5－ht7受体拮抗剂的制作方法

专利名称：：5－ht7受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对5-HT7受体具有药理学活性的化合物，更具体地，涉及某些四氢异喹啉取代的磺酰胺化合物，涉及这类化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及它们的治疗用途，特别用于治疗和/或预防诸如CNS病症的5-HT7参与的疾病。
背景技术：
：近年来，通过更好地了解与靶疾病相关的蛋白和其它生物分子的结构，极大地帮助了对新治疗剂的探索。已作为广泛研究主题的一类重要的蛋白是5-羟色胺(血清素，5-HT)受体家族。1993年发现的5-HT7受体属于该家族，并作为有价值的新的药物靶点引起了极大关注(Terrón，J.A.Idrugs，1998，vol.1，no.3，第302-310页“The5HT7receptorAtargetfornoveltherapeuticavenues？”(5-HT7受体新治疗途径的靶点吗？))。5-HT7受体已从大鼠、小鼠、豚鼠和人cDNA中克隆出并表现高度的种间同源性(约95％)，但是其独特性在于其与其它5-HT受体具有低的序列同源性(小于40％)。它在中枢神经系统(CNS)(在下丘脑(尤其是交叉上核)和丘脑中最高)和其它外周组织(脾、肾、肠、心脏和冠状动脉)的具体结构中的表达方式表明5-HT7受体参与多种功能和病理学。诸如三环抗抑郁药、典型和非典型抗精神病药和一些5-HT2受体拮抗剂的多种治疗剂对重组的和功能性的5-HT7受体表现出中度至高度亲和性的事实加强了该理论。功能上，5-HT7受体参与哺乳动物的昼夜节律的调节(Lovenberg，T.W.等人Neuron，1993，11449-458“Anoveladenylylcyclase-activatingserotoninreceptor(5-HT7)implicatedintheregulationofcircadianrhythms”(新的腺苷酰环化酶活化的血清素受体(5-HT7)参与昼夜节律的调节))。公知昼夜节律的打破与多种CNS病症相关，该CNS病症尤其包括抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、轮班工作者综合征和时差症。分布和早期的药理学数据也表明5-HT7受体参与血管舒张。这已在体内被证实(Terrón，J.A.，BrJPharmacol，1997，121563-571“Roleof5-HT7receptorsinthelonglastinghypotensiveresponseinducedby5-hydroxytryptamineintherat”(大鼠中5-HT7受体在5-羟色胺诱导的长效低血压反应中的作用))。因此选择性的5-HT7受体激动剂具有作为新的升血压药的可能性。通过脑血管的平滑肌松弛，5-HT7受体与偏头痛的病理生理学相关(Schoeffter，P.等人，1996，BrJPharmacol，117993-994；Terrón，J.A.，2002，Eur.J.Pharmacol，4391-11“Isthe5-HT7receptorinvolvedinthepathogenesisandprophylactictreatmentofmigraine？”(5-HT7受体参与偏头痛的发病机理和预防性治疗吗？))。以相似的方式，5-HT7参与肠和结肠组织的平滑肌松弛，这使得该受体成为治疗肠易激综合征的靶点(DePonti，F.等人，2001，Drugs，61317-332“Irritablebowelsyndrome.Newagentstargetingserotoninreceptorsubtypes”(肠易激综合征。靶向血清素受体亚型的新药物))。最近，它还涉及尿失禁(BritishJ.ofPharmacology，Sept.2003，140(1)53-60“Evidencefortheinvolvementofcentral5HT-7receptorsinthemicuritionreflexinanaeshetizedfemalerats”(证据显示在麻醉的雌性大鼠中，中枢的5HT-7受体参与排尿反射))。鉴于5-HT7受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗应用，大量的努力关注于寻找选择性配体。尽管在此方面进行了极大的探索努力，但是只报道了非常少的具有选择性5-HT7拮抗剂活性的化合物(Wesolowska，A.，PolishJ.Pharmacol，2002，54327-341，“Inthesearchforselectiveliandsof5-HT5，5-HT6and5-HT7serotoninreceptors”(寻找5-HT5、5-HT6和5-HT7血清素受体的选择性配体))。WO97/48681公开了用于治疗CNS病症的为5-HT7受体拮抗剂的磺酰胺衍生物。其中硫原子与芳香基团和含N的杂环基连接，该含N的杂环基任选地还含有选自氧或硫的杂原子。WO97/29097描述了用于治疗病症的磺酰胺衍生物，在该病症中，拮抗5-HT7受体是有益的。其中硫原子与芳香基团和C1-C6烷基取代的N原子连接。WO97/49695还描述了磺酰胺衍生物，在该磺酰胺衍生物中与硫原子连接的N也被完全地取代，例如形成哌啶的一部分。WO03/048118描述了另一组5-HT7受体拮抗剂。在该专利申请中为芳基和杂芳基磺酰胺衍生物，其中该磺酰胺基团是另外带有氨基取代基的环烷烃环或环烯烃环上的取代基。与硫原子连接的N被完全取代。