生产五环紫杉烷的方法

专利名称：生产五环紫杉烷的方法
技术领域：
本发明涉及生产可经口给用并且具有抗肿瘤活性的紫杉烷(taxan)衍生物，特别是五环紫杉烷的方法。
背景技术：
紫杉烷衍生物已知是具有抗肿瘤活性的化合物(专利参考文献1到3)。专利参考文献2和3描述了可经口给用的紫杉烷衍生物和生产这种可经口给用的紫杉烷衍生物的方法。专利参考文献2和3描述了其中将四氧化锇用于工艺过程中的氧化的生产紫杉烷衍生物的方法(包括以下生产方法1和生产方法2，其中R1表示二甲氨基甲基或吗啉基甲基，R2表示卤原子、或具有1到6个碳原子的烷氧基，R3表示任选具有保护基的羟基)。
生产方法1 生产方法2
从化合物[a]生产化合物[b]的方法、或从化合物[c]生产化合物[d]的方法包括在四氧化锇催化剂的存在下通过氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物将化合物[a]或化合物[c]的末端烯烃转化为二醇，然后将它们用高碘酸钠等氧化裂解为醛，并使其与相应的胺反应以得到化合物[b]或[d](参见专利参考文献3，第 到 段)。
专利参考文献1JP-A-9-12578专利参考文献2WO 01/27115专利参考文献3JP-A-2002-332287发明内容本发明要解决的问题然而，以上方法对于工业规模生产是极为不利，因为高毒性的四氧化锇被用作催化剂，该方法造成的环境负荷较大。另外，该方法要求多步纯化步骤用于除去四氧化锇，因此就收率而言是繁琐的和有问题的。
因此，本发明的一个目的是提供不使用四氧化锇而使用无毒廉价材料用于有效和廉价地生产用作可经口给用的抗肿瘤化合物的紫杉烷衍生物的方法。
解决问题的手段本发明人经过勤勉地研究，结果开发了用于获得具有二醇基团的紫杉烷衍生物的方法，通过使具有末端烯烃的紫杉烷衍生物与碱金属高锰酸盐反应进行。人们自然地认为，当具有复杂结构的化合物用具有强氧化能力的碱金属高锰酸盐进行处理时，则该化合物可分解，从而降低工业规模生产的效率。然而，根据该方法，防止了具有末端烯烃的紫杉烷衍生物分解，可以有效地获得具有二醇基团的紫杉烷衍生物。另外，本发明人已开发了通过减少反应底物所用溶剂的量而有效地获得紫杉烷衍生物的方法。根据该方法，纯化操作容易，并且纯化频率可减少，因此在纯化步骤中产品的损失可减少，从而增加产品的收率。因此，根据本发明的方法，可以有效地获得产品。另外，同四氧化锇比较，碱金属高锰酸盐是廉价的，因此使用碱金属高锰酸盐的方法是廉价的和有利的。具体地说，本发明涉及生产以下通式(2)的化合物、或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使下式(1)的化合物与碱金属高锰酸盐反应 (在式(1)中，下式(1-a)的部分结构的6位和7位之间的虚线(1-a) 是指该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R1是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，并且烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R2是指任选具有保护基的羟基)；
(在(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
在上述生产方法中获得的式(2)的紫杉烷衍生物的二醇基团根据通常已知的方法转化为预定取代基，并且，进一步任选地，当6位碳和7位碳之间的键是双键时，将该双键变为单键，和/或当R2是具有保护基的羟基时，将该保护基除去，从而可容易地获得具有抗肿瘤作用的紫杉烷衍生物。具体地说，本发明进一步涉及生产以下通式(3)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括1)使以下通式(1)的化合物 (在式(1)中，下式(1-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R1是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R2是指任选具有保护基的羟基)，与碱金属高锰酸盐反应获得以下通式(2)所示的化合物的步骤 (在式(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)；2)将式(2)化合物中的基团-CH(OH)CH2OH转化为基团-R3的步骤{其中R3是指氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、环烷基氨基和下式(3-a)的含氮的5元或6元饱和杂环基 (在式(3-a)中，X是指氧原子、硫原子、CH2、CH-Y、NH或N-Y；Y是指烷基)，(所述杂环基可在构成该环的碳原子上具有一个或多个烷基)}；3)当6位碳和7位碳之间的键是双键时，将该双键转化为单键的步骤；和4)当R2是具有保护基的羟基时，除去该保护基的步骤
(在式(3)中，R1、R3、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
在本发明中，式(3)的预定紫杉烷衍生物优选是以下通式(6)表示的化合物 (在式6)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R4是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R4可相同或不同；R6是指二甲基氨基甲基或吗啉基甲基)。更优选地，式(3)的预定紫杉烷衍生物是以下通式(11)表示的化合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
因此，本发明进一步涉及由以下(i)到(iv)表示的有效和廉价地生产紫杉烷衍生物的方法，其中所述产品容易纯化(i)使以下通式(4)所示化合物 (在式中(4)，下式(4-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R4是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R4可以相同或不同；R5是指任选具有保护基的羟基)与碱金属高锰酸盐在碱的存在下在至少一种选自含水吡啶、含水四氢呋喃和含水丙酮的溶剂中反应，生产以下通式(5)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法
(在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
(ii)生产以下通式(6)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤1)使以下通式(4)所示化合物 (在式(4)中，下式(4-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R4是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R4可相同或不同；R5是指任选具有保护基的羟基)与碱金属高锰酸盐在碱的存在下在至少一种选自含水吡啶、含水四氢呋喃和含水丙酮的溶剂中反应，获得以下通式(5)的化合物的步骤
(在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)，2)将式(5)的化合物中的基团-CH(OH)CH2OH转化为二甲基氨基甲基或吗啉基甲基的步骤；3)当6位碳和7位碳之间的键是双键时，将该双键转化为单键的步骤；和4)当R5是具有保护基的羟基时，除去该保护基的步骤 (在式(6)中，R4、n、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义；R6是指二甲基氨基甲基或吗啉基甲基)。
(iii)使以下通式(7)的化合物
(在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)，与高锰酸钾在含水吡啶、或在氢氧化锂存在下在含水吡啶中反应，生产以下通式(8)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)。
(iv)使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)，与高锰酸钾在含水吡啶中、或在氢氧化锂存在下在含水吡啶中反应，获得以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(8)的化合物与碱金属高碘酸盐反应，随后与乙酰氧基硼氢化钠在乙酸和二甲胺存在下反应，得到式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(9)的化合物与钯-碳催化剂在氢气存在下反应，从而将式(9)的化合物还原为以下通式(10)的化合物
(在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使其与氟化铵盐反应，生产以下通式(11)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
另外，本发明涉及用于获得以下通式(16)的化合物的新型中间体(式(12)的化合物)，以及涉及包括使用所述中间体生产式(16)的化合物的方法。具体地说，本发明涉及以下通式(12)的新型化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物
(在式(12)中，R7是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R7可相同或不同；R8是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R9是指任选具有保护基的羟基；R10是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基)。进一步，本发明涉及生产以下通式(16)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使式(12)的化合物与以下式(15)的化合物反应 (在式(15)中，下式(15-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基)，以生产下式(16)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物
