14.6L，加入甲醇7L。向该混合物中加入1L的水和6L环己烷。分离环己烷层，下层(甲醇-水层)用环己烷重复萃取(共12次萃取，每次约6L的环己烷)。合并环己烷组分，在旋转蒸发仪上浓缩。除去溶剂后，加入甲醇(1L)，将混合物在旋转蒸发仪上再次浓缩。将所得油状物溶于甲醇(2L)，冷却至-12℃并保持3小时。过滤后，固体滤饼用MeOH(400mL，冷却至0℃)洗涤，固体在真空干燥器中干燥得到(4-乙基-5-氧代-5H-呋喃-2-亚基)-乙酸叔-丁基酯(18，950g；收率56.6％)。
向冷却至0℃以下的内酯18(2.68Kg；12.77mol)的7.5L的NMP溶液中加入420mL无水肼(也可以采用等当量的水合肼)，同时保持内部温度低于20℃。加入完成后，将反应混合物加热至110-145℃并保持1-5小时。将反应混合物冷却，用H2O(11L)稀释，形成结晶哒嗪酮10，将其过滤并用水(2×2L)洗涤，干燥得到2.23Kg(77.9％)的产物。
实施例3
6-[4-氯-2-氟-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-苄基]-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮(31)步骤1 在氮气环境下，将固体叔-丁氧化钠加到冰冷的7-羟基吲哚(1.23g，9.24mmol；Synthetic Communications 2003 33507)的无水THF(145mL)溶液中。将混合物搅拌10分钟，滴加2，3，4-三氟硝基苯(1.06mL，9.24mmol)。将棕色溶液搅拌2小时，然后加到饱和的NH4Cl(150mL)水溶液中。水层用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机组分用H2O(100mL)、盐水(75mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，剩余的油状物经快速硅胶色谱纯化(0％-30％EtOAc/己烷)，得到2.26g(84％)的27。
步骤2 将苯磺酰氯(1.05mL，8.18mmol)、粉末状NaOH(4g)和Bu4NHSO4(400mg)按顺序加到27(2.26g，7.79mmol)的无水CH2Cl2(25mL)溶液中。将混合物搅拌3小时，然后经CELITE过滤。滤液用H2O(25mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，剩余的物质自EtOAc重结晶。不纯的滤液经硅胶柱色谱纯化(25％-40％EtOAc/己烷)，与结晶物质合并得到2.08g(62％)的28。
步骤3
在氮气环境下，将六甲基二硅胺烷基钠溶液(15.5mL的1M的THF溶液，15.5mmol)于0℃缓慢加到28(2.08g，4.83mmol)和10(1.14g，5.07mmol)的无水THF(25mL)溶液中。将反应混合物搅拌3小时，然后加到饱和的NH4Cl(200mL)水溶液中。将水溶液混合物用EtOAc(3×70mL)萃取。然后将合并的有机组分用盐水(50mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂得到红色油状物，将其溶于乙酸(100mL)并加热至回流5小时。除去溶剂，将剩余的物质溶于EtOAc(100mL)。有机层用H2O(40mL)、盐水(25mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，粗品产物经硅胶快速色谱纯化(20％-100％EtOAc/己烷)，得到为固体的微溶于EtOAc的29(1.79g，69％)。
步骤4 将哒嗪酮29(1.79g，3.36mmol、铁粉(845mg，15.12mmol)和NH4Cl(809mg，15.12mmol)在EtOH(60mL)和H2O(15mL)中的混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，通过CELITE过滤。滤饼用EtOAc(150mL)洗涤，合并的有机组分用盐水(75mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂得到油状物。将油状物溶于CH2Cl2(100mL)中，有机层用盐水(50mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂得到30(1.50g；理论值为88％)。
步骤5