WO99/24022公开了用于CNS病症并结合血清素受体，尤其是结合5-HT7的四氢异喹啉衍生物。WO00/00472提及了作为5-HT7受体拮抗剂的化合物。这些化合物含有含N的稠合杂环，如四氢异喹啉。EP21580和EP76072描述了具有抗心律不齐活性的、对应于通式R2N(CH2)n-NH-SO2R1的磺酰胺化合物，其中没有提到5-HT7活性。仍然亟需寻找对受体5-HT7具有药理学活性的化合物，该化合物具有有效性和选择性，并具有良好的“可药性”性能，即与给药、分布、代谢和排泄相关的良好药物特性。发明概述现在我们发现了一族结构独特的磺酰胺化合物，它们特别为5-HT7受体的选择性抑制剂。该族化合物具有通过3-或4-亚甲基哌啶与磺酰胺部分连接的四氢异喹啉部分。我们发现这些化合物对人5-HT7受体表现出nM范围(10-100nM)的IC-50值，且相对于5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、D1、D2、D3、D4、肾上腺素能α1A、α1B、α1B、β1和β2受体，这些化合物对5-HT7受体显示出选择性。在一方面，本发明涉及式I的化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物其中W是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-HC＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；其中t为1、2或3；R8和R9各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、卤素；且其中该1，2，3，4-四氢异喹啉基团通过亚甲基与该哌啶环的3位或4位连接。另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含如上定义的化合物或其药物可接受的盐、对映异构体、前药或溶剂化物，以及药物可接受的载体、助剂或介质。又一方面，本发明涉及如上定义的化合物在制备用于治疗5-HT7介导的疾病或疾病状态的药物中的用途，所述疾病或疾病状态是由中枢和外周血清素-控制功能衰退引起的疾病，例如疼痛、睡眠障碍、轮班工作者综合征、时差症、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑症、精神病、精神分裂症、认知和记忆障碍、由缺血性事件导致的神经元变性、诸如高血压的心血管疾病、肠易激综合征、炎性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。本发明的详细说明本发明的典型化合物相对于其它5-HT受体有效并选择性地抑制5-HT7受体，所述其它5-HT受体如5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A，D1、D2、D3、D4，肾上腺素能α1A、α1B、α1B、β1和β2受体、速激肽NK-1阿片受体，GABA受体，雌激素受体，谷氨酸受体，腺苷受体，烟碱受体，毒蕈碱受体和钙通道、钾通道和钠通道和神经递质转运体(血清素、多巴胺、去甲肾上腺素、GABA)。在式(I)的化合物的上述定义中，以下术语具有如下所示的含义“烷基”是指直链或支链的烃链基团，由碳原子和氢原子组成，不含不饱和，具有一至八个碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基例如为芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基等。如果被芳基取代，我们得到“芳烷基”基团，如苄基和苯乙基。“烯基”指具有至少2个C原子，并具有一个或多个不饱和键的烃基基团。“环烃基”是指稳定的3元至10元的单环或双环基团，所述环烃基为饱和或部分饱和的，并且完全由碳和氢原子组成，如环己基或金刚烷基。除说明书中另有具体的说明外，术语“环烃基”意为包括任选地被一个或多个取代基取代的环烃基基团，该取代基例如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等等。“芳基”指单环和多环基团，包括含有独立的和/或稠合的芳基基团的多环基团。典型的芳基基团含有1-3个独立的或稠合的环及6个至约18个碳环原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基(anthracyl)基团。所述芳基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基例如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨烷基、酰基、烷氧基羰基等等。“杂环基”指稳定的3元至15元环基团，其由碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成，优选具有一个或多个杂原子的4元至8元环，更优选具有一个或多个杂原子的5元至6元环。为了本发明的目的，该杂环可以是单环、双环或三环体系，可包括稠环体系；并且在所述杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；且杂环基团可以是部分或全部饱和的或是芳香的。这类杂环的例子包括但不局限于氮杂、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素(coumarine)、吗啉、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、三唑、咪唑等。