专利名称：制备井冈霉烯胺的方法
技术领域：
本发明涉及下面结构式(1)表示的井冈霉烯胺(valienamine)的制备方法。更具体地，本发明涉及通过使用碱，由阿卡波糖(acarbose)或阿卡波糖衍生物制备井冈霉烯胺的方法。
背景技术井冈霉烯胺是制备伏格列波糖(voglibose)的核心前体，伏格列波糖是治疗糖尿病、抑制饭后血糖水平突然升高的有效降血糖药物[碳水化合物研究，140，185(1985)；J.Med.Chem.，29，1038(1988)；美国专利4,701,559(1987)]。
合成井冈霉烯胺的常规方法分成两类。第一种类型是由碳水化物总体合成井冈霉烯胺，第二种是由其中具有井冈霉烯胺部分的有效霉素或阿卡波糖制备井冈霉烯胺。
发明内容
技术问题在由碳水化合物总体合成井冈霉烯胺中，可由诸如D-葡萄糖[Chem.Pharm.Bull.，36，4236(1988)；J.Org.Chem.，57，3651(1992)]和D-木糖[J.Antibiot.，53，430(2000)]的碳水化合物经济地制备井冈霉烯胺。然而，这种总体合成方法因为合成反应需要至少10个反应步骤而过于复杂，因此不能被采用进行大量生产。
因此，提出了由已知具有井冈霉烯胺部分的化合物如有效霉素或阿卡波糖制备井冈霉烯胺的方法，以克服上述总体合成方法的缺陷。例如，已知通过使具有苄基保护基的有效氧胺(validoxyamine)衍生物与NBS(N-溴琥珀酰亚胺)在诸如DMF(二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)的溶剂中反应，能以约36-50％的产率制备井冈霉烯胺衍生物，所述有效氧胺衍生物可由有效霉素制备[Chemistry Letters，725(1989)；J.Chem.Soc，Perkin Trans I，3287(1991)]。然而，这种方法还存在某些缺点，例如使用有害试剂如DMF、DMSO和NBS作为溶剂或氧化剂，产生各种副产物。
WO 2004/000782描述一种在TFA(三氟乙酸)的强酸溶剂由阿卡波糖或有效霉素制备井冈霉烯胺新方法，作为解决上述问题的方案。该方法与其它常规方法相比，更适合于大量生产，但是也存在使用相对较贵并有害的溶剂如TFA的缺陷。
技术方案因此，本发明人开发出一种简便和经济地制备井冈霉烯胺的方法，以减少现有技术领域的缺陷。根据本发明，使用碱，可以从阿卡波糖或阿卡波糖衍生物方便地获得井冈霉烯胺，因此本发明是一种适合于大量生产井冈霉烯胺的经济的方法。
有益的效果本发明目的是提供一种使用碱，由阿卡波糖或阿卡波糖衍生物制备井冈霉烯胺的方法，该方法解决了制备井冈霉烯胺的常规方法所产生的缺陷。
为达到所述目的，本发明提供了使用碱，由结构式(2)表示的阿卡波糖或阿卡波糖衍生物制备结构式(1)表示的井冈霉烯胺的方法。
阿卡波糖衍生物是具有一个或多个与井冈霉烯胺骨架相连的糖类的化合物，通常是具有以下结构式表示的单糖或二糖的衍生物。
根据本发明，可以使用低成本的试剂，碱，来制备井冈霉烯胺，因此本发明的方法是适合于大量生产的经济型方法。
实施本发明的最佳方式本发明制备井冈霉烯胺的方法由以下反应式示意表达。
反应式1 本发明中，可以使用各种无机碱和有机碱作为碱，例如，不具体限于，氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、有机胺等。
合适的碱包括氢氧化物类，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化钡(Ba(OH)2)，氢氧化四铵类如氢氧化四甲铵(NMe4OH)、氢氧化四乙铵(NEt4OH)；碳酸盐类，金属碳酸盐(MCO3)(其中，M是碱金属或碱土金属)如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)；碳酸氢盐如金属碳酸氢盐(MHCO3)如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)；磷酸盐如三代磷酸钠(Na3PO4)、三代磷酸钾(K3PO4)、二代磷酸钠(Na2HPO4)；和有机胺，如NR1R2R3(其中，R1、R2和R3可以相同或不同，独立地是有1-4个碳的烷基)，如二异丙基乙胺、三丙胺、三乙胺。
在各种碱中选择合适的碱时考虑各碱的碱强度。本发明中，碱强度是决定反应速率和反应条件时的最重要的因素。如果碱强度较高，则反应速率相对较快。通常，碱强度可以以离解常数(pKa)表征。例如，羟基(OH-)的pKa为15.7，羧基(CO32-)的pKa为10.3，有机胺的pKa为10，三磷酸根基团(PO43-)的pKa为12.7，碳酸氢根基团(HCO3-)的pKa为6.4。本发明中，优选使用pKa至少为6的碱，最优选使用pKa至少为10的碱。
对碱的用量没有特别的限制，但优选使用超过阿卡波糖或其衍生物量的碱，碱用量优选为阿卡波糖或其衍生物的5当量或更多。
通常使用反应溶剂，如水或水与水混溶的有机溶剂的混合物，使反应物平稳反应。优选的水混溶的有机溶剂是醇类，如甲醇、乙醇和乙二醇。对反应溶剂量没有特别的限制，但优选使用为阿卡波糖或其衍生物重量的5倍或更多，更优选使用为阿卡波糖或其衍生物重量的5-30倍。优选在反应过程中使反应混合物进行回流。优选的反应温度为大于或等于60℃，优选的反应时间为大于或等于12小时。更优选的反应温度为80℃-120℃，更优选的反应时间为24-72小时。
由该反应混合物形成的井冈霉烯胺可以采用本领域常用的纯化方法方便地纯化。例如，考虑到井冈霉烯胺的物理性质如水溶性，可以使用离子交换树脂。此外，形成的井冈霉烯胺可采用如结晶的纯化方法进一步纯化。
根据本发明，结合了阿卡波糖骨架的糖类可以使用碱除去，因此，与阿卡波糖相比只是结合的糖数量不同的阿卡波糖衍生物可以按照与阿卡波糖相同的反应路线进行反应。因此，阿卡波糖衍生物的反应条件和纯化工艺与下面反应式2所示的阿卡波糖的反应条件和纯化工艺基本相同。
反应式2
在反应式2中，碱与上面定义的相同。
由下面的实施例进一步说明本发明，但是，这些实施例不构成对本发明范围的限制。
本发明方式实施例实施例1由阿卡波糖(1)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(10g)和氢氧化钠(9.3g)加入水(200mL)中，然后回流48小时。将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸溶液中和，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(1.1g)。
形成的产物(井冈霉烯胺)的氢NMR谱如下1H NMR(D2O，300MHz)3.35(m，1H)，3.49(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，4.02(d，1H)，5.61(d，1H)实施例2由阿卡波糖(2)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(10g)和氢氧化钾(10.5g)加入水(180mL)中，然后回流48小时。将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸溶液中和，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(1.0g)。