(在式(16)中，R7、R8、R9、n、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
式(12)的新型化合物优选是以下通式(13)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(13)中，R11是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R11可相同或不同；R12是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R13是指任选具有保护基的羟基；R14是指卤原子、嘧啶基、腈基、酰基或甲氧基；m表示0-5的整数；当m为2或更大时，则两个或多个R14可相同或不同)。更优选地，式(12)的新型化合物是以下通式(14)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物
(在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)。
因此，本发明涉及生产以下通式(18)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使式(13)的化合物与下式(17)的化合物反应 (在式(17)中，下式(17-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基)，以生产下式(18)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物；
(在式(18)中，R11、R12、R13、n、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
更优选地，本发明涉及生产以下通式(7)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使式(14)的化合物与下式(19)的化合物反应 (在式(19)中，Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基)以生产以下通式(7)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(7)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)。
从式(14)的新型化合物获得的式(7)的化合物可用于生产式(11)的化合物，该化合物是如上文提及的本发明的预定紫杉烷衍生物的优选实施方案。因此，本发明进一步涉及使用式(14)的新型化合物生产式(13)的化合物的方法。
具体地说，本发明进一步涉及生产式(11)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使式(14)的化合物与式(19)的化合物反应生产式(7)的化合物，然后使式(7)的化合物与高锰酸钾在含水吡啶中、或在氢氧化锂存在下在含水吡啶中反应获得式(8)的化合物，然后使式(8)的化合物与碱金属高碘酸盐反应、然后与乙酰氧基硼氢化钠在乙酸和二甲胺存在下反应获得式(9)的化合物，然后使式(9)的化合物与钯-碳催化剂在氢气存在下反应，将式(9)的化合物还原为式(10)的化合物，然后使式(10)的化合物与氟化铵盐反应，获得式(11)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物。
本发明的效果根据本发明，可以使用低毒和廉价的材料生产具有抗肿瘤作用的紫杉烷衍生物。该方法是有效的和廉价的，并且根据本发明生产的产品容易纯化。因此，本发明适合于紫杉烷衍生物以工业规模生产。
实施本发明的最佳方式本发明的起始原料和产物的化合物描述如下。
在本说明书中提及的“烷基”、“烯基”和“炔基”可为直链或支链并优选具有1个(对于烯基和炔基为2个)到6个碳原子。
“烷氧基”是指与-O-连接的烷基，其中烷基可被苯基(任选具有取代基)取代。其例子包括苄氧基、苯乙基氧基、对甲氧基苄氧基。优选，烷基部分具有1-6个碳原子。
“烷氧基羰基”是指与基团-COO-的氧原子连接的烷基，其中烷基可被苯基(任选具有取代基)取代。其例子包括苄氧羰基、苯乙氧羰基、对甲氧基苄氧羰基。优选，烷基部分具有1-6个碳原子。
“芳基”是指通过从芳烃核除去一个氢原子后得到的单价基团，其包括例如苯基、甲苯基、联苯基、萘基。
在“氨基烷基”中，氨基可在烷基的任何位置与烷基连接，烷基优选含1-6个碳原子。
“烷基氨基”是指被一个烷基取代的氨基、被两个烷基取代的氨基(其中两个烷基可相同或不同)。优选地，烷基含1-6个碳原子。
“酰基”是指与氢原子、烷基或芳基连接的羰基(-CO-)，并包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。与酰基连接的烷基优选含1-6个碳原子；与酰基连接的芳基优选为苯基。
“杂环基”是指得自含一个或多个成环原子的单环或双环的、饱和或不饱和的杂环化合物的取代基，所述成环原子选自一种或多种类型的原子，该原子选自氧原子、氮原子和硫原子，并且该杂环基可以在其任何位置与所述化合物连接。单环杂环基包括例如得自诸如以下单环杂环化合物的取代基吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、唑、噻唑、二唑、噻二唑、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、二氧杂环己烷、吡喃、吗啉。双环杂环基包括例如得自诸如以下的双环杂环化合物的取代基苯并呋喃、indolidine、苯并噻吩、吲哚、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、苯并二氢吡喃。
“式(3-a)的含氮的5元或6元饱和杂环基”(其中X是指氧原子、硫原子、CH2、CH-Y、NH或N-Y；Y是指烷基)(杂环基可在其成环碳原子上具有一个或多个烷基)是指得自不可避免地包含一个氮原子作为杂环基的成环原子的5元或6元饱和杂环化合物的取代基，并且其包括例如得自吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、唑烷、噻唑烷、异唑烷、异噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉的取代基。
式(1)中的R1优选为芳基、杂环基、烯基。
对于R1的“芳基”，其优选为苯基；对于R1的”烯基”，其优选为2-甲基-1-丙烯基。对于R1的杂环基，其优选为单杂环基，更优选为单环的5元或6元杂环基，并包括例如得自以下的取代基吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、唑、噻唑、二唑、噻二唑、吡啶、二氢吡啶、四氢吡喃、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、二氧杂环己烷、吡喃、吗啉。对于R1的杂环基，其优选为含有一个氧、氮或硫原子作为其环结构的构成原子的单环的5元或6元杂环基，包括得自以下的基团；吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡啶、二氢吡啶、四氢吡喃、哌啶、吡喃。更优选地，该杂环基是含一个氧、氮或硫原子作为其环结构的构成原子的单环的5元或6元不饱和杂环基，具体包括得自呋喃、吡啶、吡咯的基团。
R1尤其优选为2-甲基-1-丙烯基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯基，更优选任选被卤原子(优选氟原子)或烷氧基取代的吡啶基。
在式(1)中，R2为任选具有保护基的羟基。R2中的保护基包括取代的甲硅烷基、苄基、取代的苄基、1-乙氧基乙基、苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基。取代的甲硅烷基的取代基包括烷基、芳基和芳烷基；取代的甲硅烷基包括三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。取代的苄基的取代基包括卤原子、烷基、烷氧基、硝基；取代的苄基包括对硝基苄基、对甲氧基苄基。R3中的保护基优选为三烷基甲硅烷基，如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、或苄基，更优选三异丙基甲硅烷基或苄基。
式(1)的化合物优选为式(4)的化合物，甚至更优选为式(7)的化合物。
对于式(3)中的R3的烷基，该烷基优选含1-6个碳原子，更优选为甲基、乙基、丙基；对于R3的烯基，优选含2-6个碳原子，更优选为烯丙基。
对于R3的烷基、烯基或苯基的取代基，所述取代基优选为氨基、烷基氨基、或式(3-a)所示的含氮的5元或6元饱和杂环基(其中X是指氧原子、硫原子、CH2、CH-Y、NH或N-Y；Y是指C1-C3烷基)(该杂环基可在构成该环的碳原子上具有烷基)。
烷基氨基的烷基部分优选为C1-C3烷基；烷基氨基可为二烷基-取代的(在二烷基-取代的基团中，两个烷基可相同或不同)。
式(3-a)所示的含氮的5元或6元饱和杂环基(该杂环基可在构成该环的碳原子上具有一个或多个烷基)更优选为得自哌嗪、吗啉、硫代吗啉或4-C1-C3烷基哌嗪的基团。可作为杂环基的成环碳原子上的取代基的烷基优选为甲基。
R3更优选为二甲基氨基甲基或吗啉基甲基，甚至更优选为二甲基氨基甲基。
式(3)的化合物更优选为式(6)的化合物，甚至更优选为式(11)的化合物。
如上文所述，本发明的特征在于式(1)的化合物使用碱金属高碘酸盐进行处理以生产式(2)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物(这在以下可简称为步骤(b))。
