抑制癌细胞生长的喹唑啉衍生物和制备其的方法

文档序号:3534438阅读:571来源:国知局
专利名称:抑制癌细胞生长的喹唑啉衍生物和制备其的方法
技术领域
本发明涉及用于抑制癌细胞生长的新的喹唑啉衍生物及其药用盐,制备其的方法,和包含其作为活性成分的药物组合物。
背景技术
大多数用于治疗癌症的传统药物例如,紫衫烷类如紫衫醇和doxetaxel;vinca alkaloid如长春新碱,长春碱和长春瑞滨;蒽环霉素类如道诺霉素和多柔比星;喜树碱类如托泊替康,伊立替康;放线菌素;和etopocid是基于选择性的细胞毒性,但这种针对癌细胞的选择性已经产生许多令人不满意的副作用。
为了克服这个问题,近来的研究已经集中于在细胞中的特定的分子水平上的靶目标,以将抗癌剂的治疗作用最大化而不导致不利的副作用。
在细胞中,存在许多信号转导系统,它们彼此在功能上相互联系以控制细胞的增殖,生长,转移和程序性细胞凋亡。通过遗传和环境影响导致细胞内控制系统的破坏可能引起信号转导系统的异常扩大或破坏,从而可能产生肿瘤细胞。
蛋白酪氨酸激酶在这种细胞调节中发挥重要的作用,在癌细胞中已经发现了它们的异常表达或突变。蛋白酪氨酸激酶是催化磷酸基团从ATP转移到位于蛋白底物上的酪氨酸的酶。许多生长因子受体蛋白作为酪氨酸激酶发挥作用,以传递细胞信号。生长因子和它们的受体之间的相互作用通常控制细胞生长。但由这些受体的任一种的突变或过表达所导致的异常信号转导可能诱导肿瘤细胞或癌症。
根据生长因子,已将蛋白酪氨酸激酶分为许多家族,并且已深入研究了上皮细胞生长因子(EGFs)-相关的EGF受体(EGFR)酪氨酸激酶。EGFR酪氨酸激酶由受体和酪氨酸激酶组成,通过细胞膜将细胞外信号传递到细胞核中。根据它们的结构差异,将EGFR酪氨酸激酶分为EGFR(Erb-B1),Erb-B,Erb-B3,Erb-B4,所有上述成员可形成均二聚体-或杂二聚体信号递送复合物。另外,在恶性细胞中常常观察到多于一种上述提及的均二聚体成员的过表达。
因此,认为抑制突变的或过表达的EGFR酪氨酸激酶在治疗肿瘤中是有用的,并且已经因此开发了许多药物,如Gefitinib,埃洛替尼(Erlotinib),Carnertinib,Lapatinib。
国际专利公开号WO 96/033981,WO 96/033979,WO 97/038994和WO96/033980每一个公开了被烷氧基烷基氨基或烷基氨基烷氧基取代的喹唑啉衍生物,国际专利公开号WO 97/030034和WO 96/016960每一个公开了被芳基或杂芳基取代的喹唑啉,国际专利公开号WO 2003/040109和WO2003/040108公开了在喹唑啉的位置5存在氨基烷氧基取代基的化合物(喹唑啉的Normaclature参见参考文献[J.A.Joule,Chapman&Hall,heterocyclicchemistry,3rd Ed.,189])。
国际专利公开号WO 95/019970及美国专利5,654,307和5,679,683每一个公开了各种三环杂芳基化合物,国际专利公开号WO 99/006396,WO99/006378,WO 97/038983,WO 2000/031048,WO 98/050038,WO99/024037和WO 2000/006555,以及欧洲专利787722每一个公开了喹唑啉化合物,其不可逆地抑制酪氨酸激酶,美国专利6,225,318,欧洲专利0387063和01292591,以及国际专利公开号WO 2001/098277,WO2003/045939和WO 2003/049740每一个公开了在喹唑啉的位置6具有各种烯基或炔基取代基的化合物。
另外,国际专利公开号WO 98/043960,WO 2000/018761,WO2001/047892,WO 2001/072711,WO 2003/050090,WO 99/09016,WO2000/018740和WO 2000/66583公开了3-氰基喹啉化合物,国际专利公开号WO 98/002434,WO 98/002437,WO 99/035132,WO 99/035146,WO2001/004111和WO 2002/002552每一个公开了各种被呋喃取代的喹唑啉化合物,所述呋喃具有砜烷基氨基取代基,国际专利公开号WO 2003/053466和WO 2001/094353公开了具体的噻吩并嘧啶化合物。
此外,国际专利公开号WO 2001/012227,WO 2004/014386,WO2004/035057和WO 2001/076586公开了使用具体的药物,结合放射疗法来治疗癌症的各种方法,所述药物与EGFR酪氨酸激酶相互作用。
然而,为了治疗,必须大剂量给药上述提及的常规喹唑啉衍生物,这导致这样的副作用如腹泻和皮疹。因此,仍然存在开发不产生不利副作用的有效药物的需要。
发明概述因此,本发明的一个目的是提供选择性抑制由上皮细胞生长因子所导致的癌细胞生长的新型喹唑啉衍生物,其不具有任何副作用,以及提供制备其的方法。
本发明的另一个方面是提供用于抑制癌细胞生长的药物组合物,其包含喹唑啉衍生物作为活性成分。
按照本发明的一个方面,提供了式(I)喹唑啉衍生物或其药用盐 其中,R1是氢,C1-6烷基,C3-7环烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,C1-6烷硫基,芳基或杂芳基,其任选被X取代;R2和R3每个独立地是氢,羟基,C1-6烷基,C3-7环烷基,羟基C1-5烷基,C1-6烷氧基C1-6烷基,氨基C1-6烷基,C1-6烷基氨基C1-6烷基或C1-6二烷基氨基C1-6烷基;Y是-(CR11R12)-,芳基或杂芳基,R11和R12每个独立地是氢,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,硫羟基(thiol),羧酸,氨基甲酰基;C1-6烷基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,C1-6烷基亚硫酰基,C1-6烷基磺酰基,C1-6烷基氧基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基,C1-6二烷基氨基磺酰基,C1-6烷酰基,C1-6烷氧基羰基,C1-6烷基氨基甲酰基,C1-6二烷基氨基甲酰基,C1-6烷硫基羰基,C1-6烷酰基氧基,C1-6烷基氧基羰基氧基,C1-6烷基氨基羰基氧基,C1-6二烷基氨基羰基氧基,C1-6烷硫基羰基氧基,C1-6烷酰基氨基,C1-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基或C1-6二烷基脲基,C1-6烷基,C1-6二烷基胍基,芳基,或杂芳基,其任选被取代基Z取代;或任选彼此稠合以形成3元到8元非芳香环,或者R11或R12可与R2或R3稠合以与它们所结合的碳和氮一起形成4元到8元的非芳香环;R4是氢,卤素,羟基,氨基,或C1-6烷基,C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基,其任选被R13取代,R13是卤素,氰基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基,C1-5二烷基氨基,芳基或杂芳基);R5是氢或C1-3烷基;R6是R14,芳基或杂芳基,其任选被R15取代,R14和R15每个独立地是氢,卤素,三氟甲基,三氟甲氧基,硝基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,或芳基,杂芳基,芳基烷基,杂芳基烷基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,芳基氧基,杂芳基氧基,芳基氧基羰基,杂芳基氧基羰基,芳基羰基,杂芳基羰基,芳基氨基甲酰基,杂芳基氨基甲酰基,芳基磺酰基或杂芳基磺酰基,其任选被R16取代,其中R16是卤素,硝基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基或C1-6二烷基氨基;N是1-6的整数;P是0或1;X和Z每个独立地是氢,卤素,硝基,羟基,氨基,氰基,硫羟基,羧酸,氨基甲酰基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-6烷基,C3-7环烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,C1-6烷硫基,C1-6烷基亚硫酰基,C1-6烷基磺酰基,C1-6烷基磺酰基氨基,C1-6烷基羰基,C1-6烷硫基羰基,C1-6烷基氧基羰基,C1-6烷基氨基甲酰基,C1-6二烷基氨基甲酰基,C1-6烷酰基,C1-6烷酰基氧基,C1-6烷氧基羰基氧基,C1-6烷基氨基羰基氧基,C1-6二烷基氨基羰基氧基,C1-6烷硫基羰基氧基,C1-6烷酰基氨基,C1-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基脲基,C1-6二烷基脲基,C1-6烷基胍基,C1-6二烷基胍基,C1-6烷氧基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基,C1-6二烷基氨基磺酰基,C1-6烷基氨磺酰,C1-6烷基氨基氨磺酰,C1-6二烷基氨基氨磺酰,芳基或杂芳基;其中芳基是C5-12单环或二环芳基;
杂芳基是5元到13-元杂芳香基团或非芳香基团,其包含选自由N,O,S,SO和SO2组成的组的一个或多个元素;和任选取代的芳基和杂芳基每个具有一个或多个选自由卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基组成的组的取代基。
发明详述在本发明式(I)的喹唑啉衍生物中,R1优选是甲基,环丙基,三氟甲基,氰基甲基,氯甲基,苯基,甲氧基,苯氧基,苄氧基,甲氧基甲基,乙酰氧基甲基,二甲基氨基乙氧基甲基,甲氧基乙氧基甲基,甲硫基甲基,甲亚硫酰基甲基,甲磺酰基甲基,二甲基氨基甲基,吗啉代甲基,4-甲基哌嗪基甲基,甲磺酰基乙基氨基甲基,甲氧基乙基氨基甲基,乙氧基羰基,乙基氨基,呋喃-3-基,呋喃-2-基-甲基氨基,苯氨基(benzamino),苄基氨基,t-丁氧基,3-甲基-异噁唑-5-基,5-甲基-异噁唑-4-基,1H-吡唑-4-基,乙烯基,戊-1,3-二烯基,环戊烯基,2-苯基乙烯基,2-甲基乙烯基,2,2-二甲基乙烯基,1-甲基乙烯基,2-苯基乙炔基,2-甲基乙炔基,2-(溴甲基)乙烯基,2-(二甲基氨基甲基)乙烯基,2-(吗啉代甲基)乙烯基,2-(4-甲基哌嗪基甲基)乙烯基,2-((N-甲基-(2-羟基乙基)氨基)甲基)乙烯基或2-(甲磺酰基乙基氨基甲基)乙烯基;R2和R3优选每个独立地是氢,甲基,乙基或3-(N,N-二甲基氨基)丙基;R4优选是氢,氨基,羟基,氟,氯,甲氧基,乙氧基,甲氧基乙氧基,甲氧基丙氧基,乙基硫烷基,环丙基甲氧基,环戊基氧基,2,2,2-三氟乙氧基,2-氟乙氧基,N,N-二甲基氨基,吗啉代丙氧基或4-甲基哌啶基(piperadinyl)甲氧基;R5优选是氢;R6优选是1-苯基-乙基,3-乙炔基-苯基,联苯基,3-氯-4-氟-苯基,3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基,3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基,4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基,N-苯基-苯甲酰胺-4-基,3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基,3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基,3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基,3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基,3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基,1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基,1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基,1-戊-2,4-二烯基-1H-吲唑-5-基,3-氯-4-(2-氟乙氧基)-苯基,2-甲基-1H-吲哚-5-基或1-苄基-1H-吲唑-5-基;Y优选是-(CR11R12)-,芳基或杂芳基,R11和R12每个独立地是氢,氨基,羟基,卤素,C1-6烷基,C1-3烯基,C1-6烷基C1-6烷基,羟基C1-3烷基,二C1-3烷基氨基C1-3烷基,C1-3烷氧基C1-3烷基,C1-3烷基磺酰基C1-3烷基,C1-3烷基亚硫酰基C1-3烷基,C1-3烷基硫烷基C1-3烷基,羧基C1-3烷基,C1-3烷氧基羰基C1-3烷基,二C1-3烷基氨基,C1-3烷氧基,C1-6烷酰基氧基,C1-6烷基氨基甲酰基,芳基,杂芳基,或C1-3烷基,其被芳基或杂芳基取代,所述芳基或杂芳基是苯基,萘基(naphtyl),呋喃,噻吩,咪唑,三唑,吡啶,噁唑,异噁唑,噻唑,吲哚,喹啉,异喹啉,喹唑啉,氮丙啶,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉或4-吡啶酮,或任选彼此稠合以形成3元到8元的非芳香环,或R11或R12可与R2或R3稠合以与它们结合的碳或氮一起形成4元到8元的非芳香环;和优选n是1-4的整数。
在本发明中,术语“卤素”指氟,氯,溴或碘,除非另外指出。
在本发明中,术语“烷基”指单价饱和烃化合物,其具有直链、环状或支链残基,“烯基”和“炔基”分别指当烷基由两个或多个碳原子组成时,具有碳-碳双键和三键的烷基化合物。
在本发明中,术语“烷氧基”指所述烷基的氧衍生物,除非另外指明。
在本发明中,术语“芳基”指芳烃如苯基或萘基(naphtyl),除非另外指明。
按照本发明,更优选的式(I)化合物的实例是1)({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸t-丁酯;2)N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-2-甲氧基-乙酰胺;3)N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-2-甲磺酰基-乙酰胺;
4)N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺;5)(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺;6)(1S)-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-3-甲硫烷基-丙基)-氨基甲酸t-丁酯;7)(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-4-甲硫烷基-丁酰胺;8)(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲磺酰基-乙酰氨基)-4-甲硫烷基-丁酰胺;9)(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-甲硫烷基-丁酰胺;10)(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸t-丁酯;11)(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-2-苯基-乙酰胺;12)(4S)-4-t-丁氧基羰基氨基-4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丁酸甲酯;13)4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酸甲酯;14)4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酸;15)2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸t-丁酯;16)1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;17)1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;18)1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;
19)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸t-丁酯;20)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺;21)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;22)N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;23)3-苯基-丙酸(propionylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;24)己-2,4-二烯酸(dienonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;25)环戊-1-烯羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;26)N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-3-苯基-丙烯酰胺;27)丁-2-炔酸(but-2-ynoylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;28)丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;29)3-甲基-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;30)N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-2-甲基-丙烯酰胺;31)N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-2-氰基-乙酰胺;32)3-甲基-异噁唑-5-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;33)呋喃-3-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;
34)1H-吡唑-4-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;35)N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-苯甲酰胺;36)N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-草酰胺酸(oxalamic acid)乙酯;37)环丙基羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;38)乙酸2-t-丁氧基羰基氨基-1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙酯;39)乙酸1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-乙酯;40)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺;41)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-氨基甲酸t-丁酯;42)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺;43)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺;44)N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-丙烯酰胺;45)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-1-苯基-乙基)-氨基甲酸t-丁酯;46)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺;47)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺;48)3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-噻吩-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;
49)(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸t-丁酯;50)3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;51)N-(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;52){2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯;53)N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;54)N-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;55)4-溴-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;56)4-二甲基氨基-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;57)4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;58)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;59)4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;60)4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;61)3-(2-氯-乙酰胺(acetylamide))-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;62)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丙酰胺;63)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙酰胺;
64)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;65)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;66)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;67)3-(2-氯-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;68)N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丙酰胺;69)3-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;70)N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;71)3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-甲基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;72)3-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;73)N-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;74)3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺;75)N-{2-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;76)N-[2-(4-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基}-喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺;77){2-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯;78)N-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;
79)N-{2-[4-(1-苄基-1H-咪唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;80){2-[4-(4-苯基氨基甲酰基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯;81)4-{6-[3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰氨基]-喹唑啉-4-基氨基}-N-苯基-苯甲酰胺;82)4-[6-(3-丙烯酰氨基-丙酰氨基)-喹唑啉-4-基氨基]-N-苯基-苯甲酰胺;83)N-[4-(联苯-4-基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;84)N-{2-[4-(联苯-4-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;85)N-{2-[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;86)(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-氨基甲酸t-丁酯;87)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酰胺;88)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺;89)4-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;90)N-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-苯甲酰胺;91)N-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-草酰胺酸(oxalamic acid)乙酯;92)环丙基羧酸(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺;93)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-氰基-乙酰基氨基)-丁酰胺;
94)呋喃-3-羧酸(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺;95)1H-吡唑-4-羧酸(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺;96){3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丙基}-氨基甲酸t-丁酯;97)N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺;98)4-丙烯酰氨基-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丁酰胺;99)(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基羰基}-丙基)-氨基甲酸t-丁酯;100)4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;101)4-丙烯酰氨基-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;102)4-(2-氯-乙酰基氨基)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;103)N-{4-[3-氯4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丁酰胺;104)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丁酰胺;105)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丁酰胺;106)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丁酰胺;107)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丁酰胺;108)4-(2-氯-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;
109)N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-吗啉4-基-乙酰基氨基)-丁酰胺;110)4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;111)N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丁酰胺;112)4-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;113)4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;114)(4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丁基)-氨基甲酸t-丁酯;115)5-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-戊酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;116)5-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-戊酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-戊基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;117)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲硫烷基-乙酰基氨基)-丙酰胺;118)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲亚硫酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;119)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙酰胺;120)3-乙酰基氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;121)乙酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-甲酯;122)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;123)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(3-乙基-脲基)-丙酰胺;
124)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(3-苯基-脲基)-丙酰胺;125)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(3-呋喃-2-基甲基-脲基)-丙酰胺;126)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸甲酯;127)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苯基酯;128)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯;129)N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺;130)N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;131)N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;132)N-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺;133)N-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;134)N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;135)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;136)5-甲基-异噁唑-4-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;137)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲硫烷基-乙酰基氨基)-丁酰胺;138)N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲亚硫酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺;
139)N-[2-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺;140)N-[2-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙基-氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺;141)N-{2-[{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;142)N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-甲基-丙烯酰胺;143)N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-甲基-丙烯酰胺;]44)N-(2-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;145)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;146)(2S)-1-(1-氧代-丁炔-2-基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;147)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;148)(3R,5S)-乙酸1-丙烯酰-5-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-吡咯烷-3-基酯;149)(2S,4R)-1-丙烯酰-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;150)(2S,4R)-1-丙烯酰-4-乙基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;151)(2S,4R)-1-丙烯酰-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;152)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;153)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;
154)2-(1-丙烯酰-吡咯烷-2-基)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙酰胺;155)1-丙烯酰-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;156)1-丙烯酰-哌啶-4-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;157)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;158)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;159)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;160)(2S,4R)-1-丙烯酰-4-乙磺酰基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;161)(2S,4R)-1-丙烯酰-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;162)1-丙烯酰-哌啶-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;163)1-丙烯酰-氮杂环丁烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;164)1-丙烯酰-哌啶-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;165)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基}-酰胺;166)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;167)N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;168)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{7-甲氧基-4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;