“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上文定义的烷基基团，烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“烷氧基羰基”指式-C(O)ORa的基团，其中Ra是如上文定义的烷基基团，所述烷氧基羰基例如为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。“烷硫基”指式-SRa的基团，其中Ra是如上文定义的烷基基团，所述烷硫基例如为甲硫基、乙硫基、丙硫基等。“氨基”指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，任选地被季铵化。“卤素”或“卤”是指溴、氯、碘或氟。本文所提到的在本发明所述化合物中的被取代的基团是指可在一个或多个可利用位置上被一个或多个适当的基团取代的特定部分，该适当的基团例如为卤素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；诸如C1-6烷酰基基团的烷酰基，如酰基等等；羰酰胺基；烷基基团，其包括那些具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子且更优选1至3个碳原子的烷基基团；烯基和炔基基团，其包括具有一个或多个不饱和键且具有2至约12个碳或2至约6个碳原子的基团；烷氧基基团，其具有一个或多个氧键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；诸如苯氧基的芳氧基；烷硫基基团，其包括那些具有一个或多个硫醚键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基亚磺酰基基团，其包括那些具有一个或多个亚磺酰基键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基基团，其包括那些具有一个或多个磺酰基键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；氨烷基基团，例如具有一个或多个氮原子且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；碳环芳基，其具有6个或更多个碳，特别是苯基、萘基和诸如苄基的芳烷基。除非另有说明，被任选取代的基团可在该基团的每一个可取代位置上含有取代基，且每个取代都独立于其它取代。本发明的各个具体化合物包括实施例中的化合物1-78，其或者为盐或者为游离碱形式。在一实施方案中，上述式I的化合物中的四氢异喹啉未被取代。R1至R7都为H。这种化合物得到良好的活性结果。在另一实施方案中，R2为烷氧基，优选甲氧基，四氢异喹啉的剩余取代基(R1和R3至R7)为H。在另一实施方案中，R2和R3为烷氧基，优选甲氧基，四氢异喹啉的剩余取代基(R1和R4至R7)为H。在另一实施方案中，与所述磺酰胺连接的基团W为芳香的，如取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的苯基。当W为烷基取代、烷氧基取代或卤素取代的苯基时得到良好的结果。特别地，优选具有一个或多个相同或不同的卤素取代基的卤素取代的苯基。在一实施方案中，重要的是1，2，3，4-四氢异喹啉基团通过亚甲基与哌啶环的4位连接。以这种位置连接四氢异喹啉时得到最好的结果。可将关于W、R1至R7和连接位置的上述实施方案和优选值进行组合以得到进一步优选的化合物。上述实施方案中代表性化合物优选为2-[1-(5-氯-2，4-二氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、2-[1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、2-[1-(2，5-二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、2-[1-(甲苯-3-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、2-[1-(2-氯-4，5-二氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、2-[1-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、2-[1-(2-溴-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐、2-[1-(萘-1-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。由上述式(I)的所示的本发明化合物可以包括取决于手性中心存在的对映体或取决于多重键(如Z、E)存在的异构体。所述单一的异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物都在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明所述化合物也意味着包括那些仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面有区别的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替，或碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮代替外，具有本发明结构的化合物也属于本发明的范围。