本发明使用的“碱金属高锰酸盐”包括高锰酸钠、高锰酸钾、高锰酸铯。优选高锰酸钾。“式(1)的化合物”对“碱金属高锰酸盐”的摩尔比典型地为1/0.5到1/2，优选1/1到1/1.5。
虽然未具体限定本文使用的碱，所述碱包括吡啶、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂、氨水等。优选吡啶、氢氧化锂、氢氧化钠、氨水；更优选吡啶、氢氧化锂。“式(1)的化合物”对“碱”的摩尔比典型地为1/0.1到1/1，优选1/0.2到1/0.8。
虽然未具体限定本文使用的溶剂，只要该溶剂是任何对反应是惰性的溶剂即可。溶剂包括醚溶剂，如含水四氢呋喃、含水1，4-二氧杂环己烷、含水二甲氧基乙烷；和其它的含水乙腈、含水吡啶、含水丙酮。在这些溶剂中，优选含水四氢呋喃、含水丙酮和含水吡啶。更优选含水吡啶。含水量通常为10到40％，优选20到40％，更优选20到35％。本说明书中对含水吡啶、含水四氢呋喃、含水丙酮和其它的含水溶剂所提及的“含水”是指反应体系含有任何的吡啶、四氢呋喃、丙酮或其它溶剂，以及水。吡啶、四氢呋喃、丙酮或其它溶剂与水的混合可在与其它化合物反应之前进行、或在与其它化合物反应的同时进行、或在反应期间进行。
溶剂可与上述碱的类型相同或不同；当溶剂和碱相同时，则它们优选为吡啶，更优选为含水吡啶。
反应温度通常为0℃到溶剂的沸点温度，优选20℃到溶剂的沸点温度，更优选30℃到50℃。反应时间通常为5分钟到2小时，优选15分钟到1小时。
在化合物的工业规模生产中，对反应底物的溶剂量是所要研究的重要事项。当对反应底物的溶剂量较小时，生产效率提高。优选地，步骤(b)中对反应底物的溶剂量为约10到约50倍，更优选为15到40倍，甚至更优选为15到30倍。
例如，可根据JP-A-9-12578所述方法生产本发明的式(1)的化合物。
在本发明获得的式(2)的化合物，可根据通常已知的方法将基团CH(OH)CH2OH转化为上面提及的基团-R3(这在下文可称为步骤(c))；并且任选地，当化合物中6位碳和7位碳之间的键是双键时，该化合物可进行处理，用于将双键转化为单键(这在下文称为步骤(d))，和/或当R2是具有保护基的羟基时，该化合物可进行处理，用于除去保护基(这在下文称为步骤(e))，从而获得式(3)的化合物。
对于将1，2-二醇基团转化为基团R3(步骤(c))，二醇可用诸如碱金属高碘酸盐的氧化剂裂解，所述氧化剂能够氧化性裂解1，2-二醇基团，然后其可与相应的化合物(R3H)进行还原性反应。对于还原反应，优选使用酸，如乙酸和还原剂如乙酰氧基硼氢化钠。当基团R3是二甲基氨基甲基时，则二甲基氨基源优选为二甲胺/甲醇溶液或二甲胺盐酸盐，更优选二甲胺盐酸盐。
用于步骤(c)中的碱金属高碘酸盐包括高碘酸锂、高碘酸钠、高碘酸钾等。优选高碘酸钠。碱金属高碘酸盐的使用量可从步骤(b)中使用的式(1)的化合物的摩尔数计算，“式(1)的化合物”对“碱金属高碘酸盐”的摩尔数通常为1/1到1/4，优选1/1到1/3，更优选1/2。
未具体限定在用碱金属高碘酸盐处理式(2)的化合物时使用的溶剂，但是可使用任何对反应为惰性的溶剂。其包括醚溶剂，如含水四氢呋喃、含水1，4-二氧杂环己烷、含水二甲氧基乙烷；醇溶剂，如含水甲醇、含水乙醇、含水2-丙醇；和其它的含水乙腈、含水吡啶、含水丙酮、含水二甲基甲酰胺。在这些溶剂中，优选含水乙腈。含水量通常为10到90％，优选10到50％，更优选15到30％。
当式(2)的化合物用碱金属高碘酸盐处理时，可向其添加碱或不添加碱，优选添加碱。尽管未具体限定要添加的碱，但所述碱包括吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂，优选吡啶。
用碱金属高碘酸盐处理式(2)的化合物时的温度通常为0℃到溶剂的沸点温度，优选20℃到50℃。反应时间可为30分钟到24小时，通常为2小时到18小时。
使用的酸如乙酸的量可根据步骤(b)中的式(1)的化合物的摩尔数计算，“式(1)的化合物”对“酸”的摩尔比通常为1/0.5到1/4，优选1/1到1/2，更优选1/1。
R3H(如二甲胺)的用量可根据步骤(b)中使用的式(1)的化合物的摩尔数计算，“式(1)的化合物”对“R3H”的摩尔比通常为1/0.5到1/4，优选1/1到1/2，更优选1/1.5。
还原剂如乙酰氧基硼氢化钠的使用量可根据步骤(b)中使用的式(1)的化合物的摩尔数计算，“式(1)的化合物”对“还原剂(乙酰氧基硼氢化钠)”的摩尔比通常为1/1到1/6，优选1/2到1/4，更优选1/3。
虽然对式(2)的化合物与还原剂反应时使用的溶剂未具体限制，只要溶剂可为任何对反应为惰性的溶剂即可，溶剂包括醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷；乙酸酯溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯；和其它的乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺。在这些溶剂中，优选四氢呋喃和乙酸乙酯。
用还原剂处理式(2)的化合物时的反应温度通常为-78℃到溶剂的沸点温度，优选0℃到溶剂的沸点温度，更优选0℃到30℃。
用还原剂处理式(2)的化合物时的反应时间可为约30分钟到5小时，通常为1小时到3小时。
当6位碳和7位碳之间的键是双键时，将双键转化为单键的反应(步骤(d))可具体的通过使上述步骤(c)所得化合物与还原催化剂如钯-碳、铂-碳、或钌-碳在氢气存在下反应而实现。
步骤(d)的氢气源可能是氢气、甲酸或甲酸铵，但优选甲酸铵。来自氢气源的氢气被持续提供给反应体系直到反应基本上结束。
催化剂如钯-碳的使用量可根据步骤(b)中使用的式(1)的化合物的重量计算，“式(1)的化合物”对“催化剂如钯-碳催化剂”的重量比通常为1/0.05到1/1，优选1/0.1到1/0.5，更有利为1/0.25。
虽然未具体限定使用的溶剂，但是溶剂可包括醇溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇；醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷；乙酸酯溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯；和其它的乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺。在这些溶剂中，优选乙醇。
虽然根据使用的溶剂的类型而定，可有利地添加水到溶剂中，通常含水量为0到50％，优选0到25％。
反应温度可根据所用的溶剂而定，通常为0℃到溶剂的沸点温度，优选20℃到60℃。
反应时间可为约1小时到3天，反应应当持续进行直到反应基本上结束。
当R2是具有保护基的羟基时，则除去保护基的反应(步骤(e))通常通过将上述步骤(b)或(c)所得化合物与氟化铵盐反应以除去保护基而实现，尽管脱保护的条件可根据保护基的类型而定。
虽然步骤(e)中使用的氟化铵盐未具体限定，但是氟化铵盐优选为四丁基氟化铵。氟化铵盐的使用量可根据步骤(b)中使用的式(1)的化合物的摩尔数计算，“式(1)的化合物”对“氟化铵盐”的摩尔比通常为1/0.5到1/10，但未具体限定，应当对体系提供所述盐直到反应基本上结束。
虽然未具体限定溶剂，但只要溶剂可为任何对反应为惰性的溶剂即可，所述溶剂包括醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷；乙酸酯溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯；醇溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇；和其它的乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺。在这些溶剂中，优选乙酸乙酯。
反应温度可根据所用溶剂而定，通常为0℃到溶剂的沸点温度，优选20℃到溶剂的沸点温度。
本发明获得的式(3)的紫杉烷衍生物可在已经对反应液体进行处理后通过重结晶分离。虽然未具体限定使用的溶剂，但溶剂包括醇溶剂如含水甲醇、含水乙醇、含水2-丙醇；醚溶剂如含水四氢呋喃、含水1，4-二氧杂环己烷、含水二甲氧基乙烷；和其它的含水丙酮、含水乙腈、含水N，N-二甲基甲酰胺。在这些溶剂中，优选含水丙酮。溶剂的含水量可为10到90％，优选20到60％，更优选20到40％。
如上文提及的，本发明最后获得的式(3)的化合物优选为式(6)的化合物，更优选为式(11)的化合物。
根据本发明用于生产式(11)的化合物的方法在下文具体描述。
具体地说，本发明的更优选方案包括使式(7)的化合物与碱金属高锰酸盐在碱存在下反应生产式(8)的化合物的方法(步骤(b))。
另外，根据本发明，化合物(7)可在含水吡啶中、或在氢氧化锂存在下在含水吡啶中用高锰酸钾处理，获得式(8)的化合物(步骤(b))；然后化合物(8)用碱金属高碘酸盐处理，然后用乙酰氧基硼氢化钠在乙酸和二甲胺存在下处理，得到式(9)的化合物(步骤(c))；和任选地，化合物(9)用钯-碳催化剂在氢气存在下处理，将化合物(9)还原为式(10)的化合物(步骤(d))；之后，任选的，式(10)的化合物用氟化铵盐处理进行脱保护(步骤(e))，以生产式(11)的化合物或其盐，反应如以下过程所示。

在式中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基。
化合物(7)可根据JP-A-2002-332287中所述方法获得，但是也可通过使式(14)的新型化合物与式(19)的化合物反应生产，如在下述过程(a)中所示的。新型化合物(14)可通过式(20)的{(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-氮杂环丁酮}与4-溴苯硫酚进行硫羟基酯化反应获得(在本说明书中，可称为硫-酯化作用)，如以下过程所示。化合物(20)可根据JP-A-2002-332287中所述方法制备。
化合物(14)可通过化合物(20)与4-溴苯硫酚的硫-酯化作用获得。
