作为组胺h3受体药物的唑衍生物及其制备和治疗用途的制作方法

专利名称：作为组胺h3受体药物的唑衍生物及其制备和治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明要求保护2004年7月26日提交的序列号为60/591,191的美国临时专利申请的权益。
本发明涉及新型芳基唑化合物及这些化合物作为药用组合物的用途、包含这些化合物的药用组合物、应用这些化合物及组合物的治疗方法和制备这些化合物的中间体和方法。
组胺H3受体为相对神经特异性的，可抑制多种单胺的释放，包括组胺。组胺H3受体为中枢和周围神经系统都存在的突触前自身受体和异身受体。组胺H3受体调节组胺和其它神经递质的释放，如5-羟色胺和乙酰胆碱。这些为组胺H3受体介导的应答的实例。最近的证据表明H3受体在体内与体外均显示出内在的固有活性(即在无激动剂时即为活性的)。作为反向激动剂的化合物可抑制这种活性。因此组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂预期可增加脑中H3受体-调控的神经递质的释放。相反，组胺H3受体激动剂可导致组胺生物合成的抑制和组胺以及其它神经递质如5-羟色胺和乙酰胆碱释放的抑制。这些发现表明组胺H3受体激动剂、反向激动剂和拮抗剂为重要的神经元活性和可表达该受体的它细胞活性的调节剂。组胺H3受体的反向激动作用或选择性拮抗作用提高大脑组胺和其它单胺的水平，并使非特异性外周后果最小化，从而抑制如食物消耗之类的活性。通过该机制，H3R反向激动剂或拮抗剂可诱发觉醒状态延长(prolonged wakefulness)、改善认知功能、减少食物摄取和使前庭反射正常化。因此，组胺H3受体为Alzheimers病、情绪和注意力调节、认知障碍、肥胖症、眩晕、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、发作性睡病和运动病的重要的治疗靶。组胺通过四个受体亚型介导其活性，H1R、H2R、H3R和最近鉴定的被命名为GPRv53[(Oda T.，et al，J.Biol.Chem.275(47)36781-6(2000))的受体，该受体又称为PORT3或H4R。尽管已经发展了H1R、H2R和H3R的相对选择性配体，但还很少发展可从H4R区别H3R的特异性配体。H4R为在人白细胞中存在的一种广泛分布的受体。当靶向拮抗H3R受体时，该受体的激活或抑制会导致不希望的副作用。H4R受体的鉴定从根本上改变了组胺的生物学，必须在组胺H3受体拮抗剂的发展中考虑该受体的作用。
发明了一些与组胺相像的组胺H3受体拮抗剂，具有通常在4(5)位取代的咪唑环(Ganellin et al.，Ars Pharmaceutica，1995，363，455-468)。许多专利和专利申请涉及具有这些结构的拮抗剂和激动剂，包括EP 197840、EP 494010、WO97/29092、WO96/38141和WO96/38142。这些包含咪唑的化合物具有血脑屏障穿透较弱、与细胞色素P-450蛋白相互作用以及肝和眼毒性的缺点。最近描述了组胺H3受体的其它咪唑和非咪唑配体。本发明的化合物与本领域中描述的化合物的结构不同。
仍存在对改善采用备择或改良的作为组胺H3受体激动剂、反向激动剂或拮抗剂药物调节H3受体活性，并治疗可从H3受体调节获益的疾病的治疗方法的需要。本发明以对组胺H3受体具有高度亲和力、选择性和强效活性的新型芳基唑类化合物的发现为依据，为本领域提供了这样的贡献。本发明在特别的结构及其活性方面为独特的。
发明简述本发明提供了由式I结构表示的化合物或其药学可接受盐
其中m每次出现时独立为1、2或3，其中任选-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的一个或两个氢可独立被卤素置换，或任选在-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的不与氮相邻的碳上的一个氢可独立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)置换；Z独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是当Z为氮时，则R6不与Z相连；R1和R2独立为-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或R1和R2与连接它们的氮形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环可任选被R5再取代1-3次；R3独立为-H、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-O-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R4独立为-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-O-苯基(R10)(R11)、-NO2、-NR7R8、-NR7SO2R7、-NR7C(O)R7、-NR7CO2R7、-NR7C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-杂芳基-R9、-O-CH2-杂芳基-R9，或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连；或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连；R5独立为-H、-OH、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-O-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R6每次出现时独立为-H、-卤素或-CH3；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或NR7R8相连形成4-7元环；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-杂芳基-R9，或当R10和R11相邻时，它们可与连接它们的各个原子结合在一起形成包含至少一个但不超过两个选自O、S或N的原子的5元或6元杂环，条件是杂原子不相邻，且其中所述5元或6元杂环可任选包含1-3个双键。
本发明提供了对组胺H3受体显示选择性和高度亲和力的化合物，因此这些化合物可有效用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。在另一方面，本发明提供了可有效用作组胺H3受体选择性拮抗剂或反向激动剂而对GPRv53具有很小或没有亲和力的化合物。此外，本发明提供了治疗神经系统病症的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的式I化合物。本发明还提供了治疗肥胖症或认知障碍的方法，所述方法包括给予需要其的患者有效量的式I化合物。在又一方面，本发明提供了包含组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂的药用组合物。
发明详述在化合物、组合物和本文描述的方法症的描述中所用的通用术语，具有它们的通常意义。在本申请中，下面的术语具有指明的意义术语″GPRv53″是指Oda，et al.，supra.中描述的最近鉴定的新型组胺受体。该受体又称为PORT3或H4R。
术语″H3R″是指可抑制多种单胺，包括组胺的组胺H3受体。
术语″H1R″是指组胺H1受体亚型。
术语″H2R″是指组胺H2受体亚型。
术语″H3R拮抗剂″被定义为具有阻滞应答激动剂R-(-)α甲基组胺的毛喉素激活的cAMP生成能力的化合物。术语″H3R反向激动剂″被定义为具有抑制H3R固有活性能力的化合物。″选择性H3R拮抗剂或反向激动剂″是指对H3组胺受体的亲和力高于GPRv53组胺受体的本发明化合物。
本文件中的通式中的通用化学术语具有它们通常的意义。例如″(C1-C3)烷基″为1-3个碳原子，如甲基、乙基、丙基等，任选被1-3个卤素取代；″(C1-C4)烷基″为1-4个碳原子，如甲基、乙基、丙基、丁基等，任选被1-3个卤素取代；″(C1-C7)烷基″为1-7个碳原子，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等，任选被1-3个卤素取代，本文定义的″烷基″包括支链的或异构的形式。
″环烷基″是指具有3-7个碳原子的环，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基等。
″杂芳基″包含5个原子且包含至少一个选自N、O和S(包括SO和SO2)的环杂原子的单环芳香性环。杂芳基的实例包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻吩基等。
″卤素″或″卤素″是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语″任选取代的″是指所提到的基团为未被取代的或被一个或多个特定取代基取代。当所提到的基团被多于一个取代基取代时，所述取代基可相同或不同。此外，当使用术语″独立地″、″独立为″和″独立选自″时，应了解所提到的基团可相同或不同。
术语″患者″包括人类和非人类动物如宠物(狗和猫等)和家畜。家畜是为生产食物而饲养的动物。反刍类或″反刍食物的(cud-chewing)″动物如奶牛、公牛、小母牛、雄牛、羊、水牛、野牛、山羊和羚羊为家畜的实例。其它家畜的实例包括猪和禽类(家禽)如小鸡、鸭子、火鸡和鹅。家畜的再另外的实例包括水产养殖中饲养的鱼、贝类和甲壳类。还包括食物生产中使用的外国的动物，如鳄鱼、水牛和走鸟类(如食火鸟、三趾鸵鸟或鸵鸟)。被治疗的患者优选哺乳动物，特别是人类。
本文所用的术语″治疗″包括其通常被接受的意义，即为了预防、阻止、遏制、缓和、改善、减缓、抑制、延缓或逆转本文描述的疾病、病症或病理状态的目的而对患者的处理和照顾，包括减轻或解除症状或并发症或治疗或消除疾病、病症和症状。
″组合物″是指药用组合物，包括包含包括式I化合物的活性成分和构成载体的惰性成分的药物产品。因此，本发明的药用组合物包括由混合本发明的化合物和药学可接受载体制成的任何组合物。
术语″合适的溶剂″是指对进行的反应为惰性的可充分溶解反应物以提供在其中可进行所需反应的介质的任何溶剂或溶剂混合物。
术语″单位剂型″是指适合作为受试人和其它非人类动物的单元剂量的物理分散单位，每个单位包含经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质合合适的药用载体。
某些上面定义的术语在结构式中可出现不止一次，在每次出现时该术语可被独立定义。
在一个实施方案中，本发明提供了上面详述的式I化合物。虽然本发明的所有化合物都为有效的，但某些化合物为特别令人感兴趣的也为优选的。下面的列表列出了优选化合物的一些基团应了解每个列表可与其它列表相结合以产生优选实施方案的另外的基团。
在优选的实施方案中，本发明提供了式I结构表示的化合物或其药学可接受盐，其中m每次出现时独立为1或2，其中任选CH2-或-CH2-CH2-的一个或两个氢可独立被卤素置换，或任选在-CH2-CH2-的不与氮相邻的碳上的一个氢可独立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)置换；Z独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)；R1和R2独立为-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
R1和R2与连接它们的氮形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环可任选再被R5取代一次；R3独立为-H或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R5独立为-H，-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R6每次出现时独立为-H、-卤素或-CH3；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)或NR7R8相连形成4-7元环；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-杂芳基-R9，或当R10和R11相邻时，它们可与连接它们的各个原子结合在一起形成包含至少一个但不超过两个选自O、S或N的原子的5元或6元杂环，条件是杂原子不相邻，且其中所述5元或6元杂环可任选包含1-3个双键。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了式I结构表示的化合物或其药学可接受盐，其中m每次出现时独立为2，其中任选-CH2-CH2-的一个或两个氢可独立被卤素置换，或任选在不与氮相邻的碳上的一个氢可独立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)；Z独立表示碳(被氢取代)；R1和R2与连接它们的氮形成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基环可任选再被R5取代一次；
R3独立为-H或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R5独立为-H或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R6每次出现时独立为-H或-卤素，条件是至少一个R6为-H；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或NR7R8相连形成4-7元环；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-杂芳基-R9，条件是R10、R11和R12中不超过1个为-杂芳基-R9。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了式I结构表示的化合物或其药学可接受盐，其中m每次出现时独立为2；Z独立表示碳(被氢取代)；R1和R2与连接它们的氮形成吡咯烷基环，其中所述吡咯烷基环可任选再被R5取代一次；R3独立为-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R5独立为-H或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R6每次出现时独立为-H；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-杂芳基-R9，条件是R10、R11和R12中不超过1个为-杂芳基-R9。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了式I结构表示的化合物或其药学可接受盐，其中R4独立为-O-苯基(R10)(R11)、-杂芳基-R9、-O-CH2-杂芳基-R9，或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连；或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连。
在另一实施方案中，本发明提供了式I结构表示的化合物或其药学可接受盐，其中-(CH2)m-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中不与氮相邻的氮上的一个氢可被-OH或-OCH3置换；Z为碳(被氢取代或任选被氟取代)或氮，条件是当Z为氮时，则R6不与Z相连；R1和R2独立为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其中R1和R2和连接它们的氮可任选形成氮杂环丁烷基环、哌啶基环或吡咯烷基环，其中所述氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基环可独立再被-F、-OH、-OCH3、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-F或-CH2-O-CH3再取代一次；R3为氢或-CH3；R4为-Br、-OH、-OCH2CH2CH2CH3、-O-苯基、-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-OCH2-R14、-哒嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基或-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，其中所述-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-哒嗪基、-1H-吲哚基、-苯基或-2-噻吩基可任选再被R7取代1-2次，条件是R7不直接与-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-哒嗪基、-1H-吲哚基上的氮或-2-噻吩基上的硫相连；R6为氢或-F；R7为-S(O)2-R9、-N-S(O)2-CH3、-S(O)CH3、2-甲基-[1，3，4]二唑基、-CN、-C(O)N(CH3)2、-F、-CH3、-CH2-OH、-OCH3、-CF3、-OCF3、-C(O)-CH3、-C(O)-吡咯烷基或-C(O)NH2；R14为-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-苯基、-噻唑基、4-甲磺酰基-苯基、-5-噻吩基-2-甲腈、-2-甲基噻唑-4-基、-2-甲氧基-吡啶-5-基、2-甲基-吡啶-6-基；和R9为-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-CH2-F或-N(CH3)2。
在另一优选的实施方案中，R4为-Br、-OH、-OCH2CH2CH2CH3、-O-苯基、-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-2-氧基甲基吡啶基、-3-氧基甲基吡啶基、-4-氧基甲基吡啶基、-氧基甲基苯、-4-氧基甲基-2-甲基噻唑基、-4-氧基甲基噻唑基、-苄氧基-4-甲磺酰基、-5-氧基甲基-噻吩-2-甲腈、-5-氧基甲基-2-甲氧基-吡啶基、-2-氧基甲基-6-甲基-吡啶基-哒嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基或-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，其中所述-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-哒嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基可任选再被R7取代1-2次，条件是R7不直接与-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-哒嗪基、-1H-吲哚基上的氮或-2-噻吩基上的硫相连。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其药学可接受盐，其中Z为氮且R6不与Z相连。本发明另外的优选的实施方案包括1.其中m为1，2.其中m为2，3.其中m为3，4.其中R1和R2与连接它们的氮形成氮杂环丁烷基环，且其中所述氮杂环丁烷基环可任选被R5取代一次，5.其中R1和R2与连接它们的氮形成吡咯烷基环，且其中所述吡咯烷基环可任选被R5取代一次，6.其中R1和R2与连接它们的氮形成哌啶基环，且其中所述哌啶基环可任选再被R5取代一次，7.其中R5为H，8.其中R5为-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，9.其中R5为-CH3，10.其中R5为卤素，11.其中R3为-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，12.其中R3为-CH3，13.其中R3为卤素，14.其中Z为碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)，15.其中Z为氮，16.其中R6为卤素，17.其中R6为氢，
18.其中R6为-CH3，19.其中R4为-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR7SO2R7、-NR7C(O)R7、-NR7CO2R7、-NR7C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7或-O(CH2)mNR7R8，20.其中R4为-O-苯基(R10)(R11)，21.其中R4为-杂芳基-R9，22.其中R4为-O-CH2-杂芳基-R9，23.其中R4为 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢取代或被本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10或R11或R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10或R11或R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10或R11或R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10或R11或R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10或R11或R12不与Y相连；24.其中R4为 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10或R11或R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10或R11或R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10或R11或R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10或R11或R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10或R11或R12不与Y相连；25.其中Q、T、D、X和Y为碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)，26.其中X为碳，且R10与X相连，27.其中D为碳，且R10与D相连，28.其中T为碳，且R10与T相连，29.其中D为碳，且R10与D相连，且R10选自-NR9SO2R7、-SO2R7、-SO2NR7R8和-S(O)R7，30.其中Q、T、D、X或Y中的一个为氮，31.其中Q为氮，32.其中T为氮，33.其中D为氮，34.其中X为氮，35.其中Y为氮，36.其中Q、T、D、X或Y中的两个氮，37.其中D和Q为氮，38.其中T和X为氮，39.其中D和Y为氮，40.其中D和Q为氮，41.其中Q和Y为氮，42.其中R10选自-卤素、-(C1-C7)烷基任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C7)环烷基、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8和-S(O)R7，43.其中R10为-杂芳基-R9，44.其中当R10和R11相邻时，它们可与连接它们的各个原子结合在一起形成包含至少一个但不超过两个选自O、S和N的原子的饱和或不饱和5元或6元环，根据本发明，在另一实施方案中提供了式I结构表示的化合物或药学可接受盐，其中m为1、2或3，其中CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的一个或两个氢可被卤素或-OH或-(C1-C3)烷基置换；Z独立表示碳或氮，条件是当Z为氮时，则R6不与Z相连；R1和R2独立为-(C1-C7)烷基，其中R1和R2与连接它们的氮可任选形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环，条件是R1和R2合并具有足够数量的碳原子来形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环可任选再被R5取代1-3次；R3独立为-H、-卤素、-CF3、-(C1-C4)烷基或-O-(C1-C3)烷基；R4独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR7SO2R7、-NR7C(O)R7、-NR7CO2R7、-NR7C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-杂芳基-R9 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10或R11或R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10或R11或R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10或R11或R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10或R11或R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10或R11或R12不与Y相连；或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10或R11或R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10或R11或R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10或R11或R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10或R11或R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10或R11或R12不与Y相连；R5独立为-H、-OH、-卤素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；R6每次出现时独立为-卤素或-CH3；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基，其中R7和R8可与连接它们的原子结合形成3-7元环，条件是R7和R8与相同的原子相连；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基；R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-OH、-CF3、-CN、-C(O)R14、-CO(O)R7、-CO(O)Li、-C(O)(C3-C7)环烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NR7R8、-NH2SO2R7、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-CH2SO2R14、-杂芳基-R9、-吡啶基或-嘧啶基，其中R10和R11可与它们相连的各个原子结合形成包含至少一个但不超过两个选自O、S或N的原子的饱和或不饱和5元或6元环；R14为-H、-(C1-C7)烷基或-苯基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物或其药学可接受盐， 其中m为1或2，其中-CH2-或-CH2-CH2的一个或两个氢可被卤素置换；R1′和R2′独立为-(C1-C7)烷基，其中R1′和R2′与连接它们的氮可任选形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环，R1′和R2′的合并具有足够数量的碳原子来形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环可任选再被R5′取代1-3次；R3′独立为-H或-(C1-C4)烷基；R4′独立为
-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7′、-C(O)(C3-C7)环烷基、-C(O)NR7′R8′-OCF3、-OR7′、-NO2、-NR7′R8′-NR7′SO2R7′、-NR7′C(O)R7′、-NR7′CO2R7′、-NR7′C(O)NR7′R8′、-SR7′、-SO2R7′、-SO2CF3、-SO2NR7′R8′-S(O)R7′、-O(CH2)mNR7′R8′、-杂芳基-R9′、 其中曲折线表示连接点，且其中Q′、T′、D′、X′和Y′独立表示碳或氮，条件是Q′、T′、D′、X′和Y′中不超过两个为氮；但是，当其中D′为氮时，则R10′或RH′或R12′不与D′相连，且当其中X′为氮时，则R10′或R11′或R12′不与X′相连，且当其中T′为氮时，则R10′或R11′或R12′不与T′相连，且当其中Q′为氮时，则R10′或RH′或R12′不与Q′相连，且当其中Y′为氮时，则R10′或R11′或R12′不与Y′相连；或 其中曲折线表示连接点，且其中Q′、T′、D′、X′和Y′独立表示碳或氮，条件是Q′、T′、D′、X′和Y′中不超过两个为氮；但是，当其中D′为氮时，则R10′或RH′或R12′不与D′相连，且当其中X′为氮时，则R10′或RH′或R12′不与X′相连，且当其中T′为氮时，则R10′或R11′或R12′不与T′相连，且当其中Q′为氮时，则R10′或R11′或R12′不与Q′相连，且当其中Y′为氮时，则R10′或RH′或R12′不与Y′相连；R5′独立为
-H、-OH、-卤素、-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，R7′和R8′每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基、其中R7′和R8′可与连接它们的原子结合形成3-7元环。条件是R7′和R8′与相同的原子相连；R9′每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基；R10′、R11′和R12′每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-OH、-CF3、-CN、-C(O)R14′、-CO(O)R7′、-CO(O)Li、-C(O)(C3-C7)环烷基、-C(O)NR7′R8′、-OCF3、-OR7′、-NR7′R8′、-NH2SO2R7′、-NR9′SO2R7′、-NR9′C(O)R7′、-NR9′CO2R7′、-NR9′C(O)NR7′R8′、-SR7′、-SO2R7′、-SO2CF3、-SO2NR7′R8′、-S(O)R7′、-CH2SO2R14′、-杂芳基-R9′、-吡啶基、-嘧啶基，其中R10′和R11′可与连接它们的各个原子结合在一起形成包含至少一个但不超过两个选自O、S或N的原子的饱和或不饱和5元或6元环；R14′为-H、-(C1-C7)烷基或-苯基。
由于它们与组胺H3受体的相互作用，本发明的化合物可有效治疗广泛范围的其中与组胺H3受体相互作用有益的病症和疾病。因此，发现所述化合物可用于例如预防、治疗和/或减轻中枢神经系统、周围神经系统、心血管系统、肺部系统、胃肠道系统和内分泌系统的疾病或病症，同时可减少和或消除抑制或多种与目前的治疗相关的不希望的副作用。这些疾病或病症包括应答组胺H3受体调节的疾病或病症，如神经系统病症其中包括但不限于肥胖症、认知障碍、注意力缺陷障碍、记忆病变(memory processes)、痴呆和认知疾患(cognition disorders)如Alzheimer′s病和注意缺陷多动障碍；精神病中的双相性精神障碍、认知增强、认知缺陷，记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻度认知缺损、偏头痛、情绪和注意力改变、运动病，昏睡病、神经源性炎症、强制性障碍、Parkinson′s病、精神分裂症、抑郁症、癫痫和癫痫发作或癫痫和癫痫发作或惊厥；睡眠障碍如昏睡病；前庭功能障碍如Meniere′s病、偏头痛、运动病、疼痛、药物滥用、抑郁症、癫痫、时差综合征、失眠、Tourette′s综合征、眩晕等，以及心血管疾病如急性心机梗塞；癌症如皮肤癌，甲状腺髓样癌和黑素瘤；呼吸系统病症如哮喘；胃肠道疾病、炎症和感染性休克、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、多囊性卵巢综合征、综合征X等。
本发明还提供了包含包含式I或式II化合物和药学可接受载体的药用组合物。式I或式II化合物的药用制剂可提供选择性增加细胞中组胺水平或增加组胺通过细胞释放的方法，所述方法为通过将所述细胞与组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂接触，所述拮抗剂或反向激动剂为式I或式II化合物。因此，本发明的方法包括式I或式II化合物的预防性或治疗性给药。
本发明还提供了式I或式II的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于对组胺受体GPRv53具有很小或没有亲和力。
因此，式I或式II化合物的药用制剂可有效用于治疗或预防肥胖症、认知障碍、注意力缺陷障碍、记忆病变、痴呆和认知疾患如Alzheimer′s病和注意缺陷多动障碍；精神病中的双相精神障碍、认知增强、认知缺陷、记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻度认知损伤、偏头痛、情绪和注意力改变、运动病、发作性睡病、神经性炎症、强制性障碍、Parkinson′s病、精神分裂症、抑郁症、癫痫和癫痫发作或惊厥；睡眠障碍如发作性睡病；前庭功能障碍如Meniere′s病、偏头痛、运动病、疼痛、药物滥用、抑郁症、癫痫、时差综合征、失眠、Tourette′s综合征、眩晕等，所述治疗和预防包括给予需要该治疗或预防的受试者有效量的式I或式II化合物。此外，式I或式II化合物的药用组合物可有效用于治疗或预防其中调节组胺H3受体具有有益效果的疾病或病症，或治疗或预防进食障碍，其包括给予需要该治疗或预防的受试者有效量的式I或式II化合物。在又一方面，本发明提供了有效用于治疗神经系统疾病和与组胺H3受体相关的其它疾病的化合物、药用组合物和方法。
此外，本发明涉及式I或II的化合物或其药学可接受盐或包含式I或II的化合物或其药学可接受盐及药学可接受载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物；用于抑制组胺H3受体；用于抑制哺乳动物中组胺H3受体介导的细胞应答；用于增加哺乳动物中H3受体-调控的神经递质的释放；用于治疗组胺H3受体活性过度而引起的疾病；以及用于治疗哺乳动物的神经系统疾病，包括但不限于肥胖症、认知障碍、注意缺陷障碍、记忆病变、痴呆和认知疾患如Alzheimer′s病和注意缺陷多动障碍；精神疾病中的双相精神障碍、认知增强、认知缺陷，记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻度认知缺损、偏头痛、情绪和注意力改变、运动病、发作性睡病、神经性炎症、强制性障碍、Parkinson′s病、精神分裂症、抑郁症、癫痫和癫痫发作或惊厥；睡眠障碍如发作性睡病；前庭功能障碍如Meniere′s病、偏头痛、运动病、疼痛、药物滥用、抑郁症、癫痫、时差综合征、失眠、Tourette′s综合征和眩晕。因此，本发明的用途和方法包括式I或II的化合物的预防和治疗性给药。
本发明还涉及式I或II的化合物或其药学可接受盐或包含式I或II的化合物或其药学可接受盐及药学可接受载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物的用途；生产用于抑制组胺H3受体的药物；生产用于抑制哺乳动物中组胺H3受体介导的细胞应答的药物；生产用于增加哺乳动物大脑中H3受体-调控的神经递质释放的药物；生产用于治疗组胺H3受体活性过度而引起的疾病的药物；用于生产用于治疗哺乳动物认知障碍的药物；生产用于专利哺乳动物神经系统疾病的药物，包括但不限于肥胖症、认知障碍、注意缺陷障碍、记忆病变、痴呆和认知疾患如Alzheimer′s病和注意缺陷多动障碍；精神疾病中的双相精神障碍、认知增强、认知缺陷，记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻度认知缺损、偏头痛、情绪和注意力改变、运动病、发作性睡病、神经性炎症、强制性障碍、Parkinson′s病、精神分裂症、抑郁症、癫痫和癫痫发作或惊厥；睡眠障碍如发作性睡病；前庭功能障碍如Meniere′s病、偏头痛、运动病、疼痛、药物滥用、抑郁症、癫痫、时差综合征、失眠、Tourette′s综合征和眩晕。
本发明还提供了治疗哺乳动物中组胺H3受体活性过度导致的病症的方法；抑制哺乳动物中组胺H3受体活性的方法；抑制哺乳动物中组胺H3受体介导的细胞应答的方法；增加哺乳动物大脑中H3受体-调控的神经递质释放的方法；治疗哺乳动物认知障碍的方法；治疗哺乳动物神经系统疾病的方法，包括但不限于肥胖症、认知障碍、注意缺陷障碍、记忆病变、学习障碍(learning)、痴呆、Alzheimer′s病、注意缺陷多动障碍、Parkinson′s病、精神分裂症、抑郁症、癫痫和癫痫发作或惊厥；包括给予需要该专利的哺乳动物组胺H3受体-抑制量的式I或II化合物或其药学可接受盐，或包含式I或II化合物或其药学可接受盐及药学可接受载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。
本发明还提供了治疗由哺乳动物中组胺H3受体活性过度而引起的病症的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物组胺H3受体抑制量的包含式I或II化合物或其药学可接受盐及药学可接受载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。此外，式I或II化合物的药用组合物还可有效用于治疗或预防其中调节组胺H3受体活性具有有益效果的疾病或病症。本发明还提供了式I或II结构的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于对组胺H3受体比对组胺H1R、H2R或H4R受体具有更高的亲和力。此外，本发明的实施方案还包括本文命名的实例的合成，通过本文包括的方法，以及本领域中已知的方法作为补充，以产生对PET成像有用的与结合的正电子发射图像(positronemission topography)(PET)配体。
本发明还包括所述化合物的互变异构体、对映异构体和其它立体异构体。因此，如本领域中熟练技术人员所了解，某些芳基可存在于互变异构形式中。这样的变更也在本发明的范围内。应了解，本文提到的式I或式II化合物是指也包括其药用盐、对映异构体和外消旋混合物。