在氮气环境下，将苯胺30(700mg，1.39mmol)和CuCl2(381mg，2.77mmol)悬浮于无水CH3CN(14mL)中。滴加亚硝酸叔-丁基酯(0.33mL，2.77mmol)，将反应混合物于温热至60℃1小时。将溶液冷却至室温，加入5％的HCl水溶液(20mL)。分层，水层用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机组分用盐水(30mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，剩余的固体经硅胶快速色谱纯化(20％-100％EtOAc/己烷)，得到500mg的固体。在氮气环境下将固体溶于无水THF(10mL)中，滴加TBAF(5.73mL的1.0M溶液，5.73mmol)。将溶液加热回流1小时，然后冷却至室温。混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，水溶液用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机组分用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，剩余的固体经硅胶快速色谱纯化(1％-3％MeOH/CH2Cl2)得到31(135mg；理论值为25％)。
实施例46-[3-(5-溴-1-氧基-吡啶-3-基氧基)-4-氯-2-氟-苄基]-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮(41)步骤1 在氮气环境下，将3，5-二溴吡啶(32，20g，84.4mmol)的DMF(200mL)溶液于室温下搅拌，缓慢加入21.3mL的甲醇钠(25％(重量比))的甲醇液(92.8mmol)。将反应混合物在氮气环境下于70℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温，用水(200mL)淬灭，Et2O(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶快速色谱纯化(EtOAc∶己烷1∶10)后，得到为无色油状物的粗品3-溴-5-甲氧基吡啶(33，14.8g，理论值为93％)。
步骤2 将3-溴-5-甲氧基-吡啶(33，18.8g，0.1mol)、HBr(80mL，48％)和冰HOAc(60mL)的溶液于120℃搅拌过夜。缓慢加入氢溴酸(60mL，48％)以代替蒸发的溶剂，于120℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰中。通过加入6N NaOH将pH调节至约6，然后用EtOAc(2×200mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品产物在CH2Cl2(150mL)中搅拌，将所得沉淀过滤。产物经CH2Cl2洗涤，得到为白色固体的3-溴-5-羟基吡啶(34；15.2g，理论值为87.4％)。
步骤3 在氩气环境下，将3-溴-5-羟基吡啶(34，7.4g，42.5mmol)的无水THF(40mL)溶液于0℃搅拌，缓慢加入叔丁氧化钾(46.8mL，1M的THF溶液)。于0℃1小时后，非常缓慢地加入2，3，4-三氟硝基苯(7.91g，44.6mmol)的15mL的THF溶液。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用水(80mL)淬灭，用EtOAc(2×80mL)萃取。干燥(MgSO4)饱和的有机萃取液并真空浓缩。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(EtOAc∶己烷1∶15)，得到为浅橙色油状物的35(11g，78％)。
步骤4
于Ar气环境下，将(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸叔-丁基酯(10，7.1g，31.7mmol)和35(11g，33.3mmol)的无水THF(30mL)溶液于-78℃搅拌，非常缓慢地加入112mL的LiHMDS(1.0M的THF溶液)。将反应混合物于冷浴(干冰/IPA)中搅拌3小时，然后在冰浴中再搅拌2小时。用NaHSO4.H2O(重量比为5％)淬灭反应，用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。产物经硅胶快速色谱分离(EtOAc∶己烷1∶2-2∶1)得到为黄色固体的36(10.2g，理论值60％)。
步骤5 在氮气环境下，将36(10.2g，19.1mmol)的HOAc(120mL)溶液加热至回流过夜。将其冷却至室温，真空蒸发HOAc。加入饱和的NaHCO3溶液(70mL)，水溶液混合物用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机组分干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品产物经硅胶快速色谱分离(EtOAc∶己烷1∶2-2∶1)得到为浅黄色固体的37(4.6g，理论值为55.3％)ms(M+H)+＝436。
步骤6
将37(1.8g，4.4mmol)、二碳酸二-叔-丁酯(1.16g，5.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g)的无水THF(30mL)溶液保持在氩气环境下，于室温下搅拌过夜。反应混合物用水淬灭，用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机组分干燥(MgSO4)并真空浓缩。产物经硅胶快速色谱分离(1∶10-2∶1EtOAc∶己烷)得到为白色固体化合物的38(0.85g；理论值38％).