术语“药物可接受的盐、溶剂化物、前药”指任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物，或对接受者给药后能够(直接或间接)提供本文所述化合物的任何其它化合物。然而，可以理解非药物可接受的盐也在本发明的范围之内，因为那些盐也可以用于制备药物可接受的盐。可以通过本领域已知方法实现所述盐、前药和衍生物的制备。例如，本发明提供的化合物的药物可接受的盐是由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成的。通常，例如，在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸反应制备这些盐。通常，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加合盐的实例包括无机酸加合盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，以及有机酸加合盐，如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加合盐的实例包括无机盐，如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐，以及有机碱盐，如乙二胺盐、乙醇胺盐、N，N-二亚烷基乙醇胺盐、三乙醇胺盐、葡萄糖胺盐和碱性氨基酸盐。特别适宜的衍生物或前药是这些化合物相对于母体种类，当将这些化合物对患者给药时，增加本发明所述化合物的生物利用度(例如通过使口服给药的化合物更易被吸收到血液中)，或者其增强母体化合物向生物区室(如脑或淋巴系统)的输送。任何为式(I)的化合物的前药的化合物均在本发明的范围之内。术语“前药”以其最广泛的意义被使用并且包括那些在体内转化为本发明所述化合物的衍生物。这样的衍生物容易被本领域技术人员想到，并且依据所述分子中存在的功能基团，该衍生物包括且不限于本发明所述化合物的如下衍生物酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。本发明的化合物可以是游离化合物的或溶剂化物的结晶形式，并且旨在将这两种形式都包括在本发明的范围之内。溶剂化的方法是本领域公知的。合适的溶剂化物为药物可接受的溶剂化物。在特定的实施方案中，所述溶剂化物为水合物。式(I)的化合物或其盐或其溶剂化物优选药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式通常指除了诸如稀释剂和载体的正常的药物添加剂外具有药物可接受的纯度水平，并且在正常剂量水平时不包括被认为有毒性的物质。药品的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施方案中，式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其前药的纯度水平高于95％。可以通过可利用的合成步骤，得到上述定义的通式(I)化合物。通过使式(IIa)或(IIb)的化合物与式(III)的化合物偶联制备式(Ia)或(Ib)的化合物，式(IIa)或(IIb)的化合物其中R1-R7如式(I)中所定义，式(III)的化合物其中W如式(I)中所定义且X为卤素，通常为Cl。优选地在诸如但不限于二氯甲烷的非质子溶剂中，在诸如二异丙基乙胺或三乙胺的有机碱存在时进行式(II)和(III)的化合物的反应。式(III)的化合物可商业获得或者可通过常规方法制备。式(II)的化合物可商业获得或者可由式(IV)的化合物制备。式(IV)的化合物也可商业获得或者可通过常规方法合成，例如如方案1所示，由取代的苯乙基胺与被R5取代的酮或醛进行Pictet-Spengler反应来制备。方案1可通过如下所述的方法合成式(II)的化合物。在适于所使用的试剂和原料并适合所述转化的溶剂中进行所述反应。分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时需要相对于其它方案选择特定的方法方案以便得到本发明所要的化合物。优选的方法包括，但不限于如下所述的方法。可由式(IV)的化合物与氨基被保护的异哌啶甲酸(哌啶-4-羧酸，Va)衍生物或哌啶甲酸(哌啶-3-羧酸，Vb)衍生物通过酰胺形成得到式(VI)的中间体，随后将氨基脱保护并将该酰胺基团还原来制备式(II)的化合物，如方案2中所示。氨基被保护的可商业获得的酸衍生物(Va)和(Vb)为带有诸如BOC或CBZ的氨基甲酸酯的酸衍生物，或者具有苄基基团的酸衍生物。如果Z＝OH，可在诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺的合适溶剂中，在催化量的诸如DMAP或HOBT的有机碱存在下，通过用诸如1，1-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)的碳二亚胺活化羧酸来进行酰胺化。如果Z＝Cl，可在诸如但不限于二氯甲烷的非质子溶剂和诸如二异丙基乙胺或三乙胺的有机碱中，使用衍生于异哌啶甲酸或哌啶甲酸的哌啶羰酰氯来完成酰胺化。还可以采用催化的碱性条件，由衍生于异哌啶甲酸或哌啶甲酸(Z＝OR)的酯开始来进行酰化，其中R为良好的离去基团，例如对硝基苯基或乙基三氟乙酸酯。方案2在将酰胺基团还原前，可采用常规方法，通过将所述氨基甲酸酯水解或通过将所述苄基基团氢化来实现氨基基团的脱保护。