化合物(14)可通过使化合物(20)与具有硫醇基的化合物以任何常用方法反应获得。具体地，例如，化合物(14)可通过使化合物(20)与具有硫醇基的化合物在适当的溶剂中任选在碱的存在下反应获得。具有硫醇基的化合物包括4-溴苯硫醇、4-氯苯硫醇、2-巯基咪唑等，然而，本发明未对具有硫醇基的化合物进行具体限制。具有硫醇基的化合物优选为4-溴苯硫醇和4-氯苯硫醇，更优选4-氯苯硫醇。
硫-酯化作用优选在碱的存在下进行。虽然未具体限定碱，所述碱包括胺如4-(二甲基氨基)吡啶，三乙胺、N，N-吡啶；和碱金属或碱土金属盐如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙，优选碳酸钾。碱的使用量可根据所用碱的类型而定。化合物(20)对碱的重量比通常为1/0.001到1/1，优选1/0.1到1/0.3。
虽然未具体限定溶剂，但只要溶剂可为任何对反应为惰性的溶剂即可，所述溶剂包括醚溶剂如二异丙基醚、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷；酯溶剂如乙酸乙酯、乙酸甲酯；酮溶剂如丙酮、甲基异丙基酮；酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基咪唑烷酮；烃溶剂如正庚烷、正己烷、环己烷；和其它的乙腈、吡啶、甲苯等。在这些溶剂中，优选二异丙基醚。
反应温度通常为0℃到溶剂的沸点温度，优选15℃到溶剂的沸点温度。反应时间通常为约1分钟到36小时，通常为5分钟到3小时。
另一个生产化合物(14)的方法包括用适当的保护基保护羧酸型紫杉烷衍生物的侧链，然后用4-溴苯硫酚对衍生物进行硫-酯化。生产羧酸型紫杉烷衍生物的侧链的方法例如在以下参考文献中公开J.Org.Chem.，1991，56，6939-6942；J.Org.Chem.，1993，58，255-257；J.Org.Chem.，1994，59，1238-1240；Tetrahedron Asymmetry，Vol.7，No.1，243-262，1996；Tetrahedron Letters，44(2003)8685-8687。
对于从化合物(14)获得化合物(7)(步骤(a))，化合物(14)可与化合物(19)在惰性溶剂中在碱的存在下反应，得到化合物(7)。化合物(19)可根据JP-A-2002-332287中所述方法获得。
化合物(19)对化合物(14)的摩尔比通常为1/1到1/3，优选1/1.5。
反应优选在碱的存在下进行。尽管未具体限定碱，碱包括碱金属氢化物如氢化钠、氢化锂、氢化钾；碱金属氨基化物如二异丙基氨基锂，但优选氢化钠。化合物(19)对碱的摩尔比通常可为1/1到1/6，优选1/2到1/4。
虽然未具体限定溶剂，但只要溶剂可为任何对反应为惰性的溶剂即可，所述溶剂包括醚溶剂如四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷；和其它的乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲苯等。在这些溶剂中，优选醚溶剂，更优选二甲氧基乙烷。
反应温度可根据所用溶剂而定，但通常为-78℃到溶剂的沸点温度，优选0℃到30℃。反应时间通常持续进行约10分钟到10小时，通常为1小时到5小时，直到反应基本上结束。
该步骤优选在惰性气体气氛如氮气或氩气下进行。
化合物(7)可在已经对反应液体进行处理后通过重结晶分离。虽然未具体限定溶剂，溶剂包括醇溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇；醚溶剂如二异丙基醚；和其它的乙腈、乙酸乙酯、甲苯等。在这些溶剂中，优选乙醇。
经过重结晶的化合物(7)的纯度可进一步通过对其进行淤浆纯化法而增加。用于此纯化的溶剂包括烃溶剂如己烷、庚烷、环己烷及其混合物；醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；和其它的二异丙基醚、乙腈等。在这些溶剂中，优选己烷/环己烷的混合物。
在上述步骤(a)中获得的化合物(7)可进一步在步骤(b)到步骤(e)中进行处理，得到化合物(11)。步骤(b)到步骤(e)和用于纯化在所述步骤后获得的式(11)的化合物的方法如上所述。
进一步根据本发明，步骤(a)到步骤(e)的过程可以工业规模进行，可有效地获得预定的式(3)的紫杉烷衍生物。
本发明获得的化合物可以是游离形式，还可以是酸加成盐的形式。酸加成盐包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐；和有机盐，如乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐。另外，化合物还可是水合物或溶剂合物的形式，用于所述水合物或溶剂合物的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。
本发明获得的化合物可用作医药并且可基于其抗肿瘤效果治疗癌症。治疗对象包括各种癌症，如肺癌、消化器癌、卵巢癌、子宫癌、乳癌、肝癌、头颈部癌、血液癌、肾癌、睾丸癌等。
本发明获得的化合物可作为用于静脉内注射、肌内注射或皮下注射的各种注射剂的形式给用，或以其它不同的给药途径如经口给药途径或经皮给药途径给用。在这些给药途径中，从达到下文所述的效果的方面考虑，优选经口给药途径。对于经口给药途径，化合物可为游离形式或其盐形式。
对于医药和抗肿瘤的制剂的配制方法，可根据其给药途径选择适当的制剂，它们可根据通常用于配制各种制剂的不同配制方法进行制备。本发明的抗肿瘤剂的剂型的经口给用剂型包括，例如，片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊。其它剂型为溶液剂、糖浆剂、酏剂、油剂或水悬浮剂。其中，优选胶囊、片剂和溶液剂。注射剂可含有稳定剂、防腐剂或溶解促进剂等。可含有这些辅助添加剂的溶液可经过冻干处理形成固体制剂，该固体制剂在使用前可调配成液体注射剂。
液体制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。在制备这些制剂中，可将助悬剂和乳化剂作为添加剂添加到其中。
本发明的化合物可用于治疗哺乳动物的特别是人的癌症。在其中对人给用化合物时，希望化合物一天一次给用，并以适当的间隔重复给用。
化合物的剂量优选为，对于化合物所给用的病例，每平方米体表面积为约0.5毫克到50毫克，更优选约1毫克到20毫克。
实施例本发明将参考以下实施例进行详细描述。然而，本发明将不受这些实施例的限制。
在本说明书中，出于简化目的可使用以下缩写。
Boc叔丁氧羰基。
Ac乙酰基。
Bz苯甲酰基。
TIPS三异丙基甲硅烷基。
化合物19(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1，13-二羟基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯。
化合物14S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羟酯(propanethioate)。
化合物7(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。
化合物8(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2，3-二羟基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。
化合物9(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。
化合物10(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。
化合物11(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯。
实施例1<化合物7与高锰酸钾(KMnO4)的二羟基化反应的确认>
这里确认化合物7是否能被KMnO4二羟基化。将100mg(0.0995mmol)的化合物7溶于2mL的溶剂和水(H2O)，在室温，将0.0995mmol的KMnO4添加到其中。通过HPLC分析反应进程，结果如表1所示。


本试验确认了化合物7与KMnO4的二羟基化反应。该反应在丙酮或四氢呋喃(THF)溶剂中进行，然而，在其中形成大量杂质。当含水量增加时，则反应在丙酮或THF中进行。化合物不溶于乙腈。
实施例2<溶剂对化合物7与KMnO4的二羟基化反应的影响>
除了实施例1中使用的THF和丙酮之外，检验了其它反应溶剂。研究了能溶解化合物7并能够接受其与水的混合溶剂的反应的溶剂。结果，发现在11种溶剂中(吡啶、乙酰丙酮、二甲氧基丙酮、乙醚、哌啶、三乙胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、乙酸酐)，吡啶对反应有利。将100mg(0.0995mmol)的化合物7溶于吡啶，加入H2O，并将KMnO4添加到其中。在15分钟后，通过HPLC分析反应进程，结果如表2所示。在表2中，“面积％”是指各个峰面积对所有峰面积总和的百分比，通过由HPLC所得的各个峰面积为基础计算。


a)n.d.是指″未检测到″。
上述实验证实了化合物7与KMnO4在溶剂吡啶中的二羟基化反应，其表明，当不对溶剂吡啶添加水时，则反应不进行(第6种情况)。
实施例3<碱对化合物7与KMnO4的二羟基化反应的影响>
研究了碱对化合物7与KMnO4的二羟基化反应的影响(如果有影响的话)。将溶于溶剂中的50mg化合物7(0.0497mmol)与KMnO4在室温在各种碱的存在下反应，通过HPLC分析反应进程。结果如表3所示。在表3中，“面积％”是指各个峰面积对所有峰面积总和的百分比，通过由HPLC所得的各个峰面积计算。


对反应体系添加碱减少杂质的形成。这可能是由于被添加到体系中的碱将控制具有强氧化能力的KMnO4的反应性，使得KMnO4可促进氧化而不过分分解起始物质。
实施例4<溶剂体积对化合物7与KMnO4的二羟基化反应的影响>
以工业规模生产化合物时，对反应底物的溶剂量还是要研究的重要事项。当相对于反应底物使用的溶剂量越小时，则生产效率越高。因此，本文研究了溶剂(含水吡啶)的量对化合物7与KMnO4的二羟基化反应的影响。