169)2-(1-丙烯酰-吡咯烷-2-基)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-乙酰胺;170)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;171)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙基硫烷基-喹唑啉-6-基}-酰胺;172)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;173)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{443-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-环戊基氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;174)N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;175)(2S)-1-(4-二甲基氨基-丁烯-2-酰基(buten-2-oyl))-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;176)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{7-氯-4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;177)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{7-氟-4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;178)N-(2-{7-氟-4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;179)(2S)-1-丙烯酰-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;180)(4R)-3-丙烯酰-噻唑啉-4-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;181)1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;182)1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;183)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
184)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-二甲基氨基-喹唑啉-6-基}-酰胺;185)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[7-甲氧基-4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;186)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;187)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-氟-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;188)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;189)(1R)-N-(1-{4-[3氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;190)(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;191)(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}乙基)-N-甲基-丙烯酰胺;192)N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;193)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[7-甲氧基-4-(1-戊-2,4-二烯基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;194)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;195)1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基}-酰胺;196)1-丙烯酰-哌啶-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;197)1-丙烯酰-哌啶-4-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;198)1-丙烯酰-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;
199)1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;200)1-丙烯酰-氮杂环丁烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;201)(3S)-1-丙烯酰-哌啶-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;202)N-((1S)-1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-乙基-丙烯酰胺;203)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(2-氟-乙氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;204)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;205)(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;206)N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-2-氟-乙基)-丙烯酰胺;207)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺;208)(1R)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;209)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺;210)N-({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺211)N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺;212)(3S)-3-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;213)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
214)(1S)-N-{1-[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;215)(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;216)(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;217)N-{[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-甲基}-丙烯酰胺;218)N-({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基]-丙烯酰胺;219)(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基-丙烯酰胺;220)(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;221)(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-4-甲基硫烷基-丁酰胺;222)(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-4-甲基硫烷基-丁酰胺;223)(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-4-甲基亚硫酰基-丁酰胺;224)(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-甲基-丁酰胺;和225)(2S)-2-丙烯酰氨基-4-甲基-戊酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺。
本发明式(I)的化合物可通过反应方案(I)中所示的程序来制备反应方案(I)

其中,R1,R2,R3,R4,R5,R6,Y,n和p的含义同先前所定义的相同;R′和W每个独立地是C1-6烷基;G,G′和G″每个独立地是卤素,羟基或C1-6烷酰基氧基;L是卤素,C1-6烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基;Q是卤素;G是卤素,羟基或三(C1-6烷基)甲硅氧基;P是t-丁氧基羰基或苄氧基carbonylate胺保护基;和M是1-5的整数。
具体地,本发明的式(I)的化合物可以通过反应方案(II)-(VI)所示的程序来在制备反应方案(II) 其中,R1,R2,R3,R4,R5,R6,Y,n,p,R′和G′具有的含义与上述定义的相同。
在反应方案(II)中,将式(IV)的化合物(其制备程序在反应方案(VII)中详细解释)与式(V)的化合物进行缩合反应,以获得式(I)的化合物。在这一方应中可以使用的缩合剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,N,N-二环己二酰亚胺,C1-6烷基氯甲酸酯,羰基二咪唑或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐,基于式(IV)的化合物,所使用试剂的量可以是1-10当量,优选1-5当量。基于式(IV)的化合物,所使用式(V)化合物的量可以是1-10当量,优选1-4当量。
基于式(IV)的化合物,可以添加0.05-1当量的N,N-二甲基氨基吡啶,N,N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑作为催化剂。另外,基于式(IV)的化合物,可以添加1-5当量的三乙胺,N,N-二异丙基乙胺吡啶或N-甲基吗啉可以作为碱。
在该反应中使用的溶剂可以是二氯甲烷,氯仿,N,N-二甲基甲酰胺,四氢呋喃(THF),1,4-二噁烷或乙腈,并且可以在-20℃-所用溶剂沸点的温度范围内,优选0-40℃的范围内进行所述反应。
式(V)的化合物可商购获得,其可通过水解式(VI)的化合物来制备。在该水解步骤中,基于式(VI)的化合物,可以使用1-20当量,优选1-10当量的氢氧化锂,氢氧化钠,氢氧化钾,或氢氧化钡。可以在选自水、醇、醚及其混和物组成的组的溶剂中,于-20℃-100℃,优选0-30℃但温度范围内进行水解反应。
将式(VII)的化合物与式(IX)的化合物进行缩合反应以获得式(VI)的化合物,基于式(VII)的化合物,所用的式(IX)化合物的量可以是1-10当量,优选1-3当量。在G′是卤素或烷酰基氧基的情况中,可通过仅添加碱而不加入缩合剂来制备式(VI)的化合物,在G′是羟基的情况中,可通过使用缩合剂来制备式(VI)的化合物,所述缩合剂选自由1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,N,N-二环己二酰亚胺,C1-6烷基氯甲酸酯和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐组成的组,并且基于式(VII)的化合物,用量为1-10当量,优选1-5当量。
在该反应中,基于式(VII)的化合物,可以任选使用溶剂如N,N-二甲基氨基吡啶,N,N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基苯并三唑的量为0.05-1当量。此外,碱如三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,吡啶和N-甲基吗啉可以任选使用的量是1-5当量。在该反应中使用的溶剂可选自由二氯甲烷,氯仿,N,N-二甲基甲酰胺,THF,1,4-二噁烷,乙腈及其混合物组成的组,可以在在-20℃-所用溶剂沸点的温度范围内,优选10-40℃的范围内进行所述反应。
式(VII)的化合物可以商购获得,其可以按照Dieter Seebach et al.,[Helvetica Chimica Acta,2003,861852]描述的方法来制备。
式(IX)的化合物可以商购获得,其可以按照Hwei-Ru Tsou et al.,[Journal of Medicinal Chemistry,2001,442719]描述的方法来制备。
方应方案(III) 其中,R1,R2,R3,R4,R5,R6,Y,n,p,G,G′和P的含义与上述所定义的含义相同。
在反应方案(III)中,将式(II)的化合物与式(IX)的化合物进行缩合反应,以获得式(I)的化合物。基于式(II)的化合物,可以使用的式(IX)化合物的量是1-10当量,优选1-5当量。在G′是卤素或烷酰基氧基的情况中,可以通过仅添加碱而不加入缩合剂来制备式(I)的化合物,在G′是羟基的情况中,可通过使用缩合剂来制备式(I)的化合物,所述缩合剂选自由1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,N,N-二环己二酰亚胺,C1-6烷基氯甲酸酯和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐组成的组,并且基于式(II)的化合物,用量为1-10当量,优选1-5当量。
在该反应中,基于式(II)的化合物,可以任选使用溶剂如N,N-二甲基氨基吡啶,N,N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基苯并三唑的量为0.05-1当量。此外,碱如三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,吡啶和N-甲基吗啉可以任选使用的量是1-5当量。在该反应中使用的溶剂可选自由二氯甲烷,氯仿,N,N-二甲基甲酰胺,THF,1,4-二噁烷,乙腈及其混合物组成的组,可以在在-20℃-所用溶剂沸点的温度范围内,优选0-40℃的范围内进行所述反应。
将式(IV)的化合物(其制备程序在反应方案(VII)中详细解释)与式(VIII)的化合物进行缩合反应,以获得式(III)的化合物。然后,将式(III)的化合物进行去保护(去除保护基团′P′),以获得式(II)的化合物。
式(VIII)的化合物可商购获得,其制备可依照Dieter Seebach et al.,[Helvetica Chimica Acta,2003,861852]的描述来进行。
可以在该反应中使用的缩合剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,N,N-二环己二酰亚胺,C1-6烷基氯甲酸酯,羰基二咪唑和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐。基于式(IV)的化合物,所使用的式(VIII)化合物的量是-10当量,优秀1-3当量。在G′是卤素或烷酰基氧基的情况中,可以通过仅添加碱而不加入缩合剂来制备式(VI)的化合物,在G′是羟基的情况中,可通过使用所述缩合剂来制备式(VI)的化合物。在该反应中,基于式(IV)的化合物,可任选使用的溶剂如N,N-二甲基氨基吡啶,N,N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基苯并三唑的量为0.05-1当量。此外,基于式(IV)的化合物,可任选添加1-5当量的三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,吡啶和N-甲基吗啉作为碱。在该反应中使用的溶剂可选自由二氯甲烷,氯仿,N,N-二甲基甲酰胺,THF,1,4-二噁烷,乙腈及其混合物组成的组,可以在在-20℃-所用溶剂沸点的温度范围内,优选0-40℃的范围内进行所述反应。
在将式(III)的化合物进行去保护以获得式(II)的化合物时,可以添加盐酸,磷酸,硫酸或三氟乙酸作为去保护剂,或用作溶剂。此外,可以通过使用金属(如,钯,铂或镍)或金属氧化物,在氢气下进行方应,或添加环己烯或环二己烯(cyclodihexene)来获得式(II)的化合物。按照Greene Wuts,[Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley-Interscience]描述的方法,可以在0℃-10℃,优选在室温-50℃的温度下进行去保护。
反应方案(IV) 其中,R1,R2,R3,R4,R5,R6,Y,n,p,L,G″和m的含义同上述定义的含义相同。
在反应方案(IV)中,当R1是C1-6烷基氨基C1-6烷基,C1-6二烷基氨基C1-6烷基,C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷硫基C1-6烷基时,可以通过将式(II)的化合物与式(XI)的化合物进行缩合反应来制备式(X)的化合物,然后,通过添加相应于R1的胺,醇或硫醇来制备式(I)的化合物。
获得化合物(II)的缩合反应在类似于制备式(III)化合物的反应的条件下或通过应用制备式(III)化合物的反应来进行。式(XI)的化合物可商购获得,其可按照常规方法制备。
添加到式(X)化合物的胺,醇,或硫醇可商购获得,其可按照常规方法来制备,基于式(X)的化合物,可以使用的化合物的量是1-10当量,优选1-3当量。此外,基于式(X)的化合物,可以使用的无机碱或有机碱如碳酸钾,碳酸钠,氢化钠,三乙胺,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和N,N-二异丙基乙胺的量为1-5当量。在该反应中使用的溶剂可选自由THF,1,4-二噁烷,甲苯,N,N-二甲基甲酰胺,二甲氧基乙烷及其混和物组成的组,并且反应可在0℃-150℃,优选0℃-100℃的温度范围内进行。
反应方案(V) 其中,R1,R2,R3,R4,R5,R6,Y,n,p,W,G′和m的含义与上述定义的含义相同。
在反应方案(V)中,当R1是C1-6烷基亚硫酰基或C1-6烷基磺酰基时,可以通过将式(II)的化合物与(XV)的化合物进行缩合反应来制备式(XIV)的化合物,然后,可以通过在存在氧化剂m-氯过氧苯甲酸(CPBA)或OXONE(Koichiro Matsumoto)的条件下氧化式(XIV)的化合物来制备式(I)的化合物,基于式(XIV)的化合物,所述氧化剂的量为1-5当量,并且根据时机的需要,可以使用无机碱如碳酸钠或其水溶液。反应可以在-20℃到50℃的温度范围内进行。
反应方案(VI) 其中,R1,R2,R3,R4,R5,R6,Y,n,p,Q,G和m的含义与上述定义的含义相同。
在反应方案(VI)中,当R1是C1-6烯基时,可以通过将式(II)的化合物与式(XIII)的化合物进行缩合反应来制备式(XII)的化合物,然后可以通过加入相应于R1的胺,醇或硫醇来制备式(I)的化合物。
(XIII)的化合物可商购获得,其可按照常规方法来制备[Synthesis,1983,745]。在G是卤素的情况中,可以通过仅加入碱来制备式(VI)的化合物,在G是羟基或三烷基甲硅氧基的情况中,可以使用碱,然后通过使用亚硫酰(二)氯,草酰氯或磷酰氯(phosphorousoxychloride),在0℃-室温的温度范围内将G替换成卤素来制备式(VI)的化合物。此外,在取代过程中,可以任选以催化良来添加N,N-二甲基甲酰胺,基于式(II)的化合物,可以使用的式(XIII)化合物的量为1-3当量。在该反应中,可以使用1-5当量的碱例如三乙基胺,N,N-二异丙基乙胺,吡啶或N-甲基吗啉。在该反应中使用的溶剂可以选自由二氯甲烷,氯仿,N,N-二甲基甲酰胺,THF,1,4-二噁烷,乙腈及其混和物组成的组,并且反应在-20℃-50℃,优选0℃-室温的温度范围内进行。
添加到式(XII)化合物的胺,醇或硫醇可以商购获得,并且可按照常规方法来制备,基于式(XII)的化合物,可以使用的化合物的量为1-10当量,优选1-3当量。此外,基于式(XII)的化合物,可以使用无机碱或有机碱如碳酸钾,碳酸钠,氢化钠,三乙胺,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和N,N-二异丙基乙胺的量是1-5当量。在该反应中使用的溶剂可选自由THF,1,4-二噁烷,甲苯,N,N-二甲基甲酰胺,二甲氧基乙烷及其混和物组成的组,并且反应可在0℃-150℃,优选0℃-60℃的温度范围内进行。
在前述反应方案(II)和(III)中提及的式(IV)的化合物可以通过在将式(XVII)的化合物与式(XVIII)的化合物反应获得式(XVI)化合物后,还原式(XVI)化合物而制备。
反应方案(VII) 其中,R3,R4,R5,R6和p的含义与上述定义的含义相同。
在反应方案(VII)中,可以通过将式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物反应使式(XX)化合物取代式(XVII)化合物的氯来制备式(XVI)的化合物。在该反应中,可以加入碱如N,N-二甲替苯胺,反应可在溶剂如异丙醇和乙腈中,于0℃-150℃,优选室温-100℃的温度范围内进行。
在该反应中使用的还原剂可以选自由铟,钯,铂,铁,酒石,及其氧化物或氯化物组成的组,并且基于式(XVI)化合物,使用的量是1-5当量。还原反应可以在存在氢气条件下进行,可以向其中加入环己烯或环己二烯,或无机酸或有机酸如乙酸,盐酸。在该反应中使用的溶剂可选自由THF,1,4-二噁烷,乙酸乙酯,C1-6醇,二氯甲烷,氯仿,水,己烷,甲苯及其混和物组成的组。
式(XX)化合物可商购获得,可按照从式(XXI)化合物制备式(IV)化合物的相似或相同方法来制备它。
式(XXI)化合物可商购获得,可按照Yue-Mei Zhang et al.,[Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,2004 14111]描述的方法制备它。
可从式(XIX)化合物通过式(XVIII)化合物来制备式(XVII)化合物([Alexander J.Bridges et al.,Journal of Medicinal Chemistry,1996 39267])。
本发明的式(I)的化合物也可以与无机酸或有机酸形成的药用盐的形式使用,所述无机酸或有机酸例如盐酸,氢溴酸,硫酸,磷酸,硝酸,乙酸,乙醇酸,乳酸,丙酮酸,丙二酸,琥珀酸,戊二酸,延胡索酸,苹果酸,扁桃酸,酒石酸,柠檬酸,抗坏血酸,棕榈酸,马来酸,羟基马来酸,苯甲酸,羟基苯甲酸,苯乙酸,肉桂酸,水杨酸,甲磺酸,苯磺酸和甲苯磺酸。
本发明的化合物或其药用盐选择性抑制通过上皮细胞生长因子诱导的癌细胞的生长,并当与其它抗癌剂联合应用时提供增强的抗癌功效。即,本发明的化合物或其药用盐有效用于正确抗癌剂的功效,所述抗癌剂选自由细胞信号转导抑制剂,有丝分裂抑制剂,烷化剂,抗代谢剂,抗生素,生长因子抑制剂,细胞周期抑制剂,拓扑异构酶抑制剂,生物反应调节剂,抗激素剂和抗雄激素物质组成的组。
因此,本发明提供用于抑制癌细胞生长的药物组合物,其包含式(I)的化合物或其药用盐作为活性成。
在哺乳动物包括人的情形中,本发明的化合物或其药用盐可作为活性成分,以约每天0.01-100mg/kg,优选0.2-50mg/kg体重的有效量,作为单一剂量或分开的剂量通过口服或胃肠外给药。然而,应当监控前述剂量,并考虑到患者的特质和体重,疾病的种类和严重性,药物的特性和药物的间隔及持续时间而进行改变。
按照常规方法,可配制本发明的药物组合物用于口服和胃肠外给药,包括静脉内,腹膜内,皮下,直肠和局部给药途径来给药。用于给药的组合物可采取各种形式,如片剂,粉末,软和硬的明胶胶囊,水溶液,悬浮液,乳剂,糖浆,颗粒剂,气溶胶酏剂,无菌水溶液,无菌粉末,非水性溶液和冻干剂,并且另外包括常规添加剂如稀释剂,润滑剂,填料,补充剂,湿润剂,吸收剂,着色剂,香料,甜味剂,防腐剂,乳化剂等。
本发明用于口服给药的药物组合物可通过混合活性成分和载体、稀释剂或赋形剂来制备。载体、赋形剂和稀释剂的实例是崩解剂(如淀粉,糖和甘露醇);填料和补充剂(如磷酸钙和硅酸盐衍生物);粘合剂(如羧甲基纤维素及其衍生物,明胶和聚乙烯基吡咯烷酮);和润滑剂(如滑石,硬脂酸钙和硬脂酸镁,和聚乙二醇)。
在本发明可注射组合物中使用的载体实例是水,盐溶液,葡萄糖溶液,醇,甘油,醚(如聚乙二醇400),油,脂肪酸,脂肪酸酯,甘油酯,表面活性剂,悬浮液或乳化剂。
下述实施例意图用于举例说明本发明,而不是限制本发明的范围。
实施例1制备({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸t-丁酯(1-1)制备6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮将150g的2-氨基-5-硝基-苯甲酸(benzoylic acid)添加到200ml的甲酰胺中,将得到的溶液加热到170℃,4小时,并冷却到100℃。将500ml的冰水加入其中,搅拌1小时,并将得到的混和物在减压下过滤。用水洗涤得到的残余物,以获得固体,将其在40℃下干燥15小时,以获得上式的标题化合物(140g,90%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.77(d,J=2.7Hz,1H),8.55(dd,J=6.9Hz,1H),8.36(s,1H),7.84(d,J=9Hz,1H).
(1-2)制备4-氯-6-硝基-喹唑啉氢氯化物将415ml的亚硫酰(二)氯和123ml的磷酰氯(phosphorousoxy chloride)添加到80g在(1-1)中获得的化合物,加入3ml的N,N-二甲基甲酰胺后,将混和物在120℃下搅拌10小时。将反应溶液冷却至室温,减压下浓缩,向其中加入240ml的甲苯,将得到的溶液再次在减压下浓缩,以获得上式的标题化合物(72g,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.57(dd,J=3.9Hz,1H),8.35(s,1H),7.89(d,J=9Hz,IH).
(1-3)制备[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺氢氯化物将72g在(1-2)中获得的化合物和74g的3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺添加到1,000ml的异丙醇中,将溶液在100℃下搅拌17小时。将混合物冷却至室温,并在减压下浓缩。将浓缩物用乙酮洗涤,并在40℃下干燥15小时,以获得标题化合物(118g,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)69.82(d,J=2Hz,1H),8.97(d,J=3Hz,1H),8.75(dd,J=6,9Hz,1H),8.14(d,J=9Hz,1H),7.93(d,J=3Hz,1H),7.70(dd,J=2.6,9Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.29-7.36(m,3H),7.18(t,J=6Hz,1H),5.29(s,2H).
(1-4)制备N4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺将700的THF和1,400ml的水添加到118g在(1-3)中获得的化合物,向其中顺序加入92g铟和192ml的HCl。将反应溶液在室温下搅拌10小时,在减压下蒸馏,以去除THF,并在0℃下放置30分钟。将得到的固体过滤,并在1,000ml饱和的碳酸氢钠水溶液中搅拌30分钟。将得到的混和物在减压下过滤,用水洗涤残余物,并在40℃下干燥,以获得标题化合物(80g,83%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.42(s,1H),8.40(s,1H),8.03(d,J=2Hz,1H),7.73(dd,J=2.4,9Hz,1H),7.43-7.53(m,2H),7.29-7.33(m,3H),7.18-7.25(m,3H),5.61(s,2H),5.24(s,2H).
(1-5)制备({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸t-丁酯将297mg的1-羟基苯并三唑和959mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解于10ml THF的664mgt-丁氧基羰基乙酸中,并在加入1在(1-4)中获得的化合物后,将溶液在室温下反应2小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,用硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,以获得不纯的残余物,将得到的残余物进行柱层析(柱-硅胶60(Merck,107719);洗脱剂-二氯甲烷∶加醇=20∶1),以获得标题化合物(1.35g,97%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.40(br s,1H),8.67(s,1H),8.34(br s,1H),8.02(d,1H),7.73(m,3H),7.4 8(m,2H),7.35(m,2H),7.15(t,1H),7.07(d,1H),5.63(t,1H),5.26(s,2H),4.16(d,2H),1.59(s,9H)。
实施例2制备N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-2-甲氧基-乙酰胺(2-1)制备(2-甲氧基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯将1.5ml的三乙胺添加到溶解于5ml氯仿中的500mg氨基-乙酸乙酯氢氯化物中,将溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入用3ml氯仿稀释的0.34ml甲氧基乙酰氯,将得到的溶液缓慢加热到室温,并反应6小时。用蒸馏水洗涤反应的溶液,通过加入饱和的碳酸氢钠溶液将pH调节为8-9,用有机溶剂萃取,硫酸镁干燥,并在减压下过滤和蒸馏,以获得标题化合物(595mg,75%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.15(br s,1H),4.26(q,2H),4.11(d,2H),3.98(s,2H),3.48(s,3H),1.33(t,3H).
(2-2)制备(2-甲氧基-乙酰基氨基)-乙酸将229mg氢氧化锂添加到溶解于6ml 50%THF水溶液中的595mg在(2-1)中获得的化合物,使溶液反应4小时。用蒸馏水洗涤反应的溶液,通过加入1N HCl溶液将pH调节到2,用有机溶剂萃取几次,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏,以获得标题化合物(110mg,21%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 4.09(s,2H),3.50(s,3H),3.45(d,2H).
(2-3)制备2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙酰胺将25ml三氟乙酸添加到溶解于25ml二氯甲烷的1.3g在实施例1(1-5)中获得的化合物,使溶液在室温下反应2小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物溶解在蒸馏水中,用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。硫酸镁干燥有机层,过滤并在减压下蒸馏,以获得标题化合物(394mg,36%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.96(s,1H),8.93(d,1H),8.80(s,1H),7.99(m,2H),7.66(dd,1H),7.60(dd,1H),7.44(m,1H),7.35(m,2H),7.08(m,2H),5.27(s,2H),3.67(s,2H).
(2-4)制备N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-2-甲氧基-乙酰胺将110mg在(2-2)中获得的化合物与0.4ml三乙胺溶解在5ml THF中,将溶液冷却至0℃。向其中加入0.18ml异丁基氯甲酸酯,将得到的溶液搅拌20分钟。向其中加入用2ml THF稀释的134mg在实施例1(1-4)中获得的化合物,将溶液在-20℃下反应8小时。通过加入饱和的碳酸氢钠溶液将反应溶液的pH调节到9,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(10mg,6%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.73(m,2H),8.52(s,1H),7.87(m,2H),7.62(s,1H),7.51(td,2H),7.35(m,1H),7.23(m,1H),7.00(m,2H),5.16(s,2H),4.09(s,2H),3.56(s,3H),3.50(m,2H).
实施例3制备N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-2-甲磺酰基-乙酰胺将16mg 1-羟基苯并三唑和53mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解于3ml THF的18mg甲磺酰基乙酸,在加入50mg在实施例2(2-1)中获得的化合物后,使溶液反应2小时。用蒸馏水萃取反应溶液,并在减压下过滤得到的残余物,以获得标题化合物(44mg,70%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.60(s,1H),8.52(s,1H),7.82(d,1H),7.69(m,2H),7.54(dd,1H),7.31(m,2H),7.21(t,2H),6.97(m,2H),5.12(s,2H),4.12(s,2H),4.03(s,2H),3.14(s,3H).
实施例4制备N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺将22μl溶解于2ml THF的丙烯酸冷却至0℃,向其中加入30μl吡啶。向其中加入70mg实施例2(2-1)的化合物和59mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物,使溶液于0℃下反应7.5小时。
用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤反应溶液,硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(14.8mg,19%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.51(d,1H),8.35(s,1H),7.78(d,1H),7.64(m,2H),7.48(m,1H),7.29(m,2H),7.18(m,2H),7.04(d,1H),6.95(t,1H),6.27(d,1H),6.20(dd,1H),5.64(dd,1H),5.11(s,2H),4.07(s,2H).
实施例5制备(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺(5-1)制备(2S)-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯将溶解于10ml氯仿中的500mg 2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯氢氯化物冷却至-78℃,向其中加入0.96ml三乙胺和0.23ml甲氧基乙酰氯,使溶液在室温下反应2小时。通过加入饱和的碳酸氢钠溶液将溶解在蒸馏水中的反应溶液的pH调节到9,用有机溶剂萃取,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,以获得标题化合物(427mg,73%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.27(m,5H),7.13(d,2H),6.92(d,1H),4.92(m,1H),3.88(s,2H),3.72(s,3H),3.35(s,3H),3.14(m,2H).
