环丙基哌啶甘氨酸转运蛋白抑制剂的制作方法

专利名称：环丙基哌啶甘氨酸转运蛋白抑制剂的制作方法
背景技术：
精神分裂症是致虚弱的精神病症，其以消极的(感情迟钝、退缩、快感缺失)和积极的(偏执狂、幻觉、妄想)症状的结合以及明显的认知缺陷为特征。尽管精神分裂症的病源学是目前未知的，但这种疾病似乎由生物学、环境和遗传因素的复杂相互作用而产生的。40多年前，人们发现苯环利定(PCP)在人类中引起一种非常类似于在精神分裂症患者中所观察到的精神病状态。PCP的主要作用方式是离子移变谷氨酸盐受体的N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)亚型的非竞争性拮抗剂，这种发现促进一系列的研究，这种研究导致精神分裂症的NMDA受体机能减退模型的发展(Jentsch JD和Roth RH，1999Neuropsychopharmacology，20201)。
在哺乳动物中枢神经系统中的快速谷氨酸能传导，主要通过作用于离子移变谷氨酸盐受体(iGluRs)的兴奋性氨基酸谷氨酸盐介导。iGluRs由三个主要子类组成，包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)，红藻氨酸盐，和NMDA受体亚型(Hollmann M和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.1731)。这三个亚类是复合配体-控制的阳离子通道，其响应于谷氨酸盐的结合而开放，以诱导去极化兴奋的后突触电流。分子克隆已经显示，NMDA受体家族由两个主要的亚单元NR1和NR2组成。另外，最近描述了一种试验性地调节的称为NR3的新的抑制亚单元。每组亚单元内存在分子的高度多样性。至今，只克隆了一种NR1亚单元基因；然而，NR1基因的另一种剪接可以产生八种不同的亚单元。与此相反，NR2亚单元已经克隆了4种基因(NR2A，NR2B，NR2C和NR2D)，其中一些显示了可变剪接(Hollmann M和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.1731)。这些多重亚单元形成了异侧的谷氨酸盐-控制的离子通道。尽管天然存在的受体的精确亚单元化学计量还是未知的，但对于哺乳动物表达系统中的功能活性受体-通道复合物的表达来说，NR1和NR2两种亚单元都需要。NMDA受体的活化需要谷氨酸盐和甘氨酸两者的结合(Johnson JW和Ascher P，1987，Nature 325529)。有趣的是，通过定位诱变研究测定，这两个共同激动剂的结合位点存在于分开的亚单元上(Laube B，Hirai H，Sturgess M，Betz H和Kuhse J，1997，Neuron18493)。在NR2A和NR2B亚单元上，谷氨酸盐的结合点是由受体N-末端的和胞外环路之间的相互作用形成的。类似的实验已经将甘氨酸结合位点放置在NR1亚单元的同源区域中(Kuryatov A，Laube B，Betz H和Kuhse J，1994，Neuron 121291)。根据实际的亚单元组成，谷氨酸盐和甘氨酸激活NMDA受体，EC50值在高纳摩尔至低微摩尔的范围。另外，NMDA受体的孔隙不能渗透镁。在正常静止条件下，细胞外的镁可以与孔隙内的位点结合，并产生通道的镁阻断。这种镁阻断给予通道强的电压依赖性，使NMDA受体起到符合检测器的作用，要求谷氨酸盐、甘氨酸的结合和在传导电流之前存在突触后去极化。特别引起注意的是发现了致幻药MK-801、PCP和氯胺酮，所有这些都通过与镁结合位点重叠的位点结合而起到NMDA受体-通道的开放通道阻断剂的作用。很明显，NMDA受体亚单元和调节位点的丰富多样性，提供了生理学和药理学独特的异数受体的多元分类，使得NMDA受体成为设计新治疗化合物的理想靶点。
NMDA受体在各种神经生理现象中起到关键的作用，包括但不局限于突触可塑性(synaptic plasticity)、认知、注意力和记忆(Bliss T和Collingridge W，1993，Nature 36131；Morris RGM等人1986，Nature 319774)。拟精神病药构成了很广的药品种类，包括精神运动兴奋剂(可卡因，安非他明)、致幻剂(LSD)和NMDA受体拮抗剂(PCP，氯胺酮)。在这些当中，只有NMDA受体拮抗剂似乎可以引起精神分裂症的积极的、消极的和认知症状的明显诱导。在人类患者中对氯胺酮诱导的精神病的对照研究、以及从滥用PCP作为消遣药品的患者中所观察的征状，已经得到了NMDA受体拮抗剂引起的精神病和精神分裂症之间相似性的可确信的列表(Jentsch JD和Roth RH，1999Neuropsychopharmacology，20201)。NMDA-受体拮抗剂准确无误地模仿了精神分裂症状，以致达到在临床当中很难区别两种症状的程度。此外，NMDA受体拮抗剂可以加重精神分裂症的症状，并且可以在稳定患者中引起症状的再出现。最后，在该病症中，发现NMDA受体共同激动剂例如甘氨酸、D-环丝氨酸和D-丝氨酸在涉及NMDA受体机能减退的精神分裂症患者中产生益处，并且表明其可以增加NMDA受体活性，可以提供治疗益处(Leiderman E等人1996，Biol.Psychiatry 39213，Javitt DC等人1994，Am.J.Psychiatry 1511234，Heresco-Levy U，2000，Int.J.Neuropsychopharmacol.3243，Tsai G等人1998，Biol.Psychiatry 441081)。在动物模型中的许多研究支持了精神分裂症的NMDA机能减退学说。最近繁殖的一种表达只有5％NMDA NR1亚单元正常水平的突变株小鼠已经表明，这种功能性NMDA受体的减少会引起非常类似于在其它精神分裂症动物模型中所观察到的状态(Mohn AR等人1999，Cell 98427)。除精神分裂症之外，谷氨酸能路径的功能失调在人类的中枢神经系统(CNS)中涉及许多疾病状态，包括但不局限于认知欠缺、痴呆、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和双向性精神障碍。
NMDA受体功能可以通过改变共同激动剂甘氨酸的利用度来改变。该方法对于保持NMDA受体的活性-依赖性活化具有关键优势，因为在没有谷氨酸盐的情况下，甘氨酸突触浓度的增加不会引起NMDA受体的活化。由于突触的谷氨酸盐水平通过高亲合性转运机制而紧密地保持，所以增加活化的甘氨酸位点只会增加活化突触的NMDA组份。在口服给予高剂量甘氨酸作为标准抗精神病疗法的附加疗法的临床试验中，显示了精神分裂症患者症状的改善(Javitt等人Int.J.Neuropsychopharmacol.(2001)4385-391)。不用给予外源性甘氨酸而增加突触甘氨酸水平的一种方法是抑制其从突触中除去。这种方法可用于治疗精神分裂症的证据源于双盲安慰剂对照物研究，在该研究中，给予精神分裂症患者肌氨酸，但要求该患者对抗精神病药不敏感。对于积极的、消极的和认知症状观察到有利结果，这表明抑制甘氨酸再摄取是治疗精神分裂症的合理方法。
已经确定了两种具体甘氨酸转运蛋白GlyT1和GIyT2，并且显示其属于神经传递介质转运蛋白的Na+/Cl-依赖性家族，包括牛磺酸，γ-氨基丁酸(GABA)，脯氨酸，单胺和孤儿转运蛋白(orphantransporter)(Smith KE等人1992，Neuron 8927；Borowsky B等人1993，Neuron 10851；Liu QR等人1993，J.Biol.Chem.26822802；Kim KM等人1994，MoI.Pharmacol.45608；Morrow JA等人1998，FEBS Lett.439334；Nelson N，1998，J.Neurochem.711785)。已经从不同物种中分离出GlyT1和GlyT2，并且显示仅仅具有氨基酸水平的50％同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，GlyT1存在于这些区域以及前脑区域例如皮层、海马、隔膜和丘脑中(Smith KE等人1992，Neuron 8927；Borowsky B等人1993，Neuron 10851；Liu QR等人1993，J.Biol.Chem.26822802)。