本文所用术语″立体异构体″是指同样的原子通过同样的键键合而构成的但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。该三维结构称为构型。本文所用术语″对映异构体″是指分子为互相不可重叠的镜像的两个立体异构体。术语″手性中心″是指连有四个不同基团的碳原子。本文所用术语″非对映异构体″是指不是对映异构体的立体异构体。另外，仅在一个手性中心具有不同构型的非对映异构体在本文中被称为″差向异构体″。术语″外消旋化合物″″外消旋混合物″或″外消旋变体″是指对映异构体的等份混合物。
本发明的化合物可为手性的，任何对映异构体，无论是分离的、纯的或部分纯的对映异构体或其外消旋混合物都包含在本发明的范围内。因此，当分子内存在双键或完全或部分饱和的环系或多于一个不对称中心或旋转受限的键时，可形成非对映异构体。任何非对映异构体，无论是其分离的、纯的或部分纯的非对映异构体或混合物都包含在本发明的范围内。另外，本发明的一些化合物可以不同的互变异构形式存在，所述化合物可形成的任何互变异构形式都包含在本发明的范围内。因此，如本领域中熟练技术人员所了解，某些芳基可存在于互变异构形式中。本发明还包括式I或式II化合物的互变异构体、对映异构体和其它立体异构体。这些变更也在本发明的范围内。
本文所用的术语″R″和″S″如在有机化学中常用的一样表示手性中心的特定构型。术语″R″(rectus)是指当向着最低优先等级基团的键观察时，具有优先基团(最高基团到第二最低基团)顺时针关系的手性中心构型。术语″S″(sinister)是指当向着最低优先等级基团的键观察时，具有优先基团(最高基团到第二最低基团)逆时针关系的手性中心构型。基团的优先等级以它们的原子序数为基础(以渐减的原子序数为次序)。在″Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples andPractice″，(J.H.Fletcher，et al，eds.，1974)第103-120页中包含有优先等级的部分列表和对立体化学的讨论。
图形 是指从页面的平面正向突出的键。图形 是指从页面的平面反向突出的键。图形 是指未定义其立体化学的键。
当式I或式II的化合物以非对映异构混合物存在时，可通过如从合适的溶剂中分步结晶而被分离为非对映异构的对映异构体对，合适的溶剂如甲醇或乙酸乙酯或其混合物。因此得到的对映异构体对可通过常规技术被分离为纯立体异构体，如通过使用旋光活性的酸作为拆分剂。或者，可采用光学纯起始原料或已知构型的试剂通过立体特异性合成或通过对映选择性合成来制得式I或式II化合物的任何对映异构体。
本文所用术语″对映异构体富集″是指一种对映异构体的量与另一对映异构体相比有所增加。一种方便的表达所达到的对映异构体富集的方法为对映异构体过量或″ee″的概念，其采用下面的公式计算ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1为第一对映异构体的量，E2为第二对映异构体的量。因此，如果两个对映异构体的初始比率为50∶50，如为外消旋混合物形式，达到的充分对映异构体富集产生最终比率为70∶30，则对于于第一对映异构体的ee为40％。但是，如果其中最终比率为90∶10，则对于第一异构体的ee为80％。优选的ee为大于90％更优选的ee为大于95％，最有选的ee为大于99％。对映异构体富集很容易由本领域普通技术人员用标准技术和程序来测定，如用手性柱的气相或高效液相色谱法。本领域普通技术人员都很清楚分离对映异构体对必需的适当的手性柱、洗脱剂和条件的选择。另外，式I或式II化合物的特定立体异构体和对映异构体可通过本领域普通技术人员采用众所周知的技术和程序来制备，如J.Jacques，et al.，″enantiomers，Racemates，and Resolutions，″John Wiley and Sons，Inc.，1981，and E.L.Eliel and S.H.Wilen，″Stereochemistry of Organic Compounds，″(Wiley-Interscience 1994)以及欧洲专利申请No.EP-A-838448，公开于April29，1998中所描述的技术。拆分技术的实例包括重结晶技术或手性色谱。
一般而言，术语″药用的″当作为形容词时是指对活体基本无毒的。例如，本文所用术语″药用盐″是指对活体基本无毒的式I或式II化合物的盐。参见，如Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C.，″Pharmaceutical salts，″/.Pharm.ScL，661，1977。本发明还包括本发明化合物的药学可接受盐。这样的盐包括药学可接受酸加成盐、药学可接受金属盐、铵和烷基化铵盐。药学可接受酸加成盐还包括本发明化合物可形成的任何水合物。另外，药学可接受盐还包括碱性氨基酸盐如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。典型的药学可接受盐包括通过式I或式II化合物与无机或有机酸或碱反应而制备的盐。这样的盐被分别称为酸加成盐或碱加成盐。这些药用盐与它们衍生自的化合物相比通常具有增大的溶解度特性，因此通常更食欲制备液体制剂或乳剂。
术语″酸加成盐″是指通过式I或式II化合物与无机或有机酸反应而制备的式I或式II化合物的盐。药用酸加成盐的实例请参见，如Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C.，/.Pharm.ScL，661，1977。由于本发明的化合物本身可为碱性的，它们因此可与任何许多无机和有机酸的反应来形成药用酸加成盐。
酸加成盐作为化合物合成的直接产物而制得。或者，可将游离碱溶于包含适当酸的合适的溶剂中，然后通过蒸发溶剂或分开盐和溶剂而分离盐。通常用于形成酸加成盐的酸为无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如对甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸、乙二酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸等。优选的药用酸加成盐为与无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸形成的盐以及与有机酸如马来酸、酒石酸和甲磺酸形成的盐。因此，这样的药学可接受盐的实例为硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、乙二酸盐丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐(butyne-l，4-dioate)、己炔-1，4-二酸盐(hexyne-l，6-dioate)、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
熟练技术人员应了解，一些式I或式II化合物本身可为酸性的，因此与任何许多无机和有机碱反应可形成药用碱加成盐。术语″碱加成盐″是指式I或式II化合物与无机或有机碱反应而制备的式I或式II化合物的盐。药用碱加成盐的实例请参见，如Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C，J.Pharm.Sci.，661，1977。通常用于形成药用碱加成盐的碱为无机碱，如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，用于制备本发明盐的这样的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。药用碱加成盐的实例为铵、锂、钾、钠、钙、镁、甲基氨基、二乙基氨基、亚乙基二氨基、环己基氨基和乙醇氨基等的式I或式II化合物的盐。特别优选钾和钠盐形式。本发明也包括式I或式II化合物的药用碱加成盐。
本发明的药用盐通常通过式I或式II的化合物与等摩尔的或过量的酸或碱反应来形成。反应物通常在互溶剂中结合，例如对于酸加成盐，所述互溶剂如乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等，对于碱加成盐所述互溶剂如水、乙醇或含氯的溶剂如二氯甲烷。正常情况下盐可在约一小时-约十天内从溶液中沉淀出来，可通过过滤或其它常规方法被分离。
本发明的化合物可与标准低分子量溶剂用本领域中熟练技术人员众所周知的方法形成溶剂合物。这样的溶剂合物也包含在本发明的范围内。
本发明还包括本发明化合物的前药，其在给药后通过代谢过程经受化学转化然后形成药学活性物质。通常，这样的前药为本发明化合物的官能团衍生物，其在体内很容易转化为本发明的化合物。在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
另外，它们还可作为鉴定具有组胺H3受体缺陷的患者的诊断试剂。此外，本发明还涉及通式I的化合物及其任何非对映异构体或对映异构体或互变异构体形式包括这些化合物或其药学可接受盐的混合物在制备用于治疗其中组胺H3受体拮抗作用有益的疾病或病症的药物中的用途。
本发明还涉及治疗其中组胺H3受体拮抗作用有益的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要其的受试者有效量的本发明化合物。在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物被用于制备用于治疗任何组胺H3受体介导的病症和疾病的药物。在本发明的又一实施方案中，本发明的化合物被用于制备用于治疗食欲调节或能量消耗障碍的药物。在本发明的另一实施方案中，用本发明治疗的患者要结合按规定饮食和/或锻炼。在另一实施方案中，中间体化合物可用于制备本发明的终化合物或其本身具有H3拮抗剂或反向激动剂活性。
式I或式II的化合物可被本领域终普通技术人员根据多种程序制备，其中一些在下面列出的程序和方案中示例。制备式I或式II化合物所需的步骤的特定的次序取决于所合成的特定化合物、起始原料和取代部分的相对易感性。对于本领域普通技术人员来说，试剂或起始原料为很容易得到的，至于不能购买得到的那些，也很容易由本领域中普通技术人员按照本领域中常用的标准程序与下面列出的各种程序和方案来合成。
提供下面的方案、程序、制备方法和实施例是为了更好阐明本发明的实施，而无论如何不应被解释为是对本发明的限制。那些本领域中的熟练技术人员会认识到在不偏离本发明精神和范围的情况下可作各种修饰。说明书中提到的所有出版物是为了向本领域中熟练技术人员表明这些与本发明相关。
除非另有说明，本文所用的术语和缩写具有它们正常的意义。例如，下面的术语具有指明的意义″Boc″或″BOC″是指叔丁氧基羰基。″HOBt″为1-羟基苯并三唑。″HATU″为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N-N-N′-N′-四甲基脲六氟磷酸盐。″DCC″为二环己基碳化二亚胺。″EDC″为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。″Red-Al″为双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠占65以上％重量的溶液。″DMAP″为4-二甲基氨基吡啶。″DIPEA″为二异丙基乙基胺。″DIBAl-H″为二异丁基氢化铝。″NBS″为N-溴代琥珀酰亚胺。″DMEA″为二甲基乙基胺。″THF″为四氢呋喃。″DMF″为二甲基甲酰胺。″EtOAc″为乙酸乙酯。″EtOH″为乙基醇或乙醇。″MeOH″为甲基醇或甲醇。″DMSO″为二甲亚砜。″TBAF″为四丁基氟化铵。″DME″为乙二醇二甲醚。
″PS-Trisamine″为三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯。″PS-碳化二亚胺″或″PS-CDI″为N-环己基碳化二亚胺-N′-丙基氧基甲基聚苯乙烯。″PS-DIEA″为N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(1％无机抗静电剂)。″PS-DMAP″为N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶。
″Rpm″是指每分钟转数；″W″是指瓦特；″mmHg″是指毫米汞柱；″CAS″或″CAS#″是指化学文摘登记号(Chemical Abstract Servicenumber)；″SCX″是指强阳离子交换；″eq″是指当量；″N″是指当量的或当量浓度，″M″是指摩尔或摩尔浓度，″mol″是指摩尔；″mmol″是指毫摩尔；″psi″是指磅/平方英寸；″min″是指分钟；″h″或″hr″是指小时；″℃″是指摄氏度；″TLC″是指薄层色谱；″Rf″是指保留因子；″HPLC″是指高效液相色谱；″Rt″是指保留时间；″MS″是指质谱，除非另有说明，实测的质量(Observed Mass)表示(M+1)，″m/e″是指质量/电荷比。″MS(FD)″是指场解吸质谱，″MS(IS)″是指离子喷射质谱，″MS(FIA)″是指流动注射分析质谱，″MS(FAB)″是指快原子轰击质谱，″MS(EI)″是指电子轰击质谱，″MS(ES)″是指电子喷射质谱；″UV″是指紫外光谱；″1H NMR″是指质子核磁共振光谱。″δ″是指距四甲基硅烷低场处的百万分之几。″s″、″d″、″t″、″q″、″dd″和″m″分别是指单重峰、双重峰、三重峰、四重峰、双重峰的双重峰和多重峰；另外，″IR″是指红外光谱，红外光谱中列出的最大吸收仅为那些令人感兴趣的，并不是所有测得的最大吸收。″RT″是指室温。
通用方案本发明的化合物已经在实施例中作了明确的描述。另外，许多化合物采用下面描述的通用方案制备。除非另有说明，所有变量如在本发明简述中所定义，或如此处所定义。备择合成方法也可为有效的并为熟练技术人员所知。
方案A
在方案A中，Ar为任何单、二或三取代的6元芳环或杂芳环如本文在R4中描述的那些，例如但不限于苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪，Z独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮。在步骤1中，采用标准文献程序，将化合物1[通过D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或专利WO0116120中的方法制得]的羟基转化为合适的离去基团，即甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、碘化物(Ra＝Oms、Ots、I)等。例如将2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇和合适的碱，在此情况下为在非质子溶剂如二氯甲烷中的三乙基胺的混合物冷至0℃，用甲磺酰氯处理。将该混合物在室温下搅拌1-4h。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化或将粗品用于下面的反应。
在方案A(步骤2)中，在合适的溶剂中用过量的胺(Rb＝吡咯烷、2-甲基吡咯烷、哌啶、2-甲基哌啶等)处理该活化的醇得到所需的胺。例如，将粗品甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯溶于合适的溶剂如THF中，然后加入2-10当量的2-甲基吡咯烷。将该混合物在室温下搅拌或在70℃下加热8-48h。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。在步骤3中，得自步骤2的被卤素X(其中X可为Cl、Br、I)取代的胺与芳基硼酸(Rc＝H)或酯(Rc＝频那醇)结合，被转化为相应的三芳基物(Triaryls)。可通过许多钯催化的Suzuki反应方法如在下面的综述(Hassan，Jwanro；Sevignon，Marc；Gozzi，Christel；Schulz，Emmanuelle；Lemaire，Marc.Aryl-aryl BondFormation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction.Chemical Reviews(Washington，D.C.)(2002)，102(5)，1359-1469)的IV-14部分描述的方法来制得该三芳基物。例如，将2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑和4-甲基磺酰基苯基硼酸溶于合适的有机溶剂如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合适的催化剂如四-(三苯基膦)钯(O)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷的复合物(complex)、二氯钯二-三苯基膦等，然后加入合适的碱如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。将反应在70-100℃加热4-24小时。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
或者，还可采用微波辅助的Suzuki偶合反应来进行三芳基形成(步骤3)。例如，将2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑和吡啶3-硼酸溶于合适的有机溶剂如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合适的钯催化剂如四-(三苯基膦)钯(O)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷的复合物、二氯钯二-三苯基膦等，接着加入合适的碱如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。将反应在CEM或MARS微波反应器中在9-120℃温度下反应10-40分钟，在75W功率下运行并打开冷却控制以保持温度范围。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
方案B 在方案B中，化合物1、Ra、Rb、Rc、X和Ar如前定义。在方案B(步骤1)中，化合物1与芳基硼酸(Rc＝H)或酯(Rc＝频那醇)结合被转化为相应的三芳基醇。可通过前面方案A(步骤3)中描述的综述中的方法得到所述三芳基醇。例如，将2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇和4-甲基磺酰基苯基硼酸溶于合适的有机溶剂如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合适的钯催化剂如四-(三苯基膦)钯(O)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷的复合物、二氯钯二-三苯基膦等，接着加入合适的碱如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。将反应在70-100℃下加热4-24小时。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
或者在方案B(步骤1)中，可将芳基氯化物、溴化物或碘化物与化合物2[其通过T.Ishiyama，tetrahedron，57，9813-9816，2001中的方法用化合物1制得]结合得到相应的三芳基醇。例如，2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇和2-(4-氯-苯基)-5-甲基-[1，3，4]二唑溶于合适的有机溶剂如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合适的钯催化剂如四-(三苯基膦)钯(O)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷的复合物、二氯钯二-三苯基膦等，接着加入合适的碱如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。将反应在CEM或MARS微波反应器中在90-120℃下反应2-4小时，以75W的功率运行并打开冷却控制以保持温度范围。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案B(步骤2)中，采用标准文献程序，可将所得三芳基醇转化为离去基团即甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、碘化物(Ra＝OMs，OTs，I)等。例如，将2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇和合适的碱(在此情况下为在非质子溶剂如二氯甲烷中的三乙基胺)的混合物冷至0℃，用甲磺酰氯处理。将该混合物在室温下搅拌1-4h。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化或将粗品用于下面的反应。
在方案B(步骤3)中，将该活化的醇用过量的胺在合适的溶剂中处理得到所需三芳基胺。
方案C 在方案C中，Rb、Rc、X和Ar如前所述。在方案C(步骤1)中，将化合物3[CAS#478540-95-3]与芳基硼酸(Rc＝H)或酯(Rc＝频那醇)在前述Suzuki条件下结合得到相应的三芳基甲酸酯。例如，将[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸甲酯和4-甲基磺酰基苯基硼酸溶于合适的有机溶剂如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合适的钯催化剂如四-(三苯基膦)钯(O)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷的复合物、二氯钯二-三苯基膦等，接着加入合适的碱如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。将反应在70-100℃下加热4-24小时。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案C(步骤2)中，可用标准条件将所述酯皂化得到相应的三芳基甲酸或该酸的锂、钠或钾盐，其中Rd可为H、Li、Na或K。例如，将[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸甲酯和NaOH在甲醇/四氢呋喃中混合，并加热回流1小时。浓缩反应物，所得钠盐用二氯甲烷洗涤并干燥以纯化。
在方案C(步骤3)中，可用文献中已知的许多不同的方法将所述芳基甲酸或该酸的锂、钠或钾盐，其中Rd可为H、Li、Na或K，转化为相应的酰胺。这些方法中的一些可被发现在Klausner &Bodansky，Synthesis，1972，9，453-463的综述coupling reagents inpeptide synthesis中有描述。例如，将{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸钠、乙二酰氯和催化的二甲基甲酰胺溶于合适的溶剂如二烷或乙腈中，并加热回流0.5-1.0小时。当将溶剂调换为二氯甲烷后，将所得酰氯与合适的酸清除剂如n-甲基吗啉、三乙基胺、吡啶等和环状的或烷基化的胺如吡咯烷、2-甲基吡咯烷、哌啶等混合，将该混合物搅拌1-4小时。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案C(步骤4)中，采用标准的文献还原方法将所得三芳基甲酰胺转化为相应的胺。例如，将在-78℃下2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮与合适的还原剂如LAH或Red-Al在合适的溶剂如四氢呋喃或乙醚中混合，然后升至室温反应4-8小时。根据标准的文献程序(Fieser和Fieser)猝灭反应，浓缩后根据本领域中众所周知的技术纯化。
方案D
在方案D中，Ra、Rb和Ar如前定义。在方案D(步骤1)中，采用标准的文献程序用甲硅烷基保护化合物4[CAS#403611-91-6，2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇]的羟基。例如，将2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇与合适的碱如三乙基胺、咪唑、二甲基氨基吡啶等，在合适的溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺(dimethyformamide)中混合，用甲硅烷化试剂如叔丁基氯二苯基甲硅烷或叔丁基氯二甲基甲硅烷在0℃-室温处理6-18小时。将粗产物从酸性水溶液中萃取出，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案D(步骤2)中，采用标准的文献程序通过催化氢化除去苄基的保护。例如，将2-(4-苄氧基-苯基)-4-[2-(叔丁基-联苯基-甲硅烷基氧基(silanyloxy))-乙基]-5-甲基-唑与5-10％钯碳混合，然后将其在1-60mmHg氢气下溶于合适的溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇或其混合物中反应24-48小时。过滤后，浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案D(步骤3)中，在标准的文献条件下将所得苯酚用许多中芳基氯化物、溴化物和碘化物烷基化。例如，将4-{4-[2-(叔丁基-联苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯酚和2-溴甲基吡啶氢溴酸盐与合适的碱如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等混合，在合适的溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物中在20-100℃下反应12-24小时。将粗产物从水溶液中萃取出，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案D(步骤4)中，采用标准的文献程序除去所得芳基醚的甲硅烷基保护基团。例如，将2-(4-{4-[2-(叔丁基-联苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶和四丁基氟化铵在合适的溶剂如四氢呋喃、二烷或其混合物中混合，其-10-40℃下反应2-8小时。将粗产物从水溶液中萃取出，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案D(步骤5)中，采用标准的文献程序可将所得醇转化为离去基团即甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、碘化物(Ra＝Oms、Ots、I)等。例如，将2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇和合适的碱(在此情况下为在非质子溶剂如二氯甲烷中的三乙基胺)的混合物冷至0℃，用甲磺酰氯处理。将该混合物在室温下搅拌1-4h。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化或将粗品用于下面的反应。
在方案D(步骤6)中，将该活化的醇在合适的溶剂中用过量的胺处理得到所需的三芳基胺。
方案E 在方案E中，Rb和Ar如前定义。在方案E(步骤1)中，采用文献中已知的许多不同的方法，将化合物5[CAS 403611-89-2，[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸]中的羧酸转化为相应的酰胺。这些方法中的一些可被发现在Klausner & Bodansky，Synthesis，1972，9，453-463中的综述coupling reagents in peptide synthesis中描述。例如，将[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸悬浮于合适的有机溶剂如二氯甲烷、DMF或其混合物中。在室温下加入合适的酰胺偶合剂即EDC、DCC等，接着加入HOBt、HATU等。在该混合物中加入二异丙基乙基胺和合适的胺(例如在此情况下为吡咯烷或(2R)-甲基吡咯烷)。将该混合物在室温下搅拌8-48小时。加入水猝灭反应。所得混合物可根据本领域中众所周知的技术被萃取、浓缩和纯化。
在方案E(步骤2)中，采用类似于方案C(步骤4)的程序将酰胺还原为相应的胺。例如，将2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮与合适的还原剂如LAH或Red-Al在合适的溶剂如四氢呋喃或乙醚中在-78-0℃下混合，然后升至室温反应4-8小时。根据标准的文献程序(Fieser和Fieser)猝灭反应，浓缩后，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案E(步骤3)中，采用类似与方案D(步骤2)中的程序将所得胺脱保护为相应的苯酚。例如，将2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑与5-10％钯碳混合，然后将其在1-60mmHg氢气下溶于合适的溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇或其混合物中反应24-48小时。过滤后，浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案E(步骤4)中，采用类似于方案D(步骤3)中的程序将所得苯酚烷基化。例如，将2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮和2-溴甲基吡啶氢溴酸盐与合适的碱如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等在合适的溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物在20-100℃下混合反应12-24小时。将粗产物从水溶液中萃取出，根据本领域中众所周知的技术纯化。
方案F 在方案F中，Rb、X和Ar如前定义。在方案F(步骤1)中，卤素取代的苯甲酰胺与二卤素酮缩合形成卤代甲基唑。例如，将4-溴-苯甲酰胺和1，3-二氯或二溴丙酮溶于合适的溶剂如异丙醇、乙醇或其混合物中，并加热至60-80℃溶于5-10小时。浓缩反应物，粗品直接使用或根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案F(步骤2)中，用类似于方案A(步骤2)中的程序将所得卤代甲基唑转化为氨基甲基唑。例如，将2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑溶于合适的溶剂如THF中，加入2-10当量的吡咯烷。将该混合物在室温下搅拌或在70℃下加热8-48小时。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
在方案F(步骤3)，采用类似于方案A(步骤3)中的程序可将所得氨基甲基唑转化为三芳基胺。例如，将2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑和吡啶3-硼酸溶于合适的有机溶剂如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或其混合物中。加入合适的钯催化剂如四-(三苯基膦)钯(O)、二氯化钯(II)(dppf)与二氯甲烷的复合物、二氯钯二-三苯基膦等，接着加入合适的碱如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。将反应在CEM或MARS微波反应器中在90-120℃下进行10-40分钟，用75W的功率并打开冷却控制以保持温度范围。浓缩反应物，根据本领域中众所周知的技术纯化。
制备和实施例中间体12-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑 将4-溴-苯甲酰胺(4.03g，20.11mmol)和1，3-二氯-丙酮(3.83g，30.17mmol)置于250mL烧瓶中，并溶于150mL异丙醇中。将该混合物加热至回流5小时，冷至室温。将反应物浓缩至干。所得固体用乙醚研磨，过滤以除去未反应的4-溴-苯甲酰胺。滤液浓缩得到标题化合物，为油性固体(3.1g)，无需纯化而使用。
MS(m/e)273.9(M+1)中间体22-[5-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-唑-4-基}-乙醇 将2-(4-氯苯基)-5-甲基-唑乙醇(0.4g，1.68mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或参见WO0116120中的方法制得]、3-吡啶基硼酸(0.516g，4.2mmol)、三环己基膦(0.0235g，0.084mmol)、乙酸钯(II)(0.0094g，0.042mmol)和碳酸钾(1.16g，8.4mmol)置于10mL CEM微波管中。向该混合物中加入8.0mL乙醇。盖上微波管帽，将其置于CEM微波反应器中在90℃、65psi下反应4小时，采用带冷却的70W的功率以保持温度。冷却反应，浓缩至深色残留物，将其溶于30mL 1N HCl中，用乙酸乙酯洗涤。用碳酸钠将水层调至pH9，用15％异丙醇/85％二氯甲烷萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到纯标题化合物(0.377g，71.5％产率)。
MS(m/e)281.1(M+1)中间体32-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇 向搅拌的2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇(CAS#328918-84-9)(1.0mmol)、乙酸钾(1.5mmol)和联硼酸频那醇酯(1.1mmol)的二烷(0.15M)溶液中，加入[1，1双(二苯基膦基)二茂铁]二-氯钯(II)与CH2Cl2(1∶1)的复合物(0.03mmol)，并加热至回流1.5小时。然后，将反应冷至室温，真空浓缩。用水洗涤粗品混合物，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机物，过滤，真空浓缩。在Isco CombiFlash色谱系统上纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱。
MS(m/e)330.2(M+1)中间体42-{5-甲基-2-[4′-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-联苯基-4-基]-唑-4-基}-乙醇 向10mL CEM微波管中加入2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)(0.125g，0.38mmol)、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-[1，3，4]二唑(0.061g，0.317mmol)[由B.Rigo，Synthetic Comm.，19，2321-2335，1989，CAS#22815-98-1中的方法制得]、三环己基膦(0.0044g，0.016mmol)、乙酸钯(0.0018g，0.008mmol)和碳酸钾(0.105g，0.76mmol)和8.0mL乙醇。将该混合物置于CEM微波反应器中在90℃、65psi下反应4小时，采用带冷却的70W的功率以保持温度。冷却反应，通过过滤收集所有固体。该固体用15％甲醇/二氯甲烷洗涤，洗液浓缩，得到49mg纯标题化合物。
MS(m/e)362.2(M+1)中间体52S-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 手性的将(S)-(-)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷甲醇(Aldrich)(11.49g，57.09mmol)和三乙基胺(8.64mL，62mmol)置于1 L烧瓶中，并溶于150mL二氯甲烷。加入甲磺酰氯(4.8mL，62mmol)，将所得混合搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离有机物。用0.1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液洗涤该有机物，分离，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到纯标题化合物(15.95g，100％产率)。
MS(m/e)224.1(M+1，-叔丁基)中间体6ZR-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 手性的向1000mL烧瓶中加入2S-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(见中间体5)(8.13g，29.1mmol)的15 mL四氢呋喃溶液，冷至0℃。经20分钟向烧瓶中加入三乙基硼氢化锂(IM，90 mL)。将混合物升至室温搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用0.1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水充分洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状物。将该油状物溶于乙醚中，通过过滤除去任何微粒。滤液浓缩，得到5.4g纯标题化合物。
MS(m/e)130.1(M+1-叔丁基)。400MHz NMR(CDCl3)δ3.83(m，1H)，3.38(m，2H)，1.92(m，3H)，1.58(m，1H)，1.48(s，9H)，and 1.2(d，J＝8Hz，3H)中间体72R-甲基-吡咯烷；盐酸盐 手性的在室温下向500mL烧瓶中加入R-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(见中间体6)(5.4g，29.1mmol)和HCl/乙酸(1M，45mL)。将该混合物搅拌1小时，任何浓缩得到油性固体。将该固体用2∶1乙醚/己烷研磨，干燥，得到3.02 g纯标题化合物。
400MHz NMR(甲醇-d4)δ3.67(m，1H)，3.35(m，2H)，2.25(m，1H)2.1(m，2H)，1.66(m，1H)，and 1.43(d，J＝8Hz，3H)中间体85-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-唑 该标题化合物基本上用与2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)一致的制备程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(见实施例8)来制备。