可在诸如四氢呋喃的干燥的极性非质子性溶剂中，在诸如LiAlH4或硼烷的氢化物存在时，实现该酰胺基团的还原，如方案3所示。方案3当便利时，可通过在所述氨基基团脱保护之前将所述酰胺基团还原，由式(VI)的化合物获得式(II)的化合物。还可在诸如NaBH(OAc)3的氢化物存在下，通过以氨基被保护的哌啶醛(VIIIa)或(VIIIb)还原胺化式(IV)的化合物得到式(II)的化合物(方案4)。可商业获得的氨基被保护的醛(VIIIa)和(VIIIb)为带有诸如BOC或CBZ的氨基甲酸酯的醛，或者具有苄基基团的醛。通过常规方法将该氨基基团脱保护，可得到所要的式(II)的化合物。方案4还可以在将氨基被保护的羟甲基哌啶(IXa)或(IXb)中的羟基衍生化为良好的离去基团Y(Xa)或(Xb)后，用该羟甲基哌啶烷基化式(IV)的化合物来制备式(II)的化合物。例如，可在诸如二氯甲烷或甲苯的有机非质子性溶剂和诸如三乙胺或二异丙基乙胺的有机碱中，在诸如甲磺酸酐的磺酸酐存在下，进行所述羟基基团向烷基磺酸酯或芳基磺酸酯的转化。还可以在诸如二异丙基乙胺或三乙胺的有机碱存在下，在诸如二氯甲烷的非质子性溶剂存在时，用磺酰氯来实现该转化。可通过其它常规方法完成向溴、碘或氯的其它转化。可在合适的碱和溶剂存在下，进行式(X)的化合物烷基化式(IV)的化合物(方案5)。适用的碱包括但不限于诸如K2CO3或Cs2CO3的金属碳酸盐、金属氢氧化物、受阻醇盐或有机叔胺。典型的溶剂包括极性非质子性液体，如DMA或THF，或质子性液体，如醇类。可通过常规方法实现氨基基团的脱保护，方案5还可通过式(XIa)或(XIb)的化合物或其酸衍生物或者式(XIc)或(XId)的化合物其中W如式(I)中所定义，Z可以如化合物(Va)或(Vb)中所述以及Y可以如化合物(Xa)或(Xb)中所述，与式(IV)的化合物的偶联来制备某些式(I)的化合物其中R1-R7如式(I)中所定义。可采用与所述的用于将式(IV)的化合物与式(Va)或(Vb)的化合物偶联以及将式(IV)的化合物与式(Xa)或(Xb)的化合物偶联的方法和条件相同的方法和条件进行该偶联。如上所述来制备化合物(IV)。可在诸如二异丙基乙胺或三乙胺的有机碱存在下，在诸如二氯甲烷或甲苯的非质子性溶剂中，通过异哌啶甲酸和哌啶甲酸与式(III)的化合物的偶联，合成式(XIa)和(XIb)的化合物。如果需要，通过诸如结晶、色谱法和研磨的常规方法纯化所得到的反应产物。当上述制备本发明所述化合物的方法产生立体异构体的混合物时，可通过诸如制备色谱法的常规技术分离这些异构体。如果存在手性中心，可制备外消旋形式的所述化合物，或者可通过对映专一性合成或通过拆分制备单一的对映异构体。一种优选的药物可接受形式为结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，添加的离子部分和溶剂部分也必须是无毒的。本发明所述化合物可呈现不同的多态形式，本发明旨在包括所有这类形式。本发明的另一方面涉及治疗或预防5-HT7介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物向需要这种治疗的患者给药。在5-HT7介导的疾病中，可治疗的疾病为由中枢和外周血清素-控制功能衰退引起的疾病，如疼痛、睡眠障碍、轮班者工作综合征、时差症、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑症、精神病、精神分裂症、认知和记忆障碍、由缺血性事件导致的神经元变性、诸如高血压的心血管疾病、肠易激综合征、炎性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。本发明还提供了用于对患者给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体，以及药物可接受的载体、助剂或介质。药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外给药的任何固体组合物(片剂、丸剂、胶囊、粒剂等)或液体组合物(溶液剂、混悬剂或乳剂)。在优选的实施方案中，所述药物组合物为口服形式，或者为固体或者为液体。用于口服给药的合适的剂型可以为片剂、胶囊、糖浆剂或溶液剂，并可含有本领域公知的常规赋形剂，例如结合剂如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂如硬脂酸镁；崩解剂如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或药物可接受的湿润剂，如月桂基硫酸钠。可通过混合、填充或压片的常规方法制备固体口服组合物。重复的混合操作可用于将所述活性剂分布在那些使用大量的填充剂的组合物的各处。这种操作在本领域中是常规的。所述片剂可通过例如湿法制粒或干法制粒制备，并任选根据在常规药物实践中公知的方法包被所述片剂，特别是使用肠溶包衣进行包被。所述药物组合物还可适于肠胃外给药，如适当的单位剂量形式的无菌溶液剂、混悬剂或冻干制品。可使用适当的赋形剂，如膨胀剂、缓冲剂或表面活性剂。采用标准方法，如在西班牙和美国药典及类似的参考文本中描述或提及的方法，制备所提及的制剂。本发明所述化合物或组合物的给药可通过任何适当的方法进行，如静脉内输注、口服制剂和腹膜内及静脉内给药。为方便患者及由于需要治疗的疾病的慢性特点，所以优选口服给药。通常本发明化合物的有效给药量取决于所选择化合物的相对有效性、被治疗病症的严重度和患者的体重。但是，活性化合物通常以0.1至1000mg/kg/天的总日剂量每天给药一次或多次，例如每天1、2、3或4次。