实施例3由阿卡波糖(3)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(1.0g)和氢氧化钙(1.6g)加入水(20mL)中，然后回流60小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.12g)。
实施例4由阿卡波糖(4)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(1.0g)和八水合氢氧化钡(6.8g)加入水(20mL)中，然后回流55小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.09g)。
实施例5由阿卡波糖(5)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(1.0g)和碳酸钠(2.0g)加入水(20mL)中，然后回流72小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.08g)。
实施例6由阿卡波糖(6)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(1.0g)和碳酸氢钠(1.8g)加入水(20mL)中，然后回流72小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.09g)。
实施例7由阿卡波糖衍生物(二糖)(7)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖衍生物(二糖，2.0g)和氢氧化钾(2.0g)加入水(40mL)中，然后回流48小时。将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸溶液中和，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.2g)。
实施例8由阿卡波糖衍生物(二糖)(8)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖衍生物(二糖，2.0g)和氢氧化钠(1.6g)加入水(40mL)中，然后回流40小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.18g)。
实施例9由阿卡波糖(9)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(5g)和氢氧化四甲铵(20g)加入水(50mL)中，然后回流40小时。将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸溶液中和，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.4g)。
实施例10由阿卡波糖(10)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(2g)和三代磷酸钾(9.8g)加入水(20mL)中，然后回流45小时。将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸溶液中和，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.17g)。
实施例11由阿卡波糖(11)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(2g)和三代磷酸钠(7.5g)加入水(20mL)中，然后回流48小时。将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸溶液中和，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.19g)。
实施例12由阿卡波糖(12)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(5g)和二代磷酸钠(16.5g)加入水(50mL)中，然后回流4天。将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸溶液中和，然后浓缩。浓缩的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.35g)。
实施例13由阿卡波糖衍生物(二糖)(13)制备井冈霉烯胺将阿卡波糖(2g)和二异丙基乙胺(20mL)加入水(5mL)中，然后回流3天。减压浓缩反应混合物，然后用水(50mL)稀释。将形成的反应混合物用阳离子交换树脂(Amberlite IR-120H)和弱酸阳离子交换树脂(Amberlite CG-50)进行纯化。结果，获得纯的井冈霉烯胺(0.16g)。
工业应用合成井冈霉烯胺常规方法由于需要多个反应步骤并可能产生多种副产物而不适合于大量生产。本发明提供一种适合进行大量生产井冈霉烯胺的方法，该方法简化了反应步骤并减少反应副产物。此外，本发明将碱用于阿卡波糖或阿卡波糖衍生物的反应，因此，与使用有害的有机溶剂的常规方法相比，这种方法是一种有害性小的方法。
权利要求
1.制备以下结构式(1)的井冈霉烯胺的方法，该方法通过使用碱，由阿卡波糖或阿卡波糖衍生物来制备所述的井冈霉烯胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自以下组金属氢氧化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述金属氢氧化物是氢氧化钙或氢氧化钡。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述金属碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述金属碳酸氢盐是碳酸氢钠或者碳酸氢钾。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱是三代磷酸钠或三代磷酸钾。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱是NR1R2R3，其中，R1、R2和R3可以相同或不同，独立地是有1-4个碳的烷基。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，碱的离解常数(pKa)至少为6。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，碱的离解常数(pKa)至少为10。
全文摘要
本发明提供通过使用碱，由阿卡波糖或阿卡波糖衍生物来制备井冈霉烯胺的方法。与制备井冈霉烯胺的常规方法相比，本发明的方法提供的改进方法简化了反应步骤和减少了反应副产物。
文档编号C07C213/08GK101048365SQ200580036363
公开日2007年10月3日 申请日期2005年12月2日 优先权日2005年3月16日
发明者边一锡, 金周晟, 申晟譓, 金完柱 申请人:化学技术研究株式会社