作为nk的制作方法

专利名称：作为nk的制作方法
技术领域：
本发明涉及牵涉有5-羟色胺、P物质或神经激肽A的疾病的治疗，例如如下障碍或疾病的治疗高血压、忧郁症、泛化性焦虑症、恐怖症、创伤后精神紧张综合征、回避型人格障碍、早泄、饮食不正常、肥胖症、化学依赖性、群集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默氏病、强迫症、惊恐性障碍、遗忘症、帕金森氏病、内分泌障碍血管痉挛、小脑共济障碍、胃肠道功能障碍、精神分裂的负性症状、经前期综合征、纤维肌痛综合征、压迫性失禁、图雷特综合征、拔毛癖、偷窃癖、男性阳痿、注意力缺陷过动症、慢性发作性偏头痛和头痛。
背景技术：
哺乳动物神经激肽是发现于外周和中枢神经系统的肽类神经递质。三种主要的神经激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。至少NKA的N-末端延长形式是已知的。对主要的神经激肽来说，已知有三种受体类型。基于它们对神经激肽SP、NKA和NKB的相对选择性，受体分别分为神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)。在外周，SP和NKA位于C-传入感觉神经元，这些神经元以被称为C-纤维的无髓神经末梢为特征，被这些神经元的选择性去极化或者C-纤维的选择性刺激所释放。C-纤维位于气道上皮，并且已经知道速激肽是产生深远作用的原因，这些作用明显与很多哮喘患者中观察的症状相似。哺乳动物气道中速激肽的释放或引入的影响包括支气管收缩、微血管渗透性增加、血管舒张、粘液分泌增加和肥大细胞活化。与NK1、NK2和NK3受体相互作用、具有不同化学结构的神经激肽拮抗剂已有文献描述。确切而言，国际公报WO98/07722、WO 96/39383与WO 98/25617和地区公报EP 428434、EP 474561、EP 515240与EP 559538公开了多种化学结构的制备。
NK1活性也在抑郁和焦虑中有牵连，具有遗传性改变NK1受体的小鼠减少了焦虑相关性行为(Santarelli，L.，et.al.，Proc.Nat.Acad.Sci.(2001)，98，1912)，并且还报道了NK1拮抗剂在抑郁动物模型中是有效的(Papp，M.，et.al.，Behav.Brain Res.(2000)，115，19)。
选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs)广泛用于治疗重症抑郁障碍(MDD)，并被认为耐受良好并易于给药。然而SSRIs具有延迟发病的作用，与不受欢迎的副作用相关，例如性功能障碍，并且在大概30％的患者中是无效的(M.J.Gitlin，MJ，J.Clin.Psych.，55，406-413，1994)。
具有作为NK1拮抗剂和5-羟色胺再吸收抑制剂的双重作用的化合物也可提供一类新抗抑郁药。实际上已经公开了同时具有NK1拮抗作用和5-羟色胺再吸收抑制作用的化合物(Ryckmans，T.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2002)，12，261)。

发明内容
本发明涉及具有神经激肽1(“NK1”)拮抗活性和/或5-羟色胺再吸收抑制(“SRI”)活性的化合物。本发明的芳基甘氨酸化合物为符合式I的那些化合物.