本发明所述化合物和组合物可与其它药物一起使用，以提供联合治疗。该其它药物可形成同一组合物的一部分，或以单独组合物的形式提供以便同一时间或不同时间给药。以下的说明和实施例仅示例性地说明，而不限定本发明化合物的制备。实施例通过本领域内技术人员公知的常规有机化学方法制备通式(I)的起始原料。一些通式为(II)、(IV)、(VI)和(VII)的中间体的制备如下所示实施例A此实施例示例性地描述了通式(IV)的化合物的制备。6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐该化合物在文献(ThePictet-Spenglersynthesisoftetrahydroisoquinolinesandrelatedcompounds(四氢异喹啉及相关化合物的Pictet-Spengler合成).WilsonM.WhaleyandTuticorinR.Govindachari.OrganicReactions，vol6，chapter3.JohnWiley&Sons，Inc)中有详细描述，通过Pictet-Spengler反应制备.将35％甲醛溶液(2.49g，0.034mol)滴加到2-(3-甲氧基苯基)乙胺(5g，0.033mol)中。热的溶液不久沉淀出油状物并通过在100℃下加热混合物1小时使反应完全。用甲苯(25ml)萃取该油状物并用水(3×18ml)洗涤。将萃取物用Na2SO4干燥并浓缩溶剂，产生黄色的油状物。向该粗品中加入20％盐酸溶液(6ml)，并在100℃下将混合物搅拌1小时。在蒸发干后，将残余物溶于少量水中，用浓氢氧化钾使其呈碱性，用二氯甲烷(3×90ml)萃取并用Na2SO4干燥。在将溶剂蒸发后，将油状物溶于乙酸乙酯中，并加入浓盐酸以形成盐酸盐，将该盐酸盐过滤，得到白色固体，鉴定为6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(5.1g，收率80％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.96(m，2H)3.31(m，2H)3.72(s，3H)4.14(m，2H)6.80(m，2H)7.11(d，J＝8.35Hz，1H)9.39(br，2H)MS(APCI(M+H)+)163实施例B此实施例示例性地描述了通式(VIa)的化合物的制备。4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢化-1H-异喹啉-2-羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.31g，0.008mol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入DCC(2.16g，0.011mol)、催化量的DMAP(0.098g，8mmol)和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(2.04g，0.009mol)。透明溶液不久沉淀出白色固体，对应于环己基脲的形成。将粗品室温搅拌2小时。将固体过滤，用水洗涤粗品并用Na2SO4干燥。将溶剂真空浓缩并采用由二氯甲烷/甲醇的不同混合物组成的梯度，通过快速色谱法纯化残余物，得到为白色固体的纯的4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.8g，收率85％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)dppm1.38(s，9H)1.41(m，2H)1.58(m，2H)2.63(m，1H)2.75(m，2H)2.88(m，2H)3.62(m，1H)3.69(s，6H)3.70(m，1H)3.92(m，2H)4.48(s，1H)4.62(s，1H)6.74(m，2H)MS(APCI(M+H)+)405实施例C此实施例示例性地描述了通式(VIIa)的化合物的制备。(6，7-二甲氧基-3，4-二氢化-1H-异喹啉-2-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐向4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢化-1H-异喹啉-2-羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，7.43mmol)的乙酸乙酯溶液中加入5N盐酸的Et2O(15ml)溶液，将混合物室温搅拌2小时。通过过滤收集所形成的沉淀，所得到的白色固体鉴定为(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(哌啶-4-基)-甲酮盐酸盐(2.1g，收率95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.76(m，4H)2.64(t，J＝5.86Hz，1H)2.75(t，J＝5.47Hz，1H)2.92(m，2H)3.02(m，1H)3.24(m，2H)3.63(m，1H)3.69(m，7H)4.49(s，1H)4.62(s，1H)6.74(m，2H)8.76(br，1H)MS(APCI(M+H)+)305实施例D此实施例示例性地描述了通式(IIa)的化合物的制备。