在细胞水平上，已经报道了GlyT2通过大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先通过胶质细胞表达(ZafraF等人1995，J.Neurosci.153952)。这些表达研究已经得出结论GlyT2主要负责甘氨酸能突触处的甘氨酸摄取，而GlyT1与控制NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度有关。在大鼠中的最近的功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1，可以在大鼠中增强NMDA受体活性和NMDA受体-依赖性的长期增强(Bergeron R等人1998，PNASUSA 9515730；Kinney G等人2003，J.Neurosci.237586)。此外，据报道NFPS可以在小鼠中提高脉冲前抑制，这是一种感觉控制的测量方法，已知这种感觉控制在精神分裂症患者中是欠缺的(Kinney G等人2003，J.Neurosci.237586)。GlyT1在前脑区域的这些生理学效果，与显示GlyT1抑制剂肌氨酸对于改善精神分裂症患者症状的有益效果(Tsai和Coyle WO99/52519)一起表明选择性的GlyT1摄取抑制剂代表一类新的抗精神病药。
发明概述本发明涉及可抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的化合物、且该化合物可用于治疗与谷氨酸能神经传递功能失调有关的神经病学和精神病学病症、以及与甘氨酸转运蛋白GlyT1有关的疾病。
本发明的详细说明本发明涉及式I的化合物及其药学可接受的盐和单一对映体和非对映体
其中R2选自(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)杂环，其被R2a、R2b和R2c取代，(3)C1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基，-NR10R11、苯基或杂环取代，其中苯基或杂环被R2a、R2b和R2c取代，(4)C3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，其中R10和R11独立地选自(a)氢，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代；其中R12和R13独立地选自氢和-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，(d)苄基，(e)苯基，和(5)-C1-6烷基-(C3-6环烷基)，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代；R2a、R2b和R2c独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，其是未取代的或被下列取代(a)1-6个卤素，
(b)苯基，(c)C3-6环烷基，或(d)-NR10R11，(4)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素取代，(5)羟基，(6)-SCF3，(7)-SCHF2，(8)-SCH3，(9)-CO2R9，其中R9独立地选自(a)氢，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(c)苄基，和(d)苯基，(10)-CN，(11)-SO2R9，(12)-SO2-NR10R11，(13)-NR10R11，(14)-CONR10R11，和(15)-NO2；R3是C1-6烷基或C3-6环烷基，其独立地是未取代的或被1-6个卤素、羟基、-NR10R11或杂环取代，杂环被R2a、R2b和R2c取代；R4和R5独立地选自(1)氢，和(2)C1-6烷基，其是未取代的或被卤素或羟基取代，或R4和R5在一起形成C3-6环烷基环；A选自(1)-O-，和(2)-NR10-；m是0或1，因此当m是零时，R2直接与羰基相连接。
本发明的一个实施方案包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐或其单一对映体或非对映体
其中R2、R3、A和m在本文中定义。
本发明的一个实施方案包括式Ib的化合物或其药学可接受的盐或其单一对映体或非对映体 其中R4是C1-6烷基，且R2、R3、A和m在本文中定义；本发明的一个实施方案包括其中R4是C1-3烷基且R5是氢或C1-3烷基的化合物。
在该实施方案中，本发明包括其中R4是(S)构型的C1-3烷基且R5是氢的化合物。
同样，在该实施方案中，本发明包括其中R4是甲基且R5是氢的化合物。
同样，在该实施方案中，本发明包括其中R4是甲基且R5是甲基的化合物。
同样，在该实施方案中，本发明包括其中R4是氢且R5是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中m是零的化合物。
在该实施方案中，本发明包括式Ic的化合物或其药学可接受的盐或其单一对映体或非对映体 其中R2、R3、R4和R5在本文中定义。
进一步的，在该实施方案中，本发明包括其中R2选自下列的化合物(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)呋喃基，其被R2a、R2b和R2c取代，(3)C1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、苯基或-NR10R11取代，其中苯基被R2a、R2b和R2c取代，(4)C3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，和R2a、R2b和R2c独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3，(7)-OCHF2，(8)-SCF3，(9)-SCHF2，和(10)-NH2。
同样，在该实施方案中，本发明包括其中R2是苯基或呋喃基且R2a、R2b和R2c独立选自下列的化合物(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3，(7)-OCHF2，(8)-SCF3，(9)-SCHF2，和(10)-NH2。
同样，进一步的，在该实施方案中，本发明包括其中R2是苯基且R2a、R2b和R2c独立选自下列的化合物(1)氢，(2)氟，(3)氯，(4)溴，(5)-OCH3，(6)-CF3，和(7)-NH2。
同样，进一步的，在该实施方案中，本发明涉及其中R2是苯基且R2a、R2b和R2c独立选自下列的化合物(1)氢，(2)氟，(3)氯，和(4)溴。
同样，进一步的，在该实施方案中，本发明涉及其中R2是苯基且R2a、R2b和R2c独立选自下列的化合物(1)氢，(2)氟，和(3)氯。
同样，进一步的，在该实施方案中，本发明涉及其中R2是苯基且R2a、R2b和R2c独立选自下列的化合物(1)氢，和(2)氟。
同样，进一步的，在该实施方案中，本发明涉及其中R2是苯基且R2a、R2b和R2c独立选自下列的化合物(1)氢，和(2)氯。
同样，进一步的，在该实施方案中，本发明涉及其中R2选自下列的化合物(1)2，3-二氟苯基，(2)2，4-二氟苯基，(3)2，4-二氯苯基，(4)2-氯-4-氟苯基，(5)2-氯-6-氟苯基，和(6)2-氯-4，6-二氟苯基，在该实施方案中，本发明包括式Id的化合物及其药学可接受的盐及单一对映体的非对映体 其中R2a、R2b、R2c、R3、R4和R5在本文中定义。
在该实施方案中，本发明包括式Id′的化合物和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体
其中R2a、R2b、R2c和R3在本文中定义。
同样，在该实施方案中，本发明包括式Id″的化合物和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体 其中R2a、R2b、R2c、R3和R4在本文中定义。
本发明的一个实施方案包括其中R3是C1-6烷基的化合物。
在该实施方案中，本发明包括其中R3是-CH2CH3的化合物。
在该实施方案中，本发明包括其中R3是-CH2CF3的化合物。