其中R1和R2彼此独立地选自C1-6烷基或C1-6烯基，或与其所连接的氮原子一起形成含有6、7或8个原子的杂环，或者被取代基取代的所述具有6、7或8个原子的杂环，所述取代基选自氢原子；卤素；C1-4烷基；C1-4烷氧基；或被1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基；氨基；或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或被0、1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基取代的氨基；R4为氢原子；n为0、1或2；Ar1为苯基或取代的苯基，所述取代基选自氢原子、卤素、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基；并且Ar2为苯基、萘基、四氢萘，或者取代的苯基、萘基、四氢萘，所述取代基选自氢原子、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基。
本发明还涉及式I化合物的体内可水解的前体(in vivo-hydrolysableprecursor)和药学上可接受的盐，含有这些前体和盐的药物组合物和制剂，单独使用或与其它治疗活性化合物或物质联合使用治疗疾病或疾病的方法，它们的制备方法和中间体，它们作为药物的用途，它们其在制备药物中的用途，以及其在诊断和分析目的上的用途。
本发明的化合物具有NK1拮抗剂活性和/或SRI活性。因此，本发明包括这些化合物、含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗中枢神经系统(CNS)和其它疾病的方法。
本发明的化合物为符合式I的那些化合物、其体内可水解的前体和药学上可接受的盐，式I化合物为 其中R1和R2彼此独立地选自C1-6烷基或C1-6烯基，或与其所连接的氮原子一起形成含有6、7或8个原子的杂环，或者被取代基取代的所述具有6、7或8个原子的杂环，所述取代基选自氢原子；卤素；C1-4烷基；C1-4烷氧基；或被1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基；氨基；或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或被0、1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基取代的氨基；R4为氢原子；n为0、1或2；Ar1为苯基或取代的苯基，所述取代基选自氢原子、卤素、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基；并且Ar2为苯基、萘基、四氢萘，或者取代的苯基、萘基、四氢萘，所述取代基选自氢原子、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基。
具体的本发明化合物是本文实施例的那些。
本发明的另一方面是本文所述化合物与无机酸或有机酸制备的的药学上可接受的盐，所述无机酸或有机酸提供生理学上可接受的阴离子。
本发明化合物的具体的药学上可接受的盐是其中无机或有机酸选自如下的那些盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、氨基磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、富马酸、乙磺酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸和奎尼酸。
本发明的另一方面是药物组合物，包含本发明化合物或者其体内可水解的前体和药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
本发明另一方面为一种治疗其中NK1受体拮抗作用和/或SRI活性是有益的疾病病情的方法，所述方法包括向温血动物给药有效量的本发明化合物，或其体内可水解的前体，或其药学上可接受的盐。
本发明再一方面为本发明化合物，或其体内可水解的前体，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中NK1受体拮抗作用和/或SRI活性是有益的疾病病情的药物中的应用本发明的另一方面是治疗哺乳动物下述障碍或疾病的方法，所述障碍或疾病选自高血压(hypertension)、癌症患者中的抑郁(depression in cancerpatients)、帕金森氏病患者中的抑郁(depression in Parkinson′s patients)、心肌梗塞后抑郁(postmyocardial infarction depression)、亚综合征症状性抑郁(subsyndromal symptomatic depression)、不孕妇女中的抑郁(depression ininfertile women)、小儿抑郁(pediatric