6，7-二甲氧基-2-(哌啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐在氩气气氛下，向(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(哌啶-4-基)-甲酮(3.1g，10.0mmol)的干燥四氢呋喃(77ml)溶液中滴加1M的LiAlH4的干燥四氢呋喃(38ml)溶液。将混合物回流过夜。向粗品中加入酒石酸钠饱和溶液(250ml)并将混合物搅拌1小时。然后，用乙酸乙酯(3×120ml)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发干，得到白色固体(2.75g，收率92％)。将该固体溶于乙酸乙酯中，然后加入2.8M氯化氢的乙醇溶液。通过过滤收集所形成的沉淀，得到白色固体的乙基-[3-(7，8-二甲氧基-2，2a，4，5-四氢化-1H-3-氮杂-苊-3-基)-丙基]-胺二盐酸盐(2.69g，收率73％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.44(m，2H)2.00(m，2H)2.20(m，1H)2.86(m，3H)3.09(m，2H)3.26(m，4H)3.61(m，1H)3.71(s，3H)3.72(s，3H)4.13(m，1H)4.44(d，J＝13.62Hz，1H)6.74(s，1H)6.80(s，1H)8.94(m，2H)10.72(br，1H)MS(APCI(MH-H)+)291实施例E此实施例示例性地描述了通式(Ia)的化合物的制备。2-((1-(2，5-二氯苯磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(3)向2-(哌啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐(92.1mg，0.40mmol)和N，N二异丙基乙胺(206.9.2mg，1.60mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入2，5-二氯苯-1-磺酰氯(108.1mg，0.44mmol)，并将混合物室温搅拌过夜。将所得溶液用水(3×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发干。将游离的碱溶于乙酸乙酯(1ml)中。然后加入2.8M氯化氢的乙醇溶液(0.10mL)。将产物结晶，并通过过滤收集，真空干燥，得到白色固体(138mg，78％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)dppmIHNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.21(m，2H)1.90(m，2H)2.08(m，1H)2.76(m，2H)3.01(m，1H)3.10(m，2H)3.24(m，2H)3.65(m，1H)3.75(d，J＝12.45Hz，2H)4.23(dd，J＝15.30，7.83Hz，1H)4.53(d，J＝14.94Hz，1H)7.15(m，1H)7.24(m，3H)7.77(m，2H)7.94(m，1H)10.22(br，1H)MS(APCI(M+H)+)439实施例F此实施例示例性地描述了通式(Ia)的化合物的制备。2-((1-(2，5-二氯苯磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(77)向2-(哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐(472mg，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.3ml，7.5mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入2-氯苯-1-磺酰氯(301.9mg，1.43mmol)，并将混合物室温搅拌过夜。将所得溶液用水(3×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发干。将游离的碱溶于乙酸乙酯(1ml)中。然后加入2.8M氯化氢的乙醇溶液(0.10mL)。将产物结晶，并通过过滤收集，真空干燥，得到白色固体(406mg，63％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)dppm1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.25(m，2H)1.89(m，2H)2.06(m，1H)2.71(t，J＝11.21Hz，2H)2.88(m，1H)3.13(m，4H)3.60(dd，J＝11.43，4.83Hz，1H)3.70(s，3H)3.71(s，3H)3.74(m，2H)4.11(dd，J＝15.45，7.84Hz，1H)4.41(d，J＝14.65Hz，1H)6.72(s，1H)6.79(s，1H)7.57(m，1H)7.70(m，2H)7.97(dd，J＝7.76，1.17Hz，1H)l0.16(br，1H)MS(APCI(M+H)+)465以下表1中显示了用于鉴定通过类似于以上实施例中描述的方法制备的某些具有通式(I)的本发明磺酰胺类化合物的光谱数据生物学测定放射性配体结合采用涂布在来自PerkinElmer(Cat.6120512)的Flashplate(BasicFlashPlateCat.SMP200)上的、在CHO细胞中表达的、克隆的人血清素受体亚型7(h5HT7)进行放射性配体结合测定。