步骤7 向38(4g；9.19mmol)的无水EtOH(60mL)溶液中加入溶于水(10mL)的NH4Cl(0.984g，18.40mmol)。将所得混合物于60℃加热直到反应物均匀。然后加入Fe(0)(0.77g，13.78mmol)，将反应混合物于60℃剧烈搅拌6小时。当还原完成后，将热的反应混合物经CELITE垫过滤，随后用热的EtOAc洗涤。将所得滤液冷却，用EtOAc萃取，将合并的萃取液顺序用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去挥发性溶剂得到浅橙色油状物，该物质自己烷中重结晶得到39(1.8g，理论值为48.3％)。
步骤8 在氮气环境下，将苯胺39(0.85g，1.69mmol)和CuCl2(575mg，3.37mmol)悬浮于无水CH3CN(20mL)中。滴加亚硝酸叔-丁基酯(0.348g，3.37mmol)，将反应混合物于60℃温热1小时。将溶液冷却至室温，加入5％的HCl水溶液(20mL)。分层，水层用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机组分用盐水(30mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，剩余的固体经硅胶快速色谱纯化(20％-100％EtOAc/己烷)，得到500mg的固体。将固体溶于DME(10mL)中，加入TFA(1mL)。将溶液于室温下搅拌1小时。混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，水溶液用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机组分用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，剩余的固体经硅胶快速色谱纯化(1％-3％MeOH/CH2Cl2)得到40(290mg；理论值为49.9％；mp 184.9-188℃，ms[M+H]+＝424)。
步骤9 将吡啶40(0.2g，0.47mmol)和MCPBA(0.09g，0.52mmol)的无水氯仿(10mL)溶液于回流下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用0.05NNaOH(5mL)稀释，氯仿(2×10mL)萃取。将合并的有机组分干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(MeOH∶CH2Cl20.1-1∶10)，得到为白色固体的6-[3-(5-溴-1-氧基-吡啶-3-基氧基)-4-氯-2-氟-苄基]-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮(I-257，60mg；理论值为32％)mp 197.9-198.9℃，ms(M+H)+＝440。
实施例5步骤1 在氩气环境下，向含有3，5-二氯苄腈(42；7.31g；34.90mmol)250mL的园底烧瓶中加入DMF(70mL)。将烧瓶冷却至0℃，在15分钟的间隔内，分二次加入甲醇钠(1.88g；34.90mmol)。将均匀的混合物温热至室温并搅拌24小时。将溶液冷却至0℃，通过加液漏斗滴加10％HCl水溶液(20mL)，然后将反应物温热至室温。反应物用EtOAc萃取，合并的萃取液顺序用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去挥发性溶剂。所得固体从己烷中重结晶得到3-氯-5-甲氧基苄腈(43，4.2g；72％)。
将43(4.2g；25.05mmol)加到250mL园底烧瓶中，加入可力丁(60mL)。在氩气环境下搅拌混合物直到溶液均匀。加入无水碘化锂(10.06g；75.18mmol)，将反应混合物加热至175℃3小时。将反应混合物冷却至室温，并在10％HCl和EtOAc之间分配。将EtOAc相顺序用10％HCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到油状物，将其从己烷中结晶得到3-氯-5-羟基苄腈(44，3.5g，理论值为91％)。
步骤2 于氩气环境下以15分钟的时间间隔，向冰冷的3-氯-5-羟基苄腈(44；3.5g；22.80mmol)和无水THF(50mL)中分二次加入叔丁氧化钠(2.2g；22.80mmol)。搅拌反应混合物直到混合物均匀。在30分钟内，向冰冷的溶液中滴加2，3，4-三氟硝基苯(4.0g；22.80mmol)。将反应物于0℃搅拌3小时，然后使其温热至室温。将反应物冷却至0℃，通过加液漏斗加入10％HCl淬灭。所得混合物用EtOAc萃取，合并的有机相顺序用10％HCl和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去挥发性溶剂，得到黄色油状物，将其从己烷中结晶得到45(6.3g，理论值为89％)。