depression)、重症抑郁(major depression)、单一发作性抑郁(single episode depression)、复发性抑郁(recurrentdepression)、儿童虐待诱发的抑郁(child abuse induced depression)、产后抑郁(post partum depression)、泛化性焦虑症(generalized anxiety disorder)、广场恐怖(agoraphobia)、社会恐怖(social phobia)、单纯型恐怖症(simple phobias)、创伤后精神紧张综合征(posttraumatic stress syndrome)、回避型人格障碍(avoidant personality disorder)、早泄(premature ejaculation)、神经性厌食症(anorexia nervosa)、神经性贪食症(bulimia nervosa)、肥胖症(obesity)、酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁或苯二氮类依赖症(addictions to alcohol，cocaine，heroin，Phenobarbital，nicotine or benzodiazepines)；丛集性头痛(cluster headache)、偏头痛(migraine)、疼痛(pain)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)、强迫症(obsessive-compulsive disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、痴呆(dementia)、遗忘症(amnestic disorders)、与衰老相关的认知下降(age-related cognitive decline)、帕金森氏病痴呆(dementia in Parkinson′sdisease)、神经安定药所致的帕金森氏综合征(neuroleptic-inducedparkinsonism)、迟发性运动障碍(tardive dyskinesias)、高催乳素血症(hyperprolactinaemia)、血管痉挛(vasospasm)、大脑脉管系统血管痉挛(cerebralvasculature vasospasm)、小脑性共济障碍(cerebellar ataxia)、胃肠道功能障碍(gastrointestinal tract disorders)、精神分裂的负性症状(negative symptoms ofschizophrenia)、经前期综合征(premenstrual syndrome)、纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome)、压迫性失禁(stress incontinence)、图雷特综合征(Tourette′s syndrome)、拔毛癖(trichotillomania)、偷窃癖(kleptomania)、男性阳痿(male impotence)、注意力缺陷过动症(attention deficit hyperactivitydisorder)、慢性发作性偏头痛(chronic paroxysmal hemicrania)和与血管病症相关的头痛(headache associated with vascular disorders)，在所述障碍或疾病中NK1受体拮抗作用和/或SRI活性是有益的，所述方法包括给药治疗所述障碍或病症有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在具体的本发明方面中，治疗本文提到的障碍或疾病的方法包含给药本发明化合物与药学上可接受的载体的组合。
符合式I的化合物和它们体内可水解的前体或药学上可接受的盐可以借助本文所描述和示例的方法、与之相似的方法和化学领域已知的方法加以制备。如果不是能够商购的，这些方法的原料可以借助利用相似或类似于已知化合物合成的技术从化学领域中选择的工艺加以制备。
药学上可接受的盐可以按照常规方式从相应的酸制备。非药学上可接受的盐作为中间体可能是有用的，因此是本发明的另一方面。
本领域熟知如何制备旋光活性形式(例如拆分外消旋形式或者从旋光活性原料合成)，所有旋光活性形式、对映体都是本发明的化合物。进而，对映体的混合物能够具有神经激肽活性，纯对映体之一也能够具有神经激肽活性。
下列生物学试验方法、数据和实施例起到阐述和进一步描述发明的作用。
借助标准试验和临床研究可以证明本发明化合物或者其体内可水解的前体或药学上可接受的盐(以下统称为“化合物”)的实用性，包括在下述出版物中公开的那些。