在该实施方案中，本发明包括其中R3是-(CH2)2CH3的化合物。
在该实施方案中，本发明包括其中R3是-CH(CH3)2的化合物。
同样，在该实施方案中，本发明包括其中R3是环丙基的化合物。
本发明的具体实施方案包括下列化合物选自本文实施例的主体化合物和其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体。
本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心，并因此可以以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。根据分子上各种取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且所有可能的光学异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。式I显示了不具有优选立体化学的化合物结构。
这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以按照本领域已知的、通过本文公开方法的合适的改进方法来完成。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或衍生的结晶中间体的X-射线晶体衍射法确定，如果需要的话，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。
如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以分离单一对映体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，例如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物进行偶合，形成非对映体混合物，而后通过标准方法例如分级结晶或色谱来分离单一非对映体。偶合反应常常使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后可以通过将所加入的手性残基解离，将非对映体的衍生物转变为纯对映体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱法来直接分离，该方法在本领域为大家所熟知。或者，化合物的任何对映体可以通过本领域众所周知方法、使用已知构型的旋光纯的起始原料、通过立体选择性合成来获得。
本领域技术人员应当理解，本文使用的卤(halo)或卤素意指包括氯、氟、溴和碘。类似地，在C1-6烷基中的C1-6限定了基团在直链或支链结构中具有1、2、3、4、5或6个碳，因此C1-8烷基具体地说包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基和辛基。表示为独立被取代基取代的基团，可以独立地被许多诸如此类的取代基取代。本文中使用的术语“杂环”包括不饱和的和饱和杂环部分，其中不饱和的杂环部分(即“杂芳基”)包括苯并咪唑基，苯并咪唑啉酮基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，吲哚吖嗪基(indolazinyl)，吲唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，异喹啉基，异噻唑基，异唑基，萘吡啶基(naphthapyridinyl)，二唑基，唑基，唑啉，异唑啉，氧杂环丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和其N-氧化物，其中饱和杂环部分包括氮杂环丁烷基，1，4-二烷基，六氢氮杂基，哌嗪基，哌啶基，吡啶-2-酮基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，硫吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异唑基，二氢异噻唑基，二氢二唑基，二氢唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，和亚甲二氧基苯甲酰基，和其N-氧化物。在本发明的实施方案中，杂环是不饱和的杂环部分(“杂芳基”)，其是吡啶基或嘧啶基，或饱和杂环部分，其是哌啶或氮杂环丁烷。
术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等等的盐。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。固态盐可以存在一种以上晶体结构，并且也可以是水合物的形式。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括下列的盐伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，甲葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。当本发明的化合物是碱性时，可以方便地由药学可接受的无毒酸包括无机和有机酸来制备盐。这种酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷胺酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸(pamonic acid)，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，等等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应当理解的是，本文中使用的本发明化合物指的是还包括药学可接受的盐。
作为本发明的示例是实施例和本文公开的化合物的用途。在本发明内的具体化合物包括选自下面实施例公开的化合物和其药学可接受的盐和其单一非对映体的化合物。
主体化合物可在需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的患者例如哺乳动物中用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的方法，包括给予有效量的该化合物。本发明涉及本文公开的化合物作为甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂的用途。除了灵长类特别是人类之外，可以按照本发明方法治疗各种其它哺乳动物。
本发明进一步涉及制备用于抑制人类和动物中的甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的药物的方法，包括将本发明的化合物与药用载体或稀释剂进行混合。
在本方法中治疗的患者一般是哺乳动物，优选人，男性或女性，这些患者需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性。术语“治疗有效量”是指可以引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应的主体化合物的量，其由研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生探寻。应该认识到，本领域技术人员可以通过用有效量的本发明化合物来治疗患有病症的患者、或预防性治疗患有这种病症的患者，来影响神经病学和精神病学病症。本文中使用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指的是可以减缓、阻断、延滞、控制或中止本文描述的神经病学和精神病学病症的所有方法、但未必表明所有病症的症状全部被消除，以及延缓发展或降低所指明病症危险的预防性疗法，特别是在有感染这种疾病或病症倾向的患者中。