MS(m/e)383.3(M+1)中间体92-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇 将2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇(4.0g，14.18mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或见W00116120中的方法制得]、4-甲基磺酰基苯基硼酸(3.97g，19.85mmol)、[1，1双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2(1∶1)的复合物(0.347g，0.425mmol)和碳酸钠水溶液(2M，22.15mL)置于装有150mL二烷的500mL烧瓶中，加热至回流2小时。将反应物浓缩至约100mL，在冰浴下冷却。过滤固体，弃去滤液。然后将所得固体与200mL 15％甲醇/二氯甲烷搅拌。过滤该浆液，滤液浓缩，得到4.0g纯标题化合物。
MS(m/e)358.1(M+1)
中间体10(1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 该标题化合物用与实施例8一致的程序采用2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或见WO0116120中的方法制得]和3-(Boc-甲基氨基)吡咯烷制备。通过径向层析纯化，用甲醇和二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
MS(m/e)(79Br/81Br)464.1/466.0(M+1)中间体11(1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-甲基-胺 在室温下搅拌(1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(见中间体10)与1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷(0.30M)30分钟。然后，用1N氢氧化钠猝灭反应，用二氯甲烷萃取。用1N盐酸萃取有机层。用1N氢氧化钠碱化水层，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机物，轻轻倒出，真空浓缩，得到纯标题化合物，MS(m/e)(79Br/81Br)364.1/366.0(M+1)(该情况下没有中间体12)中间体13甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯
向在冰浴下搅拌的2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(1.0mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或见WO0116120中的方法制得]和三乙基胺(I.25mmol)的二氯甲烷(0.25M)溶液中加入甲基磺酰氯(1.05mmol)，除去冰浴。在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，得到标题化合物。
MS(m/e)(81Br)362.3(M+1)中间体142-(4-苄氧基-苯基)-4-[2-(叔丁基-联苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑 在0℃下向2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇[CAS403611-91-6](4.04g，13.0mmol)、三乙基胺(3.6mL，25mmol)和DMAP(0.16g，1.3mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中滴加叔丁基氯二苯基甲硅烷(3.95g，14.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将该混合物升至室温搅拌6h。用0.5N HCl(80mL)洗涤该混合物，干燥(MgSO4)有机相。真空除去溶剂后，将残留物用急骤色谱法纯化(洗脱液为2∶1己烷∶EtOAc)，得到7.09g标题化合物，为白色固体。
MS(ES+)548中间体154-{4-[2-(叔丁基-联苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯酚
将2-(4-苄氧基-苯基)-4-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑(7.0g，12.8mmol)和5％Pd/C(1.75g)的EtOAc(105mL)溶液的混合物在氢气下(气球)搅拌18h。过滤所得混合物并浓缩。将残留物再经历5％Pd/C(1.75g)在THF和EtOH混合物中的反应条件再反应24h。过滤所得混合物并浓缩。除去溶剂后，将残留物用急骤色谱法纯化(洗脱液为4∶1己烷∶EtOAc)得到3.25g标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8(d，2H)，7.6(m，4H)，7.3(m，6H)，6.8(d，2H)，3.9(t，2H)，2.7(t，2H)，2.2(s，3H)，1.0(s，9H)中间体162-(4-{4-[2-(叔丁基-联苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 将4-{4-[2-(叔丁基-联苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯酚(1.0g，2.25mmol)、2-溴甲基吡啶氢溴酸盐(0.85g，3.4mmol)和K2CO3(1.1g，7.9mmol)的丙酮(20mL)溶液的混合物加热回流12小时。过滤所得混合物，真空除去溶剂。将残留物在EtOAc和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。残留物用急骤色谱法纯化(90gSiO2，洗脱液为10％-50％EtOAc/己烷)得到0.97g标题化合物。
MS(ES+)549.3中间体172-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇 在0℃下向2-(4-{4-[2-(叔丁基-联苯基-甲硅烷基氧基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶(0.97g，1.76mmol)的THF(20mL)混合物中加入TBAF的THF(1.0M，1.76mL)溶液。将该混合物升至室温搅拌2h。所得混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(3x)萃取水相。合并的有机相用盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残留物用急骤色谱法纯化(SiO2，洗脱液为0％-10％MeOH/CH2Cl2)得到0.53g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.6(dd，1H)，7.8(m，3H)，7.6(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.2(d，2H)，5.2(s，2H)，3.6(t，2H)，2.6(t，2H)，2.2(s，3H)。MS(m/e)311.1(M+1)中间体182-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 向[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸[CAS 403611-89-2](2.2g，6.8mmol)的CH2Cl2(40mL)混合物中加入EDC(1.57g，8.2mmol)和HOBT(1.11g，8.2mmol)。几分钟后，加入(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐[CAS 41720-98-3](1.0g，8.2mmol)和DIPEA(2.5mL，13.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物在EtOAc和水之间分配。水相用EtOAc(2x)萃取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。残留物用急骤色谱法纯化[120gSiO2，用30％EtOAc/己烷-80％EtOAc/己烷)梯度洗脱，得到1.25g标题化合物，为黄色油状物。
MS(m/e)391.2(M+1)中间体19{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸甲酯 该标题化合物基本上用与实施例4一致的程序采用4-(甲磺酰基)苯硼酸和[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙酸甲酯[CAS478540-95-3]制备。
MS(m/e)387.3(M+1)中间体20{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸钠 向搅拌的{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸甲酯(见中间体19)(1.0mmol)的1∶1甲醇/四氢呋喃(0.10M)溶液中加入2N氢氧化钠(1.2mmol)并加热回流1小时。然后，真空浓缩反应物。用二氯甲烷洗涤所得固体两次，以除去任何杂质。
MS(m/e)373.3(M+1)中间体21
2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 向搅拌的{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙酸钠(见中间体20)(1.0mmol)和乙二酰氯(3.0mmol)的二烷(0.10M)溶液中，加入催化量的二甲基甲酰胺并加热回流30分钟。然后，除去热源，真空浓缩。将所得固体置于二氯甲烷(0.10M)中，缓慢加入(R)-甲基-吡咯烷盐酸盐(1.0mmol)和N-甲基吗啉(2.0mmol)的二氯甲烷溶液。在室温下搅拌1小时。然后，发现反应完全。用1N盐酸洗涤反应物，用二氯甲烷萃取。真空浓缩有机层，用径向层析法纯化，用甲醇和二氯甲烷洗脱。
MS(m/e)440.2(M+1)中间体222-乙磺酰基-5-碘-吡啶 向2-氯-5-碘吡啶(1.0mmol)的乙醇(0.33M)溶液中加入乙硫醇钠(0.95mmol)并加热回流24小时。然后，除去热源，真空浓缩。用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗品残留物。向该残留物的一部分(1.0mmol)的乙醇(0.2M)溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(2.95mmol)，在室温下搅拌18小时。然后，真空浓缩反应物。在乙酸乙酯中稀释，用1N氢氧化钠洗涤。真空浓缩有机层，在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱。
400MHz NMR(CDCl3)δ8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(q，J＝3.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，3.43(q，J＝7.5Hz，2H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)中间体232-{2-[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-唑-4-基}-乙醇 该标题化合物基本上用与中间体9一致的程序采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)和2-乙磺酰基-5-碘-吡啶(见中间体22)制备。MS(m/e)373.3(M+1)中间体242S-氟甲基-吡咯烷盐酸盐 2S-氟甲基-吡咯烷盐酸盐用M.Cowart(见WO 2002074758)中的方法制备。
中间体252R-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 向冷的(0℃)2S-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.04g，25.0mmol)和三乙基胺(4.60mL，32.8mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中经5分钟加入甲磺酰氯(2.30mL，29.7mmol)，在0℃下搅拌90分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离各层，用水洗涤有机层一次，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品磺酸酯，其无需进一步纯化用于下面的步骤。
在单独的烧瓶中，向搅拌的碘化铜(I)(23.84g，125.2mmol)的无水乙醚的冷(-20℃)混悬液中加入足够的甲基锂(1.4-1.6M的乙醚溶液，～250mmol)，直到嫩黄色混悬液转化为淡黄色均匀混合物。向该混合物中加入上面制备的粗品甲磺酸酯的无水乙醚(45mL)溶液。将所得反应混合物在冰箱中在-15℃下保存过夜，然后加入饱和氯化铵水溶液(用氢氧化铵调至pH8)，在剧烈搅拌下升至室温，直至水层为深蓝色。通过Celite过滤所得混合物，用乙醚和水洗涤滤饼。分离各层，水层用乙醚萃取，用盐水和20％硫代硫酸钠水溶液充分洗涤合并的有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用急骤色谱法纯化(SiO2，洗脱液为0％-20％EtOAc/己烷)，得到2.445g标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.75(m，1H)，3.29-3.45(m，2H)，1.62-1.98(m，5H)，1.49(s，9H)，1.28-1.41(m，1H)，0.89(dd，J＝7.6，7.6Hz，3H)。
中间体262R-乙基-吡咯烷盐酸盐 向搅拌的2R-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.4g，12mmol)溶液中加入HCl(23mL，4N的1，4-二烷溶液，92mmol)，在室温下搅拌3天。减压浓缩，得到标题化合物，为无色固体(1.6g)。
1H NMR(CDCl3)δ9.81(br s，1H)，9.18(br s，1H)，3.25-3.53(m，3H)，1.90-2.21(m，6H)，1.03-1.10(m，3H)。
中间体271-溴-4-丙基硫烷基(sulfany1)-苯
向搅拌的4-溴-苯硫代l(2.305g，12.2mmol)的无水DMF(40mL)溶液中加入氢化钠(625mg，60％油溶液，15.6mmol)，然后用DMF(5mL)冲洗烧瓶的内侧。在室温下搅拌1小时，然后加入1-碘丙烷，在室温下搅拌2.5小时。加入水、1N氢氧化钠和乙酸乙酯，分离各层。用乙酸乙酯萃取水层两次，充分洗涤有机层，一次用1N氢氧化钠，三次用盐水，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用急骤色谱法纯化(SiO2，洗脱液为0％-5％EtOAc/己烷)，得到2.53g标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21(d，J＝6.4Hz，2H)，2.91(dd，J＝6.8，6.8Hz，2H)，1.70(ddddd，J＝7.2，7.2，7.2，6.8，6.8Hz，2H)，1.05(dd，J＝7.2，7.2Hz，3H)。
中间体281-溴-4-(丙烷-1-磺酰基)-苯 向搅拌的冷(0℃)1-溴-4-丙基硫烷基-苯(1.881g，8.14mmol)的THF(20mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)溶液中，加入oxone(单过硫酸氢钾(potassium mono persulfate)，15.03g，24.4mmol)，然后缓慢升至室温过夜。减压除去溶剂，向残留物中加入二氯甲烷和水。分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残留物用急骤色谱法纯化(SiO2，洗脱液为0％-30％EtOAc/己烷)，得到1.96g标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，3.06-3.11(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.04(dd，J＝7.2，7.2Hz，3H)。
中间体294，4，5，5-四甲基-2-[4-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷 向1-溴-4-(丙烷-1-磺酰基)-苯(238mg，0.904mmol)、乙酸钾(270mg，2.15mmol)和联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(II)(355mg，1.40mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(adduct)(37mg，0.045mmol)，在100℃加热过夜。冷至室温，加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液，分离各层。用乙酸乙酯萃取水层两次，用水洗涤有机层四次，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残留物在真空下加热至约240℃，经升华除去未反应的联硼酸频那醇酯(II)。将残留物溶于乙酸乙酯和氯甲烷中，加入脱色炭，通过Celite过滤，减压浓缩滤液，得到256mg标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，3.06-3.11(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.39(s，12H)，1.01(dd，J＝6.8，6.8Hz，3H)。
中间体302-(4-溴-苯基)-4-(2-碘-乙基)-5-甲基-唑
向搅拌的2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(1.503g，5.33mmol)、三苯基膦(2.101g，8.01mmol)和吡啶(1.4mL，17mmol)的甲苯(48mL)混合物中加入碘(1.90g，7.49mmol)，在100℃加热45分钟，冷至室温，加入乙酸乙酯和水，分离各层。用乙酸乙酯萃取水层两次，用0.1N HCl洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残留物用急骤色谱法纯化(SiO2，洗脱液为0％-10％EtOAc/己烷)，得到1.804g标题化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，3.49(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H)，3.11(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H)，2.39(s，3H)。
中间体312-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 产生中间体21的反应也产生中间体31。
MS(m/e)400.3(M+1)中间体32甲磺酸2-{2-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基酯 该标题化合物基本上用与实施例4和中间体13一致的程序采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)和3-氯-6-甲氧基-哒嗪[CAS1722-10-7]制备。
MS(m/e)390.3(M+1)中间体332-甲磺酰基-5-碘-吡啶 该标题化合物基本上用与中间体22一致的程序采用甲硫醇钠代替乙硫醇钠制备。
MS(m/e)284.0(M+1)中间体342-氨基-4-苄氧基-丁酸盐酸盐 在装有4-苄氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(1.0mmol)的圆底烧瓶中，加入1M盐酸的醚(1.7mmol)溶液，在室温下搅拌2天。产物作为盐酸盐沉淀出。离心，从产物上轻轻倒出母液，收集产物。用醚洗涤两次，将固体转移到烧瓶中，真空浓缩。
MS(m/e)210.2(M+1)中间体354-苄氧基-2-(4-溴-2-氟-苯甲酰基氨基)-丁酸 在0℃的冰浴中向搅拌的2-氨基-4-苄氧基-丁酸盐酸盐(1.0mmol)(见中间体34)和碳酸钠(3.0mmol)的1∶1丙酮/水(0.5M)溶液中缓慢加入用丙酮稀释的4-溴-2-氟-苯甲酰基氯化物(1.2mmol)(由4-溴-2-氟-苯甲酸(1.0mmol)和乙二酰氯(1.0mmol)在二氯甲烷用二甲基甲酰胺为催化剂制备)。在0℃下搅拌30分钟。然后，用1N盐酸洗涤，用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机物。在Isco CombiFlash色谱系统上纯化，用1％乙酸的乙酸乙酯和己烷溶液洗脱。
MS(m/e)(79Br/81Br)410.3/412.3(M+1)中间体36N-[1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-丙基]-4-溴-2-氟-苯甲酰胺 向装有4-苄氧基-2-(4-溴-2-氟-苯甲酰基氨基)-丁酸(1.0mmol)(见中间体35)的圆底烧瓶中加入乙酸酐(0.97mmol)和吡啶(0.58mmol)，在90℃下加热2小时。然后，除去热源，真空浓缩。用1N盐酸合水洗涤粗品，用乙醚萃取。真空浓缩有机物，在Isco CombiFlash色谱系统上纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱。
MS(m/e)(79Br/81Br)408.3/410.3(M+1)中间体374-(2-苄氧基-乙基)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-唑 向搅拌的N-[1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-丙基]-4-溴-2-氟-苯甲酰胺(1.0mmol)(见中间体36)的二甲基甲酰胺(0.25M)溶液中，缓慢加入三氯氧磷(3.0mmol)，在90℃下加热2.5小时。然后，除去热源，小心加入水(与DMF相同量)，将反应冷至室温，然后用醚萃取。用水和盐水洗涤有机物。用硫酸钠干燥有机物，过滤，真空浓缩。用径向层析法纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，MS(m/e)(79Br/81Br)390.2/392.2(M+1)中间体382-[2-(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇 采用4-(2-苄氧基-乙基)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-唑(见中间体37)和4-甲基磺酰基苯基硼酸，按照与实施例4中使用的基本一致的程序反应。取该产物，用20％的氢氧化钯碳的四氢呋喃溶液在40℃和60psi反应36小时。然后，过滤反应物，真空浓缩。用径向层析法纯化，用甲醇和二氯甲烷洗脱。
MS(m/e)376.2(M+1)中间体392-[4-(3-氟-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷 向用火烤干的圆底烧瓶中装入1-溴-4-(3-氟-丙烷-1-磺酰基)-苯(0.330g，1.17mmol)、联硼酸频那醇酯(0.318g，1.25mmol)、Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2(0.045g，0.054mmol)、乙酸钾(0.346g，3.53mmol)和无水DMSO(6mL)。在80-100℃下加热过夜。冷却，加入乙酸乙酯和水，分离各层。用水洗涤粗有机萃取液，用MgSO4干燥，加入脱色炭，用Celite过滤，浓缩滤液，得到标题化合物。
1H NMR(400Hz)(CDCl3)δ8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.93(d，2H，J＝8Hz)，4.51(ddd，2H，J＝47，5，5Hz)，3.26(dd，2H，J＝8，8Hz)，2.04-2.22(m，2H)，1.40(s，6H)，1.30(s，6H)。
中间体404，4，5，5-四甲基-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷 向用火烤干的圆底烧瓶中装入1-溴-4-三氟甲磺酰基-苯(1.01g，3.50mmol)、联硼酸频那醇酯(1.33g，-59-5.23mmol)、Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2(0.147g，0.180mmol)、乙酸钾(1.08g，11.0mmol)和无水DMSO(18mL)。在80-100℃加热过夜。冷却，加入乙酸乙酯和水，分离各层。用水洗涤粗有机物，用MgSO4干燥，加入脱色炭，用Celite过滤。浓缩滤液，在硅胶上纯化(0-100％ EtOAc/己烷，然后0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.416g，35％)。
1H NMR(400Hz)(CDCl3)δ8.11(d，2H，J＝8Hz)，8.05(d，2H，J＝8Hz)，1.40(s，12H)。
中间体413-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇 a)将冷(-78℃)2-(4-溴-苯基)-4-(2-碘-乙基)-5-甲基-唑(见中间体30)(1.05g，2.67mmol)的15mL THF溶液加入到冷(-78℃)二噻烷阴离子[制备将n-BuLi(7.5mL，12mmol，1.6M的己烷溶液)加入到-20℃的1，3-二噻烷(1.92g，15.9mmol)的25mL THF溶液酯。在-78℃搅拌20分钟，加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU，4.03g，31.4mmol)。]溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入水，升至室温。加入二氯甲烷，分离各层。用MgSO4干燥粗有机物，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用0-10％ EtOAc/己烷洗脱，得到2-(4-溴-苯基)-4-(2-[1，3]二噻烷-2-基-乙基)-5-甲基-唑(0.672g，66％)。
MS(m/e)384(M+1)。
b)将HgClO4·4H2O(1.49g，4.00mmol)加入到2-(4-溴-苯基)-4-(2-[1，3]二噻烷-2-基-乙基)-5-甲基-唑(0.672g，1.75mmol)的1∶1 THF∶CH2Cl2(16mL)和水(1.6mL)的溶液中。6小时后，过滤，用二氯甲烷洗涤固体。浓缩，得到3-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙醛(0.445g，86％)。
MS(m/e)294(M+1)。
d)将DIBA1-H(1M的THF溶液，2.0mL，2.0mmol)加入到0℃的3-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙醛(0.395g，1.39mmol)的二氯甲烷溶液中。15分钟后，加入1N HCl，升至室温。加入5N HCl，搅拌，直至形成澄清的均匀的两层。分离各层。用二氯甲烷萃取水层。用MgSO4干燥粗有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化(0-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.315g，79％)MS(m/e)296(M+1)。
中间体422-溴-1-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇 a)将2，8，9-三甲基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷(3.17g，14.7mmol)的乙腈(10mL)溶液加入到2-(4-溴-苯基)-4-(2-碘-乙基)-5-甲基-唑(见中间体30)(4.38g，11.1mmol)的2.8∶1乙腈∶THF(190mL)的溶液中。4小时后，减压浓缩，向残留物中加入EtOAc和水。分离各层，用EtOAc萃取水层。用水洗涤粗有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化，用7％EtOAc洗脱，得到2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-乙烯基-唑(2.31g，83％)1H NMR(400Hz)(CDCl3)δ7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，6.54(dd，IH，J＝17，11Hz)，5.93(dd，IH，J＝17，2Hz)，5.29(dd，IH，J＝11，2Hz)，2.40(s，3H)。
b)将NBS(1.44g，8.08mmol)加入到2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-乙烯基-唑(1.01g，4.02mmol)的水(0.180mL)和DMSO(30mL)溶液中。10分钟后，加入水和EtOAc。分离各层，用EtOAc萃取水层，用水洗涤粗有机萃取液。用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(1.08g，74％)MS(m/e)362(M+1)。
中间体43(R)-(+)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯手性的 将二碳酸二叔丁酯(5.2g，24mmol)加入到含有吡咯烷-2-基-甲醇(1.20g，11.9mmol)10％三乙基胺甲醇(15mL)的溶液中。将反应混合物加热回流30分钟，然后减压除去溶剂，得到标题化合物(2.96g，定量)MS(m/e)146(M+2，-叔丁基)。
中间体442R-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯手性的 将甲磺酰氯(0.937g，6.46mmol)加入到冷(0℃)的(R)-(+)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)和三乙基胺(1.0mL，7.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将反应混合物缓慢升至室温，搅拌过夜。将所得然后混合物用二氯甲烷和恶报和氯化钠水溶液稀释，分离各层。用MgSO4干燥粗有机萃取液，过滤，浓缩，得到粗标题化合物(1.55g，定量的)MS(m/e)224.1(M+2-叔丁基)。
中间体452S-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯手性的 将三乙基硼氢化锂(1M的THF溶液，17mL，17.mmol)缓慢加入到0℃的2R-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，5.73mmol)的10mL四氢呋喃中。将反应混合物升至室温，搅拌16小时。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，用0.1N HCl和盐水充分洗涤。用MgSO4干燥粗有机萃取液，过滤，浓缩，得到标题化合物，为澄清油状物(0.930g，88％)。
400MHz NMR(CDCl3)δ3.83(m，1H)，3.38(m，2H)，1.92(m，3H)，1.58(m，1H)，1.48(s，9H)，and 1.2(d，J＝8Hz，3H)。
中间体462S-甲基-吡咯烷；盐酸盐 手性的在室温下将1N HCl的醚溶液加入到纯2S-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.930g，5.02mmol)中。将混合物搅拌1小时，然后浓缩，得到油性固体。用乙醚研磨该固体，干燥得到(0.109g，18％)标题化合物。
400MHz NMR(Methanol-d4)δ3.67(m，1H)，3.35(m，2H)，2.25(m，1H)2.1(m，2H)，1.66(m，1H)，and 1.43(d，J＝8Hz，3H)。
中间体472-{5-甲基-2-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇 向搅拌的2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(0.314g，0.952mmol)(见中间体3)、3-碘-6-甲基-哒嗪(0.178g，0.810mmol)[CAS#1618-47-9]and[1，1双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2(1∶1)的复合物(0.02g，0.024mmol)的10mL二烷溶液中加入碳酸钠水溶液(2M，1.22mL)，该反应基本上用与实施例9一致的程序进行，经径向层析分纯化后，得到纯标题化合物(0.208g，87％)。
MS(m/e)296.3(M+1)。
中间体48(3S)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-78℃在氮气下将[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(2.40mL，13.03mmol)加入到N-Boc-(R)-(-)-3-吡咯烷醇(2.00g，10.86mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。就反应混合物升至室温反应过夜。小心加入碳酸氢钠水溶液(饱和的，20mL)，用二氯甲烷萃取。减压浓缩合并的有机萃取液，然后用自动急骤色谱法纯化(ISCO系统，120g RedisepSiO2柱；0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱30分钟，流速为85mL/min)，得到标题化合物，为淡黄色液体(1.67g)MS(m/e)212(M+23)。
中间体49(3S)-3-氟吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐) 在室温下将对甲苯磺酸一水合物(0.50g，2.64mmol)加入到(35)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(见中间体48)(0.50g，2.64mmol)的乙醇(5mL)溶液中。将所得溶液搅拌过夜。真空浓缩反应混合物以除去溶剂和副产物(bi-products)，得到标题化合物，为米色固体(0.65g)MS(m/e)90(M+1)。
中间体50(3R)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 用制备中间体48的方法采用N-Boc-(5′)-(+)-3-吡咯烷醇(0.50g，2.67mmol)、[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(0.59mL，3.20mmol)和无水二氯甲烷(4mL)，得到标题化合物，为无色油状物(0.36g)MS(m/e)212(M+23)。
中间体51(3R)-3-氟吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐) 用制备中间体49的方法，采用对甲苯磺酸一水合物(0.356g，1.87mmol)、(3R)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(见中间体50)(0.353g，1.87mmol)和乙醇(2mL)，得到标题化合物，为白色固体(0.478g)MS(m/e)90(M+1)。
中间体52(3R)-吡咯烷-3-醇4-甲基苯磺酸盐(盐) 用制备中间体49的方法，采用对甲苯磺酸一水合物(0.255g，1.34mmol)、N-Boc-(R)-(-)-3-吡咯烷醇(0.251g，1.34mmol)和乙醇(5mL)得到标题化合物，为淡黄色油状物(0.34g)MS(m/e)88(M+1)。
中间体53(3S)-吡咯烷-3-醇4-甲基苯磺酸盐(盐) 用制备中间体49的方法，采用对甲苯磺酸一水合物(0.254g，1.34mmol)、N-Boc-(S)-(+)-3-吡咯烷醇(0.250g，1.34mmol)和乙醇(2mL)得到标题化合物，为白色固体(0.35g)MS(m/e)88(M+1)。
中间体54(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 用制备中间体48的方法，采用(S)-N-Boc-(S)-吡咯烷-3-甲醇(0.50g，2.48mmol)、[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(0.55mL，2.98mmol)和无水二氯甲烷(2.5mL)得到标题化合物，为无色油状物(0.17g)
MS(m/e)226(M+23)。
中间体55(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐) 用制备中间体49的方法，采用对甲苯磺酸一水合物(0.14g，0.74mmol)、(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(见中间体54)(0.15g，0.74mmol)和乙醇(2mL)得到标题化合物，为白色固体(0.20g)MS(m/e)104(M+1)。
中间体56(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 用制备中间体48的方法，采用(R)-N-Boc-吡咯烷-3-甲醇(0.50g，2.48mmol)、[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(0.55mL，2.98mmol)和无水二氯甲烷(2.5mL)得到标题化合物，为无色油状物(0.34g)MS(m/e)226(M+23)。