保持化合物7(50mg，0.0497mmol)、KMnO4(0.0647mmol)和氢氧化锂(0.00995mmol)的量恒定，改变含水吡啶(体积)对化合物7(重量)的比。结果如表4所示。在表4中，“面积％”是指各个峰面积对所有峰面积总和的百分比，通过由HPLC所得的各个峰面积计算。


以上实验表明，当含水吡啶(体积)对化合物7(重量)的比为15倍或更多时，则化合物的生成良好(比较第1和4种情况，或比较第5和8种情况)。
实施例5<(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物7)的合成>
<S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羟酯(化合物14)的合成>
将(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-氮杂环丁酮(化合物20)的浓缩残余物(70.9mmol)溶于二异丙基醚(240mL)中，将4-溴苯硫酚(15.5g，82.0mmol)和碳酸钾(3g)添加到其中，在室温搅拌25分钟，确认(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-氮杂环丁酮消失，然后将水(200mL)和二异丙基醚(120mL)添加到其中，进行液-液分离，分离有机层，用水(150mL)洗涤，然后用饱和盐水(150mL)洗涤，硫酸镁干燥并减压浓缩，得到S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羟酯(化合物14)的残余物(45.3g)。
化合物14S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羟酯1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.07-1.10(21H，m)，1.42(9H，s)，4.82(1H，d，J＝4.2Hz)，5.58(1H，dd，J＝9.5，4.2Hz)，6.10(1H，d，J＝9.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.8Hz)7.52(2H，dt，8.5，2.2Hz)8.39(1H，d，J＝4.6Hz)。
<化合物7的合成>
将二甲氧基乙烷(179mL)添加到氢化钠(6.37g，含量55％，146mmol)，将体系用氮气充气，用冰-冷水冷却，将溶于二甲氧基乙烷(204mL)中的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1，13-二羟基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯(25.5g，44.9mmol)滴加到其中，然后将溶于二甲氧基乙烷(128mL)的上述反应残余物S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羟酯(45.0g，约67.4mmol)滴加到其中，进行10分钟。然后停止用冰-冷水冷却体系，并搅拌体系约1小时，确认反应结束，然后用4％碳酸氢钠水溶液(300mL)提取，将乙酸乙酯(500mL)添加到其中，进行液-液分离，分离有机层，用饱和盐水(300mL)洗涤，然后减压浓缩。将乙醇(510mL)添加到浓缩残余物中，在50℃加热溶解，在室温下过夜搅拌，然后，进一步搅拌4小时同时进行冰-冷水冷却，通过过滤分离析出的结晶，将结晶用庚烷(530mL)形成淤浆后，过滤，在50℃减压干燥，得到标题化合物(31.7g，31.5mmol)。
化合物7(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.88-0.92(21H，m)，1.33(3H，s)，1.38(9H，s)，1.56(3H，s)，1.60(3H，s)，1.76(3H，s)，2.41-2.45(2H，m)，2.51(3H，s)，3.14(1H，d，J＝5.8Hz)，4.06(1H，d，J＝7.8Hz)，4.33(2H，s)，4.90(1H，d，J＝4.4Hz)，4.94(1H，d，J＝2.4Hz)，5.19-5.22(2H，m)，5.48(1H，d，J＝10.3Hz)，5.58-5.64(2H，m)，5.70(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，5.96-6.14(5H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.5Hz)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。
实施例6<用于(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯(化合物11)的生产方法1>
将吡啶(39L)和水(9.2L)添加到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物7)(1.31kg，1.30mol)中，在室温搅拌，将含水1N氢氧化钠溶液(0.98L，0.98mol)和50g/L高锰酸钾水溶液(5.35L，1.69mol)添加到其中，搅拌约30分钟，将乙酸乙酯、10％柠檬酸水溶液和饱和盐水添加到反应混合物中，提取并进行液-液分离，分离出有机层，用10％的柠檬酸水溶液和饱和盐水的混合物洗涤，然后用4％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水的混合物洗涤并减压浓缩，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2，3-二羟基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的残余物(化合物8)。
将残余物溶于乙腈(26L)，将溶于吡啶(1.3L)和水(5.2L)中的高碘酸钠(0.557kg，2.61mol)添加到其中，在室温搅拌约5小时，确认反应结束，将20％硫代硫酸钠水溶液添加到其中，并搅拌一会儿。然后，通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液体用乙酸乙酯提取，分离出有机层，用2N盐酸和饱和盐水的混合物洗涤两次，然后用4％碳酸氢钠和饱和盐水的混合物洗涤一次。有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，将四氢呋喃(13L)、乙酸(74.5mL，1.30mol)和2mol/L的二甲胺-甲醇溶液(0.98L，1.95mol)添加到其中，并在用冰-冷水冷却下搅拌。将乙酰氧基硼氢化钠(552g，2.00mol)添加到其中，并搅拌约2小时，然后，确认反应结束，其用4％碳酸氢钠洗涤，将乙酸乙酯添加到其中，进行液-液分离，有机层用水和饱和盐水的混合物洗涤，然后用硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的残余物(化合物9)。
将残余物溶于乙醇(17L)中，将甲酸铵(0.41kg)和10％钯-碳(0.65g，含水量50％)添加到其中，并在45℃搅拌约1小时，然后再次将甲酸铵(0.41kg)添加到其中，并搅拌2小时，确认反应终止，通过过滤除去钯-碳，滤液减压浓缩至干，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的残余物(化合物10)。
将残余物溶于乙酸乙酯(13L)，将1mol/L的四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1.3L，1.30mol)添加到其中，在室温搅拌约1小时，通过HPLC确认反应终止，然后将乙酸乙酯和4％碳酸氢钠添加到其中用于提取和液-液分离。有机层用饱和盐水洗涤，减压浓缩至干，将残余物溶于丙酮(15.2L)，然后将水(10.2L)添加到其中，之后将晶种添加到其中并搅拌过夜，然后，进一步搅拌并用冰-冷水冷却，冷却持续约7小时，然后通过过滤取出结晶，并减压干燥，得到标题化合物(化合物11，543g)。
化合物8(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2，3-二羟基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯 MS(FAB)m/z1039[M+H]+HRMS(FAB)m/z1039.4967以[M+H]+表示的计算值为1039.4999。
化合物9(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.87-0.92(21H，m)，1.32(3H，s)，1.38(9H，s)，1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.75(3H，s)，2.39(6H，s)，2.42-2.45(2H，m)，2.51(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.1，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝4.2，13.2Hz)，3.14(1H，d，J＝5.8Hz)，4.01(1H，d，J＝7.9Hz)，4.32(2H，s)，4.90-4.94(2H，m)，5.00(1H，t，J＝4.9Hz)，5.15(1H，d，J＝7.9Hz)，5.63(1H，d，J＝9.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，5.95(1H，d，J＝5.8Hz)，6.07-6.13(3H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.41(1H，t，J＝9.2Hz)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。