生物测定测试A-SERT结合测定表达人5-HTT受体的稳定转染的HEK293细胞系的冷冻膜制剂购自Receptor Biology(PerkinElmer)。冷冻的等分快速解冻、匀化，在含有50mMTRIS-HCl、120mM NaCl、5mM KCl的测定缓冲液(AB)中稀释，并用NaOH将pH调解到7.4。最终蛋白质浓度为40μg/mL。在竞争测定中，使用购自NEN(PerkinElmer)的[3H]-盐酸丙咪嗪作为放射性配体评价测试化合物。原料放射性配体用AB稀释到约2nM的最终浓度。[3H]-盐酸丙咪嗪的Kd确定为2.7nM。在96孔测定板上进行试验--每板上两种药物。在DMSO中，从10mM化合物的储备溶液制备十份稀释液(通常1μM至38pM的最终浓度)。使用20％DMSO制备全部阵列稀释液。测定中DMSO浓度小于1％。在96孔板(Costar)上制备培育混合物一式四份。每个孔中最终测定体积为10微升化合物/非特异性/对照组(1％DMSO)、20微升膜、20微升[3H]-盐酸丙咪嗪和50微升AB。使用10μM丙咪嗪定义特异性结合。结合反应通过在向孔中加入放射性配体后立即加入膜引发，所述孔中含有缓冲液加测试化合物、非特异性或对照组中任一种。测定板位于板振动器上并振动30分钟，直到反应达到平衡。然后板通过Beckman GF/B过滤器过滤，使用PackardFiltermate 196预浸渍在6％PEI中。过滤器使用0.2mL冰冷洗涤缓冲液(5mMTris HCl，pH 7.4)洗涤5次。将过滤器干燥并向各个孔中加入35微升Microscint 20(Packard)。然后这些板在Packard TopCount上计数以确定每个孔中的CPM′s。使用图表和分析软件包GraphPad Prism确定各个测试化合物的Ki值。
测试B-使用Fluo-4染料的NK1FLIPR测定利用由Molecular Devices，Inc.销售的装置进行FLIPR测定，该装置被设计成在高通量全细胞测定中精确测量细胞荧光(Schroeder et.al.，J.Biomolecular Screening，1(2)，p 75-80，1996)。
利用FLIPR仪器评价化合物阻断U373细胞对NK1受体激动剂乙酰-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-P物质(ASMSP)的响应的效力。
在37℃下向U373细胞加载Fluo-4染料(Molecular Probes)达45min，在室温下暴露于渐变浓度的化合物达15min，然后用10nM-12nMASMSP(大约EC80浓度)攻击。测量响应值，为激动剂加入后的峰相对荧光。从每种化合物的十一点浓度-响应曲线计算pIC50。
试剂细胞培养基Eagle’s MEM，含有Earle’s盐和1-谷氨酰胺(500mL) Cellgro 10-010-CV非必需氨基酸，100×(5mL) Cellgro 25-025-CI丙酮酸钠，100mM(5mL) Cellgro 25-000-CIL-谷氨酰胺，200mM(5mL) Cellgro 25-005-CIFBS(50mL)Cellgro 35-010-CV细胞收获试剂DPBS，1x，不含Ca++&Mg++Cellgro 21-031-CV1x胰蛋白酶-EDTA(0.5％胰蛋白酶，0.53％EDTA-4Na) Cellgro 25-052-CI细胞平板接种介质UltraCULTURE BioWhittaker 12-725FL-谷氨酰胺，200mM(5mL/500mL) Cellgro 25-005-CI工作缓冲液10x Hank’s平衡盐溶液(100mL/L) Gibco 14065-056HEPES缓冲液1M(15mL/L，[最终]15mM)Cellgro 25-060-CI丙磺舒(0.71g溶于6mL 1M NaOH供1L用，[最终]2.5mM)Sigma P-8761DDH2O至1L，用NaOH调节pH至7.4染料溶液Fluo-4，AM染料，Molecular Probes F-14201。将50μg冻干染料溶于23μLDMSO加23μL Pluronic F-127(Molecular Probes P-3000)中。然后将46μL增溶的fluo-4染料加入到10mL工作缓冲溶液中，得到5μM的工作染料浓度。每10mL稀释染料足以供384孔板细胞之用，每孔25μL。
激动剂乙酰-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-P物质(ASMSP)3.33×10-2M的储备溶液。将100mg溶于3.05mL DMSO，以等分试样贮存在4℃下。
多用试剂
DMSO(以溶解化合物和末端洗涤)细胞培养和平板接种工艺使U373细胞生长在上述细胞培养基中(30mL每只T-150烧瓶)，如下当融合时收获。抽吸除去培养基，用不合Ca++和Mg++的12mL DPBS洗涤1x。抽吸DPBS，用3mL胰蛋白酶EDTA代替。使细胞加胰蛋白酶/EDTA在室温下温育约2min，直至细胞从烧瓶上脱离。加入9mL培养基淬灭收获反应，通过研制使细胞重悬浮。
每四天传代细胞，转移密度为1∶4。就实验而言，计数细胞，在400xg下离心沉淀5min，重悬浮在细胞平板接种介质中，密度为480,000细胞/mL。利用Labsystems Multidrop 384将25μL这种细胞悬液加入到黑壁384孔板(Falcon Microtest，353962)的每孔中，得到12,000细胞/孔。使用前，使板在37℃下温育过夜(最少15h，最多23h)。