中间体57(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐) 用制备中间体49的方法，采用对甲苯磺酸一水合物(0.304g，1.87mmol)、(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(见中间体56)(0.325g，1.87mmol)和乙醇(2mL)得到标题化合物，为白色固体(0.421g)MS(m/e)104(M+1)。
中间体58(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3R)-3-甲氧基吡咯烷 在氮气下将氢化钠(60％在油中的分散液，0.048g，1.20mmol)加入到N-Boc-(R)-(-)-3-吡咯烷醇(0.20g，1.09mmol)中。在室温下搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(0.10mL，1.64mmol)。将混合物搅拌2天，然后加入甲醇(10mL)。将该甲醇溶液装上Isolute SCX-2(5g)柱。用甲醇洗的柱子，然后真空浓缩该甲醇流分，得到含有来自氢化钠分散液的油和标题化合物的桔色/红色油状物(0.42g)MS(m/e)102(M+1)。
中间体59(3R)-3-甲氧基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐) 用制备中间体49的方法，采用对甲苯磺酸一水合物(0.207g，1.09mmol)粗品(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3R)-3-甲氧基吡咯烷(见中间体58)(0.42g，1.09mmol)和乙醇(2mL)得到标题化合物，为红色固体(0.42g)MS(m/e)102(M+1)。
中间体60(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3S)-3-甲氧基吡咯烷
用制备中间体58的方法，采用氢化钠(60％的油分散液，0.048g，1.20mmol)、N-Boc-(S)-3-吡咯烷醇(0.20g，1.09mmol)和碘甲烷(0.10mL，1.64mmol)得到含有来自氢化钠分散液的油和标题化合物的深桔色油状物(0.50g)MS(m/e)102(M+1)。
中间体61(3S)-3-甲氧基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐) 用制备中间体49的方法，采用对甲苯磺酸一水合物(0.207g，L09mmol)、粗品(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(见中间体60)(0.50g，1.09mmol)和乙醇(2mL)得到标题化合物，为深桔色油状物(0.42g)MS(m/e)102(M+1)。
中间体622-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 该标题化合物以基本上与实施例56类似的方法，从2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见中间体18)制备。
MS(ES+)301.2中间体631-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-2-{5-甲基-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酮 该标题化合物基本上以类似于制备中间体16的方式从2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1--68-基)-乙酮(见中间体62)和4-(氯甲基)噻唑盐酸盐，除此之外还要加入KI(1.5eq.)来制备。
MS(ES+)398.3中间体64[2-(4-羟基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯 将4-羟基苯甲酰胺(25.2g，0.18mol)和氯乙酰乙酸乙酯(90mL)加热至110℃。1小时后，再加入氯乙酰乙酸乙酯(30mL)，再继续加热3小时。将所得混合物冷至约60℃，加入MeOH。将所得混合物过滤并干燥，得到标题化合物(36.6g，80％)，为米色固体。
MS(m/e)248.3(M+1)中间体65{2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酸乙酯
该标题化合物以基本上类似于制备中间体16的方式从[2-(4-羟基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(见中间体64)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备。
MS(m/e)339.2(M+1)中间体662-{2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇 该标题化合物以基本上类似于实施例55的方式从{2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酸乙酯(见中间体65)制备。粗产物用急骤色谱法纯化(40g SiO2，洗脱液为1％-10％MeOH/CH2Cl2)。
MS(m/e)297.2(M+1)中间体67{2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酸乙酯 该标题化合物以基本上类似于制备中间体16的方式从[2-(4-羟基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(见中间体64)和4-(氯甲基)噻唑盐酸盐，除此之外还要加入KI(2eq.)来制备。
MS(m/e)345.2(M+1)中间体682-{2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇 该标题化合物以基本上类似于实施例55的方式从{2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酸乙酯(见中间体67)制备。粗产物用急骤色谱法纯化(12g SiO2，洗脱液为1％-10％MeOH/CH2Cl2)。
MS(m/e)303.2(M+1)中间体69[2-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯 在0℃下向[2-(4-羟基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(见中间体64)(1.0g，4mmol)和三乙基胺(0.61mL，4.4mmol)的CH2Cl2(20mL)混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.71mL，4.2mmol)。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。残留物用急骤色谱法纯化(40g SiO2，洗脱液为5％-50％EtOAc/己烷)，得到0.83g(55％标题化合物。
MS(m/e)380.2(M+1)中间体70[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-唑-4-基]-乙酸乙酯
将[2-(4-三氟甲磺酸基氧基-苯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(见中间体69)(0.83g，2.2mmol)、4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.48g，2.4mmol)、三苯基膦(69mg，0.26mmol)、氟化铯(0.67g，4.4mmol)和乙酸钯(15mg，0.066mmol)的DMF(10mL)混悬液在110℃下加热24小时。将该混悬液冷至室温，过滤。将滤液在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。残留物用急骤色谱法纯化(40g SiO2，洗脱液为20％-80％EtOAC/己烷)得到标题化合物(0.10g，12％)。
MS(m/e)386.2(M+1)中间体712-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-唑-4-基]-乙醇 该标题化合物用基本上类似于制备实施例55的方式从[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-唑-4-基]-乙酸乙酯(见中间体70)制备。
MS(m/e)344.3(M+1)实施例12-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑 将2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑(见中间体1)(0.321g，1.18mmol)和吡咯烷(0.639g，9.0mmol)溶于20mL四氢呋喃中，在室温下搅拌1.5小时。将反应物浓缩为油状物，再溶于乙醚中，用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，分离并用硫酸钠干燥过滤，浓缩得到深色油状物。将该油状物用急骤硅胶色谱法纯化(2％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)得到0.185g标题化合物。
MS(m/e)(81Br)309.1(M+1)实施例22-(4-溴-苯基-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；盐酸盐 该标题化合物的游离碱基本上用与制备实施例1一致的程序制备而无需色谱法。将所得粗品游离碱用1M HCl的乙醚溶液处理，所得固体溶于最少量的二氯甲烷。加入乙醚，过滤除去棕色沉淀物。向滤液中加入1∶1乙醚/己烷以沉淀出标题化合物，为淡褐色固体。
MS(m/e)(81Br)309.1(M+1)实施例33-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-苯基]-吡啶；二盐酸盐 步骤A将2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑(见实施例1)(0.174g，0.57mmol)、3-吡啶基硼酸(0.184g，1.5mmol)、二氯钯二-三苯基膦(0.060g，0.086mmol)、氟化铯(0.866g，5.7mmol)和6mL乙腈置于10mL CEM微波管中。将该管置于CEM微波反应器中，在140℃、125psi下以75瓦的功率进行30分钟。冷却所得混合物，浓缩得到深色残留物，将其用径向硅胶色谱法纯化(1％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)得到0.015g标题化合物的游离碱。
步骤B将该游离碱溶于1mL二氯甲烷中，加入0.20mL 1MHCl的乙醚溶液，沉淀出0.018g纯标题化合物。
MS(m/e)306.1(M+1)实施例42-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑 将2-(4-溴-苯基-4-吡咯烷-1-基甲基-唑盐酸盐(见实施例2)(0.151g，0.439mmol)，4-甲基磺酰基苯基硼酸(0.132g，0.66mmol)、四-(三苯基膦)钯(0.010g，0.009mmol)、碳酸钠水溶液(2M，0.88mL，1.76mmol)和7mL二烷置于10mL CEM微波管中。将该管置于CEM微波反应器中，在90℃、25psi以45瓦的功率进行30分钟。冷却所得混合物，浓缩得到深色残留物，将其用径向硅胶色谱法纯化(1％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)，得到0.125g标题化合物。
MS(m/e)383.1(M+1)实施例5(+/-)-2-(4-溴-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；盐酸盐 该标题化合物基本上用与实施例1和2一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑(见中间体1)和外消旋2-甲基吡咯烷[CAS#765-38-8]制备。
MS(m/e)(81Br)323.1(M+1)实施例6(+/-)-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑
该标题化合物基本上用与实施例4一致的程序，采用4-甲基磺酰基苯基硼酸和(+/-)-2-(4-溴-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；盐酸盐(见实施例5)制备。
MS(m/e)397.1(M+1)实施例7N-[4′-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-联苯基-4-基]-甲磺酰胺 该标题化合物基本上用与实施例4一致的程序，采用4-(甲基磺酰基氨基)苯基硼酸和2-(4-溴-苯基-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；盐酸盐(见实施例2)制备。
MS(m/e)398.2(M+1)实施例82-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 将2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇(10.0g，35.44mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或见WO0116120中的方法制得]、三乙基胺(5.4mL，38.6mmol)和甲磺酰氯(3.0mL，38.6mmol)溶于200mL二氯甲烷中，在室温下搅拌1小时。然后将所得混合物浓缩，得到褐色残留物，将其再溶于100mL四氢呋喃中。加入吡咯烷(32.2mL，386mmol)，将该混合物加热至回流4小时。浓缩反应物，将其再溶于乙酸乙酯中，用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(11.87g，99.9％产率)。
MS(m/e)(81Br)337.0(M+1)实施例9
4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶 将2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(见实施例8)(7.23g，21.57mmol)、4-吡啶基硼酸(3.98g，32.35mmol)、[1，1双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与CH2Cl2(1∶1)的复合物(0.616g，0.755mmol)和碳酸钠水溶液(2M，40mL)溶于200mL二烷中，加热至回流1.5小时。将该混合物浓缩得到深色残留物，用硅胶色谱法纯化(梯度洗脱3-6％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(5.94g，82.5％产率)。
MS(m/e)334.2(M+1)实施例104-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二盐酸盐 该标题化合物基本上用与实施例3，步骤B类似的程序，采用4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶(见实施例9)制备。
MS(m/e)334.2(M+1)实施例113-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶 该标题化合物由下面两种方法的任一种制备
方法A采用2-[5-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-唑-4-基]-乙醇(见中间体2)，该标题化合物用基本上与实施例8一致的程序制备。
MS(m/e)334.2(M+1)方法B该标题化合物用基本上与实施例9一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(见实施例8)和3-吡啶基硼酸制备。
MS(m/e)334.2(M+1)实施例123-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二盐酸盐 该标题化合物用基本上与实施例3，步骤B一致的程序，采用3-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶(见实施例11)制备。
MS(m/e)334.2(M+1)实施例13(+/-)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 该标题化合物用基本上与实施例8一致的程序，采用外消旋2-甲基吡咯烷制备。
MS(m/e)334.2(M+1)实施例14(+/-)-4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐
该标题化合物的游离碱用基本上与实施例4一致的程序，采用(+/-)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(见实施例13)和4-吡啶基硼酸制备。该游离碱按照实施例3，步骤B的程序被转化为二盐酸盐，得到标题化合物。
MS(m/e)348.3(M+1)实施例152-甲基-5-{4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-联苯基-4-基}-[1，3，4]二唑 该标题化合物用基本上与实施例8一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体4)制备。
MS(m/e)415.3(M+1)实施例162-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；盐酸盐 手性的将2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇(0.592g，2.1mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或见WO0116120中的方法制得]、三乙基胺(0.316mL，2.27mmol)和甲磺酰氯(0.176mL，2.27mmol)溶于12mL二氯甲烷中，在室温下搅拌1小时。将所得混合物浓缩得到褐色残留物，将其再溶于4mL四氢呋喃中。加入三乙基胺(0.585mL，4.2mmol)和2R-甲基-吡咯烷；盐酸盐(见中间体7)(0.510g，4.2mmol)，将该混合物加热至回流40小时。浓缩反应物，再溶于二氯甲烷中，用水和碳酸氢钠水溶液连续洗涤，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物的游离碱(0.586g)，其基本上用与实施例2一致的程序被转化为标题化合物。
MS(m/e)349.1(M+1)实施例174-(4-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐 手性的该标题化合物的游离碱基本上以与实施例4一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；盐酸盐(见实施例16)和4-吡啶基硼酸制备。该游离碱按照实施例3，步骤B的程序被转化为二盐酸盐，得到标题化合物。
MS(m/e)348.3(M+1)实施例186-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-尼克腈(nicotinontrile即吡啶-3-甲腈)二盐酸盐 该标题化合物的游离碱基本上以与实施例4一致的程序，采用5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-唑(见中间体8)和6-氯尼克腈(Alfa Aesar，CAS#33252-28-7)制备。该游离碱按照实施例3，步骤B的程序被转化为二盐酸盐，得到标题化合物。
MS(m/e)359.2(M+1)实施例192-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 手性该标题化合物由下面两种方法的任一种制备方法A采用2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(见中间体9)，该标题化合物基本上用类似于实施例16的程序制备。
MS(m/e)425.2(M+1)方法B该标题化合物基本上用类似于实施例4的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；盐酸盐(见实施例16)和4-甲基磺酰基苯基硼酸制备。
MS(m/e)425.2(M+1)实施例203-(4-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐 该标题化合物的游离碱基本上用类似于实施例9的程序，采用(+/-)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(见实施例13)和3-吡啶基硼酸制备。该游离碱按照实施例3，步骤B的程序被转化为二盐酸盐，得到标题化合物。
MS(m/e)348.3(M+1)实施例21
(+/-)-1-[2-(4-溴-苯基)-唑-4-基甲基]-2-甲基-哌啶 该标题化合物基本上用类似于实施例16的程序，采用2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑(见中间体1)和2-甲基哌啶制备。
MS(m/e)336.2(M+1)实施例22(+/-)-3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶 将1-[2-(4-溴-苯基)-唑-4-基甲基]-2-甲基-哌啶(见实施例21)(1.0mmol；N96-A03858-154)、3-吡啶基硼酸(1.2mmol)、四-(三苯基膦)钯(0.044mmol)、2M碳酸钠水溶液(3mmol)和二烷(0.1M)置于带有搅拌棒的微波反应器管中。将反应在CEM微波反应器中在90℃以30瓦的功率并打开冷却控制进行30分钟。然后，进行一次水处理并用径向层析法纯化，用2M氨的甲醇和二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。
MS(m/e)334.2(M+1)实施例23(+/-)-3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二盐酸盐 将3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶(见实施例22)溶于极少量二氯甲烷，加入1M盐酸的乙醚溶液直至溶液混浊。加入己烷，真空浓缩，得到标题化合物。
MS(m/e)334.1(M+1)实施例24
2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 从2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(见实施例8)和4-甲基磺酰基苯基硼酸开始，按照基本上类似于在实施例22中使用的程序，得到标题化合物。
MS(m/e)411.2(M+1)实施例25N，N-二甲基-4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-联苯基-4-甲酰胺 将2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(见实施例8)和4-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯基硼酸，按照基本上类似于在实施例22中使用的程序，得到标题化合物。
MS(m/e)404.3(M+1)实施例265-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-噻吩-2-甲腈 从2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(见实施例8)和4-氰基噻吩硼酸开始，按照基本上类似于在实施例22中使用的程序，得到标题化合物。
MS(m/e)364.2(M+1)实施例27
2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑 该标题化合物基本上用与实施例8类似的程序，采用2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或见WO0116120中的方法制得]和(S)-(+)-2-甲氧基甲基吡咯烷。
MS(m/e)(79Br/81Br)379.2/381.2(M+1)实施例282-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑 从2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(见实施例27)和4-甲基磺酰基苯基硼酸开始，按照基本上类似于在实施例22中使用的程序，得到标题化合物。
MS(m/e)455.2(M+1)实施例293-(4-{4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐 从2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(见实施例27)和3-吡啶基硼酸开始，按照基本上类似于在实施例22中使用的程序，得到标题化合物的游离碱。该游离碱基本上按照与实施例23类似的程序被转化为标题化合物。
MS(m/e)378.3(M+1)实施例304-(4-{4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐 从2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(见实施例27)和4-吡啶基硼酸开始，按照基本上类似于实施例22的程序，得到标题化合物的游离碱。该游离碱基本上按照与实施例23类似的程序被转化为标题化合物。
MS(m/e)378.3(M+1)实施例312-(4-溴-苯基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑 该标题化合物基本上用与实施例8一致的程序，采用2-(4-溴苯基)-5-甲基-唑乙醇[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或见WO0116120的方法制得]和(R)-(-)-2-甲氧基甲基吡咯烷制备。
MS(m/e)(79Br/81Br)379.2/381.2(M+1)实施例322-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑
从2-(4-溴-苯基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(见实施例31)和4-甲基磺酰基苯基硼酸开始，按照基本上类似于在实施例22中使用的程序，得到标题化合物。
MS(m/e)455.2(M+1)实施例33(+/-)-2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐 从甲苯-4-磺酸2-[2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯[CAS 478540-91-9]和外消旋2-甲基吡咯烷开始，按照基本上类似于实施例8的程序，得到标题化合物的游离碱。该游离碱基本上按照与实施例23一致的程序被转化为标题化合物。
MS(m/e)343.3(M+1)实施例341-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶 a)将哌啶(3.04g，36.11mmol)加入到甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(见中间体13)(1.3g，3.61mmol)的无水THF(15mL)溶液。将反应物回流过夜，并冷却。用1N HCl(50mL)洗涤有机物，用乙醚(2×50mL)萃取水层。向水层中加入5N NaOH(pH＞10)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有机物，过滤并浓缩。在硅胶上纯化粗品，用5％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(0.944g，75％)。
实施例355-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3′-三氟甲基-联苯基-4-基)-唑 在氮气下向搅拌的2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(100mg，0.299mmol)、碳酸钠(94.9mg，0.895mmol)和3-三氟甲基苯硼酸(284mg，1.49mmol)的甲苯(5mL)、水(1mL)和乙醇(1.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(34.5mg，0.030mmol)。然后将反应物加热至回流48小时。冷却反应物，装入SCX-2柱(5g)。用一柱体积的二甲基甲酰胺和两柱体积的甲醇洗涤柱子。所得产物用2M氨的甲醇溶液洗脱。在Genevac HT4上蒸发氨/甲醇溶液。所得样品再用制备-LCMS纯化。合并所得乙腈/水流分，用Genevac HT4蒸发，得到77.7mg无色油状物(65％)。
MS(m/e)401.2(M+1)实施例362-(3′，4′-二甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑
该标题化合物基本上用类似于实施例35的方式，从3，4-二甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)393.2(M+1)实施例375-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-唑 该标题化合物基本上用类似于实施例35的方式，从3-三氟甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)417.1(M+1)实施例385-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-唑 该标题化合物基本上用类似于实施例35的方式，从4-三氟甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)417.1(M+1)实施例392-(4′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑
该标题化合物基本上用类似于实施例35的方式，从4-甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)363.2(M+1)实施例402-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 该标题化合物基本上用类似于实施例35的方式，从3，4-亚甲二氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)377.1(M+1)实施例412-(2′，4′-二甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 该标题化合物基本上用类似于实施例35的方式，从2，4-二甲氧基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)393.2(M+1)实施例423-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶 该标题化合物基本上用类似于实施例35的方式，从3-甲氧基吡啶-5-硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)364.2(M+1)实施例432-(3′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 该标题化合物基本上用类似于实施例35的方式，从3-甲基磺酰基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)411.1(M+1)实施例442-(4′-乙磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑
该标题化合物基本上用类似于实施例35的方式，从4-乙磺酰基苯硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)425.1(M+1)实施例452-(4′-甲基亚磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑 在氮气下向搅拌的2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(50mg，0.149mmol)、碳酸钠(47.5mg，0.448mmol)和4-甲基亚磺酰基苯硼酸(137.3mg，0.75mmol)的甲苯(2.5mL)、水(0.75mL)和乙醇(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(17.2mg，0.015mmol)。然后将反应物加热至回流48小时。冷却所得反应物，装入SCX-2柱(5g)。用一柱体积的二甲基甲酰胺和两柱体积的甲醇洗涤柱子。所得产物用2M氨的甲醇溶液洗脱。在Genevac HT4上蒸发氨/甲醇溶液。所得样品再用制备-LCMS纯化。合并乙腈/水流分，用GenevacHT4蒸发，得到17.8mg无色油状物(30％)。
MS(m/e)395.2(M+1)实施例46
5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶 该标题化合物基本上用类似于实施例45的方式，从5-嘧啶硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)335.2(M+1)实施例472-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶 该标题化合物基本上用类似于实施例45的方式，从2-甲氧基-5-嘧啶硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)365.2(M+1)实施例485-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-1H-吲哚 该标题化合物基本上用类似于实施例45的方式，从5-吲哚硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)372.2(M+1)
实施例495-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-唑 该标题化合物基本上用类似于实施例45的方式，从2-噻吩硼酸和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑开始制备。
MS(m/e)339.1(M+1)实施例501-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶盐酸盐 b)将1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(见实施例34)(0.290g，0.830mmol)、Pd(Ph3)4(0.043g，0.037mmol)、4-甲磺酰基苯基硼酸(0.249g，1.25mmol)、2N Na2CO3(2.1mL)和1，4-二烷(1mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反应30-45分钟。浓缩，在硅胶上纯化，用10％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，得到1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(0.323g，92％)。
c)将所回收的物质(0.211g，0.499mmol)用1N HCl(523μL，0.523mmol)的乙醚溶液处理，然后冻干，得到标题化合物MS(m/e)351(M+2)。
实施例51(+/-)-1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶盐酸盐
a)将2-甲基哌啶(3.55g，36.1mmol)加入到甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(见中间体13)(1.3g，3.61mmol)的无水THF(15mL)溶液中。将反应物回流过夜，然后冷却。用1N HCl(50mL)洗涤有机物质，用乙醚(2×50mL)萃取水层。向水层(pH＞10)加入5N NaOH，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(1.32g，定量(quant))。
b)将1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(0.290g，0.798mmol)、Pd(Ph3)4(0.041g，0.035mmol)、4-甲磺酰基苯基硼酸(0.240g，1.20mmol)、2N Na2CO3(1.98mL)和1，4-二烷(1mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反应30-45分钟。浓缩，在硅胶上纯化，用10％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，得到1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(0.120g，34％)。
c)将所回收的物质(0.095g，0.218mmol)用1N HCl(228μL，0.288mmol)的乙醚溶液处理，冻干，得到标题化合物MS(m/e)365(M+2)。
实施例521-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶盐酸盐