本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括具体含量的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的结合直接或间接得到的任何产品。涉及药物组合物的这种术语是指包括包含活性组分和组成载体的惰性成份的产品、以及由任何两种或多种组分的组合、络合或聚集、或由一或多种组分的分解、或由一或多种组分的其它类型反应或相互作用而直接或间接地得到的产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和药学可接受的载体混合制成的任何组合物。“药学可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。
应该理解，术语“给予(administration of)”和/或“给予(administering a)”化合物是指给需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。
按照本发明化合物作为甘氨酸转运蛋白活性尤其是GlyT1活性抑制剂的应用性，可以通过本领域已知的方法说明。将内源性表达GlyT1的人类胎盘绒膜癌细胞(JAR细胞(ATCC No.HTB-144))在96-孔Cytostar闪烁微板(Amersham Biosciences)中、在含有10％胎牛血清的RPMI 1640介质中、在青霉素(100微克/毫升)和链霉素(100微克/毫升)的存在下培养。将细胞在37℃下、在5％CO2的湿润氛围中培育40-48小时，而后进行试验。从Cytostar平皿中除去培养基，并将JAR细胞在有或者没有本发明化合物的条件下、用30微升TB1A缓冲液(120mM NaCl，2mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，5mM L-丙氨酸，用Tris碱调节至pH值7.5)培养1分钟。然后将用TB1A稀释的30微升[14C]-甘氨酸加入到每个孔中，得到10微摩尔的最后浓度。在室温下培养3小时之后，将cytostar闪烁微板密封并在Top Count闪烁计数器(Packard)上计数。在10mM未标记甘氨酸的存在下，测定[14C]-甘氨酸的非特异性吸收。除了使用10mM未标记牛磺酸测定非特异性吸收之外，按照相同方案进行[14C]牛磺酸吸收实验。为了测定效能，将一定浓度范围的本发明化合物加入到细胞中，而后加入固定浓度的[14C]甘氨酸。由试验数据的非线性曲线拟合来测定抑制[14C]甘氨酸一半具体吸收时所存在化合物浓度(IC50值)。
尤其是，在上述试验中，下列实施例化合物在抑制[14C]甘氨酸的具体吸收中具有活性，通常具有小于约10微摩尔的IC50值。在上述试验中，优选的本发明化合物在上述方法中抑制[14C]甘氨酸的具体吸收中具有活性，通常具有小于约1微摩尔的IC50值。与[14C]牛磺酸吸收(通过JAR细胞中的牛磺酸转运蛋白TauT)相比，这些化合物对于[14C]甘氨酸吸收(通过JAR细胞中的GlyT1)具有选择性。这种结果表现出化合物用作GlyT1转运蛋白活性抑制剂的固有活性。
NMDA受体对于各类的CNS过程是中枢性的，并且其在人类或其它物种的各种疾病状态中起一定作用。GlyT1转运蛋白的作用影响了围绕NMDA受体的甘氨酸的局部浓度。选择性的GlyT1抑制剂使甘氨酸从突触中的除去得到减缓，导致突触甘氨酸的水平升高。这反过来提高了在NMDA受体上的甘氨酸结合位点的占有率，随着谷氨酸盐从突触前端释放，其提高了NMDA受体的活性。因为有效功能的NMDA受体需要一定量甘氨酸，局部浓度的任何变化可以影响NMDA介导的神经传递。NMDA介导的神经传递的变化，涉及某些神经精神病学病症，例如痴呆、抑郁症和精神异常，例如精神分裂症和学习和记忆病症，例如注意力缺陷障碍和孤独症。
本发明的化合物在治疗各种与谷氨酸能神经传递功能失调有关的神经病学和精神病学病症中具有实用性，包括一或多种下列病症或疾病精神分裂症或精神异常包括精神分裂症(偏执狂的，分裂的，紧张症的或未分化的)，精神分裂症样的病症，情感分裂的病症，妄想病症，短暂性精神病症，共享精神病症，由于常规医学病症和物质-诱发或药物-诱发(苯环立定，氯胺酮及其它分离性麻醉剂，安非他明及其它提神药和可可碱)的精神病症，精神异常性精神病症(psychosispsychoticdisorder)，与情感障碍有关的精神病，短暂反应性精神病，分裂情感性精神病，“精神分裂症-系列”病症例如精神分裂样的或精神分裂型的人格障碍，或与精神病有关的疾病(例如重性抑郁症，躁狂抑郁(双向)病症，阿尔茨海默氏症和外伤后的应激反应综合症)，包括精神分裂症及其它精神异常的阳性和阴性症状；认知病症包括痴呆(与阿尔茨海默氏症、局部缺血、多重梗塞痴呆、外伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)、皮克氏病(Pick’sdisease)、库贾氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、产期缺氧症、其它常规医学病症或物质滥用有关的痴呆)；谵妄，健忘病症或年龄-相关的认知下降；焦虑病症包括急性应激反应病症，广场恐怖症，广义焦虑病症，强迫性神经失调，惊恐发作，惊恐性障碍，外伤后的应激反应病症，分离焦虑病症，社交恐怖症，特异性恐怖症，物质-诱发的焦虑病症和由于常规医学病症引起的焦虑；物质-相关病症和上瘾行为(包括物质-引起的谵妄，持续痴呆(persisting dementia)，持续遗忘病症，精神病症或焦虑病症；耐受性，依赖性或从物质包括酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、烟碱、阿片样物质、苯环利定、镇静剂、安眠药或抗焦虑药的戒断)；肥胖症，神经性贪食症和强制性进食病症；双向性精神障碍，情绪病症包括抑郁病症；抑郁症包括单向抑郁症，季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和经前烦躁不安症(PDD)，由于常规医学引起的情绪病症，和物质-引起的情绪病症；学习障碍，弥漫性发育障碍(pervasive developmentaldisorder)包括孤独癖病症，注意力病症包括注意力-缺陷多动病症(ADHD)和行为病症；NMDA受体-相关病症，例如孤独症，抑郁症，良性健忘症，儿童期学习障碍和封闭颅脑损伤；运动障碍，包括运动不能症和运动不能的-刚性综合症(包括帕金森氏症，药物诱发的帕金森氏综合征，脑炎后震颤麻痹，进行性核上麻痹，多系统萎缩，皮层退化，震颤麻痹-抗淋巴细胞血清痴呆综合征和基底神经节钙化)，药物-引起的震颤麻痹(例如神经安定药-引起的震颤麻痹，神经安定药恶性综合征，神经安定药-引起的急性张力障碍，神经安定药-引起的急性静坐不能，神经安定药-引起的迟发性运动障碍和药物-引起的姿势性震颤(postural tremor))，Gilles de Ia Tourette′s综合症，癫痫，肌肉痉挛和与肌肉痉挛状态或虚弱有关的病症，包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如休息性震颤，姿势震颤和意向震颤)，舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病，亨延顿氏舞蹈病，良性遗传性的舞蹈病，神经棘红细胞症，症状性舞蹈病，药物-引起的舞蹈病和偏侧颤搐(hemiballism))，肌阵挛(包括普通肌阵挛和焦点面肌阵挛)，抽搐(包括简单抽搐，综合性抽搐和有症状的抽搐)，和张力障碍(包括普通张力障碍例如特发性张力障碍，药物-引起的张力障碍，症状性张力障碍和突发性张力障碍(paroxymal dystonia)，和焦点性张力障碍例如睑痉挛，口下颌张力障碍，痉挛性发音困难，痉挛性斜颈，轴向张力障碍，张力障碍性指痉挛和偏瘫者张力障碍)]；尿失禁；神经元损害，包括眼睛损伤，视网膜病或眼黄斑变性，耳鸣，听力损伤和丧失，和脑浮肿；呕吐；和睡眠障碍包括失眠和嗜眠病。
在上述病症中，特别重要的是治疗下列病症精神分裂症，双向性精神障碍，抑郁症包括单向抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和经前烦躁不安病症(PDD)，学习障碍，弥漫性发育病症包括孤独病症，注意力病症包括注意力-缺乏/机能亢进病症，孤独症，痉挛病症包括Tourette′s病症，焦虑病症包括恐怖症和外伤后的应激反应病症，与痴呆有关的认知病症，AIDS痴呆，阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病，痉挛状态，肌阵挛，肌肉痉挛，耳鸣和听力损伤和丧失。