化合物和激动剂制备将化合物溶于DMSO，浓度为10mM，将120μL这些溶液转移至96孔圆底聚丙烯贮存板(Costar 3365)的每行第一个孔中(第1栏)。然后利用Biomek 2000将两个所述板上的化合物同时系列稀释在DMSO中。将4μL每种稀释液转移至深孔板(Beckman Coulter 267006)，该板经过预先准备已经在每孔中含有400μL新鲜制备的工作缓冲液。这种工艺所得浓度如表1所示。测定中的最终化合物浓度跨越11个点，在10μM与0.1nM之间，增量为半数对数(half-log increment)。
混合孔的内容物，将45μL每种稀释液转移--一式两份--至384孔聚丙烯化合物加载板(Fisher 12-565-507)，以便该384孔板含有来自两个96孔板跨越上述浓度范围的每种化合物一式两份。板的第23和24栏不含化合物，且充当对照。向第23和24栏的孔A-N仅加载激动剂，因此代表最大响应。向第23和24栏的孔O-P仅加载缓冲液，没有激动剂，因此代表最小响应。
如下制备ASMSP激动剂加载板取储备浓度的ASMSP，稀释在工作缓冲液中，得到3.3×10-8M的浓度。将45μL这种溶液转移至384孔聚丙烯激动剂加载板(Fisher 12-565-507)的所有孔，孔O23、O24、P23和P24除外，它们仅含有缓冲液，充当未受刺激的对照。
染料加载细胞和加入化合物就细胞的每个384孔测定板而言，如上方法/试剂一节所述制备10mL稀释的Fluo-4染料。首先，在CCS Packard板洗涤器上将每个384孔细胞板用工作缓冲液洗涤一次。用手除去孔中任何残留的洗涤后缓冲液，利用Labsystems Multidrop 384加入25μL每孔的Fluo-4染料。将细胞板放回37℃温育器达45min，使染料渗透细胞。染料加载45min后，将细胞板用工作缓冲液洗涤两次，每孔留下30μL体积的缓冲液。利用PlateMate将5μL化合物稀释液从化合物板转移至细胞板。在室温暗处，在化合物的存在下避光温育测定板15min，然后加载到FLIPR上。
记录FLIPR中的响应15min的化合物预温育后，将板加载到FLIPR仪器上，加入15μL ASMSP激动剂，记录细胞对激动剂的响应达90秒。测量响应，为激动剂加入后的峰相对荧光。
数据分析将由FLIPR生成的.stat文件所含结果粘贴到Excel分析模板中，排除异常值后，利用XLfit在模板内计算IC50值。报告单个的IC50值以及pIC50。当一种化合物所得两个IC50相差超过3倍时，再测定该化合物一次或两次，以重新确定该值。
结果在SERT测定法中得到的本发明化合物的Ki值在小于2nM至约180nM内变化。在FLIPR测定法中得到的本发明化合物的IC50值从约70nM至约2μM内变化。
实施例下列实施例阐述但不限制本发明，在其说明中，只要适用并且除非另有规定，使用下列术语、缩写和条件aq.，含水；atm，大气压；BOC，1，1-二甲基乙氧基羰基，ACN，乙腈；DCM，二氯甲烷；DMR，N，N-一甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；EtOH，乙醇；Et2O，二乙醚；EtOAc，乙酸乙酯；h，小时；HPLC，高效液相色谱；HOBT，1-羟基苯并三唑；MeOH，甲醇；min，分钟；MS，质谱；NMR，核磁共振；psi，磅/平方英寸；RT，室温；sat.，饱和；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃。
术语“杂环”单独使用或者作为后缀或前缀使用，表示具有至少3个且至多20个原子的环状结构或分子，其具有一个或多个多价杂原子作为环状结构的一部分，所述原子独立地选自O、N、P或S。杂环可以是饱和、部分饱和或不饱和的，可以具有由一个或多个双键链接的原子，并且可以构成一个或多个可能链接或稠合的环，其中稠合环共享其间的至少两个原子。杂环可以具有或没有芳香性。
温度以摄氏度(℃)给出；除非另有规定，操作是在室温或环境温度(18-25℃)下进行的。
有机溶液经无水硫酸钠或硫酸镁干燥；溶剂的蒸发是利用旋转蒸发器在减压(4.5-30mmHg)下进行的，浴温最高60℃。
色谱表示硅胶快速柱色谱，另有注解除外；溶剂混合物的组成以体积百分比或体积比给出。
当给出时，NMR数据是主要诊断质子的δ值的形式(相对于内标物四甲基硅烷，以百万分之份数(ppm)给出)，在300MHz下测定。
熔点是未校正的。
质谱(MS)是利用自动化系统得到的，采用大气压化学电离(APCI)，另有指示除外。记录了相当于主要同位素组分的质量或者具有多种质量和几乎相同丰度(同位素分裂)的化合物的最低质量。
在将最终化合物转化为柠檬酸盐时，将游离碱溶于MeOH、DCM或CAN，与柠檬酸(1.0当量)的MeOH溶液合并，在减压下浓缩，在真空下干燥(25-60℃)。在从Et2O中过滤分离盐时，将化合物的柠檬酸盐在Et2O中搅拌4-18h，过滤回收，用Et2O洗涤，在真空下干燥(25-60℃)。