(5-2)制备(2S)-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸将122mg氢氧化锂添加到溶解于10ml 50%THF水溶液中的427mg于(5-1)获得的化合物,使溶液反应2小时。用蒸馏水稀释反应溶液,通过加入1N HCl溶液将pH调节到3-4,用有机溶剂萃取,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏,以获得标题化合物(120mg,100%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.28(m,3H),7.19(d,2H),6.95(d,1H),4.91(q,1H),3.89(s,2H),3.34(s,3H),3.25(dd,1H),3.15(dd,1H).
(5-3)制备(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺将76mg 1-羟基苯并三唑,244mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和200mg实施例1(1-4)中获得的化合物加入到溶解于8mlTHF中的120mg于(5-2)中获得的化合物,使溶液在室温下反应15小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(94mg,30%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.30(br s,1H),8.58(d,1H),8.08(d,1H),7.86(m,2H),7.63(m,2H),7.48(m,1H),7.29(m,7H),7.00(m,2H),5.15(s,2H),4.93(m,1H),3.93(m,2H),3.37(s,3H),3.30(m,1H),3.16(m,1H).
实施例6制备(1S)-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-3-甲硫烷基-丙基)-氨基甲酸t-丁酯除了使用126mg 2-t-丁氧基羰基氨基-4-甲硫烷基-丁酸代替实施例5(5-2)中获得的化合物以外,重复实施例5(5-3)的程序,以获得标题化合物(80mg,25%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.64(br s,1H),8.48(s,1H),7.91(d,1H),7.79(m,2H),7.60(dd,1H),7.42(m,1H),7.34(m,3H),7.18(d,1H),7.08(t,1H),5.24(s,2H),4.40(m,1H),2.67(m,2H),2.14(s,3H),2.08(m,2H),1.46(s,9H);MS(ESI)[M+H+]626.
实施例7制备(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-4-甲硫烷基-丁酰胺(7-1)制备(2S)-2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-甲硫烷基-丁酰胺将10ml三氟乙酸加入到溶解于10ml二氯甲烷的527mg实施例6中获得的化合物,使溶液在室温下反应3小时。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物的pH调解到9,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,以获得标题化合物(370mg,84%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.97(br s,1H),8.82(d,1H),8.68(s,1H),7.85(m,2H),7.51(m,2H),7.37(m,1H),7.23(m,2H),7.00(m,2H),5.16(s,2H),3.74(m,1H),2.70(m,2H),2.35(m,1H),2.15(s,3H),1.88(m,1H).
(7-2)制备(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-4-甲硫烷基-丁酰胺加入70μl三乙胺后,将溶解在3ml氯仿中的108mg于(7-1)中获得的化合物冷却至-78℃,向其中加入溶解在2ml氯仿的70μl甲氧基乙酰氯。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(16mg,16%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.27(s,1H),8.62(s,1H),8.32(m,1H),7.86(m,1H),7.75(m,2H),7.60(m,2H),7.34(m,1H),7.15(m,1H),6.89(m,3H),5.16(s,2H),4.85(m,1H),3.98(m,2H),3.47(s,2H),3.45(s,3H),2.65(m,2H),2.14(s,3H);MS(ESI)[M+H+]598.
实施例8制备(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲磺酰基-乙酰氨基)-4-甲硫烷基-丁酰胺将43mg 1-羟基苯并三唑,103mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和150mg实施例7(7-1)获得的化合物加入到溶解于6ml二氯甲烷的47.2mg甲磺酰基乙酸中,使溶液在室温下反应6小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(40mg,22%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.31(s,1H),8.51(s,1H),8.39(d,1H),8.24(s,1H),7.72(d,1H),7.52(m,3H),7.33(m,1H),7.18(t,2H),7.00(t,1H),6.83(d,1H),5.03(s,2H),4.85(m,1H),4.18(m,2H),3.15(s,3H),2.61(t,2H),2.18(m,2H),2.03(s,3H);MS(ESI)[M+H+]647。
实施例9制备(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-甲硫烷基-丁酰胺将溶解于5ml二氯甲烷的5μl丙烯酸冷却至0℃,向其中加入20μlN,N′-二异丙基乙胺,27mg O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和30mg实施例7(7-1)中获得的化合物,反应2小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(6mg,19%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.13(s,1H),8.49(s,1H),7.79(d,2H),7.69(d,1H),7.54(m,3H),7.34(m,1H),7.20(m,2H),7.01(t,1H),6.88(d,1H),6.30(dd,2H),5.71(dd,1H),5.09(s,2H),5.02(m,1H),2.72(t,2H),2.02(m,2H),2.13(s,3H).
实施例10制备(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸t-丁酯将76mg 1-羟基苯并三唑,244mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和200mg实施例1(1-4)获得的化合物加入到溶解于15ml二氯甲烷的180mg 1-t-丁氧基羰基氨基-环丙基羧酸,室温下反应6小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(160mg,55%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.92(br s,1H),8.66(m,2H),7.83(m,2H),7.54(dd,1H),7.39(m,2H),7.22(m,2H),6.98(m,2H),5.15(s,2H),1.70(m,2H),1.50(s,9H),1.18(m,2H).
实施例11制备(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-2-苯基-乙酰胺将38mg 1-羟基苯并三唑和121mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解于5ml二氯甲烷的68mg(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基-乙酸中,加入100mg实施例1(1-4)中获得的化合物后,室温下反应28小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(22mg,15%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.52(s,1H),8.44(s,1H),7.74(m,2H),7.54(m,1H),7.45(m,2H),7.30(m,3H),7.13(m,3H),6.94(m,2H),6.81(m,1H),5.03(s,2H),3.91(s,1H),3.83(s,2H),3.34(s,3H);MS(ESI)[M+H+]602.
实施例12制备(4S)-4-t-丁氧基羰基氨基-4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丁酸甲酯将109mg 1-羟基苯并三唑和350mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解于10ml二氯甲烷的230mg 2-t-丁氧基羰基氨基-戊二酸-5-甲酯中,加入289mg实施例1(1-4)中获得的化合物后,室温下反应13小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(87mg,19%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.57(s,1H),8.3 8(s,1H),7.80(d,1H),7.71(d,1H),7.56(m,1H),7.46(m,2H),7.26(m,2H),7.12(m,1H),6.92(m,2H),5.08(s,2H),4.27(m,1H),3.65(s,3H),2.18(m,2H),1.98(m,2H),1.38(s,9H).
实施例13制备4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酸甲酯(13-1)制备(4S)-4-氨基-4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丁酸甲酯将4.6ml三氟乙酸加入到溶解在4.6ml二氯甲烷的80mg实施例12中获得的化合物,室温下反应4小时。将反应溶液在减压下蒸馏,以获得残余物,用饱和碳酸氢钠洗涤残余物,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,以获得标题化合物(76mg,99%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.83(s,1H),8.70(s,1H),7.89(m,2H),7.59(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,1H),6.98(m,2H),5.18(s,2H),3.73(s,3H),2.60(t,1H),2.32(m,2H),2.06(m,2H).
(13-2)制备4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酸甲酯将17mg 1-羟基苯并三唑和53mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解于5ml二氯甲烷的20ul甲氧基乙酸中,加入60mg(13-1)中获得的化合物后,将溶液在室温下反应8小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(20mg,29%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.67(s,1H),8.50(s,1H),8.07(s,1H),7.80(d,1H),7.57(d,3H),7.43(d,1H),7.29(m,1H),7.16(t,2H),6.88(m,2H),5.08(s,2H),4.56(m,1H),3.92(d,2H),3.65(s,3H),3.40(s,3H),2.50(m,2H),2.25(m,2H).
实施例14制备4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酸加入1mg氢氧化锂后,将溶解于2.4ml 50%THF水溶液的8mg实施例13(13-2)中获得的化合物反应13小时。用蒸馏水稀释反应溶液,通过加入1N HCl水溶液将pH调节到4.8,减压下过滤,以获得标题化合物(6.2mg,80%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.53(d,1H),8.37(s,1H),7.81(d,1H),7.75(d,1H),7.67(d,1H),7.50(dd,1H),7.32(m,1H),7.19(m,2H),7.07(d,1H),6.96(t,1H),5.13(s,2H),4.52(m,1H),4.47(s,2H),3.37(s,3H),2.34(t,2H),2.14(m,2H);MS(ESI)[M+H+]596.
实施例15制备2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸t-丁酯将187mg 1-羟基苯并三唑和604mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解于5ml THF的299mg脯氨酸-1,2-二羧酸-1-t-丁酯中,加入500mg实施例1(1-4)中获得的化合物后,室温下反应5小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(459mg,61%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.24(s,1H),8.47(s,1H),7.93(s,1H),7.73(m,4H),7.35(m,2H),7.24(m,1H),7.00(m,2H),5.15(s,2H),4.66(m,1H),3.68(m,1H),3.53(m,1H),2.25(m,4H),1.46(s,9H).
实施例16制备1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺(16-1)制备吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用448mg实施例1 5获得的化合物代替实施例12获得的化合物以外,重复实施例13(13-1)的程序,以获得标题化合物(297mg,82%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.39(br s,1H),8.93(s,1H),8.83(s,1H),8.06(d,1H),7.79(d,1H),7.69(m,2H),7.54(m,1H),7.40(m,2H),7.18(m,2H),5.33(s,2H),4.20(m,1H),3.3 1(m,2H),2.46(m,1H),2.28(m,1H),2.02(m,2H).
(16-2)制备1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺将21mg 1-羟基苯并三唑和68mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解于5ml THF的19mg甲氧基乙酸中,加入70mg(16-1)中获得的化合物后,室温下反应9小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(73mg,91%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.51(s,1H),7.96(s,1H),7.83(d,1H),7.67(m,2H),7.56(d,1H),7.26(m,1H),7.17(m,1H),6.93(m,2H),5.09(s,2H),4.84(m,1H),4.11(d,2H),3.68(m,2H),3.51(m,2H),3.40(s,3H),2.19(m,2H).
实施例17制备1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺将21mg 1-羟基苯并三唑和67mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解于5ml THF的30mg甲磺酰基乙酸中,加入70mg实施例16(16-1)中获得的化合物后,室温下反应9小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(66mg,76%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.59(s,1H),8.57(s,1H),7.82(d,1H),7.75(d,1H),7.54(m,2H),7.29(m,1H),7.19(m,2H),6.91(m,2H),5.09(s,2H),4.79(m,1H),4.10(dd,2H),3.92(m,1H),3.69(m,1H),3.13(s,3H),2.41(m,1H),2.12(m,3H).
实施例18制备1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺将40μl吡啶和溶解于4ml THF的100mg实施例16(16-1)中获得的化合物于0℃加入到溶解于1ml THF的30μl丙烯酸中,与82mg实施例16(16-1)中获得的化合物反应6小时。用蒸馏水洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(30mg,27%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.56(s,1H),8.49(s,1H),7.90(d,1H),7.75(m,3H),7.44(d,1H),7.37(m,1H),7.25(m,2H),7.05(t,1H),7.10(d,1H),6.60(dd,1H),6.45(dd,1H),5.81(dd,1H),5.15(s,2H),5.00(m,1H),3.93(m,1H),3.76(m,1H),2.26(m,4H).
实施例19制备(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸t-丁酯加入实施例1(1-4)中获得的化合物后,将溶解于20ml二氯甲烷中的0.29g 3-t-丁氧基羰基氨基-丙酸,0.6g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物0.6g和0.2g羟基苯并三唑在室温下搅拌13小时。加入饱和碳酸氢钠后,用二氯甲烷萃取反应溶液两次,用蒸馏的饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.3g,42%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.20(s,1H),9.73(s,1H),8.64(s,1H),8.48(s,1H),7.92(d,1H),7.74(m,2H),7.45(d,2H),7.18(m,4H),6.84(t,1H),5.20(s,2H),3.40(t,2H),2.42(t,2H),1.33(s,9H);MS(ESI)[M+H+]566.
实施例20制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺(20-1)制备3-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺将溶解于13ml二氯甲烷的0.42g实施例19中获得的化合物和13ml三氟乙酸室温下搅拌2小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物熔化在10ml二氯甲烷中,同时缓慢加入20ml饱和的碳酸氢钠,减压下过滤,以获得作为固体的标题化合物(0.34g,98%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.67(s,1H),8.47(s,1H),7.90(d,1H),7.76(m,2H),7.60(dd,1H),7.42(m,1H),7.30(m,2H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),5.22(s,2H),3.08(m,2H),2.68(t,2H).
(20-2)制备N-{4-[3-氯4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺将0.07ml三乙胺加入到溶解于3ml二氯甲烷的0.08g(20-1)中获得的化合物,与0.03ml甲氧基乙酰氯在-70℃下反应30分钟,在室温下反应4小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后,用二氯甲烷萃取反应溶液2次,用蒸馏的饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.04g,44%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.64(s,1H),8.47(s,1H),7.87(d,1H),7.80(s,1H),7.73(s,2H),7.58(dd,1H),7.36(m,1H),7.30(m,2H),7.13(d,1H),7.04(t,1H),5.21(s,2H),3.90(s,2H),3.66(t,2H),3.42(s,3H),2.72(t,2H).
实施例21制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺加入0.2g实施例20(20-1)中获得的化合物后,将溶解于2ml二氯甲烷中的0.12g甲磺酰基乙酸,0.34g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.12g二氯甲烷于室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠后,减压下过滤反应溶液,以获得作为固体的标题化合物(0.2g,80%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.35(s,1H),9.83(s,1H),8.66(s,1H),8.50(m,2H),7.95(s,1H),7.86(d,1H),7.65(m,2H),7.48(m,1H),7.32(m,2H),7.18(m,2H),5.23(s,2H),4.08(s,2H),3.44(m,2H),3.11(s,3H),2.58(t,2H).
实施例22制备N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺0.03ml丙烯酸,0.1ml二异丙基乙胺和0.15g O-(1H-苯并三唑基-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐在0℃溶解于10ml二氯甲烷,并与0.14g实施例20(20-1)中获得的化合物反应10分钟,并在室温下反应15小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后,用二氯甲烷萃取反应溶液2次,用蒸馏的饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.05g,37%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.59(s,1H),8.37(s,1H),7.84(d,1H),7.70(s,1H),7.60(d,1H),7.51(m,1H),7.37(m,1H),7.21(m,2H),7.04(m,2H),6.23(d,2H),5.65(t,1H),5.17(s,2H),3.66(t,2H),2.72(t,2H);MS(ESI)[M+H+]520.2.
实施例23制备3-苯基-丙酸(propionylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺将溶解于1ml THF的32.2mg苯基丙炔酸(phenylpropagylic acid)冷却至0℃,并与22μl吡啶,50mg实施例20的(20-1)中获得的化合物和41mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物反应15小时。用蒸馏水稀释反应溶液,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(16.9mg,26%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.67(d,1H),7.53(s,2H),7.34(dd,1H),7.30(m,2H),7.20(m,4H),7.05(m,2H),6.94(d,1H),6.83(t,1H),5.00(s,2H),3.45(t,2H),2.52(t,2H);MS(ESI)[M+H+]594.
实施例24制备己-2,4-二烯酸(dienonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用25mg 2,4-己二烯酸(hexadienonylic acid)代替苯基丙炔酸(phenylpropagylic acid)以外,重复实施例23的程序。加入4滴饱和碳酸氢钠溶液后,将得到的溶液倾倒入冰水中,以获得固体。将固体溶解于二氯甲烷和甲醇的混和物中,用己烷将溶液再结晶,以获得标题化合物(36.1mg,58.2%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.77(s,1H),8.58(s,1H),8.01(d,1H),7.87(d,2H),7.72(dd,1H),7.53(m,1H),7.43(m,2H),7.26(m,2H),7.18(m,1H),6.25(m,3H),6.01(d,1H),5.34(s,2H),3.77(t,2H),2.83(t,2H),1.94(d,3H);MS(ESI)[M+H+]5 60.
实施例25制备环戊-1-烯羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用25mg 1-环戊烯羧酸代替苯基丙炔酸(phenylpropagylic acid)以外,重复实施例23的程序。将2ml蒸馏水加入到得到的溶液中,以获得固体。将固体溶解于二氯甲烷和甲醇的混和物中,并用己烷将溶液再结晶,以获得标题化合物(29.3mg,47.3%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.55(s,1H),8.30(s,1H),7.80(d,1H),7.66(s,2H),7.51(dd,1H),7.31(m,1H),7.19(m,2H),7.08(d,1H),6.96(m,1H),6.47(s,1H),5.13(s,2H),3.55(t,2H),2.63(t,2H),2.41(m,4H),1.87(t,2H);MS(ESI)[M+H+]560.
实施例26制备N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-3-苯基-丙烯酰胺除了使用32.3mg肉桂酸代替苯基丙炔酸(phenylpropagylic acid)以外,重复实施例23的程序。加入4滴饱和碳酸氢钠溶液后,将得到的溶液倾倒入冰水中,以获得固体。将固体溶解于二氯甲烷和甲醇的混和物中,用己烷再结晶溶液,以获得标题化合物(35.6mg,56%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.87(s,1H),8.66(s,1H),8.09(d,1H),7.94(m,2H),7.77(m,4H),7.56(m,5H),7.37(d,1H),7.26(m,1H),6.82(d,2H),5.43(s,2H),3.91(t,2H),2.96(t,2H);MS(ESI)[M+H+]596.
实施例27制备丁-2-炔酸(but-2-ynoylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用19mg 2-丁烯酸(butenoylic acid)代替苯基丙炔酸(phenylpropagylic acid)以外,重复实施例23的程序,以获得标题化合物(11.8mg,20%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.54(s,1H),8.34(s,1H),7.77(s,1H),7.62(s,2H),7.46(dd,1H),7.28(m,1H),7.17(m,2H),7.04(d,1H),6.93(t,1H),5.10(s,2H),3.47(t,2H),2.57(t,2H),1.82(s,3H);MS(ESI)[M+H+]532.
实施例28制备丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺将0.64ml吡啶加入到50mg实施例20(20-1)中获得的化合物,冷却至0℃,并与溶解于0.26ml二乙醚的12.5μl巴豆酰氯反应4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物溶解于蒸馏水中,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(12.6mg,22%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.56(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,1H),7.65(d,2H),7.51(dd,1H),7.31(m,1H),7.21(m,2H),7.07(d,1H),6.96(td,1H),6.70(dd,1H),5.84(dd,1H),5.13(s,2H),3.54(t,2H),2.61(t,2H),1.74(dd,2H);MS(ESI)[M+H]534.
实施例29制备3-甲基-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用14.3μl 3,3-二甲基丙烯酰氯代替巴豆酰氯以外,重复实施例28的程序。加入蒸馏水后,将在减压下蒸馏反应溶液得到的残余物搅拌,减压下过滤,以获得标题化合物(47.9mg,81.2%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz))δ 8.87(s,1H),8.66(s,1H),7.98(d,1H),7.95(dd,1H),7.86(d,1H),7.69(dd,1H),7.50(m,1H),7.36(m,2H),7.29(d,1H),7.13(t,1H),5.77(s,1H),5.34(d,2H),3.69(t,2H),2.79(t,2H),2.19(d,3H),1.92(d,3H);MS(ESI)[M+H+]548.
实施例30制备N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-2-甲基-丙烯酰胺除了使用13μl甲基丙烯酰氯(metacryloy chloride)代替巴豆酰氯以外,重复实施例28的程序,以获得标题化合物(14.6mg,25.5%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.86(s,1H),8.66(s,1H),8.09(d,1H),7.95(s,2H),7.80(dd,1H),7.59(m,1H),7.49(m,2H),7.37(d,1H),7.26(t,1H),5.90(s,1H),5.57(s,1H),5.41(s,2H),3.84(t,2H),2.92(t,2H),2.14(s,3H);MS(ESI)[M+H]534.
实施例31制备N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-2-氰基-乙酰胺除了使用氰基乙酸代替甲磺酰基乙酸和使用0.09g实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例21的程序,以获得标题化合物(0.09g,88%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.28(s,1H),9.76(s,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),8.35(t,1H),7.97(d,1H),7.83(dd,1H),7.73(d,1H),7.68(dd,1H),7.45(m,1H),7.29(m,2H),7.23(d,1H),7.17(t,1H),5.24(s,2H),3.61(s,2H),3.41(q,2H),2.59(t,2H)。
实施例32制备3-甲基-异噁唑-5-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用3-甲基-异噁唑-5-羧酸代替甲磺酰基乙酸和使用0.09g实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例21的程序,以获得标题化合物(0.04g,58%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.67(s,1H),8.46(s,1H),7.90(d,1H),7.40(d,2H),7.60(dd,1H),7.40(m,1H),7.29(m,2H),7.17(d,1H),7.05(t,1H),6.81(s,1H),5.23(s,2H),3.77(t,2H),2.80(t,2H),2.32(s,3H).
实施例33制备呋喃-3-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用呋喃-3-羧酸代替甲磺酰基乙酸和使用0.09g实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例21的程序,以获得标题化合物(0.06g,56%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.30(s,1H),9.77(s,1H),8.67(d,1H),8.50(s,1H),8.33(t,1H),8.17(t,1H),7.98(d,1H),7.83(dd,1H),7.72(m,3H),7.47(m,1H),7.31(m,2H),7.24(d,1H),7.18(t,1H),6.85(t,1H),5.25(s,2H),3.55(q,2H),2.68(t,2H).