在一具体实施方案中，本发明提供了治疗认知病症的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体的认知病症是痴呆，谵妄，健忘病症和年龄-相关的认知下降。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了一种诊断工具，包括认知病症，认知病症包括痴呆、谵妄、健忘病症和年龄相关的认知下降。本文中使用的术语“认知病症”包括治疗如DSM-IV-TR所述的精神疾病。本领域技术人员将会认识到，对于精神疾病还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“认知病症”包括在其它诊断源中描述的类似病症。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了治疗焦虑病症的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体的焦虑病症是广义化焦虑病症、强迫性神经失调和惊恐发作。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)第四版的正文修订本提供了一种诊断工具，包括焦虑病症，焦虑病症是广泛性焦虑病症、强迫性神经失调和惊恐发作。本文中使用的术语“焦虑病症”包括治疗如DSM-IV-TR所述的精神疾病。技术人员将会认识到，对于精神疾病还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“焦虑病症”包括在其它诊断源中描述的类似病症。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了治疗精神分裂症或精神病的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体的精神分裂症或精神病病变是偏执狂的，分裂的，紧张症的或未分化的精神分裂症和物质-引起的精神病症。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了一种诊断工具，包括偏执狂的、分裂的、紧张症的或未分化的精神分裂症和物质-引起的精神病症。本文中使用的术语“精神分裂症或精神病”包括如DSM-IV-TR所述的精神疾病的治疗。技术人员将会认识到，对于精神疾病还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“精神分裂症或精神病”包括在其它诊断源中描述的类似病症。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了治疗物质-相关病症和上瘾行为的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体的物质-相关病症和上瘾行为是通过物质滥用引起的持续性痴呆、持续性遗忘病症、精神病症或焦虑病症；以及物质滥用的耐受性、依赖性或戒断。目前，Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了一种诊断工具，包括通过物质滥用引起的持续性痴呆、持续性遗忘病症、精神病症或焦虑病症；和物质滥用的耐受性、依赖性或戒断。本文中使用的术语“物质-相关病症和上瘾行为”包括如DSM-FV-TR中所述的那些精神疾病的治疗。技术人员将会认识到，对于精神疾病还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“物质-相关病症和上瘾行为”包括从其它诊断源中描述的类似病症。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了治疗疼痛的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体的疼痛具体表现是骨和关节疼痛(骨关节炎)，反复性运动痛，牙齿疼痛，肿瘤疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉损伤，肌纤维痛)，手术期间的疼痛(普通外科，妇科)，慢性疼痛和神经性疼痛。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了治疗与过量食物摄入有关的肥胖症或进食病症和与此有关的并发症的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。目前，肥胖症作为常规医学病症包括在International Classification of Diseases and Related HealthProblems(ICD-10)的第十版本(1992 World Health Organization)中。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了一种诊断工具，包括在影响医学病症的心理因素情况下的肥胖症。本文中使用的术语“与过量食物摄入有关的肥胖症或进食病症”包括在ICD-10和DSM-IV-TR中所描述的那些医学病症和疾病的治疗。技术人员将会认识到，对于常规医学病症还有替代的命名、疾病分类学和分类系统，而且这些系统将随着医学和科学进展而发展。由此术语“与过量食物摄入有关的肥胖症或进食病症”包括在其它诊断源中描述的类似病症。
主体化合物进一步用于预防、治疗、控制、改善或降低本文指明的疾病、障碍和病症危险的方法。
主体化合物与其它药物结合进一步用于预防、治疗、控制、改善或降低上述疾病危险的方法，其它药物包括甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的抑制剂。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物结合用于治疗、预防、控制、改善或降低本发明化合物或其它药物具有应用性的疾病或病症的危险，其中药物一起联用比任何一个单独药物更安全或更有效。这种其它药物可以通过通常使用的途径和数量与本发明化合物同时或顺序给予。当本发明的化合物与一或多种其它药物同时使用时，含有这种其它药物和本发明化合物的单位剂型形式的药物组合物是优选的。然而，组合治疗还可以包括这样的治疗，其中以不同的交迭时间给予本发明化合物和一或多种其它药物。还要考虑的是，当与一或多种其它活性组分组合使用时，本发明的化合物和其它活性组分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。相应地，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还包括含有一或多种其它活性组分的那些组分。
上述组合不但包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括本发明化合物与两种或多种其它活性化合物的组合。同样地，本发明的化合物可以与其它用于预防、治疗、控制、改善或降低本发明化合物所用于的疾病和病症的危险的药物组合使用。可以通过通常使用的途径和数量与本发明化合物同时或顺序给予这种其它药物。当本发明的化合物与一或多种其它药物同时使用时，除本发明化合物之外还含有这种其它药物的药物组合物是优选的。相应地，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一或多种其它活性组分的那些药物组合物。
本发明化合物与第二种活性组分的重量比可以变化，并取决于每个组分的有效剂量。通常，可以使用各个有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药物组合时，本发明化合物与其它药物的重量比一般在约1000∶1至约1∶1000的范围，优选约200∶1至约1∶200。本发明化合物和其它活性组分的组合通常还在上述范围之内，但在所有情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。
在这种组合物中，本发明化合物及其它活性剂可以单独或联合给予。此外，可以在给予其它药剂之前、同时或之后给予一种成份。