实施例14-{[2-(3-氯-4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙氧基]甲基}-3-甲氧基-2-萘甲腈4-{1-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100mg，0.18mmol)溶于DCM(2mL)并加入TFA(2mL)。2小时后在减压下除去挥发物。残余物在EtOAc(20mL)中溶解并用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)洗涤。有机相通过硫酸钠干燥、通过硅藻土垫过滤，并在减压下除去挥发物。对残余物进行硅胶色谱分离(MeOHDCM中0-5％2MNH3)，得到标题化合物(81.6mg，79％)，为灰白色固体。向标题化合物的甲醇溶液中加入柠檬酸(1.0当量)形成柠檬酸盐。在减压下浓缩，得到产物的所需盐形式，为灰白色粉末。MS m/z 454.4(M+H)+。1H NMR(300.1MHz，DMSO+TFA)δ8.64(s，1H)，8.08(t，J＝7.6Hz，2H)，7.80(dd，J＝1.9，7.1Hz，1H)，7.72(t，J＝7.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，5.06(dd，J＝15.4，11.0Hz，2H)，4.78(t，J＝5.0Hz，1H)，4.20(d，J＝5.0Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.41-3.34(m，6H)，3.23-3.19(m，2H)，2.75(dd，J＝33.0，15.4Hz，4H)，1.83(s，1H)必要的4-{1-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯使用以下方法合成。4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(65mg，0.18mmol)溶于THF(1.8mL)中。加入4-碘甲基-3-甲氧基-2-萘甲腈(70mg，0.22mmol)，然后加入NaH(9mg，0.36mmol)。室温下反应过夜后，加入水(60mL)。混合物用EtOAc(40mL)提取。有机相通过硫酸钠干燥、通过硅藻土垫过滤，并在减压下除去挥发物。对残余物进行硅胶色谱分离(0-30％EtOAc己烷)，得到标题化合物(99mg)。MS m/z 554.6(M+H)+。
必要的4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯使用以下方法合成。
硼烷-甲硫醚配合物(2M的THF溶液，1.07mL)加入到[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基](3-氯-4-氟苯基)乙酸(200mg，0.54mmol)的THF(3mL)溶液中。在室温下30分钟后，反应加热到回流4小时。反应冷却到室温后，缓慢加入MeOH(10mL)。搅拌整夜后，在减压下除去挥发物。对残余物进行硅胶色谱分离(0-50％EtOAc己烷)，得到化合物(160mg，83％)。MS m/z 359.3(M+H)+，303.2(M+H-叔丁基)。
必要的[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基](3-氯-4-氟苯基)乙酸使用以下方法合成。将(3-氯-4-氟苯基)硼酸(440mg，2.52mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(469mg，2.52mmol)和乙醛酸一水合物(232mg，2.52mmol)一起在DCM(10mL)中回流反应过夜。在减压下除去挥发物。对残余物进行硅胶色谱分离(0-10％MeOHDCM)，得到标题化合物(767mg，82％)。MS m/z 373.1(M+H)+，317.1(M+H-叔丁基)。1H NMR(300.1MHz，DMSO)δ12.80(s，0.6H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，4.09(s，1H)，3.30(s，2H)，3.16(s，2H)，2.35(m，4H)，1.38(s，9H)。
实施例2-29用类似于实施例1中所述的方式制备下表中所示的化合物






权利要求