a)将S-2-甲基哌啶(1.0g，10.19mmol)加入到甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(见中间体13)(1.28g，3.55mmol)的无水THF(15mL)中。将反应回流过夜，然后冷却。用1N HCl(50mL)洗涤有机物质，用乙醚(2×50mL)萃取水层。向水层加入5N NaOH(pH＞10)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-5-2-甲基哌啶(0.315 g，25％)。
b)将1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-S-2-甲基哌啶(0.315g，0.867mmol)、Pd(Ph3)4(0.044g，0.038mmol)、4-甲磺酰基苯基硼酸(0.260g，1.30mmol)、2N Na2CO3(2.20mL)和1，4-二烷(1.5mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反应30-45分钟。加入二氯甲烷(10mL)和水(5mL)。用二氯甲烷(15mL)萃取水层。用饱和氯化钠溶液洗涤有机物。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。从乙酸乙酯/己烷中沉淀，得到1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-S-2-甲基哌啶(0.264g，69％)。
c)将所回收的物质(0.264g，0.605mmol用1N HCl(635μL，0.635mmol)的醚溶液处理，冻干，得到标题化合物MS(m/e)365(M+2)。
实施例532-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶 在0℃向2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(0.264g，0.85mmol)和三乙基胺(0.154mL，1.1mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.077mL，1.0mmol)。将该混合物升至室温搅拌2小时。浓缩该混合物，得到甲磺酸2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙基酯，其无需纯化而使用。
MS(m/e)389(M+1)将甲磺酸2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙基酯(0.85mmol)和吡咯烷(0.71mL，8.5mmol)的THF(4mL)混合物加热回流过夜。所得混合物在EtOAc和水之间分配。水相用EtOAc(2x)萃取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(NaSO4)。除去溶剂后，将残留物用急骤色谱法纯化[40g SiO2，洗脱液为20％(10％2 M NH3的MeOH/90％CH2Cl2)∶80％CH2Cl2-70％溶液(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2)∶30％CH2Cl2溶液]得到标题化合物。
MS(m/e)364.2(M+1)实施例54(+/-)-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶以基本上类似于实施例53的方式，从2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇和2-甲基吡咯烷制备。
MS(m/e)378.3(M+1)实施例552-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 在0℃向2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见中间体18)(0.62g，1.6mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢化铝锂的THF溶液(1M，1.6mL，1.6mmol)。除去冷却浴，将反应混合物升至室温，搅拌3.5小时。依次加入水(0.06mL)、5 N NaOH(0.06mL)和水(0.18mL)猝灭反应。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤。真空除去溶剂，得到粗产物(0.49g，81％)，无需纯化而使用。
MS(m/e)377.2(M+1)实施例562-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 将2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(见实施例55)(0.48g，1.3mmol)和5％Pd/C(0.046g)的无水乙醇(25mL)混合物在氢气(65psi)下振摇18小时。过滤反应物，浓缩，得到标题化合物(0.35g，94％)，为黄色油状物，其无需纯化而使用。
MS(m/e)287.3(M+1)实施例572-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 将2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见实施例56)(0.35g，1.2mmol)、2-溴甲基吡啶氢溴酸盐(0.40g，1.6mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.3mmol)的DMF(5mL)溶液的混合物在室温搅拌过夜。所得混合物在EtOAc和水之间分配。水相用EtOAc(2x)萃取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。残留物用急骤色谱法纯化[40g SiO2，洗脱液为20％(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2溶液)∶80％CH2Cl2-70％溶液(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2溶液)∶30％CH2Cl2]，得到标题化合物。
MS(m/e)378.3(M+1)实施例582-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 将2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见实施例56)(0.32g，1.1mmol)、4-甲基磺酰基苄基氯(0.29g，1.4mmol)、Cs2CO3(0.9g，2.75mmol)和碘化钾(0.24g，1.4mmol)的DMF(5mL)混合物在室温搅拌过夜。所得混合物在EtOAc和水之间分配。水相用EtOAc(2x)萃取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。残留物用急骤色谱法纯化[40g SiO2，洗脱液为20％(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2溶液)∶80％CH2Cl2-70％(10％2M NH3的MeOH/90％CH2Cl2溶液)∶30％CH2Cl2]，得到标题化合物。
MS(m/e)455.3(M+1)实施例592-(4-甲磺酰基-苯基)-5-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-吡啶 在0℃冰浴下，向搅拌的2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见中间体21)(1.0mmol)的四氢呋喃(0.10M)溶液中缓缓加入1M氢化铝锂的四氢呋喃(2.0mmol)溶液。除去冰浴，搅拌4小时。然后，通过加入水(1mL每g所用LAH)接着加入5N氢氧化钠(1mL每g所用LAH)然后再加入水(3mL每g所用LAH)进行Fieser和Fieser后处理。搅拌该混合物18小时，然后通过Celite过滤反应物。用二氯甲烷洗涤滤液，用1N盐酸萃取。用2N氢氧化钠碱化水层，用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，用径向层析法纯化，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱。
MS(m/e)426.2(M+1)实施例602-乙磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶 该标题化合物基本上用与实施例16类似的程序，采用2-{2-[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-唑-4-基}-乙醇(见中间体23)制备。
MS(m/e)440.2(M+1)实施例614-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑 将甲磺酰氯(0.745g，6.50mmol)加入到冷(0℃)2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(1.4g，5.0mmol)和三乙基胺(1.26g，12.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。升至室温，搅拌1小时。除去溶剂，将粗品甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯残留物转移到密封管中，加入四氢呋喃(30mL)、氮杂环丁烷(2.0g，35.5mmol)，在60℃加热过夜。用1N HCl洗涤粗有机物质。分离各层，向水层中加入5N NaOH直至其为碱性。用乙醚(2×50mL)萃取水层，用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑(1.22g，72％)质谱(m/e)323(M+1)。
实施例621-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶 将哌啶(1.3g，15mmol)加入到在密封管中的甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.531g，1.47mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，在60℃加热过夜。冷至室温，加入二氯甲烷。用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机物质。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(0.421g，82％)MS(m/e)349(M+1)。
实施例63(+/-)-1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶 将2-甲基哌啶(0.871g，8.77mmol)加入到在密封管中的甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.316g，0.877mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，在60℃加热过夜。冷至室温，加入二氯甲烷。用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机物质。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(+/-)-1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶(0.215g，67％)MS(m/e)363(M+1)。
实施例641-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶 将2-S-甲基哌啶(0.734g，7.4mmol)加入到在密封管中的甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.261g，0.74mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，在60℃加热过夜。冷却，加入二氯甲烷。用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机物质。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶(0.166g，62％)MS(m/e)363(M+1)。
实施例654-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑盐酸盐 将4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑(0.606g，1.88mmol)、Pd(Ph3P)4(0.083g，0.096mmol)、4-甲磺酰基硼酸(0.566g，2.83mmol)、2N Na2CO3(4.7mL)和1，4-二烷(3mL)加入到微波管中，在30瓦、90℃下微波反应60分钟。加入二氯甲烷和水。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑(0.350g，47％)MS(m/e)397(M+1)。将所回收的物质(0.350g，0.883mmol)用1N HCl(971μL，0.971mmol)的醚溶液处理，浓缩，冻干，得到标题化合物MS(m/e)397(M+1)。
实施例662-(4′-乙磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐 将2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.221g，0.634mmol)、Pd(Ph3P)4(0.032g，0.029mmol)、4-乙磺酰基硼酸(0.203g，0.950mmol)、2N Na2CO3(1.6mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中，在30瓦、90℃下微波反应60分钟。加入二氯甲烷和水。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-(4′-乙磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.235g，85％)MS(m/e)439(M+1)。
将所回收的物质(0.235g，0.536mmol)用1N HCl(589μL，0.589mmol)的醚溶液处理，浓缩，冻干，得到标题化合物(221mg)MS(m/e)439(M+1)。
实施例674-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-二苯基基-4-基)-5-甲基-唑盐酸盐
在密封管中装入2-(4-溴-苯基)-4-(2-碘-乙基)-5-甲基-唑(0.385g，0.983mmol)(见中间体30)、2R-乙基-吡咯烷盐酸盐(0.400g，2.95mmol)(见中间体26)、三乙基胺(0.329g，3.24mmol)和四氢呋喃(5mL)。密封，在60℃加热过夜。用1N HCl洗涤粗有机物质。分离各层，向水层中加入5N NaOH直至其为碱性。用乙醚(2×50mL)萃取水层，用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-(4-溴-苯基)-4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(0.249g，70％)MS(m/e)365(M+2)。
将2-(4-溴-苯基)-4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(0.249g，0.685mmol)、Pd(Ph3P)4(0.030g，0.035mmol)、4-甲磺酰基硼酸(0.206g，1.03mmol)，2N Na2CO3(1.7mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反应60分钟。加入二氯甲烷和水。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑(0.170g，55％)MS(m/e)439(M+1)。
将所回收的物质(0.170g，0.387mmol)用1N HCl(426μL，0.426mmol)的醚溶液处理，浓缩，冻干，得到标题化合物(174mg)MS(m/e)439(M+1)。
实施例68(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-甲醇盐酸盐
将甲磺酰氯(0.742g，5.14mmol)加入到冷(0℃)的2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(1.1g，3.95mmol)和三乙基胺(0.999g，9.88nimol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。升至室温搅拌1小时。除去溶剂，将残留物转移到密封管中，加入四氢呋喃(30mL)和2R-甲基吡咯烷盐酸盐(2.4g，20mmol)、三乙基胺(2.2g，22mmol)，在60℃加热过夜。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机物质。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用2％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.471g，34％)MS(m/e)349(M+1)。
将2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.200g，0.573mmol)、Pd(Ph3P)4(0.025g，0.029mmol)、4-羟甲基硼酸(0.131g，0.859mmol)、2N Na2CO3(1.4mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反应60分钟。加入二氯甲烷和水。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-甲醇(0.181g，84％)MS(m/e)377(M+1)。
将所回收的物质(0.170g，0.387mmol)用1N HCl(426μL，0.426mmol)的醚溶液处理，浓缩，冻干，得到标题化合物(173mg)MS(m/e)377(M+1)。
实施例69(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-基)-甲醇盐酸盐
将2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.200g，0.573mmol)、Pd(Ph3P)4(0.025g，0.029mmol)、3-羟甲基硼酸(0.131g，0.859mmol)、2N Na2CO3(1.4mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反应60分钟。加入二氯甲烷和水用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-基)-甲醇(0.131g，61％)MS(m/e)377(M+1)。
将所回收的物质(0.131g，0.348mmol)用1N HCl(383μL，O.383mmol)的醚溶液处理，浓缩，冻干，得到标题化合物(143mg)MS(m/e)377(M+1)。
实施例705-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4′-(丙烷-1-磺酰基)-二苯基基-4-基]-唑盐酸盐 将2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.070g，0.20mmol)、Pd(Ph3P)4(0.008g，0.005mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-[4-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(0.093g，0.30mmol)(见中间体29)、2N Na2CO3(0.50mL)和1，4-二烷(2mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反应60分钟。加入二氯甲烷和水用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4′-(丙烷-1-磺酰基)-联苯基-4-基]-唑(0.075g，83％)MS(m/e)453(M+1)。
将所回收的物质(0.036g，0.078mmol)用1N HCl(86μ，0.086mmol)的醚溶液处理，浓缩，冻干，得到标题化合物(35mg)MS(m/e)453(M+1)。
实施例714-[2-(2S-氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑盐酸盐 将2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.200g，0.709mmol)、Pd(Ph3P)4(0.031g，0.036mmol)、4-甲磺酰基硼酸(0.213g，1.06mmol)、2N Na2CO3(0.251mL)和1，4-二烷(1mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反应60分钟。加入二氯甲烷和水用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用10％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.167g，66％)。
将甲磺酰氯(0.088g，0.607mmol)加入到冷(0℃)的2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.167g，0.467mmol)和三乙基胺(0.118g，1.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。升至室温搅拌1小时。除去溶剂，将残留物转移到密封管中，加入四氢呋喃(5mL)和2S-氟甲基-吡咯烷盐酸盐(lit.prep.M.Cowart，WO2002074758)(0.326g，2.34mmol)、三乙基胺(0.280g，2.57mmol)，在60℃加热过夜。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机物质。用Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4-[2-(25-氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑(0.077g，37％)MS(m/e)443(M+1)。
将所回收的物质(0.077g，0.174mmol)用1N HCl(192μL，0.192mmol)的醚溶液处理，浓缩，冻干，得到标题化合物(79mg)MS(m/e)443(M+1)。
实施例72异丙基-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-甲基-胺盐酸盐 将甲磺酰氯(0.135g，0.935mmol)加入到冷(0℃)的2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.257g，0.719mmol)和三乙基胺(0.182g，1.80mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。升至室温搅拌1小时。除去溶剂，将残留物转移到密封管中，加入四氢呋喃(5mL)和N-甲基-异丙基胺(0.526g，7.19mmol)，在60℃加热过夜。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机物质。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到异丙基-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-甲基-胺(0.056g，18％)质谱(m/e)413(M+1)。
将所回收的物质(0.056g，0.131mmol)用1N HCl(144μL，0.144mmol)的醚溶液处理，浓缩，冻干，得到标题化合物(12.8mg)MS(m/e)413(M+1)。
实施例734′-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-
甲腈 该标题化合物基本上用与实施例4一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；盐酸盐(见实施例16)和4-氰基苯硼酸制备。
MS(m/e)472.4(M+1)实施例74(2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基)-二甲基-胺 该标题化合物基本上用与实施例59一致的程序，采用2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(见中间体31)制备。
MS(m/e)386.2(M+1)实施例753-甲氧基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪 向搅拌的甲磺酸2-{2-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基酯(1.0mmol)(见中间体32)、碳酸钾(3.5mmol)、碘化钾(0.1mmol)的乙腈溶液(0.1M)的溶液中，加入2R-甲基吡咯烷盐酸盐(1.δmmol)(见中间体7)。将反应物加热至轻微回流反应18小时。然后，除去热源，用1N HCl萃取产物，用二氯甲烷洗涤。然后将水层用2N NaOH调至碱性，用二氯甲烷萃取。真空浓缩有机层，用径向层析法纯化，用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱。
MS(m/e)379.2(M+1)实施例763-乙磺酰基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪 该标题化合物用与实施例4、中间体22、中间体13和实施例75中使用的基本上一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)和3，6-二氯-哒嗪制备。
MS(m/e)441.3(M+1)实施例772-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶 该标题化合物用与实施例4、中间体13和实施例75中使用的基本一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)和2-溴吡啶制备。
MS(m/e)348.3(M+1)实施例783-甲磺酰基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪
该标题化合物用与实施例4、中间体33、中间体13和实施例75中使用的基本一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)和3，6-二氯-哒嗪制备。
MS(m/e)427.3(M+1)实施例792-乙磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐 该标题化合物基本上用与实施例23一致的程序，采用2-乙磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶(见实施例60)制备。
MS(m/e)440.4(M+1)实施例802-甲磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶 该标题化合物基本上用与实施例4、中间体13和实施例75一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)和2-甲磺酰基-5-碘-吡啶(见中间体33)制备。
MS(m/e)426.3(M+1)实施例812-甲磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐 该标题化合物基本上用与实施例23一致的程序，采用2-甲磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶(见实施例80)制备。
MS(m/e)426.3(M+1)实施例822-(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 该标题化合物用与中间体13和实施例75中使用的基本一致的程序，采用2-[2-(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(见中间体38)制备。
MS(m/e)443.3(M+1)实施例832-(3-氟-4′-甲磺酰基-二苯基基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐
该标题化合物基本上用与实施例23一致的程序，采用2-(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(见实施例82)制备。
MS(m/e)443.3(M+1)实施例845-甲磺酰基-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶 该标题化合物用与实施例4、中间体33、中间体13和实施例75中使用的基本一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)和5-溴-2-碘-嘧啶制备。
MS(m/e)427.3(M+1)实施例855-甲磺酰基-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶盐酸盐 该标题化合物基本上用与实施例23一致的程序，采用5-甲磺酰基-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶(见实施例84)制备。
MS(m/e)427.3(M+1)实施例86N，N-二甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-尼克酰胺
该标题化合物用与实施例4、中间体1 3和实施例75中使用的基本一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体3)和6-氯-N，N-二甲基-尼克酰胺[CAS54864-83-4]制备。
MS(m/e)419.3(M+1)实施例874-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶盐酸盐 a)将2-甲基哌啶(3.55g，36.1mmol)加入到甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(见中间体13)(1.3g，3.6mmol)的无水THF(15mL)溶液中。将反应混合物加热回流过夜，冷至室温。用1NHCl(50mL)洗涤有机物质，水层用乙醚(2×50mL)萃取。向水层加入5N NaOH(pH＞10)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩，得到1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(1.32g，定量的)。
b)将1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶(0.724g，1.99mmol)、Pd(Ph3)4(0.101g，0.088mmol)、4-吡啶基硼酸(0.367g，2.99mmol)、2N Na2CO3(5mL)和1，4-二烷(1.5mL)加入到微波管中。将反应混合物暴露于30瓦、90℃的微波辐射反应30-45分钟。浓缩，在硅胶上纯化，用10％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液得到4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶(0.059g，10％)。
c)将所回收的物质(0.059g，0.164mmol)用1N HCl(173μL，0.173mmol)的醚溶液处理，冻干，得到标题化合物(0.070g，定量的)MS(m/e)362(M+1)。
实施例88二乙基-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-胺三氟乙酸盐 a)将二乙基胺(0.488g，6.68mmol)加入到在密封管中的甲磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(见中间体13)(0.240g，0.668mmol)的无水THF(5mL)溶液中，在60℃下加热过夜。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机层，用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-二乙基-胺(0.150g，67％)MS(m/e)337(M+1)。
b)将{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-二乙基-胺(0.150g，0.445mmol)、Pd(Ph3)4(0.023g，0.020mmol)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(0.133g，0.667mmol)、2N Na2CO3(2.0mL)和1，4-二烷(1.1mL)加入到微波管中。在30瓦、90℃下微波反应30-45分钟。浓缩，用反向HPLC纯化(20-70％MeCN，0.1％TFA；100mL/min，30min，50×250 Symmetry C18，7μm)得到标题化合物(0.092g，50％)MS(m/e)413(M+1)。
实施例891-(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-基)-乙酮盐酸盐
a)将2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.200g，709mmol)[由D.Brooks，J.Med.Chem.，2001，44，2061-2064或见WO0116120中的方法制得]、Pd(Ph3)4(0.036g，0.031mmol)、3-乙酰基苯基硼酸(0.174g，1.06mmol)、2N Na2CO3(1.8mL)和1，4-二烷(1.5mL)加入到微波管中将反应混合物暴露于30瓦、90℃的微波辐射反应30-45分钟。浓缩，在硅胶上纯化，用10％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，得到1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-唑-2-基]-联苯基-3-基}-乙酮(0.188g，83％)，b)将甲磺酰氯(0.110g，0.760mmol)加入到冷(0℃)的1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-唑-2-基]-联苯基-3-基}-乙酮(0.188g，0.584mmol)和三乙基胺(0.089g，0.88mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将反应混合物升至室温搅拌1小时。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机层，用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩，得到粗甲磺酸2-[2-(3′-乙酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.256g，＞100％)。
c)将甲磺酸2-[2-(3′-乙酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(0.233g，0.583mmol)的3mL乙腈溶液加入到装有2R-甲基吡咯烷盐酸盐(见中间体7)(0.142g，1.17mmol)、K2CO3(0.282g，2.04mmol)和KI(0.010g，0.058mmol)的密封管中，在60℃下加热过夜。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机层，用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用8％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到得到1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-基)-乙酮(0.201g，89％)。
d)将所回收的物质(0.201g，0.517mmol)用1N HCl(569μL，0.569mmol)的醚溶液处理，冻干得到标题化合物(0.207g，94％)MS(m/e)389(M+1)。
实施例902-[4′-(3-氟-丙烷-1-磺酰基)-联苯基-4-基]-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐 该标题化合物的游离碱以类似于实施例89中描述的方式，采用2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇和2-[4-(3-氟-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(见中间体39)制备。该游离碱按照实施例89中的程序被转化为盐酸盐，得到标题化合物MS(m/e)471(M+1)。
实施例915-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲磺酰基-联苯基-4-基)-唑盐酸盐 该标题化合物的游离碱以类似于实施例89中描述的方式，采用2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(见实施例13)和4，4，5，5-四甲基-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(见中间体40)制备。该游离碱按照实施例89中的程序被转化为盐酸盐，得到标题化合物MS(m/e)479(M+1)。