实施例34制备1H-吡唑-4-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用1H-吡唑-4-羧酸和0.09g实施例20(20-1)中获得的化合物代替甲磺酰基乙酸以外,重复实施例21的程序,以获得标题化合物(0.07g,65%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.89(d,1H),8.69(s,1H),8.03(m,3H),7.86(d,1H),7.81(d,1H),7.60(dd,1H),7.38(m,1H),7.25(m,2H),7.17(d,1H),7.04(t,1H),5.22(s,2H),3.76(t,2H),2.81(t,2H).
实施例35制备N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-苯甲酰胺除了使用苯甲酸和0.05g实施例20(20-1)中获得的化合物代替甲氧基乙酸以外,重复实施例20(20-2)的程序,以获得标题化合物(0.03g,49%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.82(d,1H),8.6 1(s,1H),7.88(dd,1H),7.75(d,1H),7.68(m,3H),7.48(dd,1H),7.38(m,1H),7.30(m,3H),7.13(m,3H),6.95(t,1H),5.12(s,2H),3.70(t,2H),2.73(t,2H);MS(ESI)[M+H+]569.
实施例36制备N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-草酰胺酸(oxalamic acid)乙酯除了使用草酸单乙酯和0.09g实施例20(20-1)中获得的化合物代替甲氧基乙酸和进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1)以外,重复实施例20(20-2)的程序,以获得标题化合物(0.04g,37%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.93(s,1H),8.47(d,1H),7.88(m,2H),7.38(d,1H),7.28(m,1H),7.13(m,3H),7.06(d,1H),6.95(t,1H),5.09(s,2H),4.19(q,2H),3.53(t,2H),2.61(t,2H),1.22(t,3H)实施例37制备环丙基羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用环丙基羧酸和0.09g实施例20(20-1)中的获得的化合物代替甲氧基乙酸和进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1)以外,重复实施例20(20-2)的程序,以获得标题化合物(0.05g,49%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.59(s,1H),8.39(s,1H),7.83(d,1H),7.68(s,2H),7.53(dd,1H),7.33(m,1H),7.23(m,2H),7.10(d,1H),6.99(t,1H),5.16(s,2H),3.52(t,2H),2.61(t,2H),1.49(m,1H),0.77(m,2H),0.68(m,2H).
实施例38制备乙酸2-t-丁氧基羰基氨基-1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙酯将溶解于30ml二氯甲烷中的1.83g 2-乙酰氧基-3-t-丁氧基羰基氨基-丙酸,2.83g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和1g 1-羟基苯并三唑与1.46g实施例1(1-4)中获得的化合物于室温下反应22小时。加入饱和碳酸氢钠溶液以后,用二氯甲烷萃取反应溶液2次,用蒸馏的饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(1.08g,47%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.37(s,1H),8.55(s,1H),8.15(s,2H),7.76(d,1H),7.50(m,3H),7.32(m,1H),7.22(m,2H),6.99(t,1H),6.86(d,1H),5.53(t,1H),5.29(t,1H),5.07(s,2H),3.72(m,2H),2.19(s,3H),1.40(s,9H).
实施例39制备乙酸1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-乙酯(39-1)制备乙酸2-氨基-1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙酯将溶解于3ml二氯甲烷的0.12g实施例38获得的化合物和3ml三氟乙酸在室温下搅拌1.5小时。将减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在3ml二氯甲烷中搅拌,同时缓慢加入10ml饱和的碳酸氢钠,减压下过滤,以获得标题化合物(0.08g,84%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.53(m,2H),7.81(d,1H),7.76(d,1H),7.63(dd,1H),7.56(dd,1H),7.30(m,1H),7.15(m,2H),6.96(m,2H),5.08(s,2H),4.28(m,1H),3.65(m,2H),2.02(s,3H).
(39-2)制备乙酸1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-乙酯将溶解于20ml二氯甲烷中的0.4g metonym乙酸,1.69g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.6g 1-羟基苯并三唑在室温下与1.14g(39-1)中获得的化合物反应6.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液以后,在减压下过滤反应溶液,以获得作为固体的标题化合物(0.7g,54%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.62(s,1H),9.93(s,1H),8.74(s,1H),8.58(s,1H),8.17(t,1H),8.07(d,1H),7.98(d,1H),7.77(m,2H),7.52(m,1H),7.40(m,2H),7.31(d,1H),7.24(t,1H),5.31(s,2H),4.26(m,2H),3.72(m,2H),3.56(m,1H),3.42(s,3H),1.90(s,3H),实施例40制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺将0.5ml氨水加入到溶解于10ml甲醇的0.1g实施例39(39-2)中获得的化合物中,室温下搅拌溶液1.5小时。加入蒸馏水后,减压下过滤反应溶液,以获得作为固体的标题化合物(0.08g,86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 10.00(s,1H),9.80(s,1H),8.72(d,1H),8.58(s,1H),8.14(dd,1H),8.05(m,2H),7.79(m,2H),7.54(m,1H),7.39(m,2H),7.34(d,1H),7.23(t,1H),6.22(d,1H),5.31(s,2H),4.26(m,1H),3.61(m,1H),3.36(s,3H),3.28(m,1H),1.90(s,2H).
实施例41制备(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-氨基甲酸t-丁酯将溶解于20ml二氯甲烷的0.44g 3-t-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸,0.83g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.29g 1-羟基苯并三唑在室温下与0.43g实施例1(1-4)中获得的化合物反应18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液以后,用二氯甲烷萃取反应溶液3次,用饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.32g,52%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 10.17(s,1H),9.70(s,1H),8.64(s,1H),8.41(s,1H),7.88(d,1H),7.73(t,1H),7.59(m,2H),7.38(m,1H),7.24(m,2H),7.17(d,1H),7.10(t,1H),6.83(t,1H),5.17(s,2H),2.93(m,1H),1.30(s,9H),1.04(d,2H),0.95(d,2H).
实施例42制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺(42-1)制备3-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-甲基-丙酰胺将溶解于7ml二氯甲烷的0.24g实施例41中获得的化合物与7ml三氟乙酸在室温下搅拌8小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在4ml二氯甲烷中搅拌,同时缓慢加入20ml饱和的碳酸氢钠,减压下过滤,以获得作为固体的标题化合物(0.19g,96%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ9.84(s,1H),8.71(s,1H),8.49(s,1H),7.99(d,1H),7.88(dd,1H),7.72(m,2H),7.46(m,1H),7.32(m,2H),7.26(d,1H),7.15(t,1H),5.25(s,2H),2.75(m,2H),2.40(m,1H),1.12(d,3H);MS(ESI)[M+H+]480.2.
(42-2)制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺将溶解于3ml二氯甲烷的0.02g甲氧基乙酸,0.08g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.03g 1-羟基苯并三唑室温下与0.05g(42-1)中获得的化合物反应46小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后,减压下过滤反应溶液,以获得作为固体的标题化合物(0.4g,70%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.29(s,1H),9.82(s,1H),8.74(d,1H),8.52(s,1H),8.00(d,1H),7.84(m,2H),7.75(m,2H),7.50(m,1H),7.35(m,2H),7.27(d,1H),7.21(t,1H),5.28(s,2H),3.83(s,2H),3.40(m,2H),3.31(s,3H),2.85(m,1H),1.17(d,3H)。
实施例43制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺将溶解于3ml二氯甲烷的0.03g甲磺酰基乙酸,0.08g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.03g 1-羟基苯并三唑室温下与0.05g实施例42(42-1)中获得的化合物反应46小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后,减压下过滤反应溶液,以获得作为固体的标题化合物(0.4g,64%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.29(s,1H),9.79(s,1H),8.71(d,1H),8.49(m,2H),7.98(d,1H),7.85(d,1H),7.73(m,2H),7.46(m,1H),7.25(m,4H),5.25(s,1H),4.10(s,2H),3.11(s,3H),2.75(m,2H),2.20(m,1H),1.18(d,3H).
实施例44制备N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-丙烯酰胺将溶解于5ml二氯甲烷中的0.02g丙烯酸,0.1g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.04g 1-羟基苯并三唑室温下与0.06g实施例42(42-1)中获得的化合物反应24小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后,用二氯甲烷萃取反应溶液2次,饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.01g,15%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.50(s,1H),8.31(s,1H),7.74(d,1H),7.60(m,2H),7.44(dd,1H),7.24(m,1H),7.15(m,2H),7.01(d,1H),6.90(t,1H),6.09(m,2H),5.49(m,1H),5.07(s,2H),3.50(m,2H),2.75(m,1H),1.13(d,3H).
实施例45制备(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-1-苯基-乙基)-氨基甲酸t-丁酯将溶解于30ml二氯甲烷中的1.35g 3-t-丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸,1.95g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.69g 1-羟基苯并三唑室温下与1g实施例1(1-4)中获得的化合物反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后,用二氯甲烷萃取反应溶液2次,饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.7g,43%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 9.18(s,1H),8.77(s,1H),7.62(s,1H),7.45(s,1H),6.92(d,1H),6.70(m,3H),6.40(m,2H),6.25(m,8H),4.22(s,2H),4.04(m,1H),1.79(d,2H),0.30(s,9H).
实施例46制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺(46-1)制备3-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-苯基-丙酰胺将溶解于20ml二氯甲烷的0.64g实施例45中获得的化合物和20ml三氟乙酸室温下搅拌4小时。将减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在5ml二氯甲烷中搅拌,同时缓慢加入20ml饱和碳酸氢钠,减压下过滤,以获得作为固体的标题化合物(0.53g,98%)。
1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ 10.46(s,1H),9.77(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.10(bs,2H),7.95(d,1H),7.79(dd,1H),7.72(d,1H),7.70(dd,1H),7.53(d,2H),7.40(m,3H),7.31(m,2H),7.26(d,1H),7.21(t,1H),5.25(s,2H),4.73(t,1H),3.08(d,2H).
(46-2)制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺将溶解于5ml二氯甲烷的0.03g甲氧基乙酸,0.14g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.05g 1-羟基苯并三唑室温下与0.1g(46-1)中获得的化合物反应23小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后,用二氯甲烷萃取反应溶液2次,饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.05g,45%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.25(s,1H),9.78(s,1H),8.6 1(s,1H),8.46(s,1H),8.42(d,1H),7.93(d,1H),7.70(m,3H),7.43(m,3H),7.29(m,3H),7.20(m,2H),5.40(m,1H),5.23(s,2H),3.80(s,2H),3.28(s,3H),2.94(m,2H)。
实施例47制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺将溶解于10ml二氯甲烷的0.08g甲磺酰基乙酸,0.21g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.08g 1-羟基苯并三唑÷室温下与0.15实施例46(46-1)中获得的化合物反应24小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后,用二氯甲烷萃取反应溶液2次,饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.1g,55%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.29(s,1H),9.76(s,1H),8.94(d,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),7.94(d,1H),7.71(m,3H),7.30(m,8H),5.36(m,1H),5.23(s,2H),4.10(m,2H),3.36(m,2H),3.04(s,3H);MS(ESI)[M+H+]662.17。
实施例48制备3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-噻吩-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺将溶解于10ml二氯甲烷的0.11g 3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-噻吩-2-羧酸,0.19g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.1g 1-羟基苯并三唑室温下与0.1g实施例1(1-4)中获得的化合物反应3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后,用二氯甲烷萃取反应溶液2次,饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.02g,14%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.58(d,1H),8.46(d,1H),8.15(d,1H),7.83(m,2H),7.73(m,2H),7.57(d,1H),7.33(m,1H),7.22(m,2H),7.01(m,2H),5.16(s,2H),4.05(s,2H),3.53(s,3H).
实施例49制备(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸t-丁酯(49-1)制备N4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺除了使用3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺代替3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺以外,重复实施例1的程序(1-1)-(1-4),以获得标题化合物(0.38g,56%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.62(s,1H),8.28(d,1H),7.77(d,1H),7.64(d,1H),7.53(dd,1H),7.24(dd,1H),7.12(m,3H),6.94(m,2H),4.06(bs,2H),2.55(s,3H),2.30(s,3H)。
(49-2)制备(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸t-丁酯除了使用0.36g(49-1)获得的化合物代替实施例1(1-4)中获得的化合物以外,重复实施例19的程序,以获得标题化合物(0.28g,53%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.92(bs,1H),8.77(s,1H),8.68(s,1H),8.26(s,1H),7.82(d,1H),7.61(s,1H),7.53(m,2H),7.12(m,2H),6.90(d,1H),5.23(m,1H),3.57(m,2H),2.70(m,2H),2.51(s,3H),2.24(s,3H),1.37(s,9H)。
实施例50制备3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺
(50-1)制备3-氨基-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺除了使用1g实施例49中获得的化合物代替实施例1(1-4)中获得的化合物以外,重复实施例20(20-1)的程序,以获得标题化合物(0.79g,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.63(s,2H),8.81(s,1H),8.70(s,1H),8.21(s,1H),8.01(d,1H),7.82(m,3H),7.70(s,1H),7.59(d,1H),7.29(s,2H),6.98(d,1H),3.14(m,2H),2.81(t,2H),2.46(s,3H),2.24(s,3H).
(50-2)制备3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺除了使用0.03g(50-1)中获得的化合物代替实施例1(1-4)中获得的化合物以外,重复实施例21的程序,以获得标题化合物(0.02g,52%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.20(s,1H),9.73(s,1H),8.66(s,1H),8.48(s,1H),8.15(bt,1H),8.14(d,1H),7.72(m,4H),7.20(m,2H),6.90(d,1H),4.02(s,2H),3.20(m,2H),3.05(s,3H),2.39(s,3H),2.18(s,3H),1.98(m,2H);MS(ESI)[M+H+]549.25.
实施例51制备N-(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺除了使用0.08g实施例50(50-1)中获得的化合物代替实施例1(1-4)中获得的化合物以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(0.03g,34%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.74(s,1H),8.68(s,1H),8.26(s,1H),7.82(m,1H),7.60(m,2H),7.53(dd,1H),7.40(d,1H),7.09(m,2H),6.91(d,1H),6.30(m,3H),2.52(s,3H),2.27(m,5H),1.80(m,2H);MS(ESI)[M+H+]483.22.
实施例52制备{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯(52-1)制备N4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺除了使用3-氯-4-氟-苯胺代替3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺以外,重复实施例1(1-1)-(1-4)的程序,以获得标题化合物(1.1g,48%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 9.49(s,1H),8.36(s,1H),8.21(dd,1H),7.80(m,1H),7.55(d,1H),7.41(t,1H),7.31(s,1H),7.25(dd,1H),5.65(bs,2H).
(52-2)制备{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯除了使用1g(52-1)中获得的化合物代替实施例1(1-4)中获得的化合物以外,重复实施例19的程序,以获得标题化合物(0.7g,44%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.27(s,1H),9.90(s,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),8.10(dd,1H),7.78(m,3H),7.44(t,1H),6.87(bt,1H),3.24(m,2H),2.54(t,2H),1.36(s,9H);MS(ESI)[M+H+]460.02.
实施例53制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺(53-1)制备3-氨基-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺除了使用0.55g实施例52中获得的化合物代替实施例1(1-4)中获得的化合物以外,重复实施例20(20-1)的程序,以获得标题化合物(0.4g,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 8.69(s,1H),8.51(s,1H),8.11(d,1H),7.79(m,3H),7.40(t,1H),2.88(m,2H),2.55(m,2H).
(53-2)制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺除了使用0.08g(53-1)获得的化合物代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例21的程序,以获得标题化合物(0.06g,57%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 10.36(s,1H),9.92(s,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),8.47(bt,1H),8.11(d,1H),7.80(m,3H),7.40(t,1H),4.05(s,2H),3.41(m,2H),3.09(s,3H),2.53(m,2H);MS(ESI)[M+H+]480.04.
实施例54制备N-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺除了使用0.1g实施例53(53-1)中获得的化合物代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(0.09g,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.96(s,1H),10.19(s,1H),9.01(s,1H),8.50(s,1H),8.34(m,2H),8.05(m,3H),7.39(t,1H),6.03(m,1H),6.04(m,1H),5.52(dd,1H),3.19(m,2H),2.60(t,2H);MS(ESI)[M+H+]414.05.
实施例55制备4-溴-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺加入0.12ml草酰氯和1滴N,N-二甲基甲酰胺以后,将溶解于3ml二氯甲烷的293mg 4-溴-2-丁烯酸(butenoylic acid)三甲基甲硅烷基酯搅拌2小时,减压下蒸馏该溶液。将溶解于5ml THF的得到的残余物与500mg实施例20(20-1)中获得的化合物和溶解于10ml THF的0.21ml N,N′-二异丙基乙胺在0℃反应4小时。将减压下蒸馏反应溶液获得的残余物溶解于蒸馏水中,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(393mg,60%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.57(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,1H),7.66(s,2H),7.51(dd,1H),7.31(m,1H),7.19(m,2H),7.08(d,1H),6.95(t,1H),6.74(m,1H),6.12(d,1H),5.13(s,2H),4.13(dd,1H),3.56(t,2H),2.63(t,2H).
实施例56制备4-二甲基氨基-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺将溶解于1ml THF的1.6ml 2M二甲胺冷却至0℃,加入溶解于3mlTHF的100mg实施例55中获得的化合物后,反应19小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(20.5mg,22%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.67(s,1H),8.48(s,1H),7.91(d,1H),7.77(s,2H),7.62(dd,1H),7.43(m,1H),7.31(m,2H),7.19(d,1H),7.08(t,1H),6.76(m,1H),5.25(s,2H),3.67(t,2H),3.11(d,2H),2.74(t,2H),2.28(s,6H).
实施例57制备4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺将溶解于3ml THF的100mg实施例55中获得的化合物冷却至0℃,加入0.3ml吗啉后,室温下反应16小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应溶液,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(41mg,41%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.55(s,1H),8.36(s,1H),7.79(d,1H),7.64(s,2H),7.50(dd,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),7.06(d,1H),6.95(t,1H),6.65(m,1H),6.01(d,1H),3.55(m,6H),2.99(d,2H),2.61(t,2H),2.34(br s,4H).
实施例58制备4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用0.18ml 1-甲基哌嗪代替吗啉以外,重复实施例57的程序,以获得标题化合物(20mg,38%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.55(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,1H),7.65(s,2H),7.51(dd,1H),7.30(m,1H),7.19(m,2H),7.08(d,1H),6.96(t,1H),6.65(m,1H),6.01(d,1H),3.56(t,2H),3.04(d,2H),2.62(t,2H),2.39(br s,4H),2.17(s,3H).
实施例59制备4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-烯酸(but-2-enonylicacid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用0.13ml 2-(甲基氨基)乙醇代替吗啉以外,重复实施例57的程序,以获得标题化合物(10mg,20%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.56(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,1H),7.66(s,2H),7.51(dd,1H),7.31(m,1H),7.19(m,2H),7.08(d,1H),6.96(t,1H),6.67(m,1H),6.01(d,1H),5.13(s,2H),3.50(m,4H),3.13(d,2H),2.62(t,2H),2.46(t,2H),2.18(s,3H).
实施例60制备4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-丁-2-烯酸(but-2-enonylic acid)(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用12mg 2-甲磺酰基-乙胺代替吗啉以外,重复实施例57的程序,以获得标题化合物(11mg,21%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.82(s,1H),8.48(s,1H),7.92(d,1H),7.77(s,2H),7.60(dd,1H),7.42(m,1H),7.33(m,2H),7.20(d,1H),7.07(m,1H),6.79(m,1H),6.11(d,1H),5.24(s,2H),3.67(t,2H),3.39(m,2H),3.32(m,2H),3.07(d,2H),3.02(s,3H),2.73(t,2H).
实施例61制备3-(2-氯-乙酰胺(acetylamide))-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺将溶解于10ml THF的0.7g实施例20(20-1)中获得的化合物冷却至0℃,加入0.25ml吡啶和0.18ml氯乙酰氯以后,将溶液在室温下反应2小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥,减压下去除溶剂,真空干燥,以获得标题化合物(0.68g,84%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.64(s,1H),8.45(s,1H),7.88(d,1H),7.73(s,2H),7.58(dd,1H),7.38(m,1H),7.27(m,2H),7.15(d,1H),7.04(t,1H),5.21(s,2H),4.05(s,2H),3.62(t,2H),2.70(t,2H)。
实施例62制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丙酰胺将溶解于5ml N,N′-二甲基甲酰胺的0.07g实施例61中获得的化合物与0.04ml吗啉和0.04g碳酸钾反应2小时,同时加热至100℃。用蒸馏水稀释反应溶液,乙酸乙酯萃取,饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.07mg,92%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.51(s,1H),8.36(s,1H),7.78(d,1H),7.63(s,2H),7.49(dd,1H),7.30(m,1H),7.17(m,2H),7.03(d,1H),6.95(t,1H),5.10(s,2H),3.55(m,6H),2.92(s,2H),2.61(t,2H),2.38(m,4H)。
实施例63制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙酰胺除了使用0.25ml二甲胺2M THF溶液代替吗啉以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.08g,88%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.49(s,1H),8.47(d,1H),7.79(d,1H),7.68(d,1H),7.53(m,2H),7.25(m,1H),7.12(m,2H),6.87(m,2H),5.06(s,2H),3.53(t,2H),2.85(s,2H),2.58(t,2H),2.15(s,6H)。
实施例64制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丙酰胺除了使用0.06ml 1-甲基哌嗪代替吗啉以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.07g,70%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.48(d,1H),8.33(s,1H),7.76(d,1H),7.59(m,2H),7.47(dd,1H),7.28(m,1H),7.13(m,2H),6.94(m,2H),5.04(s,2H),3.55(t,2H),2.92(s,2H),2.60(t,2H),2.38(bd,8H),2.06(s,3H)实施例65制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丙酰胺除了使用0.07ml 2-甲氧基乙胺代替吗啉以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.08g,83%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.57(s,1H),8.40(s,1H),7.83(d,1H),7.66(s,2H),7.54(dd,1H),7.36(m,1H),7.23(m,2H),7.07(d,1H),7.03(t,1H),5.14(s,2H),3.59(t,2H),3.38(t,2H),3.24(s,3H),3.21(s,2H),2.66(m,4H).