该测定方案基本上是由PerkinEmerLifeandAnalyticalSciences(PerkinEmer生命和分析科学)推荐的TechnicalDataSheet(技术数据表)中的方案。Mass膜蛋白/孔通常为12μg以及受体/孔为约9-10fmole。在加入测定混合物的组分前，将Flashplate在室温下保持平衡1小时。结合缓冲液为50mMTris-HCl，pH7.4，含10mMMgCl2、0.5mMEDTA和0.5％BSA。放射性配体为终浓度0.82nM的[125I]LSD。用50μM的氯氮平测定非特异性结合。测定容积为25μl。将TopSeal-A应用于Flashplate微量培养板上并将其在室温下在黑暗中孵育240分钟。用液体闪烁分光光度法(Wallac1450MicrobetaTrilux)来量化放射性，计数前有4分钟的计数延迟，且计数时间为30秒每孔。通过采用LIGAND方案(Munson和Rodbard，LIGANDAversatile，computerizedapproachforcharacterizationofligand-bindingsystems.(表征配体-结合系统的通用的计算机化方法)Anal.Biochem.107220-239，1980)分析竞争结合数据，并且对于每一个点进行三次重复测定来进行分析。下列表2中提供了代表性化合物的结果表2化合物5-HT7IC-50(nM)170.2228.4±18.2376.4563618.2±3.71636.1±16.02216.8±8.02383.47741.88560.权利要求1.式I的化合物或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物其中W是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-HC＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；其中t为1、2或3；R8和R9各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、卤素；且1，2，3，4-四氢异喹啉基团通过亚甲基与哌啶环的3位或4位连接。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于1，2，3，4-四氢异喹啉基团通过亚甲基与所述哌啶环的4位连接。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于W是芳香基团，所述芳香基团选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的苯基。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于W选自烷基、烷氧基和/或卤素取代的苯基。5.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其特征在于R5、R6和R7为H。6.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其特征在于R1和R4为H。7.如权利要求5和6所述的化合物，其中R2为烷氧基，优选甲氧基，以及R3为H或烷氧基，优选甲氧基。8.制备权利要求1-7中任一权利要求所述的式(I)的化合物或其盐、异构体或溶剂化物的方法，所述方法包括使式(IIa)或(IIb)的化合物与式(III)的化合物的偶联式(IIa)或(IIb)为其中R1-R7如式(I)中所定义，式(III)为其中W如式(I)中所定义且X为卤素，优选为Cl。9.药物组合物，包含权利要求1-7中任一权利要求所定义的化合物或其药物可接受的盐、前药、异构体或溶剂化物，以及药物可接受的载体、助剂或介质。10.如权利要求9所述的药物组合物，其用于口服给药。11.权利要求1-7中任一权利要求所定义的化合物在制备药物中的用途。12.如权利要求11所述的用途，其中所述药物用于治疗5-HT7介导的疾病或疾病状态。13.如权利要求12所述的用途，其中所述疾病为睡眠障碍、轮班工作者综合征、时差症、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑症、精神病、精神分裂症、疼痛、认知和记忆障碍、由缺血性事件导致的神经元变性、诸如高血压的心血管疾病、肠易激综合征、炎性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。14.治疗或预防中枢神经病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-7中任一权利要求所定义的化合物、或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物向需要所述治疗或预防的患者给药。全文摘要本发明涉及对5－HT7受体具有药理学活性的式(I)的化合物，更具体地，涉及某些四氢异喹啉取代的磺酰胺化合物，涉及这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物和其在治疗和/或预防诸如CNS病症的5－HT参与的疾病中的用途。文档编号C07D409/14GK101090898SQ200580045224公开日2007年12月19日申请日期2005年12月27日优先权日2004年12月28日发明者安东尼·托伦斯·霍维尔,苏珊娜·耶内斯·明格斯,何塞普·马斯·普里奥,卢斯·罗麦罗·阿隆索,埃尔伯特·多达尔·卓尔拉斯,赫尔穆特·H·布施曼申请人:埃斯蒂维实验室股份有限公司