实施例922-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[3-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-唑盐酸盐 a)将3-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇(见中间体41)(0.189g，0.638mmol)、Pd(Ph3)4(0.038g，0.032mmol)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(0.192g，0.957mmol)、2N Na2CO3(1.6mL)和1，4-二烷(2.0mL)加入到微波管中。将反应混合物暴露于30瓦、90℃的微波辐射反应30-45分钟。浓缩，在硅胶上纯化，用8％2N NH3的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，得到3-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇(0.170g，72％)MS(m/e)372(M+1)。
b)将甲磺酰氯(0.086g，0.60mmol)加入到冷(0℃)的3-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇(0.170g，0.458mmol)和三乙基胺(0.070g，0.69mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将反应混合物升至室温搅拌1小时。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机物质.用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩，得到粗甲磺酸3-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-丙基酯(0.206g，100％)MS(m/e)450(M+1)。
c)将甲磺酸3-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-丙基酯(0.206g，0.458mmol)的3mL乙腈溶液加入到装有2R-甲基-吡咯烷盐酸盐(见中间体7)(0.111g，0.916mmol)、K2CO3(0.221g，1.60mmol)和KI(0.008g，0.05mmol)的密封管中，在60℃加热过夜。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机层，用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用8％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到得到2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[3-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-唑(0.130g，65％)
MS(m/e)439(M+1)。
d)将所回收的物质(0.130g，0.296mmol)用1N HCl(326μL，0.326mmol)的醚溶液处理，冻干得到标题化合物(0.144g，100％)MS(m/e)439(M+1)。
实施例931-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2R-甲基-哌啶盐酸盐 a)将1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基哌啶在0.46X15cm ChiralpakAD-H柱上用MeOH w/0.2％DMEA(流速0.6mL/min，UV290nm)拆分为其异构体。该异构体被指定用由对映异构体纯的可购买得到的2S-甲基哌啶制备的标准品1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基哌啶对照。
b)将1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2R-甲基哌啶(0.094g，0.26mmol)、Pd(Ph3)4(0.013g，0.011mmol)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(0.072g，0.36mmol)、2N Na2CO3(0.64mL)和1，4-二烷(1mL)加入到微波管中，将反应混合物暴露于30瓦、90℃的微波辐射反应30-45分钟。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机层，用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，8％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2R-甲基-哌啶(0.094g，84％)MS(m/e)439(M+1)。
c)将所回收的物质(0.094g，0.22mmol)用1N HCl(237μL，0.237mmol)的醚溶液处理，冻干得到标题化合物(79mg，77％)MS(m/e)439(M+1)。
实施例94
2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-唑盐酸盐 该标题化合物的游离碱以类似于实施例92中描述的方式，采用3-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-丙-1-醇和吡咯烷制备。该游离碱按照实施例92中的程序被转化为盐酸盐，得到标题化合物MS(m/e)425(M+1)。
实施例951-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇盐酸盐 a)将2-溴-1-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙醇(0.500g，0.139mmol)的8mL乙腈溶液加入到装有2R-甲基-吡咯烷盐酸盐(见中间体7)(0.507g，4.16mmol)、K2CO3(0.959g，6.95mmol)和KI(0.002g，0.01mmol)的密封管中，在60℃加热过夜。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机层，用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇(0.221g，44％)质谱(m/e)365(M+1)。
b)将1-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇(0.220g，0.580mmol)加入到Pd(Ph3)4(0.034g，0.029mmol)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(0.104g，0.522mmol)、Na2CO3(0.123g，1.16mL)的乙腈(5mL)和水(5mL)溶液中。将反应混合物加热回流3小时。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机物质。用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，8％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇(0.189g，72％)质谱(m/e)441(M+1)。
c)将所回收的物质(0.100g，0.227mmol)用1N HCl(250μL，0.250mmol)的醚溶液处理，冻干得到标题化合物(0.101g)质谱(m/e)441(M+1)。
实施例962-(4′-甲磺酰基-二苯基基-4-基)-4-[1-甲氧基-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑盐酸盐 a)将MeI(0.035g，0.25mmol)和NaH(60％，0.006g，0.2mmol)加入到冷(0℃)的1-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇(见实施例95)(0.078g，0.18mmol)的THF溶液中，在该温度下搅拌2小时。加入几滴饱和NH4Cl溶液和二氯甲烷。用饱和NaCl溶液洗涤粗有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，7％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[1-甲氧基-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑(0.010g，13％)质谱(m/e)455(M+1)。
b)将所回收的物质(0.010g，0.023mmol)用1N HCl(24μL，0.024mmol)的醚溶液处理，冻干得到标题化合物(11.2mg)质谱(m/e)455(M+1)。
实施例972-(4′-甲磺酰基-二苯基基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2S-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐 a)将甲磺酸2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基酯(TP1-A07475-04)(0.139g，0.299mmol)加入到2S-甲基-吡咯烷盐酸盐(见中间体46)(0.109g，0.896mmol)、K2CO3(0.206g，1.49mmol)和KI(0.0005g，0.003mmol)的溶液中，将反应混合物加热回流6小时。加入二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤粗有机层，用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩。在硅胶上纯化，用5％充氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2S-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(0.140g，定量的)质谱(m/e)425(M+1)。
b)将所回收的物质(0.100g，0.227mmol)用1N HCl(250μL，0.250mmol)的醚溶液处理，冻干得到标题化合物(115mg)质谱(m/e)425(M+1)。
实施例983-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪 该标题化合物用与中间体13和实施例75基本上一致的程序，采用2-{5-甲基-2-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体47)和2R-甲基吡咯烷盐酸盐(见中间体7)制备。
MS(m/e)363.3(M+1)。
实施例992-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑
该标题化合物用与实施例75基本上一致的程序，采用标题化合物2-(4-溴-苯基)-4-氯甲基-唑(见中间体1)和2R-甲基吡咯烷盐酸盐(见中间体7)制备。
MS(m/e)337.0(M+1)。
实施例1002-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑 该标题化合物用与实施例9基本上一致的程序，采用2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑(见实施例99)和4-甲基磺酰基苯基硼酸制备。
MS(m/e)411.2(M+1)。
实施例1015-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-2-苯氧基-吡啶 该标题化合物用与实施例75基本上一致的程序，采用甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-唑-4-基]-乙基酯[由S.E.Connor，WO2003072102中的方法制得]和2R-甲基吡咯烷盐酸盐(见中间体7)制备。
MS(m/e)364.2(M+1)。
实施例1022-(4-溴苯基)-4-{2-[(35)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 向甲磺酸2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基酯(见中间体13)(0.16g，0.44mmole)的无水乙腈(2mL)溶液中加入碳酸钾(0.21g，1.54mmol)和碘化钾(0.007g，0.04mmol)，接着加入(3S)-3-氟吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐)(见中间体49)(0.21g，0.79mmol)。就反应混合物加热至60℃(油浴温度)过夜。加入水，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取液，然后真空浓缩，得到桔色油状物(0.15g)。将该油状物装在5g Isolute SCX-2柱(用甲醇预处理的)上，用甲醇洗涤SCX-2，然后用2N氨的甲醇溶液洗脱靶化合物。真空浓缩氨溶液，得到标题化合物，为桔色油状物(0.14g)MS(m/e)(79Br/81Br)353，355(M+1)实施例1034-{[(35)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑 在氮气下在室温向乙酸钯(II)(0.002g，0.008mmol)的无水乙腈(4mL)溶液中加入三苯基膦(0.008g，0.032mmol)。搅拌15分钟，然后加入蒸馏水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.089g，0.416mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(0.140g，0.396mmol)(见实施例102)和碳酸钾(0.164g，1.19mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜。冷至室温，然后倒入水中。用二氯甲烷萃取，然后真空浓缩合并的萃取液。装上5g IsoluteSCX-2柱(用甲醇预处理的)。用甲醇洗涤SCX-2，然后用2N氨的甲醇溶液，接着用7N氨的甲醇溶液洗脱靶化合物。真空浓缩合并的氨溶液，得到淡黄色固体(0.16g)。用自动急骤色谱法纯化(ISCO系统，12gRedisepSiO2柱；0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液经20分钟梯度洗脱，流速为30mL/min)，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.133g)MS(m/e)429(M+1)。
实施例1042-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 用实施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(见中间体13)(0.16g，0.44mmole)、无水乙腈(2mL)、碳酸钾(0.21g，1.54mmol)、碘化钾(0.007g，0.04mmol)和(3R)-3-氟吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐)(见中间体51)(0.21g，0.79mmol)制备，得到标题化合物，为淡桔色油状物(0.16g)MS(m/e)(79Br/81Br)353，355(M+1)实施例1054-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)二苯基基-4-基]-5-甲基-1，3-唑 用实施例103的方法采用乙酸钯(II)(0.002g，0.008mmol)、无水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.009g，0.034mmol)、蒸馏水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.096g，0.45mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(见实施例104)(0.150g，0.42mmol)和碳酸钾(0.176g，1.27mmol)制备，得到标题化合物，为奶油色固体(0.133g)MS(m/e)429(M+1)。
实施例106(3R)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇 用实施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(见中间体13)(0.16g，0.44mmole)、无水乙腈(2mL)、碳酸钾(0.21g，1.54mmol)、碘化钾(0.007g，0.04mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇4-甲基苯磺酸盐(盐)(见中间体52)(0.13g，0.51mmol)制备，得到标题化合物，为淡桔色油状物(0.15g)MS(m/e)(79Br/81Br)351，353(M+1)实施例1074-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑乙酸盐(盐) 用实施例103的方法采用乙酸钯(II)(0.002g，0.008mmol)、无水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.009g，0.034mmol)、蒸馏水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.096g，0.45mmol)、(3R)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇(见实施例106)(0.150g，0.43mmol)和碳酸钾(0.177g，1.28mmol)制备。再用质谱联用HPLC纯化，得到标题化合物，为奶油色固体(0.034g)
MS(m/e)427(M+1)。
实施例108(3S)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇 用实施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(见中间体13)(0.16g，0.44mmole)、无水乙腈(2mL)、碳酸钾(0.21g，1.54mmol)、碘化钾(0.007g，0.04mmol)和(3S)-吡咯烷-3-醇4-甲基苯磺酸盐(盐)(见中间体53)(0.21g，0.80mmol)制备，得到标题化合物，为淡桔色油状物(0.15g)MS(m/e)(79Br/81Br)351，353(M+1)实施例1094-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4’-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑乙酸盐(盐) 用实施例103的方法采用乙酸钯(II)(0.002g，0.008mmol)、无水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.009g，0.034mmol)、蒸馏水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.096g，0.45mmol)、(3S)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇(见实施例108)(0.150g，0.43mmol)和碳酸钾(0.177g，1.28mmol)制备。再用质谱联用HPLC纯化，得到标题化合物，为奶油色固体(0.035g)MS(m/e)427(M+1)。
实施例1102-(4-溴苯基)-4-{2-[(35)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑
用实施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(见中间体13)(0.17g，0.46mmole)、无水乙腈(2mL)、碳酸钾(0.25g，1.84mmol)、碘化钾(0.008g，0.05mmol)和(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐)(见中间体55)(0.19g，0.69mmol)制备，得到标题化合物，为淡桔色油状物(0.17g)MS(m/e)367，369(M+1)实施例1114-{2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)二苯基基-4-基]-1，3-唑 用实施例103的方法采用乙酸钯(II)(0.002g，0.01mmol)、无水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.010g，0.04mmol)、蒸馏水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.10g，0.49mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(31S′)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(见实施例110)(0.17g，0.46mmol)和碳酸钾(0.19g，1.39mmol)制备。再将所得固体用2∶1乙醚∶乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，为黄色固体(0.07g)MS(m/e)443(M+1)。
实施例1122-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑
用实施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(见中间体13)(0.36g，0.99mmole)、无水乙腈(2mL)、碳酸钾(0.55g，3.98mmol)、碘化钾(0.016g，0.10mmol)和(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐)(见中间体57)(0.41g，1.49mmol)制备，得到标题化合物，为淡桔色油状物(0.34g)MS(m/e)(79Br/81Br)367，369(M+1)实施例1134-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑 用实施例103的方法采用乙酸钯(II)(0.003g，0.01mmol)、无水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.014g，0.05mmol)、蒸馏水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.15g，0.71mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(见实施例112)(0.25g，0.68mmol)和碳酸钾(0.28g，2.04mmol)制备。再将所得固体用2∶1乙醚∶乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.11g)MS(m/e)443(M+1)。
实施例1143-[4-(5-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-4-甲基-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶L-酒石酸盐
用实施例103的方法采用乙酸钯(II)(0.001g，0.005mmol)、无水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.006g，0.02mmol)、蒸馏水(1mL)、3-吡啶基硼酸(0.035g，0.29mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(见实施例112)(0.09g，-122-0.25mmol)和碳酸钾(0.11g，0.82mmol)制备，得到淡桔色油状物(0.061g)。将该油状物溶于乙酸乙酯。加入L-酒石酸(0.025g，0.17mmole)的乙醇溶液。真空除去溶剂。加入二氯甲烷，真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(0.086g)MS(m/e)366(M+1)。
实施例1152-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 用实施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(见中间体13)(0.32g，0.89mmole)、无水乙腈(4mL)、碳酸钾(0.43g，3.11mmol)、碘化钾(0.015g，0.09mmol)和(3R)-3-甲氧基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐)(见中间体59)(0.25g，0.91mmol)制备，得到标题化合物，为淡桔色油状物(0.25g)MS(m/e)(79Br/81Br)365，367(M+1)实施例1164-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑
用实施例103的方法采用乙酸钯(II)(0.003g，0.014mmol)、无水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.014g，0.055mmol)、蒸馏水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.22g，1.03mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(见实施例115)(0.25g，0.68mmol)和碳酸钾(0.28g，2.05mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(0.17g)MS(m/e)441(M+1)。
实施例1172-(4-溴苯基)-4-{2-[(35)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 用实施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(见中间体13)(0.16g，0.44mmole)、无水乙腈(2mL)、碳酸钾(0.21g，1.54mmol)、碘化钾(0.007g，0.04mmol)和(3，S)-3-甲氧基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(盐)(见中间体61)(0.22g，0.79mmol)制备，得到标题化合物，为淡桔色油状物(0.10g)MS(m/e)(79Br/81Br)371，373(M+1)实施例1184-{2-[(35)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑
用实施例103的方法采用乙酸钯(II)(0.003g，0.015mmol)、无水乙腈(4mL)、三苯基膦(0.016g，0.059mmol)、蒸馏水(1mL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.24g，1.11mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(36′)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(见实施例117)(0.27g，0.74mmol)和碳酸钾(0.31g，2.22mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(0.12g)MS(m/e)441(M+1)。
实施例1192-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑 用实施例102的方法采用2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基甲磺酸酯(见中间体13)(0.65g，1.80mmole)、无水乙腈(6mL)、碳酸钾(0.87g，6.32mmol)、碘化钾(0.03g，0.18mmol)和(2R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(盐)(见中间体7)(0.25g，2.08mmol)制备，得到标题化合物，为淡桔色油状物(0.65g)MS(m/e)(79Br/81Br)349，351(M+1)实施例1203-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶
在氮气下在室温向乙酸钯(II)(0.004g，0.02mmol)的无水甲苯(5mL)溶液中加入三苯基膦(0.019g，0.07mmol)。搅拌15分钟，然后加入蒸馏水(1.5mL)、乙醇(1mL)、3-甲氧基吡啶-5-硼酸频那醇酯(0.26g，1.10mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(见中间体73)(0.32g，0.92mmol)和碳酸钾(0.38g，2.75mmol)。在110℃加热反应混合物过夜。冷至室温，然后倒入水中。用二氯甲烷萃取，然后真空浓缩合并的萃取液。装上10g IsoluteSCX-2柱(用甲醇预处理)。用甲醇洗涤SCX-2，然后用2N氨的甲醇溶液接着用7N氨的甲醇溶液洗脱靶化合物。真空浓缩合并的氨溶液，得到淡黄色固体(0.16g)。用急骤色谱法纯化(ISCO系统，12gRedisepSiO2柱；0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱20分钟，流速为30mL/min)，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.23g)MS(m/e)378(M+1)。
实施例1215-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]噻吩-2-甲腈 用实施例120的方法，采用乙酸钯(II)(0.008g，0.04mmol)、无水甲苯(5mL)、三苯基膦(0.038g，0.15mmol)、蒸馏水(1.5mL)、乙醇(1mL)、5-氰基噻吩-2-硼酸(0.21g，1.37mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(见中间体73)(0.32g，0.92mmol)和碳酸钾(0.38g，2.75mmol)制备。再通过用乙酸乙酯研磨而纯化，得到标题化合物，为奶油色固体(0.03g)MS(m/e)378(M+1)。
实施例1222-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]嘧啶 用实施例103的方法，采用乙酸钯(II)(0.011g，0.05mmol)、无水乙腈(8mL)、三苯基膦(0.051g，0.19mmol)、蒸馏水(2mL)、2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(0.75g，4.87mmol)、2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑(见中间体73)(0.85g，2.43mmol)和碳酸钾(0.1.01g，7.30mmol)制备。再从乙腈/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，为奶油色固体(0.016g)MS(m/e)379(M+1)。
实施例1235-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-甲腈 该标题化合物用基本上与实施例57类似的方式，从2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见实施例56)和5-溴甲基-噻吩-2-甲腈[CAS 134135-41-4]制备。
MS(m/e)408.3(M+1)实施例1245-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑
该标题化合物用基本上与实施例58类似的方式，从2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见实施例56)和4-(氯甲基)-2-甲基噻唑盐酸盐制备。
MS(m/e)398.3(M+1)实施例1253-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 该标题化合物用基本上与实施例57类似的方式，从2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见实施例56)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备。
MS(m/e)378.3(M+1)实施例1264-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 该标题化合物用基本上与实施例57类似的方式，从2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)--127-乙酮(见实施例56)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备。
MS(m/e)378.3(M+1)实施例127
2-甲氧基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 该标题化合物用基本上与实施例58类似的方式，从2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见实施例56)和5-氯-2-甲氧基吡啶盐酸盐[CAS 120276-36-0]制备。
MS(m/e)408.3(M+1)实施例1282-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 该标题化合物用基本上与实施例58类似的方式，从2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮(见实施例56)和2-氯甲基-6-甲基-吡啶盐酸盐[CAS 3099-30-7]制备。
MS(m/e)392.3(M+1)实施例1295-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑 该标题化合物用基本上与实施例55类似的方式，从1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-2-{5-甲基-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙酮(见中间体63)制备。所得粗品用急骤色谱法纯化(12g SiO2，洗脱液为20％(10％2 M NH3的MeOH溶液/90％CH2Cl2)/80％CH2Cl2-80％(10％2M NH3的MeOH溶液/90％CH2Cl2)/20％CH2Cl2)。
MS(m/e)384.2(M+1)实施例1302-(4-{4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶 该标题化合物用基本上与实施例53类似的方式，从2-{2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体66)和(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐[CAS 41720-98-3]制备。
MS(m/e)364.2(M+1)实施例1314-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑 该标题化合物用基本上与实施例53类似的方式，从2-{2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑-4-基}-乙醇(见中间体68)和(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐[CAS 41720-98-3]制备。
MS(m/e)370.2(M+1)实施例1322-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑
该标题化合物用基本上与实施例53类似的方式，从2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-唑-4-基]-乙醇(见中间体71)和(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐[CAS 41720-98-3]制备。
MS(m/e)411.2(M+1)实施例1331-(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-乙酮 在氮气下向搅拌的2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)、碳酸钠(91mg，0.860mmol)和4-乙酰基苯基硼酸(235mg，1.43mmol)的甲苯(5mL)、水(1mL)和乙醇(1.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(33.1mg，0.029mmol)。将反应加热回流48小时。冷至室温，装上SCX-2柱(10g)。将柱子用一柱体积的二甲基甲酰胺和二柱体积的甲醇洗涤。用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。用Genevac HT4蒸发氨/甲醇溶液。所得样品再用制备LCMS纯化。合并所得乙腈/水流分，用Genevac HT4蒸发，得到62mg无色油状物(56％)。
MS(m/e)389.2(M+1)实施例1341-(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-2-基)-乙酮