步骤3 于氩气环境下在45分钟内，向冰冷的丙二酸叔丁基乙基酯(3.8g；20.28mmol)和无水NMP的溶液中加入NaH(1.2g，48.67mmol，60％的矿物油中)。将反应物再搅拌30分钟，然后滴加45(6.3g，20.28mmol)，将所得溶液搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，通过滴加饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应。混合物用EtOAc萃取，合并的有机萃取液顺序用水和盐水洗涤。将EtOAc溶液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去挥发性溶剂得到为紫色油状物的46，无需进一步纯化即可使用。
步骤4 将前一步骤中得到的粗混和酯46(8.9g；18.60mmol)溶于DCM(100mL)中，加入50mL的TFA，将溶液加热至60℃24小时。将反应混合物冷却至0℃，向搅拌的反应混合物中滴加饱和的NaHCO3。将所得溶液用EtOAc萃取，并顺序用饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去挥发性溶剂。所得深色油状物从己烷中结晶得到47(6.5g，理论值为92％)。
步骤5 向47(6.5g；17.20mmol)和无水EtOH(100mL)的溶液中加入溶于水(20mL)的NH4Cl(1.84g，34.39mmol)。将所得混合物于60℃加热直到反应物均匀。然后加入Fe(0)(1.44g，25.80mmol)，将反应混合物于60℃剧烈搅拌6小时。当还原完成后，将热的反应混合物经CELITE垫过滤，随后用热的EtOAc洗涤。将所得滤液冷却，用EtOAc萃取，将合并的萃取液顺序用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去挥发性溶剂得到浅橙色油状物，将其从己烷中结晶得到48(5.0g，理论值为83％)。
5-溴取代基的引入
将MeCN(50mL)、CuBr(2.8g，12.61mmol)和亚硝酸叔丁基酯(1.4g，13.76mmol)加到150mL的三颈园底烧瓶中，脱气并保持在氩气环境中，加热至70℃。向该混合物中滴加溶于MeCN(20mL)的48(4.0g，11.47mmol)。将反应混合物于70℃搅拌4小时，然后冷却至0℃。通过加入10％HCl(30mL)使反应淬灭，用EtOAc萃取。合并的萃取液顺序用10％HCl和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去挥发性溶剂得到黑色油状物，经硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc 95∶5)得到49(2.5g，理论值为52.8％)。
5-甲基取代基的引入 向脱气的冰冷的THF(15mL)、Pd(dppf)Cl2(0.09g，0.121mmol)溶液中加入DIBAL-H(0.012mmol；1M的甲苯溶液)。将反应混合物温热至室温。加入49(1.0g，2.42mmol)的溶液，随后加入二甲基锌(1M的THF液，4.240mmol)。将反应物于65℃加热4小时，冷却至室温，用NH4Cl水溶液淬灭。所得混合物用EtOAc萃取，顺序用NH4Cl和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去挥发性溶剂得到深棕色油状物，经硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc 95∶5)得到50(0.50g，理论值为59％)。
5-乙基取代基的引入
采用与50同样的方法制备51，但用二乙基锌代替二甲基锌。产物经硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc 95∶5)得到49(0.65g，理论值为74％)。
如U.S.Ser.No.10/807,993所述(J.P.Dunn等，U.S.公布号20040198736.)，通过苯乙酸的去质子化和3，6-二氯吡嗪的缩合，将哒嗪酮引入49、50或51。
以具体的形式或用于实现所公开的功能的方法表示的公开于前述说明书或随后的权利要求书中的特征以及用于获得所公开的结果的方法的特征或者这些特征的组合也可以以其它不同的形式用于实施本发明。