相应地，主体化合物可以单独或与已知对于目标适应症有益的其它药剂、或影响受体或酶的其它药物组合使用，这种组合既可以增加本发明化合物的效果、安全性、便利性，又可以降低本发明化合物的不必要的副作用或毒性。主体化合物和其它药物可以共同给予，或是共存疗法的形式，或是固定的组合形式。
在一个实施方案中，主体化合物可以与抗阿尔茨海默氏症药物、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID′s包括布洛芬、维生素E和抗淀粉状蛋白抗体的组合使用。
在另一个实施方案中，主体化合物可以在与下列药物组合使用镇静剂，安眠药，抗焦虑药，抗精神病药，抗焦虑药，环吡咯酮(cyclopyrrolones)，咪唑并吡啶类，吡唑并嘧啶类，弱安定剂，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑激素产生的药物，苯并二氮杂类，巴比妥酸盐，5HT-2拮抗剂，等等，例如阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，氨磺必利，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，busprione，仲丁巴比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜碱，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌酮，氯氮，利眠宁，氯乙双酯，氯丙嗪，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，地克拉莫，安定，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多虑平，艾司唑仑，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨，氟奋乃静，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，膦西泮，格鲁米特，哈拉西泮，氟哌啶醇，羟嗪，丙咪嗪，锂，劳拉西泮，氯甲西泮，马普替林，甲氯喹酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，甲丙氨酯，甲喹酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，尼索氨酯，硝西泮，去甲替林，奥氮平，奥沙西泮，副醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，异丙嗪，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利培酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，替马西泮，硫利达嗪，替沃噻吨，曲卡唑酯，反苯环丙胺，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯福司，三氟拉嗪，曲美托嗪，曲米帕明，乌达西泮，文拉法新，扎来普隆，齐拉西酮，唑拉西泮，唑吡旦，和其盐，和其组合，等等，或主体化合物可以与物理方法例如光疗法或电刺激联合给予。
在另一个实施方案中，主体化合物可以在与下列的组合中采用左旋多巴(有或者没有选择性的脑外脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药例如比哌立登(任选以其盐酸盐或乳酸盐形式)和三苯海索(苯海索(benzhexol))盐酸盐，COMT抑制剂例如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，NMDA受体拮抗剂，血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂例如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，利舒脲，那高利特，培高利特和普拉克索。应理解，多巴胺激动剂可以是药学可接受的盐的形式，例如阿仑替莫氢溴酸盐，溴隐亭甲磺酸盐，非诺多泮甲磺酸盐，那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。
在另一个实施方案中，主体化合物可以与下列化合物组合使用吩噻嗪、硫杂蒽、杂环二苯并氮杂、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类的抗精神病药。吩噻嗪类的合适例子包括氯丙嗪，美索达嗪，硫利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。硫杂蒽类的合适例子包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂的一个例子是氯氮平。丁酰苯的一个例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个例子是匹莫齐特。吲哚酮的一个例子是molindolone。其它抗精神病药包括洛沙平，舒必利和利培酮。应理解，当抗精神病药与主体化合物组合使用时，其可以是药学可接受的盐的形式，例如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利哒嗪、醋奋乃静马来酸盐、盐酸氟奋乃静、氟奋乃静enathate、氟奋乃静癸酸盐、盐酸三氟拉嗪、替沃噻吨盐酸盐、氟哌啶醇癸酸盐、洛沙平琥珀酸盐和吗茚酮盐酸盐。奋乃静、氯普噻吨、氯氟平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。由此，主体化合物可以与下列药物组合使用醋奋乃静，阿仑替莫，阿立哌唑，氨磺必利，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，安定，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌啶醇，左旋多巴，左旋多巴与苄丝肼，左旋多巴与卡比多巴，利舒脲，洛沙平，美索达嗪，molindolone，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，匹莫齐特，普拉克索，喹硫平，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫利达嗪，替沃噻吨，三氟拉嗪或齐拉西酮。
在另一个实施方案中，主体化合物可以与抗抑郁药或抗焦虑药组合使用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)；单胺氧化酶的可逆转抑制剂(RIMAs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型的抗抑郁药，苯并二氮杂类，5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂，和促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。具体药物包括阿米替林，氯米帕明，多虑平，丙咪嗪和曲米帕明；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺文拉法新；度洛西汀；阿瑞匹坦(aprepitant)；安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，氯氮，安定，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆，和其药学可接受的盐。
本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，并且可以单独或与常规无毒药学可接受的载体、助剂和赋形剂一起配制成适合于各个给药途径的合适剂量单位制剂。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴子等等之外，本发明的化合物可有效用于治疗人类。