该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从2-乙酰基苯基硼酸(235mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到94mg(85％)。
MS(m/e)389.2(M+1)实施例1354′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-甲腈 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从3-氰基苯硼酸(211mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到50mg(47％)。
MS(m/e)372.2(M+1)实施例1364′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-2-甲腈 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从2-氰基苯硼酸(211mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到70mg(66％)。
MS(m/e)372.2(M+1)实施例1372-(4′-氟-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从4-氟苯硼酸(201mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到10mg(10％)。
MS(m/e)365.2(M+1)实施例1382-(3′-氟-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从3-氟苯硼酸(201mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到70mg(67％)MS(m/e)365.2(M+1)实施例1392-(2′-氟-二苯基基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑
该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从2-氟苯硼酸(201mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到61mg(59％)。
MS(m/e)365.2(M+1)实施例1402-(4′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从4-甲氧基苯 硼酸(218mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到61mg(56％)。
MS(m/e)377.2(M+1)实施例1412-(3′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从3-甲氧基苯硼酸(218mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到21mg(19％)。
MS(m/e)377.2(M+1)实施例1422-(2’-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从2-甲氧基苯硼酸(218mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到67mg(62％)。
MS(m/e)377.2(M+1)实施例1434′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-联苯基-3-甲腈 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从3-氰基苯硼酸(219mg，1.49mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑(100mg，0.30mmol)开始，得到21mg(20％)。
MS(m/e)358.2(M+1)实施例1442-联苯基-4-基-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑
该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从苯基硼酸(174mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到16mg(16％)。
MS(m/e)347.3(M+1)实施例1455-甲基-2-(4′-甲基-联苯基-4-基)-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]唑 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从甲苯基硼酸(195mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到33mg(32％)。
MS(m/e)361.3(M+1)实施例1463-(4-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从3-吡啶基硼酸(176mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到49mg(49％)。
MS(m/e)348.3(M+1)
实施例1475-(4-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从5-嘧啶硼酸(178mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到40mg(40％)。
MS(m/e)349.3(M+1)实施例148N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-甲酰胺 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从4-(N，N)-二甲基氨基羰基苯基硼酸(277mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到26mg(22％)。
MS(m/e)418.5(M+1)实施例149(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从4-吡咯烷-1-羰基苯基硼酸(314mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到55mg(43％)。
MS(m/e)444.4(M+1)实施例1504′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-甲酰胺 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从4-氨基羰基苯基硼酸(236mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到17mg(15％)。
MS(m/e)390.3(M+1)实施例151N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-磺酰胺 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从4-二羟基硼烷频那醇酯二甲基磺酰胺(446mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到45mg(35％)。
MS(m/e)454.3(M+1)实施例152
5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲氧基-二苯基基-4-基)-唑 该标题化合物用与实施例133基本上类似的方式，从4-三氟甲氧基苯基硼酸(295mg，1.43mmol)和2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑(100mg，0.287mmol)开始，得到63mg(51％)。
MS(m/e)431.2(M+1)本发明实施方案包括下面公式的化合物，包括其外消旋化合物和立体异构体乙基药学可接受盐1)2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；2)3-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-苯基]-吡啶；3)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；4)2-(4-溴-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；5)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；6)N-[4′-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-联苯基-4-基]-甲磺酰胺；7)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；8)4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；9)3-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；10)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；
11)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；12)2-甲基-5-{4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-联苯基-4-基}-[1，3，4]二唑；13)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；14)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；15)6-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-尼克腈；16)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；17)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；18)1-[2-(4-溴-苯基)-唑-4-基甲基]-2-甲基-哌啶；19)3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；20)3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；21)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；22)N，N-二甲基-4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-联苯基-4-甲酰胺；23)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-噻吩-2-甲腈；24)2-(4-溴-苯基)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；25)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；26)3-(4-{4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶；27)4-(4-{4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶；28)2-(4-溴-苯基)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；29)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；30)2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；31)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；32)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3’-三氟甲基-联苯基-4-基)-唑；33)2-(3’，4′-二甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；34)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3’-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-唑；35)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-唑；36)2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；37)2-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；38)2-(2′，4′-二甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；39)3-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；40)2-(3′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；
41)2-(4′-乙磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；42)2-(4′-甲基亚磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；43)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶；44)2-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶；45)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-1H-吲哚；46)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-唑；47)1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；48)1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；49)1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；50)2-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶；51)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；52)2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；53)2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮；54)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；
55)2-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；56)2-(4-甲磺酰基-苯基)-5-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-吡啶；57)2-乙磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；58)4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑；59)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；60)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；61)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶；62)4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑；63)2-(4′-乙磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；64)4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑；65)(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-甲醇；66)(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-基)-甲醇；67)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4′-(丙烷-1-磺酰基)-联苯基-4-基]-唑；68)4-[2-(2-氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑；69)异丙基-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-甲基-胺；
70)4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-甲腈；71)(2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基)-二甲基-胺；72)3-甲氧基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪；73)3-乙磺酰基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪；74)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；75)3-甲磺酰基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪；76)2-乙磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；77)2-甲磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；78)2-甲磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；79)2-(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；80)5-甲磺酰基-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶；81)N，N-二甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-尼克酰胺；82)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；83)二乙基-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-胺；
84)1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-基)-乙酮盐酸盐；85)2-[4′-(3-氟-丙烷-1-磺酰基)-联苯基-4-基]-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；86)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲磺酰基-联苯基-4-基)-唑；87)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-唑；88)1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；89)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-唑；90)1-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇；91)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[1-甲氧基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；92)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；93)3-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪；94)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；95)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；96)5-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-2-苯氧基-吡啶；97)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；98)4-{[(3)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；99)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；100)4-{[(3)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；101)(3)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇；102)4-{[(3)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；103)(3)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇；104)4-{[(3)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；105)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；106)4-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑；107)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；108)4-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑；109)3-[4-(5-{2-[(3)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-4-甲基-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶；110)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；111)4-{2-[(3)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑；112)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；113)4-{2-[(3)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑；114)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；115)3-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶；116)5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]噻吩-2-甲腈；117)2-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]嘧啶；118)5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-甲腈；119)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；120)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；121)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；122)2-甲氧基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；123)2-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；124)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；125)2-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；126)4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；127)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；128)1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-乙酮；129)1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-2-基)-乙酮；130)4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-甲腈；131)4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-2-甲腈；132)2-(4′-氟-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；133)2-(3′-氟-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；134)2-(2′-氟-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；135)2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；136)2-(3′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；137)2-(2′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；138)4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-联苯基-3-甲腈；139)2-联苯基-4-基-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；140)5-甲基-2-(4′-甲基-联苯基-4-基)-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]唑；141)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；142)5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶；143)N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-甲酰胺；144)(4′{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；145)4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基)-联苯基-4-甲酰胺；146)N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}- 苯基-4-磺酰胺；和147)5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-唑。
可用常规色谱技术来监测反应进程，从而确定本文的方案、制备方法和程序中的反应的最佳进行时间。另外，优选在惰性气体下进行本发明的反应，如氩气或特别是氮气。溶剂的选择通常不很严格，只要所用的溶剂对进行的反应为惰性的并能充分溶解反应物以完成所需反应。在进行后面的反应之前，化合物优选为分离的或纯的。一些化合物在其形成过程中可从反应溶液中结晶出来，然后通过过滤或可通过萃取、蒸发或倾泻除去反应溶剂而收集。如果需要，可通过普通技术如重结晶或固体载体如硅胶或氧化铝色谱法来进一步纯化式I或式II化合物的中间体和终产物。
熟练技术人员应了解不是所有的取代基都适应所有的反应条件。可通过本领域中众所周知的方法在合成中的合适的点对这些化合物进行保护和修饰。
式I或式II化合物给药前优选被制成单位剂型。因此，本发明的又一实施方案为包含式I或式II化合物和一种或多种药学可接受载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。本发明的药用组合物采用众所周知且容易得到的成分通过已知程序制备。本发明的化合物优选为口服。
优选地，所述药用组合物为单位剂型。在此形式中，制剂被分成合适大小的包含适当量活性成分的单位剂量，如达到所需目的的有效量。
根据特别的应用，在制剂单位剂量中的本发明活性组合物的量通常为不同或在约0.01mg-约1000mg间调节，优选约0.01-约950mg，更优选约0.01-约500mg，通常为约1-约250mg。所用的实际剂量可根据患者的年龄、性别、体重和被治疗的病症的严重性而有所不同。这些技术对本领域中熟练技术人员来说为众所周知的。通常，包含活性成分的人口服剂型可每天给药1或2次。
式I或式II的化合物为有效的组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂，因此可抑制H3受体的活性。更特别地，这些化合物为组胺H3受体的选择性拮抗剂或反向激动剂。作为拮抗剂或反向激动剂，式I或式II的化合物可有效用于治疗对组胺H3受体失活敏感的疾病、障碍或病症，包括但不限于肥胖症和其它进食相关病症和认知障碍。假定H3R的选择性拮抗剂或反向激动剂可提高大脑组胺水平并可能也可提高大脑其它单胺的水平，导致进食消耗抑制，同时最小化外周效果。尽管本领域中已知许多H3R拮抗剂，但没有一个被证明为满意的肥胖症或认知药物。不断增加的证据指明组胺在能量内环境稳定方面起着重要的作用。组胺，作为下丘脑中的神经递质，可抑制食欲。组胺为非常普遍的胺，在许多细胞类型中都发现它的存在，其与G蛋白-偶联受体(GPCRs)家族相结合。该家族提供了一种机制，其中组胺可根据受体分布而引出不同的细胞应答。H1R和H2R都为广泛分布的。H3R主要在脑中表达，特别是在丘脑和尾状核中。在大脑的摄食中枢发现H3R的高密度表达。最近鉴定了一种新型组胺受体GPRv53。GPRv53被发现在外周血白细胞中具有高水平；一些研究者在鉴定其在大脑中仅具有低水平而另外的研究者未能在大脑中检测出它的存在。但是，任何围绕H3R进行的药物发现的努力都必须考虑GPRv53和其它亚型。
以采用R-[3H]α甲基组胺作为配体的H3R结合测定为基础，通过采用竞争性抑制闪烁亲近分析法(SPA)可很容易评价本发明的化合物。稳定的细胞系，包括但不限于HEK可被对H3R编码的cDNA转染来制备用于结合测定的膜。该技术在下面针对组胺受体亚型举例说明(组胺受体亚型膜的制备)。
如(组胺受体亚型膜的制备)中所描述的分离的膜被用于[35S]GTPχS功能测定。[35S]GTPχS与膜的结合显示出激动剂活性。。本发明的式I或式II化合物被检测在激动剂存在下它们抑制结合的能力。或者同样转染的细胞系被用于进行cAMP测定，其中H3R激动剂抑制毛喉素活化的cAMP合成。本发明的式I或式II化合物被检测在激动剂存在下它们允许毛喉素激活的cAMP合成的能力。
组胺受体亚型膜的制备A.H1R膜的制备将人组胺1受体(H1R)的cDNA克隆入包含CMV启动子(pcDNA3.1(+)，Invitogen)的哺乳动物表达载体，并采用FuGENE转染试剂(Roche Diagnostics Corporation)将其转染入细胞。用G418(500μ/mL)选择被转染的细胞。培养通过选择的克隆细胞，并在96孔板中用基于闪烁亲近分析法(SPA)的放射性配基结合测定来测定组胺与细胞的结合。简单地说，在孔中接种25,000个细胞，并培养48小时(37℃，5％CO2)，从而将代表个体选择克隆的细胞在96孔板(CostarClear Bottom Plates，#3632)中培养为融汇单层。移去生长培养基，孔用PBS(minus Ca2+或Mg2+)洗涤两次。为了测定总结合量，将细胞在含有50mM Tris-HCL(测定缓冲液)、pH7.6、1mg麦胚凝集素SPA颗粒(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和0.8nM3H-美吡拉敏(pyrilamine)(Net-594，NEN)(总体积/孔＝200μl)的SPA反应物中测定。将阿司咪唑(10μM，Sigma#A6424)加入到适当的孔中以检测非特异性结合。将板用FasCal覆盖并在室温下孵育120分钟。孵育后，将板以1,000rpm(～800g)在室温在离心10分钟。在Wallac Trilux 1450Microbeta闪烁计数器中对板进行计数。选择一些克隆细胞作为阳性结合，单克隆(H1R40)用来制备进行结合研究的膜。将细胞沉淀(Cellpellets)，表示～10g，悬浮于30mL测定缓冲液中，通过涡旋混和，并离心(40,000g在4℃)10分钟。将所述沉淀再悬浮、涡旋和离心再重复两次。最终所得的细胞沉淀再悬浮于30ml(测定缓冲液中)，用Polytron组织匀浆器进行匀浆化。用Coomassie Plus蛋白测定试剂(Pierce)进行蛋白质测定。在SPA受体结合测定中每孔使用5微克蛋白。
B.H2R膜的制备如上所述，将人组胺2受体的cDNA克隆表达并转染入HEK 293细胞。通过上面描述的SPA测定组胺与细胞的结合。为了测定总结合量，将细胞在含有50mM Tris-HCl(分析缓冲液)、pH7.6、1mg麦胚凝集素SPA颗粒(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和6.2nM3H-硫替丁(Net-688，NEN)(总体积/孔＝200μl)的SPA反应物中测定。将西咪替丁(10μM，Sigma#C4522)加入到适当的孔中以检测非特异性结合。
选择一些克隆细胞作为阳性结合，单克隆细胞(H2R10)用来制备进行结合研究的膜。在SPA受体结合测定中每孔使用5微克蛋白。
C.H3R膜的制备将人组胺3受体的cDNA如上面(A.H1R膜的制备)中所描述进行克隆和表达。被转染的细胞用G418(500μ/mL)选择、培养并通过本文描述的SPA进行试验。为了测定总结合量，将细胞在上面描述的含有50mM Tris-HCL(分析缓冲液)、pH7.6、1mg麦胚凝集素SPA颗粒(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和1nM(3H)-n-α-甲基组胺(NEN，NET 1027)(总体积/孔＝200μl)的SPA反应物中测定。加入噻普酰胺(thioperimide)以检测非特异性结合。选择一些克隆细胞作为阳性结合，单克隆(H3R8)用来制备进行本文描述的结合研究的膜。在SPA受体结合测定中每孔使用5微克蛋白。
D.GPRv53膜的制备将人GPRv53受体的cDNA如上面(A.H1R膜的制备)中所描述进行克隆和表达。选择被转染的细胞进行组胺结合试验，并选择。培养HEK293 GPRv53 50细胞，使其在添加有5％FBS和500ug/mLG418的DMEM/F12(Gibco)中融合，然后用Delbecco′s PBS(Gibco)洗涤，通过刮板而收获。将全部细胞在pH7.5的50mM Tris的结合缓冲液中用Polytron tissuemizer进行匀浆化。将50ug细胞溶胞产物在装有3nM(3H)组胺和化合物的96孔板中在结合缓冲液中在室温下孵育2小时。通过带有Tomtec细胞收获器的玻璃纤维滤器(PerkinElmer)过滤溶胞产物。将滤器在Wallac TRllux 1450 Microbeta闪烁计数器中用melt-on scintillator sheets(Perkin Elmer)计数5分钟。
药理学测定cAMP ELISA将如上所述制备的HEK293 H3R8细胞以50,000细胞/孔的密度接种并在添加有5％FBS和500ug/mL G418的DMEM/F12(Gibco)中培养过夜。第二天，除去组织培养基，用含有4mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma)的细胞培养基代替，在室温下孵育20分钟。在50μl细胞培养基中加入拮抗剂，在室温下孵育20分钟。然后将剂量响应为1×10-l0-1×10-5M的激动剂R(-)α甲基组胺(RBI)加入到孔中的50μl细胞培养基中室温孵育5分钟。然后在每个孔中加入含有20μM毛喉素(Sigma)的50μl细胞培养基，在室温下孵育20分钟。除去组织培养基，将细胞溶解于0.1M HCl，并用ELISA检测cAMP(AssayDesigns，Inc.)。GTPγ[S]结合测定检测了所选化合物的拮抗剂活性对在激动剂存在下[35S]GTPγ[S]与H3R膜结合的抑制作用。测定在室温下在pH7.4终体积为200ul的20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2和10uM GDP中在96孔Costar板中进行。将在50μl分析缓冲液中的分离自H3R8-表达HEK293细胞系的膜(20ug/孔)和GDP加入到每个孔中。然后在这些孔中加入在50μl分析缓冲液中的拮抗剂，在室温下温育15分钟。然后将在50μl分析缓冲液中的剂量响应为1×10-10-1×10-5M或100nM的固定浓度的激动剂R(-)α甲基组胺(RBI)加入到孔中，在室温下孵育5分钟。将在50μl分析缓冲液中终浓度为200pM的GTPγ[35S]加入到每个孔中，接着加入50μl 20mg/mL WGA包衣的SPA颗粒(Amersham)。将板在Wallac TRllux 1450 Microbeta闪烁计数器中计数1分钟。抑制放射性配基与受体特异性结合50％以上化合物被连续稀释，以测定K[i](nM)。