化合物10(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯。

1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ0.83-0.93(21H，m)，1.35(3H，s)，1.38(9H，s)，1.52(3H，s)，1.56-2.07(5H，m)，1.62(3H，s)，1.81(3H，s)，2.34-2.43(2H，m)，2.38(6H，s)，2.49(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝3.4，13.2Hz)，2.98(1H，d，J＝5.4Hz)，4.17(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝7.8Hz)，4.36(1H，d，J＝8.3Hz)，4.96(2H，s)，5.00(1H，t，J＝4.8Hz)，5.22(1H，d，J＝7.3Hz)，5.60(1H，d，J＝8.8Hz)，5.98(1H，d，J＝4.9Hz)，6.08-6.10(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.40(1H，t，J＝9.2Hz)，7.48(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.16(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝3.9Hz)。
化合物11(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ1.29(3H，s)，1.41(9H，s)，1.49(3H，s)，1.63(3H，s)，1.79(3H，s)，1.86-2.08(5H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2,34(3H，s)，2.38(6H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.6Hz)，2.75(1H，dd，J＝3.9，13.6Hz)，2.94(1H，d，J＝4.9Hz)，4.14(1H，d，J＝6.9Hz)，4.23(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.68(1H，d，J＝2.9Hz)，4.92(1H，s)，5.02(1H，t，J＝4.9Hz)，5.25(1H，d，J＝6.8Hz)，5.65(1H，d，J＝8.3Hz)，6.00(1H，d，J＝4.9Hz)，6.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7,3Hz)，8.14(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。
实施例7<用于(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯(化合物11)的生产方法2>
将吡啶(450mL)和水(25.9mL)添加到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物7)(30.0g，29.8mmol)中，并在室温搅拌，将4N氢氧化锂水溶液(1.49mL，5.96mmol)、50g/L高锰酸钾水溶液(122.6mL，38.8mmol)添加到其中，搅拌约30分钟。将乙酸乙酯、10％柠檬酸水溶液和饱和盐水添加到反应混合物中用于提取和液-液分离。分离出有机层，用10％柠檬酸水溶液和饱和盐水的混合物洗涤，然后用4％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后减压浓缩，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2，3-二羟基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物8)的残余物。
将残余物溶于乙腈(300mL)，将溶于吡啶(30mL)和水(100mL)中的高碘酸钠(12.8g，59.7mmol)添加到其中，在40℃搅拌约2小时，确认反应终止，将20％硫代硫酸钠水溶液添加到其中，并搅拌一会儿，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，将浓缩的混合物用乙酸乙酯洗涤，分离出有机层，用2N盐酸和饱和盐水的混合物洗涤两次，然后用4％碳酸氢钠和饱和盐水的混合物洗涤一次，有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，将四氢呋喃(300mL)、乙酸(1.70mL，29.8mmol)和2mol/L二甲胺-甲醇溶液(22.4mL，44.8mmol)添加到其中，然后搅拌同时用冰-冷水冷却，将乙酰氧基硼氢化钠(13.9g，65.6mmol)添加到其中，并搅拌约2小时，之后，确认反应结束，将4％碳酸氢钠和乙酸乙酯添加到其中用于提取和液-液分离，有机层用水和饱和盐水的混合物洗涤，硫酸镁干燥，并减压浓缩至干，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物9)的残余物。
将残余物溶于乙醇(240mL)，将活性炭(5.10g)添加到其中，在40℃搅拌约30分钟，过滤，将乙醇(150mL)、水(83mL)、甲酸铵(9.5g)和10％钯-碳(15g，含水量50％)添加到滤液中，在约45℃搅拌约30分钟，再次将甲酸铵(4.7g)添加到其中并搅拌约30分钟，确认反应终止，然后通过过滤除去钯-碳，并减压浓缩滤液，将乙酸乙酯(300mL)添加到浓缩液体中用于提取和液-液分离，有机层用4％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(化合物10)的残余物。
将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)，将1mol/L的四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(30mL，30mmol)添加到其中，在室温搅拌约1小时，确认反应终止后，将4％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水的混合物添加到其中用于提取和液-液分离，有机层用饱和盐水洗涤，减压浓缩至干，将残余物溶于丙酮(332mL)，将水(222mL)添加到其中，然后将晶种添加到其中，搅拌过夜，然后，进一步搅拌并用冰-冷水冷却，冷却持续约5小时，通过过滤取出结晶，并减压干燥，得到标题化合物(化合物11，15.2g)。
实施例8<用于(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯(化合物11)的生产方法3>
将(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-氮杂环丁酮(92.7mmol)的浓缩残余物溶于二异丙基醚(410mL)，将4-溴苯硫酚(18.4g，97.3mmol)和碳酸钾(14.7g)添加到其中，在室温搅拌约30分钟，确认(3R，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-氮杂环丁酮消失，将水(290mL)添加到其中用于液-液分离，分离有机层，用饱和盐水(290mL)洗涤，硫酸镁干燥，通过过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液，得到S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羟酯的残余物。
另一方面，将二甲氧基乙烷(280mL)添加到氢化钠(7.41g，含量60％，185mmol)中，体系用氮气充气，然后用冰-冷水冷却，将溶于二甲氧基乙烷(245mL)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1，13-二羟基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯(35.0g，61.8mmol)滴加到其中，然后，将溶于二甲氧基乙烷(175mL)的上述反应残余物S-(4-溴苯基)(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙酸硫羟酯滴加到其中，立时15分钟，然后停止冰-冷水的冷却，搅拌约2小时，确认反应结束，然后将反应液体添加到4％碳酸氢钠水溶液(315mL)和乙酸乙酯(350mL)的混合物中，同时用冰-冷水冷却，将饱和盐水(175mL)添加到其中用于提取和液-液分离，分离出有机层，用水(350mL)和饱和盐水(210mL)的混合物洗涤，然后用饱和盐水(315mL)洗涤，然后减压浓缩，将乙醇(805mL)添加到浓缩残余物中，在50℃加热溶解，然后将晶种添加到其中，在室温搅拌过夜，然后用冰-冷水冷却，进一步保持搅拌3小时，然后通过过滤取出析出的结晶。将结晶减压干燥，使用环己烷/正庚烷的(1/1)混合物(690mL)形成淤浆，通过过滤取出，在50℃减压干燥，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2-丙烯-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯(52.2g，52.2mmol)。