前述已经通过说明以及实例对本发明进行了详细阐述，以便更清楚地理解本发明。对于本领域技术人员而言，在所附的权利要求范围内可以进行改进和变化。因此，可以理解，上述说明书是用于说明本发明，而非用于限制本发明范围的。所以，本发明的范围并不受限于上述说明书，而是由所附权利要求来确定，包括与权利要求相当的范围。
在此引用的所有专利、专利申请和出版物的全部内容均通过引用并入本文中，如同这些文献在本文中完全公开一样。
权利要求
1.制备式VIII化合物的方法 其中R2为芳基或杂芳基，其中所述杂芳基选自下列基团吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、喹啉、喹啉N-氧化物和吡咯基；且所述芳基和所述杂芳基任选被独立选自下列基团的0-3个取代基所取代C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R5为H、CO2R5a或式C； R5a为氢或C1-6烷基；R4c为氢或C1-6烷基；X为卤素；包括下列步骤a)使式II的碱金属(杂)芳基氧化物与2，3，4-三氟硝基苯反应，得到式III的3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯； 其中R2如上所定义；b)使所述式III的3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯与式IV的乙酸酯的碱金属盐反应，得到式V的2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯 其中R5为H、CO2R5a或式C；R5a为C1-6烷基；R4c为氢或C1-6烷基；R4a为氢或C1-6烷基；R2如上所定义；c)水解其中R5为CO2R5a或式C的式V化合物，并将产生的单羧酸或双羧酸与酸反应，得到式VI化合物 其中R5为CO2R5a或式C；R5a为氢或C1-6烷基；R2和R4c如上所定义；d)使式VI化合物与还原剂反应，得到式VII的胺 其中R2和R5如上所定义；e1)使式VII化合物与重氮化胺反应，得到式VIIa的重氮盐 其中R2和R5如上所定义；然后使式VIIa的重氮盐与氯化亚铜或溴化亚铜反应，得到其中X为氯或溴的式VIII化合物，或者e2)使式VII化合物在四氟硼酸盐或四氟硼酸存在下与重氮化试剂反应，并加热所述式VIIa(X-＝BF4-)的重氮四氟硼酸盐，得到其中X为氟的式VIII化合物；且f)如果需要，使其中X为Br的VIII与二烷基锌、钯化合物和DIBAL-H反应，得到VIIIa 其中Rx为C1-6烷基。
2.式I化合物的制备方法 其中R1为式A或式B； R4a为氢、C1-6烷基、叔-丁基或苄基；R4b为氢、-CO2R4a或-CN；R4c为氢或C1-6烷基；且R2如权利要求1所定义；该方法包括下列步骤a)使式II的碱金属(杂)芳基氧化物与2，3，4-三氟硝基苯反应，得到式III的3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯； b)进一步使所述式III的3，4-二氟-2-(杂)芳氧基硝基苯与式IV的乙酸酯的碱金属盐反应，得到式V的2-氟-3-苯氧基苯基乙酸酯 其中R5为H、CO2R5a或式C；R5a为C1-6烷基；R4c为氢或C1-6烷基；R4a为氢或C1-6烷基；R2如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2的方法，其中R2为苯基、吲哚、吡啶基或吡啶N-氧化物，任选被选自氯、溴或氰基的0-3个取代基所取代。
4.权利要求1或2的方法，其中步骤a)在有机溶剂中于温度为-30℃至40℃下进行。
5.权利要求1或2的方法，其中步骤b)在如极性非非质子溶剂或醚溶剂的有机溶剂中于温度-20℃至40℃下进行。
6.权利要求4的方法，其中所述有机溶剂包括醚溶剂、仲醇或叔醇。
7.权利要求5的方法，其中所述有机溶剂包括极性非非质子溶剂或醚溶剂。
8.式III化合物 其中R2如权利要求1所定义。
9.式V化合物 其中R2、R4a、R4c和R5如权利要求1所定义。
10.式X化合物
11.此前所述的本发明。
全文摘要
本发明提供了式VIII的6－[3－(杂)芳氧基－2－氟－苯甲基]－2H－哒嗪－3－酮化合物的制备方法，其中R
文档编号C07C255/54GK1942449SQ200580011207
公开日2007年4月4日 申请日期2005年4月7日 优先权日2004年4月15日
发明者D·J·凯尔泰斯, M·马丁, W·S·帕尔默 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司