本文公开的组胺H3受体结合测定所检测的本发明的化合物优选具有不超过5μMm的Ki值。更优选地，本文公开的组胺H3受体结合测定所检测的本发明化合物的Ki值小于1μM，优选为小于500nM，甚至更优选小于100nM。本发明最优选的化合物展现出对H3受体的亲和力大于20nM。此外，本发明的化合物优选对组胺H3受体比对GPRv53受体具有更高的亲和力。实施例中提到的所有化合物展现出对H3受体亲和力大于1μM。
下面给出了指明化合物对人H3R的Ki值
熟练技术人员可从上面的描述中明确本发明的实质特征，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可对本发明进行各种变化和修饰以使其适应不同的用途和条件。因此，其它实施方案也在本权利要求中。
权利要求
1.一种结构由式I表示的化合物 或其药学可接受盐，其中m每次出现时独立为1、2或3，其中任选CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的一个或两个氢可独立被卤素置换，或任选在-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的不与氮相邻的碳上的一个氢可独立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)置换；Z独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是当Z为氮时，则R6不与Z相连；R1和R2独立为-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)或R1和R2与连接它们的氮形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环可任选再被R5取代1-3次；R3独立为-H、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-O-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R4独立为-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-O-苯基(R10)(R11)、-NO2、-NR7R8、-NR7SO2R7、-NR7C(O)R7、-NR7CO2R7、-NR7C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-杂芳基-R9、-O-CH2-杂芳基-R9或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连；或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连；R5独立为-H、-OH、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-O-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R6每次出现时独立为-H、-卤素或-CH3；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)或NR7R8相连形成4-7元环；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-杂芳基-R9，或当R10和R11相邻时，它们可与连接它们的各个原子结合在一起形成包含至少一个但不超过两个选自O、S或N的原子的5元或6元杂环，条件是杂原子不相邻，且其中所述5元或6元杂环可任选包含1-3个双键。
2.权利要求1的化合物，其中Z为氮，且R6不与Z相连.
3.权利要求1的化合物，其中Z为碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)。
4.权利要求1的化合物，其中m每次出现时独立为1或2，其中任选CH2-或-CH2-CH2-的一个或两个氢可独立被卤素置换，或任选在-CH2-CH2-的不与氮相邻的碳上的一个氢可独立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)置换；Z独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)；R1和R2独立为-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)或R1和R2与连接它们的氮形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环可任选再被R5取代一次；R3独立为-H或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R5独立为-H、-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R6每次出现时独立为-H、-卤素或-CH3；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)或NR7R8相连形成4-7元环；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-杂芳基-R9或当R10和R11相邻时，它们可与连接它们的各个原子结合在一起形成包含至少一个但不超过两个选自O、S或N的原子的5元或6元杂环，条件是杂原子不相邻，且其中所述5元或6元杂环可任选包含1-3个双键。
5.权利要求1的化合物，其中m每次出现时独立为2，其中任选-CH2-CH2-的一个或两个氢可独立被卤素置换，或任选在-CH2-CH2-的不与氮相邻的碳上的一个氢可被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)置换；Z独立表示碳(被氢取代)；R1和R2与连接它们的氮形成吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基环可任选再被R5取代一次；R3独立为-H或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R5独立为-H或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R6每次出现时独立为-H或-卤素，条件是至少一个R6为-H；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)或NR7R8相连形成4-7元环；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-杂芳基-R9，条件是R10、R11和R12中不超过1个为-杂芳基-R9。
6.权利要求1的化合物，其中m每次出现时独立为2；Z独立表示碳(被氢取代)；R1和R2与连接它们的氮形成吡咯烷基环，其中所述吡咯烷基环可任选再被R5取代一次；R3独立为-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R5独立为-H或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R6每次出现时独立为-H；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-CO(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-杂芳基-R9，条件是R10、R11和R12中不超过1个为-杂芳基-R9。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4独立为-O-苯基(R10)(R11)、-杂芳基-R9、-O-CH2-杂芳基-R9，或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连；或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3独立为-CH3，且R5为-CH3。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中T为氮，且Q、D、X和Y为被氢或本文指明的任选取代基取代的碳。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Q和T为氮，且D、X和Y为被氢或本文指明的任选取代基取代的碳。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中T和X和Q、D和Y为被氢或本文指明的任选取代基取代的碳。
12.权利要求1的化合物或其药学可接受盐，其中-(CH2)m-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中不与氮相邻的碳上的一个氢可被-OH或-OCH3置换；Z为碳(被氢取代或任选被氟取代)或氮，条件是当Z为氮时，则R6不与Z相连；R1和R2独立为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其中R1和R2和连接它们的氮可任选形成氮杂环丁烷基环、哌啶基环或吡咯烷基环，其中所述氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基环可独立任选再被-F、-OH、-OCH3、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-F或-CH2-O-CH3取代一次；R3为氢或-CH3；R4为-Br、-OH、-OCH2CH2CH2CH3、-O-苯基、-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-OCH2-R14、-哒嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基或-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，其中所述-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-哒嗪基、-1H-吲哚基、-苯基或-2-噻吩基可任选再被R7取代1-2次，条件是R7不直接与-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-哒嗪基、-1H-吲哚基上的氮或-2-噻吩基上的硫相连；R6为氢或-F；R7为-S(O)2-R9、-N-S(O)2-CH3、-S(O)CH3、2-甲基-[1，3，4]二唑基、-CN、-C(O)N(CH3)2、-F、-CH3、-CH2-OH、-OCH3、-CF3、-OCF3、-C(O)-CH3、-C(O)-吡咯烷基或-C(O)NH2；R14为-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-苯基、-噻唑基、4-甲磺酰基-苯基、-5-噻吩基-2-甲腈、-2-甲基噻唑-4-基、-2-甲氧基-吡啶-5-基、2-甲基-吡啶-6-基；且R9为-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-CH2-F或-N(CH3)2。
13.权利要求12的化合物或其药学可接受盐，其中R4为-Br、-OH、-OCH2CH2CH2CH3、-O-苯基、-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-2-氧基甲基吡啶基、-3-氧基甲基吡啶基、-4-氧基甲基吡啶基、-氧基甲基苯、-4-氧基甲基-2-甲基噻唑基、-4-氧基甲基噻唑基、-苄氧基-4-甲磺酰基、-5-氧基甲基-噻吩-2-甲腈、-5-氧基甲基-2-甲氧基-吡啶基、-2-氧基甲基-6-甲基-吡啶基-哒嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基或-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，其中所述-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-哒嗪基、-1H-吲哚基、-苯基、-2-噻吩基可任选再被R7取代1-2次，条件是R7不直接与-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-嘧啶基、-哒嗪基、-1H-吲哚基上的氮或-2-噻吩基上的硫相连。
14.式I化合物，选自1)2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；2)2-(4-溴-苯基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑盐酸盐；3)3-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-苯基]-吡啶二盐酸盐；4)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-唑；5)(+/-)-2-(4-溴-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑盐酸盐；6)(+/1)-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；7)N-[4′-(4-吡咯烷-1-基甲基-唑-2-基)-联苯基-4-基]-甲磺酰胺；8)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；9)4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；10)4-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二盐酸盐；11)3-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；12)3-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二盐酸盐；13)(+/-)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；14)(+/-)-4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐；15)2-甲基-5-{4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-联苯基-4-基}-[1，3，4]二唑；16)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐；17)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐；18)6-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-尼克腈二盐酸盐；19)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；20)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐；21)(+/-)-1-[2-(4-溴-苯基)-唑-4-基甲基]-2-甲基-哌啶；22)(+/-)-3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；23)(+/-)-3-{4-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶二盐酸盐；24)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；25)N，N-二甲基-4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-联苯基-4-甲酰胺；26)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-噻吩-2-甲腈；27)2-(4-溴-苯基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；28)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；29)3-(4-{4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐；30)4-(4-{4-[2-(S)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐；31)2-(4-溴-苯基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；32)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[2-(R)-(+)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑；33)(+/-)-2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐；34)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；35)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3′-三氟甲基-联苯基-4-基)-唑；36)2-(3′，4′-二甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；37)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(3′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-唑；38)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-唑；39)2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；40)2-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；41)2-(2′，4′-二甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；42)3-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-吡啶；43)2-(3′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；44)2-(4′-乙磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；45)2-(4′-甲基亚磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑；46)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶；47)2-甲氧基-5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-嘧啶；48)5-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯基}-1H-吲哚；49)5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-唑；50)1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶盐酸盐；51)(+/-)-1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶盐酸盐；52)1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶盐酸盐；53)2-{4-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶；54)(+/-)-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；55)2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；56)2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-1-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮；57)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；58)2-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；59)2-(4-甲磺酰基-苯基)-5-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-吡啶；60)2-乙磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；61)4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑；62)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-哌啶；63)(+/-)-1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2-甲基-哌啶；64)1-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2S-甲基-哌啶；65)4-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑盐酸盐；66)2-(4′-乙磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐；67)4-[2-(2R-乙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑盐酸盐；68)(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-甲醇盐酸盐；69)(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-基)-甲醇盐酸盐；70)5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4′-(丙烷-1-磺酰基)-联苯基-4-基]-唑盐酸盐；71)4-[2-(2S-氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑盐酸盐；72)异丙基-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-甲基-胺盐酸盐；73)4′-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-甲腈；74)(2-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-唑-4-基}-乙基)-二甲基-胺；75)3-甲氧基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪；76)3-乙磺酰基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪；77)2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；78)3-甲磺酰基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪；79)2-乙磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐；80)2-甲磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；81)2-甲磺酰基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶二盐酸盐；82)2-(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；83)2-(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐；84)5-甲磺酰基-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶；85)5-甲磺酰基-2-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶盐酸盐；86)N，N-二甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-尼克酰胺；87)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶盐酸盐；88)二乙基-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-胺三氟乙酸盐；89)1-(4′-{5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-基)-乙酮盐酸盐；90)2-[4′-(3-氟-丙烷-1-磺酰基)-联苯基-4-基]-5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐；91)5-甲基-4-[2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲磺酰基-联苯基-4-基)-唑盐酸盐；92)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[3-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-唑盐酸盐；93)1-{2-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-乙基}-2R-甲基-哌啶盐酸盐；94)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-唑盐酸盐；95)1-[2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-唑-4-基]-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙醇盐酸盐；96)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[1-甲氧基-2-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-5-甲基-唑盐酸盐；97)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-(2S-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑盐酸盐；98)3-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-哒嗪；99)2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；100)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-唑；101)5-{5-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-2-苯氧基-吡啶；102)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；103)4-{((3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；104)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；105)4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑；106)(3R)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇；107)4-{((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑乙酸盐(盐)；108)(3S)-1-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]乙基}吡咯烷-3-醇；109)4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-唑乙酸盐(盐)；110)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；111)4-{2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑；112)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；113)4-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑；114)3-[4-(5-{2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-4-甲基-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶L-酒石酸盐；115)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；116)4-{2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑；117)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；118)4-{2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-2-[4′-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]-1，3-唑；119)2-(4-溴苯基)-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-甲基-1，3-唑；120)3-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]吡啶；121)5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]噻吩-2-甲腈；122)2-甲氧基-5-[4-(5-甲基-4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，3-唑-2-基)苯基]嘧啶；123)5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-噻吩-2-甲腈；124)5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；125)3-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；126)4-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；127)2-甲氧基-5-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；128)2-甲基-6-(4-{5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；129)5-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；130)2-(4-{4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯氧基甲基)-吡啶；131)4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-[4-(噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-唑；132)2-(4′-甲磺酰基-联苯基-4-基)-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；133)1-(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-乙酮；134)1-(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-2-基)-乙酮；135)4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-3-甲腈；136)4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-2-甲腈；137)2-(4′-氟-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；138)2-(3′-氟-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；139)2-(2′-氟-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；140)2-(4′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；141)2-(3′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；142)2-(2′-甲氧基-联苯基-4-基)-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；143)4′-[5-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-唑-2-基]-联苯基-3-甲腈；144)2-联苯基-4-基-5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑；145)5-甲基-2-(4′-甲基-联苯基-4-基)-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]唑；146)3-(4-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-吡啶；147)5-(4-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-苯基)-嘧啶；148)N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-甲酰胺；149)(4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；150)4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-甲酰胺；151)N，N-二甲基-4′-{5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-唑-2-基}-联苯基-4-磺酰胺；和152)5-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-唑。
15.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-14中任一项的化合物及药学可接受载体。
16.一种抑制哺乳动物中组胺H3受体的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物组胺H3受体抑制剂量的权利要求1中描述的式I化合物或其盐。
17.一种治疗神经系统病症的方法，所述方法发包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述拮抗剂或反向激动剂为权利要求15的药用组合物。
19.一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述拮抗剂为权利要求14的药用组合物。
21.一种治疗或预防其中抑制组胺H3受体对其有有益效果的病症的方法，所述方法包括给予需要该治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物。
22.权利要求1-14中任一项的式I化合物或其盐，用于治疗神经系统病症。
23.权利要求1-14中任一项的式I化合物或其盐在生产用于治疗神经系统病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了式(I)的新型芳基唑化合物或其药学可接受盐，其具有组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂活性，本发明还公开了制备和使用这类化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开了包含式(I)化合物的药用组合物以及应用这些组合物治疗肥胖、认知缺陷、发作性睡眠和其它组胺H3受体相关疾病的方法。式(I)化合物或其药学可接受盐，其中m每次出现时独立为1、2或3，Z独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是当Z为氮时，则R6不与Z相连；R1和R2独立为－(C
文档编号C07D277/22GK1989115SQ200580024874
公开日2007年6月27日 申请日期2005年7月14日 优先权日2004年7月26日
发明者L·S·比弗斯, S·L·布勒, T·P·芬, R·A·加德斯基, W·J·霍恩贝克, C·D·耶苏达森, R·T·皮卡, F·C·斯蒂芬斯, G·M·福特 申请人:伊莱利利公司