将40.0g(39.8mmol)的上述产物溶于吡啶(600mL)，然后将水(94mL)添加到其中，将50g/L高锰酸钾水溶液(164mL，51.7mmol)添加到其中，在35℃搅拌约30分钟。将乙酸乙酯(600mL)、10％柠檬酸水溶液(200mL)和饱和盐水(120mL)添加到反应液体中用于提取和液-液分离。分离出有机层，用10％柠檬酸水溶液(120mL)和饱和盐水(120mL)的混合物洗涤，然后用4％碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和盐水(120mL)的混合物洗涤，然后减压浓缩，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧基-1-羟基-9，10-[(1S)-2，3-二羟基-丙基-1，1-二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的残余物。
将上述残余物溶于乙腈(280mL)，将活性炭(6g)添加到其中，在室温搅拌约30分钟，通过过滤除去不溶物质，滤液用乙腈(120mL)洗涤，然后将溶于吡啶(40mL)和水(130mL)中的高碘酸钠(17.0g，79.6mmol)添加到其中，在室温搅拌过夜，在确认反应终止后，将20％硫代硫酸钠水溶液添加到其中，并搅拌一会儿，然后，通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，将乙酸乙酯(400mL)和饱和盐水(80mL)添加到浓缩液体中用于提取，分离出有机层，用2N盐酸(80mL)和饱和盐水(80mL)的混合物洗涤两次，然后用4％碳酸氢钠(160mL)和饱和盐水(160mL)的混合物洗涤一次，有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩到约400mL。将二甲胺盐酸盐(4.9g，59.7mmol)和乙酸钠(4.9g，59.7mmol)添加到其中，搅拌并用冰-冷水冷却，在约20分钟后，将乙酰氧基硼氢化钠(12.6g，59.7mmol)添加到其中，搅拌约1.5小时，在确认反应终止后，将15％碳酸氢钾溶液(280mL)和饱和盐水(120mL)添加到其中用于提取和液-液分离，有机层用水(200mL)和饱和盐水(120mL)的混合物洗涤并减压浓缩，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-6，11-二烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的残余物。
将残余物溶于乙醇(320mL)，将活性炭(6g)添加到其中，在室温搅拌，通过过滤除去不溶物质，滤液用乙醇(200mL)洗涤，将水(110mL)、甲酸铵(12.5g)和10％的钯-碳(20g，含水量为50％)添加到其中，在约45℃搅拌约1.5小时，在确认反应终止后，通过过滤除去钯-碳，然后滤液经减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(600mL)中，将4％碳酸氢钠(280mL)和饱和盐水(120mL)的混合物添加到其中用于提取和液-液分离，有机层用饱和盐水(280mL)洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)-乙基-1，1-二氧基]-5，20-环氧基-1-羟基紫杉-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸酯的残余物。
将残余物溶于乙酸乙酯(600mL)中，用冰-冷水冷却，将1mol/L四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(40mL，40.0mmol)添加到其中并搅拌约1小时，在确认反应终止后，将4％碳酸氢钠水溶液(400mL)和饱和盐水(200mL)的混合物添加到其中用于提取和液-液分离，有机层用饱和盐水(400mL)洗涤，减压浓缩，将残余物溶于丙酮(290mL)，将活性炭(5.46g)添加到其中，并在室温搅拌约30分钟，通过过滤除去不溶物质，滤液用丙酮(146mL)洗涤，在搅拌下将水(290mL)添加到滤液中，然后，将其搅拌过夜，随即，保持搅拌并用冰-冷水冷却，在冷却约5小时后，通过过滤取出析出的结晶，减压干燥，得到标题化合物(20.7g)。
实施例9与常规方法的比较将根据本发明实施例6所述方法从化合物7获得化合物11的情况与根据JP-A-2002-332287所述方法从化合物7获得化合物11的情况进行比较，在后一种方法中，使用四氧化锇用于化合物7的二羟基化反应，比较了产品收率。结果如下表所示。类似地，在实施例7或8的方法中，产品的收率高于常规方法的收率。


与常规方法相比，粗品结晶和纯化结晶的收率在本发明的方法中增加。
虽然已经参考具体实施方案详细描述了本发明，对于本领域的技术人员而言，显然可进行各种改变和变化，而不脱离本发明的精神和范围。
本申请基于2004年4月30日提交的日本专利申请(No.2004-136359)的优先权，其内容被并入本文作为参考。
工业实用性根据本发明的生产方法获得的紫杉烷衍生物可用于可经口给用的抗肿瘤化合物。
权利要求
1.用于生产以下通式(2)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使下式(1)的化合物与碱金属高锰酸盐反应 (在式(1)中，下式(1-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R1是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R2是指任选具有保护基的羟基) (在式(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
2.权利要求1所述的生产方法，该方法包括使以下通式(4)的化合物 (在式(4)中，下式(4-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R4是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R4可相同或不同；R5是指任选具有保护基的羟基)，与碱金属高锰酸盐在碱的存在下在至少一种选自含水吡啶、含水四氢呋喃和含水丙酮的溶剂中反应，生产以下通式(5)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
3.权利要求1所述的生产方法，该方法包括使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)，与高锰酸钾在氢氧化锂的存在下在含水吡啶中反应，生产以下通式(8)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)。
4.用于生产以下通式(3)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括1)使以下通式(1)的化合物 (在式(1)中，下式(1-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R1是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R2是指任选具有保护基的羟基)与碱金属高锰酸盐反应得到以下通式(2)的化合物的步骤 (在式(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)；2)将式(2)的化合物中的基团-CH(OH)CH2OH转化为基团-R3的步骤{其中，R3是指氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、环烷基氨基和下式(3-a)的含氮的5元或6元饱和杂环基 (在式(3-a)中，X是指氧原子、硫原子、CH2、CH-Y、NH或N-Y；和Y是指烷基)，(所述杂环基可在构成该环的碳原子上具有一个或多个烷基)}；3)当6位碳和7位碳之间的键是双键时，将该双键转化为单键的步骤；和4)当R2是具有保护基的羟基时，除去该保护基的步骤； (在式(3)中，R1、R3、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
5.权利要求4所述的生产方法，该方法生产以下通式(6)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物并且包括以下步骤1)使以下通式(4)的化合物 (在式(4)中，下式(4-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R4是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R4可相同或不同；R5是指任选具有保护基的羟基)，与碱金属高锰酸盐在碱的存在下在至少一种选自含水吡啶、含水四氢呋喃和含水丙酮的溶剂中反应得到以下通式(5)的化合物的步骤 (在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)，2)将式(5)的化合物中的基团-CH(OH)CH2OH转化为二甲基氨基甲基或吗啉基甲基的步骤；3)当6位碳和7位碳之间的键是双键时，将该双键转化为单键的步骤；和4)当R5是具有保护基的羟基时，除去该保护基的步骤 (在式(6)中，R4、n、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义；R6是指二甲基氨基甲基或吗啉基甲基)。
6.权利要求4所述的生产方法，该方法包括使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)，与高锰酸钾在氢氧化锂的存在下在含水吡啶中反应生产以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(8)的化合物与碱金属高碘酸盐反应，然后与乙酰氧基硼氢化钠在乙酸和二甲胺的存在下反应，得到以下通式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(9)的化合物与钯-碳催化剂在氢气的存在下反应，从而将式(9)的化合物还原为以下通式(10)的化合物 (在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(10)的化合物与氟化铵盐反应，生产以下通式(11)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