本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括预定数量或比例的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的结合直接或间接得到的产品。关于药物组合物的术语意指包括一种产品，这种产品包括一或多种活性组分和任选的包括惰性成份的载体，以及由任何两种或多种组分的组合、络合或聚集而直接或间接得到的任何产品，或由一或多种组分的溶解或由一或多种组分的其它类型反应或相互作用而得到的任何产品。一般说来，药物组合物是通过将活性组分与液体载体或细碎的固体载体、或这两种载体均匀且紧密地结合来制备的，而后如果需要的话，将产品做成目标制剂的形状。在药物组合物中，依据疾病的过程或症状，以足以产生预期效果的数量包含活性主体化合物。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和药学可接受的载体混合制成的任何组合物。
为口服使用而设计的药物组合物，可以按照制备药物组合物领域的任何已知的方法来制备，且为了提供药学上精美的和适口的制品，这种药物组合物可以包含一或多种选自下列的试剂甜味剂，增香剂，着色剂和防腐剂。在与无毒的、药学可接受的、适合于制备片剂的赋形剂的混合物中，片剂含有活性组分。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。用于口服的组合物还可以以硬明胶胶囊的形式提供，其中将活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊的形式，其中将活性组分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。可以通过本领域已知的标准方法制备水悬浮液、油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、水包油乳化剂和无菌可注射的水溶液或油质的悬浮液。
在治疗需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的病症过程中，合适的剂量水平一般大约为每天0.01至500mg/kg患者体重，其可以以单一或多剂量形式给予。优选，剂量水平每天约0.1至约250mg/kg；更优选每天约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至250mg/kg，每天约0.05至100mg/kg，或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服给药，优选以片剂的形式给所治疗的患者提供组合物，片剂含有1.0至1000毫克的活性组分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克用于症状调节剂量的活性组分。该化合物可以按照每天1至4次的方案给予，优选每天一次或两次。可以调节剂量方案以达到最理想的治疗效果。然而应当理解，对于任何具体患者，给药的具体剂量水平和频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、排泄速率、药物组成、具体病症的严重度和所进行治疗的宿主。
在下列化学说明书和下述实施例中使用的缩写是DCM二氯甲烷；KHMDS二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾；EDCI1-[3-(二甲基-氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc乙酸乙酯；Ra-Ni兰尼镍；HOBt羟基苯并三唑；THF四氢呋喃；MeOH甲醇；DIEA二异丙基乙胺。
在下面反应方案和实施例中说明了制备本发明化合物的一些方法。起始原料和必要的中间体在某些情况下可商业购买，或可以按照文献方法或本文说明的方法制备。
除了文献中已知的或试验方法中举例说明的其它标准操作之外，本发明的化合物可以通过使用如下列反应方案所示的反应来制备。如反应方案所示的取代基编号，没有必要与权利要求中所使用的相互关联，并且常常为了清晰起见，显示与化合物连接的单一取代基，其中多重取代基在上文的定义中是允许的。产生本发明化合物所使用的反应物，是通过采用如本文反应方案和实施例所示的反应制备的，除了其它标准操作例如酯水解、保护基的断裂等等之外，可以按照文献中已知的或举例说明的试验方法来进行。
在某些情况下最终产物可以例如通过取代基的调控加以进一步改变。这些操作可能包括，但不局限于还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，其是本领域技术人员通常已知的。在某些情况下可以改变进行上述反应方案的顺序，以便于反应或避免不需要的反应产物。提供了下列实施例以使本发明可以更彻底地被理解。这些实施例仅仅是说明性的，不应该被看作是以任何方式限制本发明。
反应方案I 按照本发明化合物(其中R4是氢，R5是氢)的常规反应方案I中所说明的，采用KHMDS将合适取代的4-氰基哌啶去质子化，而后与(溴甲基)-环丙烷进行亲核芳香取代反应，提供I-2。将该物质与HCl接触，除去Boc保护基，得到游离胺，将游离胺在标准反应条件下用磺酰氯处理，提供相应的氨磺酰。在氢气氛围下，采用Ra-Ni进行氢化，提供相应的胺，将胺在标准反应条件下进行酰化，提供最后的物质。在这种情况下，所有使用的磺酰氯、酰基氯和羧酸是可商业购买的，并由4-氰基哌啶起始。
方案1 4-氰基-4-(环丙基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-2)将4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯I-1(1.0克，4.8毫摩尔)的THF(20毫升)溶液在室温下用KHMDS(9.6毫升，1.0M溶液，在THF中，9.6毫摩尔)处理。30分钟之后，逐滴加入(溴甲基)环丙烷(0.47毫升，4.8毫摩尔)，并搅拌该混合物，直至LCMS表明反应完成。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液(50毫升)中，并用EtOAc(3×50毫升)提取，将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到4-氰基-4-(环丙基-甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-2，M+H+＝265.2)。该物质可不经进一步纯化而用于后续反应中。
4-(环丙基甲基)哌啶-4-腈盐酸盐(I-3)将4-氰基-4-(环丙基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-2，3.6克，13.6毫摩尔)用HCl(40毫升，4.0M溶液，在二烷中)处理，并在室温下搅拌2小时，而后减压浓缩，得到4-(环丙基甲基)-哌啶-4-腈盐酸盐(I-3，M+H+＝165.1)，其不用进一步纯化就可以使用。
4-(环丙基甲基)-1-(乙磺酰基)哌啶-4-腈(I-4)在0℃，将4-(环丙基甲基)哌啶-4-腈盐酸盐(I-3，2.5克，12.5毫摩尔)的CH2Cl2(130毫升)悬浮液用i-Pr2NEt(8.7毫升，50毫摩尔)和EtSO2Cl(1.8毫升，18.7毫摩尔)逐滴处理。2小时之后，加入1MNaOH水溶液(40毫升)猝灭反应，并搅拌18小时，而后用CH2Cl2(3×50毫升)提取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到4-(环丙基甲基)-1-(乙磺酰基)哌啶-4-腈(I-4，M+H+＝256.1)类白色无定形固体。该物质可不经进一步纯化而用于后续反应中。
1-[4-(环丙基甲基)-1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]六亚甲基四胺(I-5)将4-(环丙基甲基)-1-(乙磺酰基)哌啶-4-腈(I-4，3.1毫克，11.1毫摩尔)的2M NH3/MeOH(50毫升)溶液用过量Raney镍处理，并在H2(40psi)氛围中、在Parr装置上摇动。5小时之后，将反应通过硅藻土(MeOH洗涤)过滤，并减压浓缩，得到1-[4-(环丙基甲基)-1-(乙磺酰基)-哌啶-4-基]六亚甲基四胺(I-5，M+H+＝261.2)黄色油。该物质可不经进一步纯化而用于后续反应中。