实施例66制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丙酰胺除了使用0.1g 2-甲磺酰基-乙胺代替吗啉以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.1g,96%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.80(m,1H),7.65(s,2H),7.49(dd,1H),7.32(m,1H),7.18(m,2H),7.07(d,1H),6.96(t,1H),5.13(s,2H),3.54(t,2H),3.25(m,5H),2.96(t,2H),2.86(s,2H),2.62(t,2H);MS(ESI)[M+H+]629.11.
实施例67制备3-(2-氯-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺除了使用0.88g实施例50(50-1)中获得的化合物和0.3ml氯乙酰氯代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例61的程序,以获得标题化合物(0.6g,58%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.71(s,1H),8.68(s,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.86(d,1H),7.58(m,3H),7.14(m,2H),6.92(d,1H),4.08(s,2H),3.74(q,2H),2.80(t,2H),2.54(s,3H),2.29(s,3H),2.17(s,2H).
实施例68制备N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丙酰胺除了使用0.09g实施例67获得的化合物和0.05ml吗啉代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.08g,81%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.94(s,1H),8.60(m,2H),8.38(bs,1H),8.19(s,1H),7.78(t,1H),7.67(m,2H),7.57(s,1H),7.50(d,1H),7.08(m,2H),6.82(d,1H),3.63(m,6H),2.98(s,2H),2.68(t,2H),2.49(s,3H),2.44(m,4H),2.20(s,3H);MS(ESI)[M+H+]556.24。
实施例69制备3-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺除了使用0.08g实施例67获得的化合物和0.24ml二甲胺2M THF代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.04g,50%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.85(s,1H),8.65(s,1H),8.62(s,1H),8.22(d,1H),7.80(t,1H),7.70(m,2H),7.61(s,1H),7.51(d,1H),7.12(m,2H),6.86(d,1H),3.68(m,2H),2.99(s,2H),2.72(t,2H),2.44(s,3H),2.26(s,6H),2.23(s,3H).
实施例70制备N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丙酰胺除了使用0.07g实施例67中获得的化合物和0.05ml 1-甲基哌嗪代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.04g,51%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.83(s,1H),8.64(s,2H),8.21(s,1H),7.75(m,2H),7.58(m,3H),7.10(m,2H),6.87(d,1H),3.66(m,2H),3.01(s,2H),2.72(m,2H),2.51(bs,8H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),2.18(s,3H).
实施例71制备3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-甲基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺除了使用0.07g实施例67获得的化合物和0.06ml 2-甲氧基乙胺代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.04g,54%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.87(s,1H),8.61(s,2H),8.21(d,1H),8.01(t,1H),7.71(s,2H),7.61(m,1H),7.50(d,1H),7.12(m,2H),6.86(d,1H),3.66(q,2H),3.40(m,2H),3.37(s,2H),3.30(s,3H),2.72(m,4H),2.52(s,3H),2.20(s,3H);MS(ESI)[M+H+]544.23.
实施例72制备3-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺除了使用0.09g实施例67获得的化合物和0.11g 2-甲磺酰基-乙胺代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.03g,29%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.50(m,2H),8.10(m,1H),7.97(s,1H),7.59(s,1H),7.53(m,1H),7.41(d,1H),7.05(m,2H),6.76(m,1H),3.56(m,2H),3.10(m,2H),2.98(m,2H),2.91(s,3H),2.84(s,3H),2.59(m,2H),2.45(s,3H),2.12(s,2H)。
实施例73制备N-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺(73-1)制备3-氨基-N-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺将溶解在5ml二氯甲烷的150mg 2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基-氨基甲酸t-丁酯在室温下与5ml三氟乙酸反应4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在50ml饱和碳酸氢钠溶液中搅拌30分钟,减压下过滤,干燥,以获得标题化合物(100mg,82%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.66(s,1H),8.32(s,1H),7.82(dd,J=2,9Hz,1H)7.79(d,J=9Hz,1H),7.63(s,1H),7.34(d,J=8Hz,1H),7.21(dd,J=2,9Hz,1H),6.16(s,1H),3.32(m,2H),2.72(m,2H),2.44(s,3H)。
(73-2)制备N-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺将106mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和58μl吡啶在0℃添加到溶解在3ml THF的40μl丙烯酸中,与50mg(73-1)中获得的化合物反应30分钟,同时加热至室温,将得到的溶液在室温下搅拌2小时。加入4ml水后用9ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(5.2mg,9%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.66(s,1H),8.32(s,1H),7.81(dd,J=2,9Hz,1H),7.73(d,J=9Hz,1H),7.63(s,1H),7.34(d,J=8Hz,1H),7.21(dd,J=2,9Hz,1H),6.24-6.60(m,2H),6.16(s,1H),5.64-5,68(m,1H),3.69(t,J=7Hz,2H),2.75(t,J=7Hz,2H),2.44(s,3H).
实施例74制备3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺(74-1)制备3-氨基-N-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺将溶解在5ml二氯甲烷的250mg 2-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基-氨基甲酸t-丁酯在室温下与5ml三氟乙酸反应4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在50ml饱和碳酸氢钠溶液中搅拌30分钟,减压下过滤,干燥,以获得标题化合物(90mg,52%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.54(s,1H),8.37(s,1H),7.79(dd,J=2,9Hz,1H),7.70(d,J=9Hz,1H),7.47(d,J=7Hz,2H),7.35(t,J=7Hz,2H),7.25(t,J=7Hz,1H),3.26(m,3H),2.90(t,J=6Hz,2H),1.7(d,J=7Hz,3H).
(74-2)制备3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺将40mg 1-羟基苯并三唑和114mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物添加到溶解在2ml THF的41mg甲磺酰基乙酸中,在室温下与50mg(74-1)中获得的化合物反应12小时。加入4ml水后,用6ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏。向溶解于0.5ml甲醇的得到的残余物中添加5ml二乙醚,以获得固体,将固体在减压下过滤干燥,以获得标题化合物(3mg,6%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.59(s,1H),8.39(s,1H),7.79-7.68(m,2H),7.22-7.46(m,5H),4.04(s,2H),3.65(m,3H),2.73(t,J=6Hz,2H),1.70(d,J=7Hz,3H).
实施例75制备N-{2-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺将62μl吡啶和114mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物于0℃添加到溶解在3ml THF的41μl丙烯酸中,与50mg在实施例74(74-2)中获得的化合物反应30分钟,同时加热至室温,将得到的溶液在室温下搅拌2小时。加入4ml水后,用9ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(4.8mg,10%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.54(s,1H),8.37(s,1H),7.69(s,2H),7.47(d,J=7.5Hz,2H),7.32(t,J=7Hz,2H),7.23(t,J=7Hz,1H),6.29(m,2H),5.67(m,1H),3.66(m,2H),2.66-2.76(m,3H),1.7(d,J=7Hz,3H).
实施例76制备N-[2-(4-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基}-喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺(76-1)制备3-氨基-N-(4-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-丙酰胺将溶解在16ml二氯甲烷的800mg[2-(4-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基氨基}-喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸t-丁酯在室温下与16ml三氟乙酸反应4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在200ml饱和碳酸氢钠溶液中搅拌30分钟,在减压下过滤干燥,以获得标题化合物(310mg,46%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.64(s,1H),8.46(s,1H),7.8(d,J=9Hz,1H),7.69-7.75(m,3H),7.33(d,J=7.5Hz,2H),6.71(d,J=9Hz,2H),3.8(s,2H),3.67(s,2H),3.37(m,2H),2.72-2.92(m,10H).
(76-2)制备N-[2-(4-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基}-喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺将59μl吡啶和109mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入溶解在3ml THF的39μl丙烯酸中,在0℃将溶液与150mg(76-1)中获得的化合物反应30分钟,并反应2小时同时加热至室温。加入4ml水后,用6ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(22mg,20%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.66(s,1H),8.43(s,1H),7.74(s,2H),7.68(d,J=9Hz,2H),7.33(d,J=9Hz,2H),6.70(d,J=9Hz,2H),6.71(d,J=9Hz,2H),6.22-6.24(m,2H),5.67(m,1H),3.79(s,6H),3.78(s,2H),3.67(t,J=7Hz,2H),2.81-2.93(m,8H),2.71(t,J=7Hz,2H).
实施例77制备{2-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯将溶解在6ml乙酸的1.1g 2-[3-氰基-4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-苯基氨基甲酰基]-乙基-氨基甲酸t-丁酯(参见,Journal of Medicinal Chemistry2004,442719)在60℃与1.05g 1-苄基-1H-吲唑-5-基胺反应3小时,将得到的残余物在100ml饱和碳酸氢钠溶液中于室温下搅拌30分钟。用30ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(810mg,66%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.70(s,1H),8.39(s,1H),8.07-8.11(m,2H),7.73(s,2H),7.55-7.64(m,2H),7.21-7.32(m,5H),5.66(s,2H),3.47(t,J=7Hz,2H),2.67(t,J=7Hz,2H),1.4(s,9H).
实施例78制备N-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺(78-1)制备3-氨基-N-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺将溶解在16ml二氯甲烷的815mg实施例77中获得的化合物与16ml三氟乙酸在室温下反应4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在100ml饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌30分钟,减压下过滤,干燥,以获得标题化合物(490mg,53%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.70(s,1H),8.40(s,1H),8.11(d,J=8Hz,2H),7.76-7.79(m,2H),7.56-7.63(m,2H),7.22-7.33(m,5H),5.67(s,2H),3.32(m,2H),2.73(m,2H).
(78-2)制备N-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺50μl吡啶和87mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物于0℃添加到溶解在3ml THF中的63mg甲磺酰基乙酸,与50mg(78-1)中获得的化合物反应30分钟,同时加热至室温,并将得到的溶液在室温下搅拌2小时。加入4ml水后,用6ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏。向溶解在0.5ml甲醇中的得到的残余物中添加5ml二乙基醚,以获得固体,将固体在减压下过滤干燥,以获得标题化合物(11mg,17%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.76(s,1H),8.46(s,1H),8.09-8.12(m,3H),7.76-7.79(m,2H),7.59-7.65(m,2H),7.25-7.32(m,5H),5.69(s,2H),4.05(s,2H),3.58(m,2H),3.24(s,3H),2.90(m,2H).
实施例79制备N-{2-[4-(1-苄基-1H-咪唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺将1μl吡啶和132mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃添加到溶解在3ml THF中的47μl丙烯酸中,与150mg实施例78(78-1)中获得的化合物反应30分钟,同时加热至室温,将得到的溶液在室温下搅拌2小时。加入4ml水后,用6ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(13mg,8%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.63(s,1H),8.32(s,1H),7.99-8.02(m,3H),7.68-7.70(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.14-7.123(m,5H),6.08-6.18(m,2H),5.56-5.60(m,3H),3.61(t,J=7Hz,2H),2.68(t,J=7Hz,2H).
实施例80制备{2-[4-(4-苯基氨基甲酰基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯将溶解在6ml乙酸的1g 2-[3-氰基-4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-苯基氨基甲酰基]-乙基-氨基甲酸t-丁酯(参见,Journal of Medicinal Chemistry2004,442719)与650mg 4-氨基-N-苯基-苯甲酰胺在60℃反应3小时,将得到的残余物在100ml饱和碳酸氢钠溶液中于室温下搅拌30分钟。用30ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(350mg,25%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.64(s,1H),8.51(s,1H),7.92-8.01(m,3H),7.87(s,1H),7.67-7.69(m,4H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),3.47(t,J=4Hz,2H),2.65(t,J=7Hz,2H),1.4(s,9H).
实施例81制备4-{6-[3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰氨基]-喹唑啉-4-基氨基}-N-苯基-苯甲酰胺
(81-1)制备4-[6-(3-氨基-丙酰氨基)-喹唑啉-4-基氨基]-N-苯基-苯甲酰胺将溶解在7ml二氯甲烷的350mg实施例80中获得的化合物与7ml三氟乙酸在室温下反应4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在50ml饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌30分钟,减压下过滤,干燥,以获得标题化合物(250mg,89%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.75(s,1H),8.59(s,1H),8.00-8.07(m,4H),7.80(s,2H),7.73(d,J=9Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),3.31(m,2H),2.71(t,J=7Hz,2H).
(81-2)制备4-{6-[3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰氨基]-喹唑啉-4-基氨基}-N-苯基-苯甲酰胺将32mg羟基-苯并三唑和90mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解在2ml THF的32mg甲磺酰基乙酸中,与50mg(81-1)中获得的化合物于室温下反2小时。加入4ml水后,用6ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(10mg,16%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.77(s,1H),8.62(s,1H),8.00-8.07(m,4H),7.82(s,2H),7.73(d,J=9Hz,2H),7.41(t,J=7.5Hz,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.67(t,J=7Hz,2H),3.14(s,3H)2.77(t,J=7Hz,2H).
实施例82制备4-[6-(3-丙烯酰氨基-丙酰氨基)-喹唑啉-4-基氨基]-N-苯基-苯甲酰胺将124μl吡啶和228mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物于0℃添加到溶解在6ml THF的82μl丙烯酸中,与127mg实施例81(81-1)中获得的化合物反应30分钟,同时加热至室温,将得到的溶液在室温下搅拌2小时。加入5ml水后,用6ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏。将10ml二乙醚加入到溶解在0.5ml甲醇中的得到的残余物,以获得固体,将固体在减压下过滤干燥,以获得标题化合物(15mg,10%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.74(s,1H),8.59(s,1H),8.00-8.07(m,4H),7.82(s,2H),7.72(d,J=9Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.16(t,J=7.5Hz,1H),6.25-6.27(m,2H),5.61-5.69(m,1H),3.68(t,J=7Hz,2H),2.73(t,J=7Hz,2H).
实施例83制备N-[4-(联苯-4-基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺(83-1)制备3-氨基-N-[4-(联苯-4-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺将溶解在10ml二氯甲烷的480mg 2-[4-(联苯基-4-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基-氨基甲酸t-丁酯(按照实施例80的程序制备)与10ml三氟乙酸在室温下反应4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在50ml饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌30分钟,减压下过滤,干燥,以获得标题化合物(400mg,99%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.71(s,1H),8.50(s,1H),7.89(d,J=9Hz,2H),7.78-7.80(m,2H),7.65-7.75(m,4H),7.43(t,J=7.5Hz,2H),7.34(t,J=7.5Hz,1H)3.32(t,J=7Hz,2H),2.71(t,J=7Hz,2H).
(83-2)制备N-[4-(联苯-4-基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺将56mg羟基-苯并三唑和160mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解在5ml THF的58mg甲磺酰基乙酸中,并在室温下与80mg(83-1)中获得的化合物反应12小时。加入5ml水后,10ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏。
将5ml二乙醚加入到溶解在0.5ml甲醇的得到的残余物中,以获得固体,将固体在减压下过滤干燥,以获得标题化合物(30mg,76%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.76(s,1H).8.56(s,1H),7.84-7.89(m,3H),7.63-7.73(m,5H),7.42(t,J=7.5Hz,2H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),4.1(s,2H),3.68(t,J=7Hz,2H),3.16(s,3H),2.77(t,J=7Hz,2H).
实施例84制备N-{2-[4-(联苯-4-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺将54μl吡啶和100mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃加入到溶解在3ml THF的36μl丙烯酸中,并与100mg实施例83(83-1)中获得的化合物反应30分钟,同时加热至室温,将得到的溶液在室温下搅拌2小时。加入4ml水后,用6ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(11mg,10%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.64(s,1H),8.42(s,1H),7.78(d,J=8Hz,2H),7.69-7.71(m,2H),7.57-7.62(m,4H),7.39(t,J=7.5Hz,2H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),6.16-6.18(m,2H),5.66-5.71(m,1H),3.60(t,J=7Hz,2H),2.69(t,J=7Hz,2H).
实施例85制备N-{2-[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺(85-1)制备N4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺将溶解在5%乙酸水溶液中的353mg铁在100℃下活化。将溶解在乙酸乙酯和乙酸(1∶1)混和物中的450mg[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(参见,Journal of MedicinalChemistry 2000,43,1380)逐滴加入到其中,并回流。将热反应溶液通过硅藻土垫在减压下过,用乙酸乙酯洗涤该垫。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤被洗涤的溶剂。硫酸镁干燥有机层,过滤并在减压下蒸馏,以获得标题化合物(353mg,83%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.22(s,1H),8.32(s,1H),8.03(d,1H),7.7l(dd,lH),7.46(m,1H),7.39(s,1H),7.32(m,2H),7.19(m,2H),7.06(s,1H),5.28(br s,2H),5.23(s,2H),4.19(t,2H),3.59(t,4H),2.50(t,2H),2.40(br s,4H),1.99(m,2H);MS(ESI)[M+H+]537.
(85-2)制备N-{2-[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺除了使用250mg实施例(85-1)中获得的化合物和60μl丙烯酸代替实施例2(2-3)中获得的化合物以外,重复实施例4的程序,以获得标题化合物(10mg,4%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.73(s,1H),8.40(s,1H),7.82(d,1H),7.53(dd,1H),7.39(m,1H),7.29(m,2H),7.09(m,3H),6.25(m,2H),5.66(dd,1H),5.19(s,2H),4.24(t,2H),3.71(t,4H),3.67(t,2H),2.80(t,2H),2.60(t,2H),2.53(br s,4H),2.12(m,2H);MS(ESI)[M+H+]662.
实施例86制备(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-氨基甲酸t-丁酯将溶解在25ml二氯甲烷的1.54g 4-t-丁氧基羰基氨基-丁酸,2.9g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和1.03g 1-羟基苯并三唑与1.5g实施例1(1-4)中获得的化合物在室温下反应14小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液,并将得到的溶液在减压下过滤,以获得作为固体的标题化合物(0.9g,41%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.20(s,1H),9.76(s,1H),8.68(d,1H),8.48(s,1H),7.96(d,1H),7.70(m,3H),7.45(m,1H),7.3 1(m,4H),6.86(m,1H),5.24(s,2H),2.99(q,2H),2.37(t,2H),1.73(m,2H),1.37(s,9H).
实施例87制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酰胺(87-1)制备4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺将溶解在22ml二氯甲烷的0.76g实施例86中获得的化合物和22ml三氟乙酸在室温下搅拌4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物在5ml二氯甲烷中搅拌,同时缓慢加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中,并在减压下过滤,以获得作为固体的标题化合物(0.62g,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 8.58(s,1H),8.38(s,1H),7.87(s,1H),7.73(d,1H),7.62(m,2H),7.35(m,1H),7.20(m,2H),7.15(d,1H),7.08(t,1H),5.15(s,2H),2.56(m,2H),2.33(t,2H),1.65(m,2H).
(87-2)制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酰胺除了使用0.1g(87-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例20(20-2)的程序,并将得到物在减压下过滤,以获得作为固体的标题化合物(0.06g,53%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.28(s,1H),9.78(bs,1H),8.67(d,1H),8.44(s,1H),7.95(d,1H),7.84(m,2H),7.67(m,2H),7.43(m,1H),7.26(m,2H),7.20(d,1H),7.12(t,1H),5.21(s,2H),3.76(s,2H),3.26(s,3H),3.15(q,2H),2.38(t,2H),1.77(m,2H).
实施例88制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺除了使用0.1g实施例87(87-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例21的程序,并将得到物在减压下过滤,以获得作为固体的标题化合物(0.05g,40%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 10.41(s,1H),9.85(bs,1H),8.72(s,1H),8.48(m,1H),7.99(s,1H),7.87(d,1H),7.68(m,2H),7.46(m,1H),7.33(m,2H),7.24(d,1H),7.17(t,1H),5.23(s,2H),4.06(s,2H),3.18(m,2H),3.11(s,3H),2.43(t,2H),1.79(m,2H).
实施例89制备4-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺将36μl吡啶,100mg实施例87(87-1)中获得的化合物和80mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物添加到溶解在2ml THF的30μl丙烯酸中,并在0℃下反应5小时。用饱和碳酸氢钠洗涤反应溶液,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(14mg,13%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.61(s,1H),8.45(s,1H),7.87(d,1H),7.73(m,2H),7.58(dd,1H),7.39(m,1H),7.28(m,2H),7.11(m,2H),6.22(m,2H),5.65(dd,1H),5.19(s,2H),3.39(t,2H),2.50(t,2H),1.94(m,2H).
实施例90制备N-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-苯甲酰胺除了使用0.06g实施例87(87-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例35的程序,以获得标题化合物(0.05g,69%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.95(d,1H),8.84(s,1H),8.12(dd,1H),8.04(d,1H),7.98(dd,2H),7.93(d,1H),7.78(dd,1H),7.58(m,4H),7.42(m,2H),7.34(d,1H),7.21(t,1H),5.37(s,2H),3.72(t,2H),2.75(t,2H),2.26(m,2H);MS(ESI)[M+H+]583.
实施例91制备N-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-草酰胺酸乙酯除了使用0.09g实施例87(87-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例36的程序,并将得到物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.07g,65%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.21(s,1H),9.76(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),7.95(d,1H),7.69(m,3H),7.45(m,2H),7.30(m,2H),7.22(d,1H),7.16(t,1H),5.23(s,2H),4.20(q,2H),3.20(q,2H),2.37(t,2H),1.82(m,2H),1.24(t,3H)。
实施例92制备环丙基羧酸(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺除了使用0.09g实施例87(87-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例37的程序,并将得到物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.03g,30%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.22(s,1H),9.76(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),7.95(d,1H),7.73(m,3H),7.46(m,2H),7.28(m,2H),7.21(d,1H),7.15(t,1H),5.23(s,2H),3.13(q,2H),2.39(t,2H),1.76(m,2H),1.50(m,1H),0.76(m,2H),0.62(m,2H).
实施例93制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-氰基-乙酰基氨基)-丁酰胺除了使用0.06g实施例87(87-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例31的程序,并将得到物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.03g,44%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.48(s,1H),8.33(s,1H),7.76(d,1H),7.59(s,2H),7.46(dd,1H),7.28(m,1H),7.17(m,2H),6.99(d,1H),6.92(t,1H),5.06(s,2H),3.22(m,4H),2.40(t,2H),1.84(m,2H).