7.权利要求3或6的生产方法，其中含水吡啶的含水量为20到40％。
8.权利要求3或6的生产方法，其中式(7)的化合物对氢氧化锂的摩尔比为1/0.2到1/0.8。
9.以下通式(12)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(12)中，R7是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R7可相同或不同；R8是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R9是指任选具有保护基的羟基；R10是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基)。
10.权利要求9所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物，其中式(12)的化合物是以下通式(13)的化合物 (在式(13)中，R11是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R11可相同或不同；R12是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R13是指任选具有保护基的羟基；R14是指卤原子、嘧啶基、腈基、酰基或甲氧基；m表示0-5的整数；当m是2或更大时，则两个或多个R14可相同或不同)。
11.权利要求9所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物，其中式(12)的化合物是以下通式(14)的化合物 (在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)。
12.用于生产下式(16)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使以下通式(12)的化合物 (在式(12)中，R7是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R7可相同或不同；R8是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R9是指任选具有保护基的羟基；R10是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基)，与下式(15)的化合物反应 (在式(15)中，下式(15-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基)，生产下式(16)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(16)中，R7、R8、R9、n、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
13.权利要求12所述的生产方法，该方法包括使以下通式(13)的化合物 (在式(13)中，R11是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R11可相同或不同；R12是指烷基、芳基或烷氧基，所述烷基、芳基或烷氧基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R13是指任选具有保护基的羟基；R14是指卤原子、嘧啶基、腈基、酰基或甲氧基；m表示0-5的整数；当m为2或更大时，则两个或多个R14可相同或不同)，与以下通式(17)的化合物反应 (在式(17)中，下式(17-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基)，生产下式(18)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(18)中，R11、R12、R13、n、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
14.权利要求12所述的生产方法，该方法包括使以下通式(14)的化合物 (在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)，与以下通式(19)的化合物反应 (在式(19)中，Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基)，生产以下通式(7)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(7)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)。
15.用于生产以下通式(11)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使以下通式(14)的化合物 (在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)，与以下通式(19)的化合物反应 (在式(19)中，Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基)，生产以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc、TIPS、Ac和Bz具有与上述相同的含义)，然后使式(7)的化合物与高锰酸钾在氢氧化锂的存在下在含水吡啶中反应，得到以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、TIPS、Ac和Bz具有与上述相同的含义)，使式(8)的化合物与碱金属高碘酸盐反应，然后与乙酰氧基硼氢化钠在乙酸和二甲胺的存在下反应，得到以下通式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、TIPS、Ac和Bz具有与上述相同的含义)，然后使式(9)的化合物与钯-碳催化剂在氢气的存在下反应，从而将式(9)的化合物还原为以下通式(10)的化合物 (在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(10)的化合物与氟化铵盐反应，生产以下通式(11)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
16.权利要求15所述的生产方法，其中含水吡啶的含水量为20到40％。
17.权利要求15或16所述的生产方法，其中式(7)的化合物对氢氧化锂的摩尔比为1/0.2到1/0.8。
18.权利要求2所述的生产方法，其中碱和溶剂是含水吡啶。
19.权利要求18所述的生产方法，其中含水吡啶的含水量为20到40％。
20.权利要求1所述的生产方法，该方法包括使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)，与高锰酸钾在含水吡啶中反应，生产以下通式(8)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)。
21.权利要求4所述的生产方法，该方法包括使以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)，与高锰酸钾在含水吡啶中反应，得到以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(8)的化合物与碱金属高碘酸盐反应，然后与乙酰氧基硼氢化钠在乙酸和二甲胺的存在下反应，得到以下通式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(9)的化合物与钯-碳催化剂在氢气的存在下反应，从而将式(9)的化合物还原为以下通式(10)的化合物 (在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(10)的化合物与氟化铵盐反应，生产以下通式(11)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
22.用于生产以下通式(11)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使以下通式(14)的化合物 (在式(14)中，boc是指叔丁氧羰基；TIPS是指三异丙基甲硅烷基)，与以下通式(19)的化合物反应 (在式(19)中，Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基)生产以下通式(7)的化合物 (在式(7)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(7)的化合物与高锰酸钾在含水吡啶中反应，得到以下通式(8)的化合物 (在式(8)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，使式(8)的化合物与碱金属高碘酸盐反应，然后与乙酰氧基硼氢化钠在乙酸和二甲胺的存在下反应，得到以下通式(9)的化合物 (在式(9)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(9)的化合物与钯-碳催化剂在氢气的存在下反应，从而将式(9)的化合物还原为以下通式(10)的化合物 (在式(10)中，boc、Ac、Bz和TIPS具有与上述相同的含义)，然后使式(10)的化合物与氟化铵盐反应，生产以下通式(11)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。
全文摘要
本发明提供了可有效地和廉价地生产紫杉烷衍生物，该紫杉烷衍生物可用于可经口给用的抗肿瘤化合物。本发明提供了式(1)所示的化合物(其中R
文档编号C07D213/61GK1942473SQ20058001178
公开日2007年4月4日 申请日期2005年4月27日 优先权日2004年4月30日
发明者井村明弘, 山口达也, 高柳佳弘, 内田诚士郎 申请人:第一制药株式会社