1.符合结构式1的化合物 其中R1和R2彼此独立地选自C1-6烷基或C1-6烯基，或与其所连接的氮原子一起形成含有6、7或8个原子的杂环，或者被取代基取代的所述具有6、7或8个原子的杂环，所述取代基选自氢原子；卤素；C1-4烷基；C1-4烷氧基；或被1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基；氨基；或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或被0、1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基取代的氨基；R4为氢原子；n为0、1或2；Ar1为苯基或取代的苯基，所述取代基选自氢原子、卤素、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基；并且Ar2为苯基、萘基、四氢萘，或者取代的苯基、萘基、四氢萘，所述取代基选自氢原子、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3个卤素部分取代的C1-4烷基，其体内可水解的前体及其药学上可接受的盐。
2.一种药学上可接受的盐，其是由权利要求1的化合物的与提供生理学上可接受的阴离子的无机酸或有机酸制成的。
3.根据权利要求2的药学上可接受的盐，其中所述无机或有机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、氨基磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、富马酸、乙磺酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸和奎尼酸。
4.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物、其体内可水解的前体或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
5.一种治疗其中NK1受体的拮抗作用和5-羟色胺再吸收抑制活性是有益的疾病病情的方法，该方法包含对温血动物给药有效量的权利要求1的化合物或者其体内可水解的前体或药学上可接受的盐。
6.一种治疗其中NK1受体的拮抗作用是有益的疾病病情的方法，该方法包含对温血动物给药有效量的权利要求1的化合物或者其体内可水解的前体或药学上可接受的盐。
7.一种治疗其中5-羟色胺再吸收抑制活性是有益的疾病病情的方法，该方法包含对温血动物给药有效量的权利要求1的化合物或者其体内可水解的前体或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求的1化合物，或其体内可水解的前体，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中NK1受体的拮抗作用或5-羟色胺再吸收抑制活性是有益的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求的1化合物，或其体内可水解的前体，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中NK1受体的拮抗作用和5-羟色胺再吸收抑制活性是有益的疾病的药物中的用途。
10.治疗哺乳动物中下述障碍或病症的方法，所述障碍或病症选自高血压、癌症患者中的抑郁、帕金森氏病患者中的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亚综合征症状性抑郁、不孕妇女中的抑郁、小儿抑郁、重症抑郁、单一发作性抑郁、复发性抑郁、儿童虐待诱发的抑郁、产后抑郁、泛化性焦虑症、恐怖症、社会恐怖、单纯型恐怖症、创伤后精神紧张综合征、回避型人格障碍、早泄、神经性厌食症、神经性贪食症、肥胖症、酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁或苯二氮依赖症；丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默氏病、强迫症、惊恐性障碍、痴呆、遗忘症、与衰老相关的认知下降、帕金森氏病痴呆、精神安定剂诱发的帕金森氏综合征、迟发性运动障碍、高催乳素血症、血管痉挛、大脑脉管系统血管痉挛、小脑性共济障碍、胃肠道功能障碍、精神分裂的负性症状、经前期综合征、纤维肌痛综合征、压迫性失禁、图雷特综合征、拔毛癖、偷窃癖、男性阳痿、注意力缺陷过动症、慢性发作性偏头痛和与血管病症相关的头痛，在所述障碍或病症中NK1受体的拮抗作用和5-羟色胺再吸收抑制活性是有益的，该方法包含给药有效治疗所述障碍或病症量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求5、6或7中任意一项所述的方法，其中所述化合物与药学上可接受的载体联合给药。
全文摘要
本发明披露了式I化合物，其体内可水解的前体，其药学上可接受的盐，其在治疗中的用途，药物组合物和使用其的治疗方法，式I中R
文档编号C07C217/48GK1956969SQ200580016580
公开日2007年5月2日 申请日期2005年4月6日 优先权日2004年4月14日
发明者卡西·丹茨曼 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司