实施例94制备呋喃-3-羧酸(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺除了使用0.06g实施例87(87-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例33的程序,并将得到物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.04g,56%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.57(d,1H),8.44(s,1H),8.05(dd,1H),7.88(d,1H),7.71(m,2H),7.57(dd,1H),7.53(t,1H),7.39(m,1H),7.27(m,2H),7.10(d,1H),7.04(t,1H),6.79(t,1H),5.17(s,2H),3.48(t,2H),2.54(t,2H),2.04(m,2H).
实施例95制备1H-吡唑-4-羧酸(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺除了使用0.09g 实施例87(87-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例34程序,并将得到物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=1 5∶1),以获得标题化合物(0.04g,37%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.80(d,1H),8.67(s,1H),8.01(s,2H),7.96(dd,1H),7.86(d,1H),7.76(d,1H),7.59(dd,1H),7.38(m,1H),7.26(m,2H),7.17(d,1H),7.03(t,1H),5.20(s,2H),3.45(t,2H),2.55(t,2H),2.03(m,2H)。
实施例96制备{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丙基}-氨基甲酸t-丁酯除了使用0.5g N4-(3-氯-4-氟-苯基)-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例1(1-4)中获得的化合物以外,重复实施例86的程序,并将得到物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.39g,57%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.21(s,1H),9.89(s,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),8.10(dd,1H),7.78(m,3H),7.40(t,1H),6.84(bt,1H),2.98(q,2H),2.36(t,2H),1.72(m,2H),1.35(s,9H)。
实施例97制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺(97-1)制备4-氨基-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丁酰胺除了使用0.08g实施例96中获得的化合物代替实施例86中获得的化合物以外,重复实施例87(87-1)的程序,以获得标题化合物(0.06g,96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 8.75(d,1H),8.51(s,1H),8.12(bt,1H),7.82(m,3H),7.40(t,1H),2.80(m,2H),2.43(m,2H),1.72(m,2H)。
(97-2)制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺除了使用0.05g (97-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例21的程序,并将得到物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.03g,44%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.69(s,2H),7.98(dd,1H),7.85(d,1H),7.61(m,2H),7.16(t,1H),6.92(m,1H),3.48(m,2H),3.15(s,2H),2.52(t,2H),2.17(s,3H),1.60(m,2H);MS(ESI)[M+H+]494.09.
实施例98制备4-丙烯酰氨基-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丁酰胺除了使用0.1g 实施例97(97-1)中获得的化合物代替4-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(0.04g,35%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.26(s,1H),9.90(s,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),8.11(m,2H),7.78(m,3H),7.40(t,1H),6.20(m,1H),6.04(m,1H),5.55(dd,1H),3.19(q,2H),2.40(t,2H),1.79(m,2H);MS(ESI)[M+H+]428.07.
实施例99制备(3-{4-[3-甲基4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基羰基}-丙基)-氨基甲酸t-丁酯除了使用1.2g N4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例1(1-4)中获得的化合物以外,重复实施例86的程序,并将得到物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(1.58g,87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.17(s,1H),9.74(s,1H),8.67(d,1H),8.47(s,1H),8.15(d,1H),7.78(dd,1H),7.70(m,2H),7.63(dd,1H),7.18(m,2H),6.92(d,1H),6.84(bt,1H),2.98(q,2H),2.41(s,3H),2.36(t,2H),2.18(s,3H),1.72(m,2H),1.35(s,9H).
实施例100制备4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺
(100-1)制备4-氨基-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺除了使用1.51g实施例99中获得的化合物代替实施例86中获得的化合物以外,重复实施例87(87-1)的程序,以获得标题化合物(1.21g,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.60(bs,1H),10.64(s,1H),9.55(s,1H),8.61(d,1H),8.47(s,1H),8.26(m,2H),8.17(d,1H),7.63(d,1H),7.20(m,2H),6.92(d,2H),3.12(m,2H),2.40(m,5H),2.17(s,3H),1.75(m,2H).
(100-2)制备4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺除了使用0.1g(100-1)中获得的化合物代替实施例87(87-1)中获得的化合物以外,重复实施例88的程序,以获得标题化合物(0.04g,32%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.22(s,1H),9.75(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),8.39(bt,1H),8.15(d,1H),7.70(m,4H),7.17(m,2H),6.91(d,1H),4.03(s,2H),3.19(q,2H),3.09(s,3H),2.39(m,5H),2.18(s,3H),1.78(m,2H);MS(ESI[M+H+]563.19.
实施例101制备4-丙烯酰氨基-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺除了使用0.15g实施例100(100-1)中获得的化合物代替实施例87(87-1)中获得的化合物以外,重复实施例89的程序,以获得标题化合物(0.03g,18%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.64(d,1H),8.44(s,1H),8.11(d,1H),7.75(m,2H),7.66(d,1H),7.58(dd,1H),7.28(m,2H),6.97(d,1H),6.23(d,1H),6.20(s,1H),5.63(dd,1H),3.38(t,2H),2.52(m,5H),2.24(s,3H),1.96(m,2H);MS(ESI)[M+H+]497.19.
实施102制备4-(2-氯-乙酰基氨基)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺除了使用0.3g实施例87(87-1)获得的化合物代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例61的程序,以获得标题化合物(0.33g,95%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.63(d,1H),8.46(s,1H),7.87(d,1H),7.74(m,2H),7.58(dd,1H),7.39(m,1H),7.27(m,2H),7.14(d,1H),7.04(t,1H),5.20(s,2H),4.05(s,2H),3.36(t,2H),2.50(t,2H),1.98(m,2H).
实施例103制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丁酰胺除了使用0.04g实施例102中获得的化合物代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例62的程序,以获得标题化合物(0.02g,42%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.61(d,1H),8.45(s,1H),7.88(d,1H),7.75(m,2H),7.58(dd,1H),7.40(m,1H),7.27(m,2H),7.14(d,1H),7.05(t,1H),5.20(s,2H),3.68(m,4H),3.35(t,2H),3.00(s,2H),2.50(m,6H),1.95(m,2H).
实施例104制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丁酰胺除了使用0.04g实施例102中获得的化合物代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例63的程序,以获得标题化合物(0.02g,45%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.63(s,1H),8.46(s,1H),7.90(d,1H),7.76(m,2H),7.60(dd,1H),7.40(m,1H),7.28(m,2H),7.15(d,1H),7.07(t,1H),5.22(s,2H),3.37(t,2H),3.02(s,2H),2.51(t,2H),2.32(s,6H),1.97(m,2H).
实施例105制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丁酰胺除了使用0.02g实施例102中获得的化合物代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例64的程序,以获得标题化合物(0.01g,10%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.57(s,1H),8.52(s,1H),7.88(d,1H),7.80(m,2H),7.66(dd,1H),7.37(m,1H),7.24(m,2H),7.04(m,2H),5.18(s,2H),3.41(t,2H),3.07(s,2H),2.63(bs,4H),2.46(t,2H),2.03(m,6H),1.43(s,3H).
实施例106制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丁酰胺除了使用0.07g实施例102中获得的化合物代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例65的程序,以获得标题化合物(0.02g,28%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.61(d,1H),8.45(s,1H),7.88(d,1H),7.73(m,2H),7.58(dd,1H),7.39(m,1H),7.28(m,2H),7.13(d,1H),7.05(t,1H),5.19(s,2H),3.47(t,2H),3.35(t,2H),3.30(s,3H),3.28(s,2H),2.75(t,2H),2.50(t,2H),1.98(m,2H).
实施例107制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丁酰胺除了使用0.09g实施例102中获得的化合物代替实施例61中获得的化合物以外,重复实施例66的程序,以获得标题化合物(0.02g,20%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.60(d,1H),8.45(s,1H),7.88(d,1H),7.75(m,2H),7.58(dd,1H),7.40(m,1H),7.27(m,2H),7.14(d,1H),7.05(t,1H),5.20(s,2H),3.37(m,4H),3.27(s,2H),3.05(m,5H),2.50(t,2H),1.98(m,2H).
实施例108制备4-(2-氯-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺将溶解在20ml THF的1g实施例100(100-1)中获得的化合物冷却至0℃,并与0.4ml吡啶和0.3ml氯乙酰氯在室温下反应5小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠溶液,并用氯仿萃取得到的溶液,用饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏。将得到的残余物真空干燥,以获得标题化合物(0.4g,35%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.89(s,1H),9.01(s,1H),8.71(s,1H),8.50(s,1H),8.14(m,2H),7.75(m,4H),7.21(m,2H),6.92(d,1H),4.04(s,2H),3.18(m,2H),2.42(m,5H),2.18(s,3H),1.75(m,2H);MS(ESI)[M+H+]519.08.
实施例109制备N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丁酰胺将溶解在5ml N,N′-二甲基甲酰胺的0.07g实施例108中获得的化合物与0.02ml吗啉和0.04g碳酸钾反应10小时,同时加热至100℃。用蒸馏水稀释反应溶液,并用 乙酸乙酯萃取,用饱和的盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.03g,38%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.62(s,1H),8.42(s,1H),8.10(d,1H),7.72(m,2H),7.63(d,1H),7.57(d,1H),7.24(m,2H),6.94(d,1H),3.67(m,4H),3.35(t,2H),2.99(s,2H),2.48(m,9H),2.22(s,3H),1.94(m,2H);MS(ESI)[M+H+]570.28.
实施例110制备4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺除了使用二甲胺2M THF代替吗啉以外,重复实施例109的程序,以获得标题化合物(0.03g,37%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.27(s,1H),8.76(s,1H),8.66(s,1H),8.25(d,1H),8.12(bs,1H),7.80(s,2H),7.58(m,3H),7.11(m,2H),6.87(d,1H),3.44(q,2H),2.88(s,2H),2.52(s,3H),2.40(m,2H),2.32(s,6H),2.24(s,3H),1.94(m,2H).
实施例111制备N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丁酰胺除了使用1-甲基-哌嗪代替吗啉以外,重复实施例109的程序,以获得标题化合物(0.05g,56%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.22(s,1H),8.65(s,1H),8.53(s,1H),8.24(s,2H),7.79(s,2H),7.53(m,3H),7.10(m,2H),6.87(d,1H),3.44(m,2H),3.07(s,2H),2.57(bs,4H),2.51(s,3H),2.40(m,6H),2.29(s,3H),2.23(s,3H),1.92(m,2H).
实施例112制备4-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺除了使用2-甲磺酰基乙胺代替吗啉以外,重复实施例109的程序,以获得标题化合物(0.04g,33%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.83(s,1H),8.64(s,2H),8.23(d,1H),7.80(m,3H),7.64(s,1H),7.54(d,1H),7.12(m,2H),6.88(d,1H),3.42(m,2H),3.34(s,2H),3.20(m,4H),3.02(s,3H),2.52(s,3H),2.42(m,2H),2.25(s,3H),1.96(m,2H).
实施例113制备4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺处理使用2-甲氧基乙胺代替吗啉以外,重复实施例109的程序,以获得标题化合物(0.05g,60%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.27(s,1H),8.71(s,1H),8.64(s,1H),8.23(d,1H),7.82(m,3H),7.61(d,1H),7.53(dd,1H),7.08(m,2H),6.86(d,1H),3.44(m,4H),3.35(s,5H),2.78(m,2H),2.51(s,3H),2.39(m,2H),2.23(s,3H),1.91(m,2H).
实施例114制备(4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丁基)-氨基甲酸t-丁酯除了使用0.4g 5-t-丁氧基羰基氨基-戊酸代替3-t-丁氧基羰基氨基-丙酸以外,重复实施例19的程序,以获得标题化合物(0.6g,40%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.19(s,1H),9.77(s,1H),8.69(s,1H),8.48(s,1H),7.97(d,1H),7.71(m,2H),7.45(m,1H),7.33(m,2H),7.24(d,1H),7.16(t,1H),6.81(s,1H),5.25(s,2H),2.94(m,2H),2.38(t,2H),1.61(m,2H),1.44(m,2H),1.36(s,9H).
实施例115制备5-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-戊酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺(115-1)制备5-氨基-戊酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用0.42g实施例114中获得的化合物代替实施例19中获得的化合物以外,重复实施例20(20-1)的程序,以获得标题化合物(0.34g,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 10.25(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),7.96(s,1H),7.83(m,1H),7.68(m,2H),7.44(m,1H),7.25(m,4H),5.24(s,2H),3.35(m,2H),2.37(t,2H),1.65(m,2H),1.42(m,2H).
(115-2)制备5-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-戊酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用0.09g(115-1)中获得的化合物代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例20(20-2)的程序,以获得标题化合物(0.06g,59%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.20(s,1H),9.77(s,1H),8.69(s,1H),8.49(s,1H),7.96(d,1H),7.71(m,4H),7.46(m,1H),7.32(m,2H),7.24(d,1H),7.18(t,1H),5.25(s,2H),3.77(s,2H),3.29(s,3H),3.13(q,2H),2.39(t,2H),1.62(m,2H),1.50(m,2H).
实施例116制备5-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-戊酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-戊基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用0.09g实施例115(115-1)中获得的化合物代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例21的程序,以获得标题化合物(0.05g,45%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.19(s,1H),9.76(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.34(d,1H),7.96(s,1H),7.70(m,3H),7.45(m,1H),7.25(m,4H),5.24(s,2H),4.02(s,2H),3.13(m,2H),3.05(s,3H),2.40(m,2H),1.65(m,2H),1.39(m,2H).
实施例117制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲硫烷基-乙酰基氨基)-丙酰胺除了使用0.19ml甲硫基乙酸代替甲磺酰基乙酸以外,重复实施例21的程序,以获得标题化合物(520mg,87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.31(s,1H),9.80(s,1H),8.69(s,1H),8.51(s,1H),8.13(t,1H),7.99(d,1H),7.83(dd,1H),7.72(m,2H),7.47(m,1H),7.31(m,2H),7.26(d,1H),7.20(t,1H),5.26(s,2H),3.42(q,2H),3.33(s,3H),3.08(s,2H),2.61(t,2H).
实施例118制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲亚硫酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺将溶解在5ml THF和5ml饱和碳酸氢钠溶液中的100mg实施例20(20-1)中的化合物与40mg m-CPBA在室温下反应27小时,用蒸馏水和氯仿稀释反应溶液,并在减压下过滤,以获得作为固体的标题化合物(80mg,78%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.23(s,1H),9.75(s,1H),8.66(s,1H),8.48(s,1H),8.34(t,1H),7.92(s,1H),7.79(dd,1H),7.65(m,2H),7.43(m,1H),7.29(m,2H),7.19(m,2H),5.21(s,2H),3.60(dd,2H),3.39(q,2H),2.56(s,3H),2.52(t,2H);MS(ESI)[M+H+]569.99.
实施例119制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙酰胺将在0℃溶解于3ml THF的80mg实施例20(20-1)中获得的化合物与0.03mg吡啶和0.03ml无水三氟乙酸反应4小时,同时加热至室温。用饱和碳酸氢钠溶液稀释反应溶液,用乙酸乙酯萃取,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(40mg,42%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.58(s,1H),8.42(s,1H),7.84(d,1H),7.66(m,2H),7.54(dd,1H),7.35(m,1H),7.21(m,2H),7.05(m,2H),5.15(s,2H),3.67(t,2H),2.74(t,2H).
实施例120制备3-乙酰基氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺除了使用0.03ml无水乙酸代替三氟乙酸以外,重复实施例119的程序,以获得标题化合物(60mg,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.25(s,1H),9.76(s,1H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),7.94(m,2H),7.79(dd,1H),7.66(m,2H),7.43(m,1H),7.30(m,2H),7.21(d,1H),7.13(t,1H),5.22(s,2H),3.38(t,2H),2.52(t,2H),1.77(s,3H).
实施例121制备乙酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-甲酯除了使用0.03ml乙酰氧基乙酰氯代替三氟乙酸以外,重复实施例199的程序,以获得标题化合物(80mg,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.35(s,1H),9.81(s,1H),8.70(s,1H),8.50(s,1H),8.16(t,1H),7.99(d,1H),7.83(dd,1H),7.74(m,2H),7.46(m,1H),7.32(m,2H),7.25(d,1H),7.16(t,1H),5.25(s,2H),4.44(s,2H),3.43(t,2H),2.60(t,2H),2.10(s,3H).
实施例122制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酰基氨基]-丙酰胺将溶解在2ml THF的44mg氢化钠(60%,油状悬浮液)与0.03ml二甲基乙醇反应30分钟,将溶解在5ml THF的100mg实施例20(20-1)中获得的化合物于0℃加入其中,使得到的溶液反应3小时,同时加热至室温。用饱和碳酸氢钠溶液稀释反应溶液,用氯仿萃取,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(70mg,64%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.53(d,1H),8.37(s,1H),7.81(d,1H),7.67(m,2H),7.51(dd,1H),7.36(m,1H),7.21(m,2H),7.02(m,2H),5.09(s,2H),3.91(s,2H),3.62(t,2H),3.56(t,2H),2.66(t,2H),2.48(t,2H),2.20(s,6H).
实施例123制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(3-乙基-脲基)-丙酰胺将溶解在5ml氯仿的80mg实施例20(20-1)中获得的化合物与0.02ml异氰酸乙酯在室温下反应2小时。将反应混和物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(70mg,77%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.26(s,1H),9.77(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),7.95(d,1H),7.79(dd,1H),7.72(d,1H),7.68(dd,1H),7.45(m,1H),7.30(m,2H),7.22(d,1H),7.16(t,1H),5.88(q,2H),5.23(s,2H),2.97(m,2H),2.51(m,2H),0.94(t,3H).
实施例124制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(3-苯基-脲基)-丙酰胺除了使用0.02ml异氰酸苯酯代异氰酸乙酯以外,重复实施例123的程序,以获得标题化合物(73mg,73%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.40(s,1H),9.82(s,1H),8.71(s,1H),8.68(s,1H),8.51(s,1H),8.00(d,1H),7.89(dd,1H),7.72(m,2H),7.30(m,8H),6.92(m,2H),6.39(t,1H),5.23(s,2H),3.42(q,2H),2.60(t,2H).
实施例125制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(3-呋喃-2-基甲基-脲基)-丙酰胺除了使用0.02ml异氰酸糠酯代替异氰酸乙酯以外,重复实施例123的程序,以获得标题化合物(80mg,80%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.34(s,1H),9.80(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),7.98(d,1H),7.83(dd,1H),7.69(m,2H),7.51(s,1H),7.44(m,1H),7.30(m,2H),7.22(d,1H),7.16(t,1H),6.38(t,1H),6.16(d,1H),6.05(t,1H),5.23(s,2H),4.16(d,2H),3.38(m,2H),2.56(m,2H).
实施例126制备(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸甲酯除了使用0.02ml氯甲酸甲酯代替异氰酸乙酯以外,重复实施例119的程序,以获得标题化合物(60mg,67%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.64(s,1H),8.45(s,1H),7.87(d,1H),7.81(s,2H),7.57(dd,1H),7.38(m,1H),7.29(m,2H),7.12(d,1H),7.04(t,1H),5.20(s,2H),3.64(s,3H),3.51(t,2H),2.66(t,2H).
实施例127制备(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苯基酯除了使用0.03ml氯甲酸苯酯代替异氰酸乙酯以外,重复实施例119的程序,以获得标题化合物(20mg,20%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.54(s,1H),8.07(s,1H),7.80(d,1H),7.69(d,1H),7.57(m,2H),7.30(m,3H),7.13(m,2H),6.98(m,5H),5.08(s,2H),3.56(t,2H),2.68(t,2H).
实施例128制备(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯除了使用O.04ml氯甲酸苄酯代替异氰酸乙酯以外,重复实施例119的程序,以获得标题化合物(50mg,49%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.27(s,1H),9.77(s,1H),8.68(s,1H),8.49(s,1H),7.96(d,1H),7.83(dd,1H),7.75(d,1H),7.70(dd,1H),7.49(m,1H),7.37(m,6H),7.28(d,1H),7.20(t,1H),5.14(s,2H),5.00(s,2H),3.38(q,2H),2.60(t,2H).
实施例129制备N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺
(129-1)制备3-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺将溶解在7ml二氯甲烷的350mg 2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸t-丁酯与7ml三氟乙酸在室温下反应4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物与50ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟,在减压下过滤干燥,以获得标题化合物(280mg,97%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.65(s,1H)8.57(s,1H),8.50(s,1H),7.92-7.94(m,2H),7.72-7.78(m,3H),7.59-7.62(m,1H),7.40(t,J=5Hz,1H),7.19(d,J=9Hz,1H),5.29(s,2H),3.53(bs,2H),2.65(bs,2H).
(129-2)制备N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺将30mg 1-羟基苯并三唑和85mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物添加到溶解在3ml THF的17μl甲氧基乙酸中,加入50mg(129-1)中获得的化合物后,在室温下反应12小时。加入5ml水后,用乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(15mg,26%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.90(s,1H),8.71-8.75(m,2H),8.08-8.11(m,2H),7.92-7.95(m,3H),7.79(m,1H),7.63(t,J=5Hz,1H),7.39(d,J=9Hz,1H),5.47(s,2H),4.08(s,2H),3.85(t,J=6Hz,2H)3.53(s,3H),2.93(bs,2H).
实施例130制备N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺将56mg 1-羟基苯并三唑和85mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解在2ml THF中的31mg甲磺酰基乙酸中,加入50mg实施例129(129-1)中获得的化合物后,使溶液在室温下反应12小时。加入5ml水后,用10ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(5.2mg,8%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.66(s,1H),8.54(bs,1H),8.47(s,1H),7.93(m,2H),7.70-7.75(m,3H),7.58(m,1H),7.39(t,J=5Hz,1H),7.17(d,J=9Hz,1H),5.29(s,2H),4.03(s,2H),3.64(t,J=6Hz,2H),3.29(s,3H),2.72(t,J=6Hz,2H).