2，4-二氯-N-{[4-(环丙基甲基)-1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺(I-6)在0℃，将1-[4-(环丙基甲基)-1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]六亚甲基四胺(I-5，250毫克，1.0毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液用i-Pr2NEt(1毫升，5.7毫摩尔)、2，4-二氯苯甲酰基氯(200μl，1.43毫摩尔)处理，并搅拌15分钟，而后温热至室温。1小时之后，加入1MNaOH水溶液(10mL)淬灭反应，并搅拌1小时，而后用CH2Cl2(3×20mL)提取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到2，4-二氯-N-{[4-(环丙基甲基)-1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺(I-6)类白色无定形固体。分析LCMS单峰(214nm)，3.328min。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(t，J＝8Hz，1H)，3.63(d，J＝6.3Hz，2H)，3.41(m，2H)，3.35(m，2H)，2.98(q，J＝7.2Hz，1H)，1.68(m，5H)，1.39(m，5H)，0.68(m，1H)，0.56(d，J＝8Hz，1H)。HRMSm/z 433.1091(C19H26Cl2N2O3S+H+要求433.1091)。
如反应方案I所示来合成表1中的化合物，但将如反应方案和上述实施例所述的适当取代的磺酰氯和/或酰基氯/羧酸进行替换。必要的起始原料是可商业购买的、在文献中描述的，或由有机合成领域技术人员不用过度实验就很容易地合成。
表1


尽管已经描述并参考其某些实施方案来说明了本发明，本领域技术人员将会理解，可以在不背离本发明的精神和范围下进行各种修改、改变、改进、替代、删除或增加。
权利要求
1.式I的化合物及其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体 其中R2选自(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)杂环，其被R2a、R2b和R2c取代，(3)C1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基，-NR10R11、苯基或杂环取代，其中苯基或杂环被R2a、R2b和R2c取代，(4)C3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，其中R10和R11独立地选自(a)氢，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代；其中R12和R13独立地选自氢和-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，(d)苄基，(e)苯基，和(5)-C1-6烷基-(C3-6环烷基)，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代；R2a、R2b和R2c独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，其是未取代的或被下列取代(a)1-6个卤素，(b)苯基，(c)C3-6环烷基，或(d)-NR10R11，(4)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素取代，(5)羟基，(6)-SCF3，(7)-SCHF2，(8)-SCH3，(9)-CO2R9其中R9独立地选自(a)氢，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(c)苄基，和(d)苯基，(10)-CN，(11)-SO2R9，(12)-SO2-NR10R11，(13)-NR10R11，(14)-CONR10R11，和(15)-NO2；R3是C1-6烷基或C3-6环烷基，其独立地是未取代的或被1-6个卤素、羟基、-NR10R11或杂环取代，杂环被R2a、R2b和R2c取代；R4和R5独立地选自(1)氢，和(2)C1-6烷基，其是未取代的或被卤素或羟基取代，或R4和R5在一起形成C3-6环烷基环；A选自(1)-O-，和(2)-NR10-；m是0或1，当m是零时，R2直接与羰基相连接。
2.权利要求1的化合物，其中R4是氢、R5是氢。
3.具有式Id′的权利要求2的化合物及其药学可接受的盐和其单一对映体和非对映体
4.权利要求1的化合物，其中R2选自(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)呋喃基，其被R2a、R2b和R2c取代，(3)C1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、苯基或-NR10R11取代，其中苯基被R2a、R2b和R2c取代，(4)C3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，和R2a、R2b和R2c独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3，(7)-OCHF2，(8)-SCF3，(9)-SCHF2，和(10)-NH2。5.权利要求4的化合物，其中R2是苯基或呋喃基，R2a、R2b和R2c独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3，(7)-OCHF2，(8)-SCF3，(9)-SCHF2，和(10)-NH2。
6.权利要求5的化合物，其中R2是苯基，R2a、R2b和R2c独立地选自(1)氢，(2)氟，(3)氯，(4)溴，(5)-OCH3，(6)-CF3，和(7)-NH2。
7.权利要求6的化合物，其中R2选自(1)2，3-二氟苯基，(2)2，4-二氟苯基，(3)2，4-二氯苯基，(4)2-氯-4-氟苯基，(5)2-氯-6-氟苯基，和(6)2-氯-4，6-二氟苯基，
8.权利要求1的化合物，其中R3是C1-6烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R3是-CH2CH3。
10.选自下列的化合物 或其药学可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
12.在需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
13.制备用于在需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物的方法，包括将权利要求1的化合物或其药学可接受的盐与药用载体或稀释剂进行混合。
14.在需要的哺乳动物患者中治疗与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能失调有关的神经病学和精神病学病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
15.在需要的哺乳动物中治疗精神分裂症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及可抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的环丙基哌啶化合物、且该化合物可用于治疗与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能失调有关的神经病学和精神病学病症、以及其中涉及甘氨酸转运蛋白GlyT1的疾病。
文档编号C07D211/68GK101031547SQ200580033117
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月26日 优先权日2004年9月30日
发明者C·W·林兹利, D·D·威斯诺斯基, S·E·沃尔肯伯格 申请人:默克公司