实施例131制备N-(2-{4-[3-氯-44吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺将85mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和46μl吡啶加入到溶解在3ml THF的31μl丙烯酸中,在0℃,与100mg实施例129(129-1)中获得的化合物反应30分钟。加入4ml水后,用6ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(7mg,6%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.67(s,1H),8.56(bs,1H),8.48(s,1H),7.89-7.94(m,2H),7.72-7.76(m,3H),7.64(dd,J=6,9Hz,1H),7.42(t,J=5Hz,1H),7.17(d,J=9Hz,1H),6.24-6.26(m,2H),5.66-5.68(m,1H),5.29(s,2H),3.69(t,J=6Hz,2H),2.76(t,J=6Hz,2H).
实施例132制备N-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺(132-1)制备3-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺将溶解在6ml二氯甲烷的280mg 2-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸t-丁酯与6ml三氟乙酸在室温下反应4小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物与50ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟,在减压下过滤干燥,以获得标题化合物(220mg,96%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.69(bs,1H),8.63(s,1H),8.50(bs,1H),8.44(s,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.90(d,J=2.5Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),7.63(dd,J=9,2.5Hz,1H),7.46-7.50(m,1H),7.19(d,J=9Hz,1H),5.24(s,2H),3.30(bs,2H),2.63(bs,2H).
(132-2)制备N-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺将30mg 1-羟基苯并三唑和85mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解在3ml THF的17μl甲氧基乙酸中,加入50mg(132-1)中获得的化合物以后,在室温下反应12小时。加入5ml水后,用10ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(5mg,9%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.69(bs,1H),8.63(s,1H),8.50(bs,1H),8.44(s,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.90(d,J=2.5Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),7.63(dd,J=9,2.5Hz,1H),7.46-7.50(m,1H),7.19(d,J=9Hz,1H),5.24(s,2H),3.30(bs,2H),2.63(bs,2H).
实施例133制备N-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺将56mg 1-羟基苯并三唑和85mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物加入到溶解在2ml THF的31mg甲磺酰基乙酸中,加入50mg实施例132(132-1)中获得的化合物后,在室温下反应12小时。加入5ml水后,用10ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(16mg,25%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.74(s,1H),8.70(s,1H),8.66(d,J=2Hz,1H),8.50(s,1H),8.21(d,J=8Hz,1H),8.11(d,J=2.5Hz,1H),7.93-7.98(m,2H),7.85(dd,J=9,2.5Hz,1H),7.69(bs,1H),7.43(d,J=9Hz,1H),5.29(s,2H),4.11(s,2H),3.71(t,J=6Hz,2H),3.16(s,3H),2.79(t,J=6Hz,2H).
实施例134制备N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺将46μl吡啶和85mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃加入到溶解在3ml THF的31μl丙烯酸中,与100mg实施例132(132-1)中获得的化合物反应30分钟,搅拌2小时,同时加热至室温。加入4ml水后,用6ml乙酸乙酯萃取反应溶液3次,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(20mg,18%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.86(bs,1H),8.85(s,1H),8.73(bs,1H),8.72(s,1H),8.21(d,J=8Hz,1H),8.11(d,J=2.5Hz,1H),7.93-7.98(m,2H),7.85(dd,J=9,2.5Hz,1H),7.69(bs,1H),7.43(d,J=9Hz,1H),6.37-6.44(m,2H),5.82-5.86(m,1H),5.46(s,2H),3.87(t,J=6Hz,2H),2.94(t,J=6Hz,2H).
实施例135制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基氨基]-丙酰胺加入0.08g实施例20(20-1)中获得的化合物后,将溶解在5ml二氯甲烷中的0.04ml 2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸,0.05g 1-羟基苯并三唑和0.13g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在室温下反应21小时。加入饱和碳酸氢钠后,用氯仿萃取反应溶液2次,用饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤和在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.07g,71%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.50(s,1H),8.35(s,1H),7.78(d,1H),7.59(d,2H),7.48(dd,1H),7.28(m,1H),7.15(m,2H),6.94(m,2H),5.07(s,2H),3.90(s,2H),3.53(m,4H),3.42(m,2H),3.20(s,3H),2.62(t,2H).
实施例136制备5-甲基-异噁唑-4-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺除了使用0.05g 5-甲基异噁唑-4-羧酸代替2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸以外,重复实施例140的程序,以获得标题化合物(0.05g,51%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.56(s,1H),8.53(s,1H),8.38(s,1H),7.80(m,1H),7.65(m,2H),7.50(dd,1H),7.32(m,1H),7.19(m,2H),7.07(d,1H),6.98(t,1H),5.13(s,2H),3.65(t,2H),2.70(t,2H),2.57(s,3H).
实施例137制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲硫烷基-乙酰基氨基)-丁酰胺除了使用0.3g实施例20(20-1)中获得的化合物和0.11ml甲硫基乙酸0.11ml以外,重复实施例135的程序,以获得标题化合物(0.3g,85%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.65(s,1H),8.47(s,1H),7.89(d,1H),7.73(m,2H),7.59(dd,1H),7.40(m,1H),7.27(m,2H),7.17(d.1H),7.02(t,1H),5.23(s,2H),3.15(s,2H),2.51(t,2H),2.15(s,3H),1.96(t,2H).
实施例138制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲亚硫酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺除了使用0.11g实施例137中获得的化合物代替实施例117中获得的化合物以外,重复实施例118的程序,以获得标题化合物(70mg,61%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.57(d,1H),8.43(s,1H),7.88(d,1H),7.69(m,2H),7.57(dd,1H),7.38(m,1H),7.25(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),5.16(s,2H),3.82(d,1H),3.63(d,1H),3.38(m,2H),2.75(s,3H),2.51(t,2H),1.95(m,2H).
实施例139制备N-[2-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺(139-1)制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-甲酰胺将溶解在20ml二氯甲烷的2g实施例1(1-4)中获得的化合物和0.78ml甲酸与1.64ml吡啶和3.88g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在室温下反应3小时。加入饱和碳酸氢钠后,在减压下过滤反应溶液,以获得作为固体的标题化合物(1.8g,84%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.64(d,1H),8.46(d,1H),8.30(d,1H),7.88(d,1H),7.76(d,1H),7.72(d,1H),7.58(dd,1H),7.39(m,1H),7.27(m,2H),7.12(d,1H),7.03(t,1H),5.21(s,2H).
(139-2)制备N4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N6-甲基-喹唑啉-4,6-二胺将溶解在20ml THF的1g(139-1)中获得的化合物在0℃加入到溶解在5ml THF的0.45g氢化锂铝中,反应4小时,同时缓慢将溶解加热到60℃。顺序加入0.5ml蒸馏水,2.8ml 1N氢氧化钠水溶液和1ml蒸馏水后,硫酸镁干燥反应溶液,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.6g,62%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.57(s,1H),7.79(s,1H),7.71(d,1H),7.52(dd,1H),7.32(m,1H),7.15(m,3H),6.98(m,3H),6.52(s,1H),5.14(s,2H),2.96(s,3H).
(139-3)制备[2-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸t-丁酯将溶解在15ml吡啶的0.55g(139-2)中获得的化合物和1.02g 3-t-丁氧基羰基氨基-丙酸与1.29g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在室温下反应2小时。减压下蒸馏反应溶液,以去除溶剂,向其中加入饱和碳酸氢钠。用氯仿萃取得到物2次,用饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.62g,80%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.78(s,1H),8.38(s,1H),7.91(m,2H),7.70(d,1H),7.59(m,1H),7.34(m,1H),7.23(m,2H),6.97(m,2H),5.17(s,2H),3.42(m,2H),3.35(s,3H),2.55(m,2H),1.25(s,9H).
(139-4)制备3-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-N-甲基-丙酰胺将溶解在10ml二氯甲烷的0.58g(139-3)中获得的化合物和10ml三氟乙酸在室温下搅拌1小时。将在减压下蒸馏反应溶液获得的残余物溶解在少量二氯甲烷中,搅拌同时加入饱和碳酸氢钠。用氯仿萃取得到的溶液,用饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏,以获得标题化合物(0.4g,83%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.75(s,1H),8.38(s,1H),7.97(m,3H),7.59(m,2H),7.33(m,1H),7.20(m,2H),6.98(m,2H),5.15(s,2H),3.36(s,3H),2.98(m,2H),2.37(m,2H);MS(ESI)[M+H+]480.
(139-5)制备N-[2-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺除了使用0.5g(139-4)中获得的化合物代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(0.25g,45%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.30(s,1H),8.74(s,1H),8.13(s,1H),7.93(m,2H),7.71(d,1H),7.57(dd,1H),7.35(m,1H),7.23(m,2H),6.98(m,3H),6.15(m,2H),5.63(dd,1H),5.15(s,2H),3.55(m,2H),3.34(s,3H),2.55(t,2H).
实施例140制备N-[2-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙基-氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺除了使用3-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-N-乙基-丙酰胺代替实施例139(139-4)中获得的化合物以外,重复实施例139(139-5)的程序,以获得标题化合物(15mg,5%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.21(s,1H),8.77(s,1H),7.95(s,2H),7.88(d,1H),7.72(dd,1H),7.56(dd,1H),7.33(m,1H),7.22(m,2H),7.00(m,2H),6.71(bt,1H),6.18(m,2H),5.67(dd,1H),5.17(s,2H),3.84(m,2H),3.57(m,2H),2.50(m,2H),1.09(t,3H).
实施例141制备N-{2-[{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺(141-1)制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用8.8g实施例1(1-4)中获得的化合物代替实施例139(139-4)中获得的化合物以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(5g,50%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.77(s,1H),10.01(s,1H),8.95(s,1H),8.66(s,1H),8.15(s,1H),8.09(d,1H),7.86-7.92(m,2H),7.58-7.63(m,1H),7.32-7.46(m,4H),6.61-6.65(m,1H),6.50(d,1H),5.99(d,1H),5.39(s,2H).
(141-2)制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-二甲基氨基-丙酰胺将6ml二甲胺2M THF加入到溶解在15ml THF的534mg(141-1)中获得的化合物和113mg p-甲苯磺酸中,反应5小时,同时将溶液缓慢加热至50℃。将反应的溶液冷却至室温,加入饱和碳酸氢钠后,用乙酸乙酯萃取3次,用饱和盐溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(0.4g,68%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.50(s,1H),8.40(s,1H),7.83(d,1H),7.63(s,2H),7.52(dd,1H),7.3(m,1H),7.19(m,2H),6.97(m,2H),5.08(s,2H),2.76(t,2H),2.61(t,2H),2.33(s,6H).
(141-3)制备N4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N6-(3-二甲基氨基-丙基)-喹唑啉-4,6-二胺除了使用0.13g(141-2)中获得的化合物代替实施例139(139-1)中获得的化合物以外,重复实施例139(139-2)的程序,以获得标题化合物(0.12g,93%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.22(s,1H),7.80(s,1H),7.48(m,3H),7.31(m,1H),7.22(m,3H),7.04(m,2H),5.06(s,2H),3.19(bt,2H),2.41(t,2H),2.25(s,6H),1.83(m,2H).
(141-4)制备N-{2-[{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺除了使用335mg(141-3)中获得的化合物代替实施例139(139-2)中获得的化合物以外,重复实施例139的程序,以获得标题化合物(80mg,23%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.55(s,1H),8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,1H),7.74(d,1H),7.61(d,1H),7.37(m,1H),7.25(m,2H),7.14(d,1H),7.03(t,1H),6.14(m,2H),5.57(m,1H),5.19(s,2H),3.84(t,2H),3.46(t,2H),2.37(m,4H),2.24(s,6H),1.77(m,2H).
实施例142制备N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-甲基-丙烯酰胺(142-1)制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-甲基氨基-丙酰胺除了使用甲胺代替二甲胺以外,重复实施例141(141-2)的程序,以获得标题化合物(0.41g,96%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.56(d,1H),8.35(s,1H),7.78(d,1H),7.66(m,2H),7.49(dd,1H),7.32(m,1H),7.16(m,2H),7.08(d,1H),6.96(t,1H),5.13(s,2H),2.85(t,2H),2.57(t,2H),2.34(s,3H).
(142-2)制备N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-甲基-丙烯酰胺除了使用0.38g(142-1)中获得的化合物代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(0.04g,10%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.06(s,1H),8.61(s,1H),8.47(s,1H),8.08(bs,1H),7.81(d,1H),7.71(m,2H),7.53(dd,1H),7.36(m,1H),7.22(m,2H),7.02(t,1H),6.92(d,1H),6.59(m,1H),6.36(d,1H),5.77(d,1H),5.12(s,2H),3.87(t,2H),3.12(s,3H),2.79(t,2H).
实施例143制备N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-甲基-丙烯酰胺除了使用N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-甲基氨基-丙酰胺代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(80mg,14%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.80(s,1H),8.38(m,3H),7.64(d,1H),7.52(m,3H),7.43(d,1H),7.28(d,1H),7.02(t,1H),6.77(d,1H),6.39(m,1H),6.18(d,1H),5.57(d,1H),5.06(s,2H),3.66(t,2H),2.96(s,3H),2.61(t,2H).
实施例144制备N-(2-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺除了使用3-氨基-N-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(47mg,12%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.61(s,1H),8.42(s,1H),7.88(d,1H),7.70(m,3H),7.55(dd,1H),7.47(d,1H),7.21(d,1H),7.10(d,1H),6.19(m,2H),5.62(dd,1H),5.18(s,2H),3.60(t,2H),2.70(t,2H),2.51(s,3H).
实施例145制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺(145-1)制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐除了使用3.13g实施例1(1-2)中获得的化合物和2.99g 3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺代替3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯胺以外,重复实施例1(1-3)的程序,以获得标题化合物(5g,88%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.80(s,1H),8.95(s,1H),8.75(dd,1H),8.69(d,1H),8.11(d,1H),8.05(t,1H),7.97(d,1H),7.72(m,2H),7.68(t,1H),7.36(d,1H),5.41(s,2H).
(145-2)制备N4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺除了使用4.5g(145-1)中获得的化合物代替实施例3(1-3)中获得的化合物以外,重复实施例1(1-4)的程序,以获得标题化合物(2g,47%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 9.33(s,1H),8.60(d,1H),8.30(s,1H),8.06(d,1H),7.88(t,1H),7.74(dd,1H),7.59(d,1H),7.50(d,1H),7.38(m,2H),7.22(d,2H),5.41(s,2H),5.56(bs,2H),5.27(s,2H).
(145-3)制备(2S)-2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸t-丁酯除了使用414mg(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替2-t-丁氧基羰基氨基-乙酸和368mg(145-2)中获得的化合物以外,重复实施例1(1-5)的程序,以获得标题化合物(200mg,35%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.69(s,1H),8.58(d,1H),8.49(s,1H),7.90-7.93(m,2H),7.72-7.79(m,2H),7.63(dd,1H),7.42(t,1H),7.20(d,1H),5.29(s,2H),4.35(m,1H),3.59(m,2H),2.04(m,4H),1.43(m,9H).
(145-4)制备(2S)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用200mg(145-3)中获得的化合物代替实施例1(1-5)中获得的化合物以外,重复实施例2(2-3)的程序,以获得标题化合物(130mg,79%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.57(s,2H),8.49(s,1H),7.93(m,3H),7.75(t,1H),7.60(d,1H),7.39(t,1H),7.10(d,1H),5.26(s,2H),4.85(m,1H),3.85(m,1H),3.75(m,1H),1.80-2.20(m,4H).
(145-5)制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用(145-4)中获得的化合物代替实施例16(16-1)中获得的化合物以外,重复实施例18的程序,以获得标题化合物(32mg,22%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.65(d,1H),8.65(d,1H),8.58(s,1H),7.88-7.93(m,3H),7.70-7.80(m,2H),7.65(t,1H),7.40(t,1H),7.20(d,1H),6.55-6.79(m,1H),6.30(dd,1H),5.80(dd,1H),5.27(s,2H),4.60-4.70(m,1H),3.80(m,2H),2.26(m,4H).
实施例146制备(2S)-1-(1-氧代-丁炔-2-基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用2-丁炔酸代替丙烯酸以外,重复实施例18的程序,以获得标题化合物(43mg,13%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.70(s,1H),8.92(s,1H),8.61(s,2H),7.85(s,1H),7.75(t,1H),7.67(d,2H),7.51(dd,1H),7.43(s,1H),6.92(d,1H),7.26(m,2H),5.77(t,1H),5.29(s,2H),4.82(d,1H),4.05(s,3H),3.77(m,2H),2.60(m,1H),1.92-2.13(m,3H),2.02(s,3H).
实施例147制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺作为原料以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(250mg,66%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.59(s,1H),8.48(s,1H),8.1 5(bs,1H),7.95(d,1H),7.79(m,2H),7.62(t,1H),7.51(bs,1H),7.46(d,1H),7.36(d,1H),7.08(d,1H),6.98(d,1H),6.60(m,1H),6.39(dd,1H),5.78(dd,1H),5.26(s,2H),5.02(m,1H),3.93(m,1H),3.74(m,1H),2.58(s,3H),2.39(m,2H),2.28(m,1H),2.15(m,1H).
实施例148制备(3R,5S)-乙酸1-丙烯酰-5-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-吡咯烷-3-基酯除了使用(2S,4R)-4-乙酰氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(300mg,46%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.50(s,1H),8.60(d,1H),8.47(s,1H),8.18(bs,1H),7.94(d,1H),7.75(m,4H),7.50(s,1H),7.34(d,1H),7.25(t,1H),7.06(d,1H),6.53(m,1H),6.40(m,1H),5.81(d,1H),5.57(m,1H),5.29(s,2H),5.08(t,1H),4.20(m,1H),3.89(d,1H),2.67(m,1H),2.52(m,1H),2.12(s,3H).
实施例149制备(2S,4R)-1-丙烯酰-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺将0.32ml氨水加入到用10ml甲醇稀释的130mg实施例148获得的化合物中,将溶液在80℃搅拌回流26小时。将反应溶液冷却至室温,并在减压下过滤,以获得固体。将固体进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(80mg,66%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.48(s,1H),8.59(d,1H),8.52(s,1H),7.97(m,1H),7.88(m,2H),7.76(m,2H),7.66(m,2H),7.45(d,1H),7.01(d,1H),6.52(m,1H),6.40(d,1H),5.79(d,1H),5.29(s,2H),5.12(t,1H),4.78(m,1H),3.92(m,1H),3.75(m,1H),2.60(m,1H),2.17(m,1H).
实施例150制备(2S,4R)-1-丙烯酰-4-乙基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用(2S,4R)-4-乙基硫烷基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(70mg,36%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.35(s,1H),8.60(d,1H),8.50(s,1H),8.04(bs,1H),7.97(d,1H),7.70(m,5H),7.42(d,1H),7.25(t,1H),7.01(d,1H),6.68(m,1H),6.40(dd,1H),5.82(dd,1H),5.30(s,2H),4.92(t,1H),4.18(m,1H),3.70(t,1H),3.47(m,1H),2.73(m,1H),2.68(m,2H),2.43(m,1H),1.33(t,3H).
实施例151制备(2S,4R)-1-丙烯酰-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用(2S,4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(60mg,25%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.28(s,1H),8.64(d,1H),8.59(s,1H),7.97(d,1H),7.76(m,6H),7.56(d,1H),7.30(t,1H),7.05(d,1H),6.55(m,2H),5.89(dd,1H),5.40(m,1H),5.34(s,2H),5.10(m,1H),4.14(m,1H),3.95(m,1H),2.95(s,3H),2.87(s,3H),2.80(m,1H),2.58(m,1H).
实施例152制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例145 (145-2)中获得的化合物以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(19mg,14%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.72(s,1H),8.67(s,1H),8.55(m,1H),8.5 1(s,1H),7.93(t,1H),7.92(d,1H),7,82(d,1H),7.80(m,1H),7.60(dd,1H),7.50(dd,1H),7.26(d,1H),6.35(dd,1H),5.84(d,1H),5.45(d,1H),5.29(s,2H),4.70(m,1H),3.70(m,2H),2.00-2.20(m,4H).
实施例153制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例145(145-2)中获得的化合物以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(8.3mg,10%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.77(s,1H),8.60(m,3H),7.94(dd,2H),7.80(d,1H),7.60(m,3H),7.20(d,1H),6.70(dd,1H),6.30(d,1H),5.80(d,1H),5.20(s,2H),4.80(m,1H),3.80(m,2H),2.20(m,4H).
实施例154制备2-(1-丙烯酰-吡咯烷-2-基)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙酰胺除了使用2-羧基甲基-吡咯烷-1-羧酸t-丁酯(参见,J.Med.Chem.1991,34(2)717)代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(50mg,13%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.23(br s,1H),8.66(s,1H),8.60(br s,2H),7.89(d,1H),7.65-7.83(m,3H),7.56(m,2H),7.24(t,1H),7.01(d,1H),6.48(m,2H),5.79(m,1H),5.30(s,2H),4.50(m,1H),3.68(m,1H),3.59(m,1H),2.92(dd,1H),2.60(dd,1H),2.11(m,4H).
实施例155制备1-丙烯酰-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用吡咯烷-1,3-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(29mg,10%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.59(m,3H),7.61-7.76(m,5H),7.45(d,1H),7.23(t,1H),6.93(d,1H),6.32(m,2H),5.68(m,1H),5.24(s,2H),4.88(br s,1H),3.80(m,2H),3.58(m,1H),3.15(m,1H),2.40(m,1H),2.20(m,1H)。
实施例156制备1-丙烯酰-哌啶-4-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用哌啶-1,4-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(35mg,11%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),8.60(d,1H),7.85(m,2H),7.75(m,1H),7.66(m,1H),7.50(m,2H),7.42(d,1H),7.01(d,1H),6.58(dd,1H),6.30(dd,1H),5.73(dd,1H),5.29(s,2H),4.70(br s,1H),3.20(m,1H),2.80(m,2H),2.50(m,1H),1.82(m,4H).
实施例157制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例145(145-2)中获得的化合物以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(170mg,29%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 9.79(s,1H),8.70(d,1H),8.49(s,1H),8.17(d,1H),7.84(dd,1H),7.74(m,2H),7.65(dd,1H),7.22(m,2H),6.95(d,1H),6.60(dd,1H),6.18(d,1H),5,69(d,1H),4.50(m,1H),3.60(m,2H),2.44(s,3H),2.21(m,1H),2.20(s,3H),2.01(m,3H).
实施例158制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺除了使用N4-(3-乙炔基-苯基)-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例145(145-2)中获得的化合物以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(69mg,10%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.32(br s,1H),9.81(s,1H),8.65(s,1H),8.48(s,1H),7.93(s,1H),7.79(m,2H),7.73(m,2H),7.31(t,1H),7.13(d,1H),6.61(m,1H),6.08(dd,1H),5.66(dd,1H),4.53(t,1H),4.11(s,1H),3.63(m,2H),1.96(m,4H).
实施例159制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺除了使用N4-(3-氯-4-氟-苯基)-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例145(145-2)中获得的化合物以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(109mg,19%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.38(br s,1H),9.92(s,1H),8.72(s,1H),8.71(s,1H),8.31(m,1H),7.81(m,3H),6.66(m,1H),6.16(dd,1H),5.70(dd,1H),4.60(t,1H),3.69(m,2H),2.09(m,2H),1.98(m,2H).
实施例160制备(2S,4R)-1-丙烯酰-4-乙磺酰基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用(2S,4R)-4-乙磺酰基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(10mg,9%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.42(m,3H),7.79(d,1H),7.65(m,3H),7.46(m,2H),7.16(t,1H),6.90(d,1H),6.32(m,1H),5.98(m,1H),5.68(m,1H),5.15(s,2H),4.69(m,1H),4.28(t,1H),4.05(m,2H),3.75(m,1H),2.72(m,1H),2.53(m 2H),1.32(t,3H).
实施例161制备(2S,4R)-1-丙烯酰-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用(2S,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(70mg,42%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.96(s,1H),8.61(d,1H),8.60(s,1H),8.17(s,1H),7.9 1(dd,1H),7.76(m,2H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.25(t,1H),7.01(d,1H),6.50(m,2H),5.82(m,1H),5.30(s,2H),5.01(t,1H),4.93(m,1H),4.35(m,1H),4.02(m,1H),3.43(s,3H),2.75(m,1H),2.48(m,1H).
实施例162制备1-丙烯酰-哌啶-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用哌啶-1,3-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(130mg,43%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.63(s,1H),8.76(s,1H),8.68(s,1H),8.60(d,1H),7.84(m,2H),7.76(m,2H),7.66(d,1H),7.55(m,2H),7.02(d,1H),6.59(dd,1H),6.39(d,1H),5.81(d,1H),5.30(s,2H),4.43(d,1H),6.39(d,1H),5.81(d,1H),5.30(s,2H),4.43(d,1H),3.77(m,1H),3.64(m,1H),3.49(m,1H),2.80(m,1H),2.48(m,1H),1.70(m,3H).
实施例163制备1-丙烯酰-氮杂环丁烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用氮杂环丁烷-1,3-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(85mg,34%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.76(s,1H),8.67(s,1H),8.63(d,1H),8.30(s,1H),7.8(m,3H),7.67(d,1H),7.49(t,2H),6.99(d,1H),6.31(d,1H),6.23(dd,1H),5.73(d,1H),5.29(s,2H),4.60(m,1H),4.29(m,3H),3.49(m,1H).
实施例164制备1-丙烯酰-哌啶-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用哌啶-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(67mg,19%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.27(s,1H),8.65(s,1H),8.60(d,1H),8.45(s,1H),7.90(d,1H),7.76(t,2H),7.67(d,1H),7.54(m,3H),7.30(d,1H),6.65(dd,1H),6.44(dd,1H),5.85(dd,1H),4.00(d,1H),3.25(t,1H),2.30(d,1H),1.58-2.03(m,6H).
实施例165制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基}-酰胺(165-1)制备4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉按照国际专利公开号WO 00/031048的实施例制备化合物。
(165-2)制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐加入1,000ml异丙醇后,将72g(165-1)中获得的化合物和74g 3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺在100℃搅拌17小时。将反应溶液冷却,减压下过滤,用乙酮洗涤,并在40℃下干燥15小时,以获得标题化合物(118g,91%)。
(165-3)制备N4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-氟-喹唑啉-4,6-二胺除了使用1.5g(1 65-2)中获得的化合物代替实施例1(1-3)中获得的化合物以外,重复实施例1(1-4)的程序,以获得标题化合物(1.3g,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.23(s,1H),8.59(d,1H),8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.71(t,1H),7.58(dd,1H),7.35(m,2H),7.22(t,1H),7.05(m,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H).
(165-4)制备(2S)-2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸t-丁酯除了使用1.74g(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-t-丁酯和0.8g(165-3)中获得的化合物代替实施例145(145-2)中获得的化合物以外,重复实施例145(145-3)的程序,以获得标题化合物(1.1g,89%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.71(s,1H),9.49(d,1H),8.90(d,1H),8.65(d,1H),8.41(s,1H),8.20(s,1H),7.90(s,1H),7.88(t,1H),7.67(dd,1H),7.59(d,1H),7.38(t,1H),7.21(m,2H),5.25(s,2H),4.50(m,1H),1.80-2.18(m,6H).
(165-5)制备(2S)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用1.1g(165-4)中获得的化合物代替实施例145(145-3)中获得的化合物以外,重复实施例145(145-4)的程序,以获得标题化合物(0.8g,90%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.40(s,1H),9.75(s,1H),9.06(s,1H),8.60(d,1H),8.45(s,1H),7.93(s,1H),7.88(t,1H),7.65(dd,1H),7.59(d,1H),7.35(t,1H),7.21(m,2H),5.28(s,2H),4.01(s,3H),2.99(m,1H),2.84(m,1H),1.85(m,1H),1.72(m,1H),1.61(m,2H).
(165-6)制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用474mg(165-5)中获得的化合物代替实施例145(145-5)中获得的化合物以外,重复实施例145(145-5)的程序,以获得标题化合物(260mg,49%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.70(s,1H),8,5 1(d,1H),8.35(s,1H),7.88(m,2H),7.71(d,1H),7.55(dd,1H),7.30(t,1H),7,12(m,2H),6,71(dd,1H),6,35(d,1H),5.81(d,1H),5.21(s,2H),4.80(m,1H),3.80(m,2H),2.03-2.30(m,4H).
实施例166制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺(166-1)制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺将100ml二甲亚砜和5.84g甲醇钠添加到5g实施例165(165-2)中获得的化合物中,将混和物在室温下搅拌20小时。加入水后,将得到物搅拌30分钟,在减压下过滤并40℃下干燥,以获得标题化合物(4.7g,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 9.13(s,1H)8.45(d,1H)8.49(s,1H)7.91(s,1H)7.81(t,1H)7.55(m,2H)7.23(m,2H)7.07(m,1H)5.24(s,2H)3.99(s,3H)(166-2)制备N4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺加入100ml 50%乙醇水溶液和0.358ml HCl以后,将3g铁在100℃搅拌回流1小时,加入4.7g(166-1)中获得的化合物后,将混和物搅拌回流1小时。通过硅藻土垫将得到物在减压下过滤,用乙酸乙酯洗涤该垫。硫酸镁干燥有机层,并在减压下蒸馏,以获得标题化合物(3.4g,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.23(s,1H),8.59(d,1H),8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.87(s,1H),7.70(t,1H),7.58(dd,1H),7.36(m,2H),7.22(t,1H),7.07(m,1H),5.31(s,2H),5.28(s,2H),3.95(s,3H).
(166-3)制备(2S)-2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸t-丁酯将3.75g(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-t-丁酯和30ml吡啶添加到3.4g(166-2)中获得的化合物,加入3.53g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物后,将混和物搅拌5小时。加入水后,用乙酸乙酯萃取反应溶液,硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(3.4g,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 9.71(s,1H),9.49(d,1H),8.95(d,1H),8.60(d,1H),8.46(s,1H),8.30(s,1H),7.93(s,1H),7.88(t,1H),7.67(dd,1H),7.59(d,1H),7.38(t,1H),7.21(m,2H),5.28(s,2H),4.51(m,1H),4.03(s,3H),1.80-2.18(m,6H).
(166-4)制备(2S)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺将60ml二氯乙烷(dimethylene chloride)和60ml三氟乙酸添加到3.3g(166-3)中获得的化合物。4小时后,减压下蒸馏反应溶液,用少量水蒸馏,并用饱和碳酸氢钠溶液中和。将溶液在减压下过滤并在40℃下干燥15小时,以获得标题化合物(2.8g,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.46(s,1H),9.71(s,1H),9.06(s,1H),8.60(d,1H),8.45(s,1H),7.93(s,1H),7.88(t,1H),7.67(dd,1H),7.59(d,1H),7.38(t,1H),7.21(m,2H),5.28(s,2H),4.03(s,3H),3.81(s,1H),2.99(m,1H),2.84(m,1H),1.89(m,1H),1.69(m,1H),1.64(m,2H).
(166-5)制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺将溶解在50ml THF的0.489ml丙烯酸与1.77ml吡啶,1.37g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和1.8g(166-4)中获得的化合物反应4小时。用水稀释反应溶液,用乙酸乙酯萃取,硫酸镁干燥,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(743mg,37%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.76(s,1H),8,55(d,1H),8.40(s,1H),7.88(m,2H),7.71(d,1H),7.55(dd,1H),7.33(t,1H),7,12(m,2H),6,71(dd,1H),6,36(d,1H),5.82(d,1H),5.23(s,2H),4.85(m,1H),4.02(s,3H),3.81(m,2H),2.03-2.27(m,4H).
实施例167制备N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺除了使用3-t-丁氧基羰基氨基-丙酸代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(80mg,21%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.85(s,1H),8.57(t,1H),8.45(s,1H),7.93(m,2H),7.75(d,1H),7.60(dd,1H),7.41(t,1H),7.22(s,1H),7.19(d,1H),6.26(m,2H),5.69(dd,1H),5.29(s,2H),4.07(s,3H),3.69(t,2H),2.01(t,2H).
实施例168制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{7-甲氧基-4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(230mg,23%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.85(s,1H),9.02(s,1H),8.67(m,2H),7.79(m,1H),7.64(d,1H),7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.28(m,2H),6.96(d,1H),6.60(m,2H),5.89(m,1H),5.31(s,2H),4.98(m,1H),4.09(s,3H),3.80(m,1H),3.71(m,1H),2.60(m,1H),2.44(s,3H),2.20(m,3H).
实施例169制备2-(1-丙烯酰-吡咯烷-2-基)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-乙酰胺除了使用2-羧基甲基-吡咯烷-1-羧酸t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(72mg,14%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.56(s,2H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.72(m,1H),7.61(m,1H),7.48(d,1H),7.29(m,1H),7.19(t,1H),6.91(d,1H),6.43(m,2H),5.69(dd,1H),5.23(s,2H),4.42(br s,1H),3.95(s,3H),3.55(m,2H),3.05(m,1H),2.59(m,1H),2.02(m,4H).
实施例170制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-乙氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(170mg,28%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.81(s,1H),8.79(s,1H),8.57(m,2H),8.08(s,1H),7.80(d,1H),7.73(td,1H),7.64(d,1H),7.52(dd,1H),7.22(t,1H),6.99(s,1H),6.94(d,1H),6.48(m,2H),5.78(dd,1H),5.25(s,2H),4.98(d,1H),3.96(m,2H),3.73(m,1H),3.62(m,1H),2.52(m,1H),2.07(m,3H),1.44(t,3H).
实施例171制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙基硫烷基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-乙基硫烷基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(250mg,32%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.95(s,1H),8.5 8(d,1H),8.46(s,1H),8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.74(m,2H),7.63(m,2H),7.35(s,1H),7.23(t,1H),6.94(d,1H),6.54(m,1H),6.37(dd,1H),5.74(dd,1H),5.27(s,2H),5.12(m,1H),3.88(m,1H),3.70(m,1H),2.71(m,2H),2.60(m,1H),2.25(m,3H),1.29(t,3H).
实施例172制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-乙基硫烷基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(250mg,32%)。
除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(19mg,5%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.61(m,1H),7.92(s,1H),7.77(m,2H),7.69(d,2H),7.20-7.40(m,3H),7.01(m,1H),6.43(d,1H),6.19(dd,1H),5.92(d,1H),5.25(s,2H),4.45(m,1H),4.02(m,2H),3.74(m,1H),2.77(m,1H),2.00(m,5H),0.89(t,2H),0.63(d,2H),0.40(q,2H).
实施例173制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-环戊基氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-环戊基氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(300mg,61%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.86(s,1H),8.88(s,1H),8.52(s,2H),7.76(s,1H),7.67(m,1H),7.57(d,2H),7.41(dd,1H),7.21(m,3H),6.92(d,1H),6.89(m,2H),5.77(t,1H),5.21(s,2H),4.90(m,2H),3.55(m,2H),2.55(m,1H),1.60-2.10(m,10H).
实施例174制备N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺除了使用N4-[3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例1(1-4)中获得的化合物以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(10mg,13%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.77(s,1H),8.60(m,3H),7.94(dd,2H),7.80(d,1H),7.60(m,3H),7.20(d,1H),6.90(m,1H),6.50(d,1H),6.20(m,1H),5.30(s,2H),3.60(t,2H),2.80(t,2H).
实施例175制备(2S)-1-(4-二甲基氨基-丁烯-2-酰基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用4-二甲基氨基-丁烯-2-酸代替丙烯酸以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(100mg,22%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.84(s,1H),8.88(s,1H),8.59(s,2H),7.83(s,1H),7.77(t,1H),7.68(d,1H),7.57(s,1H),7.51(d,1H),7.26(m,1H),7.1 5(s,1H),7.06(m,2H),6.36(d,1H),5.28(s,2H),4.92(d,2H),3.95(s,3H),3.73(m,2H),3.13(d,2H),2.52(m,1H),2.27(s,6H),1.92-2.13(m,3H).
实施例176制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{7-氯-4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-氯-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(250mg,31%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.71(s,1H),8.60(m,2H),8.20(s,1H),7.74(m,2H),7.68(m,1H),7.60(s,1H),7.49(m,1H),7.23(m,1H),6.96(d,1H),6.27(m,1H),6.00(m,1H),5.72(m,1H),5.31(s,2H),4.90(m,1H),4.16(m,2H),4.00(m,1H),3.33(m,1H),3.07(m,1H),2.65(m,1H).
实施例177制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{7-氟-4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-氟-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(220mg,36%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.35(s,1H),8.90(d,1H),8.65(m,2H),7.77(m,1H),7.61(m,2H),7.53(d,1H),7.46(m,2H),7.26(m,1H),6.92(d,1H),6.57(m,2H),5.88(m,1H),5.28(s,2H),5.02(m,1H),3.80(m,1H),3.66(m,1H),2.68(m,1H),2.41(s,3H),2.20(m,1H),2.02(m,2H).
实施例178制备N-(2-{7-氟-4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-氟-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例20(20-1)中获得的化合物以外,重复实施例22的程序,以获得标题化合物(100mg,19%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.98(bd,1H),8.82(bs,1H),8.60(m,2H),7.74(m,2H),7.67(bs,1H),7.54(m,2H),7.41(m,2H),7.26(m,1H),6.88(d,1H),6.61(m,1H),6.30(m,1H),5.72(m,1H),5.23(s,2H),3.80(m,2H),2.82(m,2H),2.36(s,3H).
实施例179制备(2S)-1-丙烯酰-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用(2S)-二氢-1H-吡咯-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例1 66的程序,以获得标题化合物(15mg,3%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.43(bs,1H),8.92(s,1H),8.60(m,2H),7.85(d,1H),7.74(m,1H),7.65(d,1H),7.48(m,2H),7.19(m,2H),6.98(d,1H),6.52(d,2H),6.07(m,2H),5.85(t,1H),5.54(m,1H),5.28(s,2H),4.52(m,2H),4.00(s,3H).
实施例180制备(4R)-3-丙烯酰-噻唑啉-4-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用(4R)-噻唑啉-3,4-二羧酸-3-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(150mg,19%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.48(bs,1H),8.91(s,1H),8.60(m,2H),7.83(d,1H),7.74(t,1H),7.65(d,1H),7.56(bs,1H),7.48(dd,1H),7.23(m,1H),7.21(s,1H),6.98(d,1H),6.55(m,2H),5.89(m,1H),5.33(m,1H),5.28(s,2H),4.81(m,1H),4.68(m,1H),4.00(s,3H),3.67(m,1H),3.23(m,1H).
实施例181制备1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用氮杂环丁烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(153mg,33%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.81(s,1H),8.67(s,1H),8.60(d,1H),8.50(s,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.73(td,1H),7.68(m,2H),7.55(m,2H),7.02(d,1H),6.51(d,1H),6.26(dd,1H),5.87(dd,1H),5.30(s,2H),5.22(m,1H),4.27(t,2H),2.90(m,1H),2.59(m,1H).
实施例182制备1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用实施例166(166-2)中获得的化合物代替实施例145(145-2)中获得的化合物以外,重复实施例181的程序,以获得标题化合物(106mg,17%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.34(s,1H),8.97(s,1H),8.63(s,1H),8.60(d,1H),7.87(d,1H),7.76(td,1H),7.67(d,1H),7.5 1(dd,1H),7.42(s,1H),7.23(s,1H),7.01(d,1H),6.51(dd,1H),6.26(dd,1H),5.83(dd,1H),5.30(s,2H),5.16(m,1H),4.25(t,2H),4.04(s,3H),2.87(m,1H),2.62(m,1H).
实施例183制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(70mg,15%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.96(s,1H),8.80(s,1H),8.60(m,2H),7.86(d,1H),7.76(m,2H),7.66(d,1H),7.53(dd,1H),7.12(s,1H),7.00(d,1H),6.52(m,2H),5.82(t,1H),5.30(s,2H),4.98(m,1H),4.43(m,2H),3.77(m,1H),3.65(m,1H),2.53(m,1H),2.09(m,1H).
实施例184制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-二甲基氨基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-二甲基氨基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(190mg,44%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.61(s,1H),8.84(s,1H),8.55(s,1H),8.53(d,1H),7.79(d,1H),7.68(td,1H),7.59(d,1H),7.52(m,3H),7.1 7(d,1H),6.94(d,1H),6.45(m,2H),5.76(dd,1H),5.23(s,2H),4.86(m,1H),3.69(m,1H),3.60(m,1H),2.70(s,6H),2.47(m,1H),2.06(m,3H).
实施例185制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[7-甲氧基-4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺除了使用7-甲氧基-N4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基)-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(160mg,29%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.74(s,1H),8.97(s,1H),8.58(s,1H),8.05(m,2H),7.88(bs,1H),7.55(dd,1H),7.27(m,2H),7.23(s,1H),6.99(m,2H),6.88(m,1H),6.51(m,2H),5.80(m,1H),5.57(s,2H),4.92(m,1H),3.98(s,3H),3.74(m,1H),3.60(m,1H),3.22(m,2H),2.53(m,1H),2.12(m,1H).
实施例186制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-乙氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(130mg,15%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.81(s,1H),9.45(s,1H),8.95(s,1H),8.57(m,2H),7.66(m,1H),7.50(d,1H),7.22(d,1H),7.18(d,2H),6.75(d,1H),6.54(m,2H),5.84(m,1H),5.18(s,2H),4.95(d,1H),4.24(m,2H),3.76(m,1H),3.64(m,1H),2.39(s,1H),2.28(s,3H),2.04(m,3H),1.27(t,3H).
实施例187制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-氟-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺除了使用N4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-(2-氟-乙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(155mg,33%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.05(s,1H),8.85(s,1H),8.52(m,2H),7.77(d,1H),7.68(td,1H),7.59(d,1H),7.55(m,1H),7.44(dd,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),6.94(d,1H),6.48(d,2H),5.76(t,1H),5.22(s,2H),4.92(m,2H),4.80(m,1H),4.34(m,1H),4.25(m,1H),3.70(m,1H),3.56(q,1H),2.55(m,1H),2.05(m,3H).
实施例188制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(150mg,25%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.71(s,1H),8.92(s,1H),8.52(s,1H),7.98(m,2H),7.73(bs,1H),7.48(dd,1H),7.19(m,3H),6.91(m,2H),6.82(m,1H),6.46(m,2H),5.74(m,1H),5.51(s,2H),4.84(m,1H),4.01(s,3H),3.73(m,1H),3.55(m,1H),2.98(m,2H),2.47(m,1H),2.05(m,1H).
实施例189制备(1R)-N-(1-{4-[3氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺除了使用(2S)-2-t-丁氧基羰基氨基-丙酸代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(49mg,6%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.69(s,1H),8.49(d,1H),8.35(s,1H),7.81(m,2H),7.64(d,1H),7.51(dd,1H),7.33(m,1H),7.10(d,1H),6.30(d,1H),6.26(d,1H),5.68(dd,2H),5.20(s,2H),4.67(q,1H),4.01(s,3H),1.44(d,3H).
实施例190制备(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺除了使用(2R)-2-t-丁氧基羰基氨基-丙酸代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(32mg,7%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.72(s,1H),8.45(d,1H),8.32(s,1H),7.80(td,2H),7.78(d,1H),7.62(d,1H),7.47(dd,1H),7.30(m,1H),7.10(s,1H),7.05(d,1H),6.25(d,2H),6.23(d,1H),5.66(dd,1H),5.17(s,2H),4.64(m,1H),3.95(s,3H),1.39(d,3H).
实施例191制备(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}乙基)-N-甲基-丙烯酰胺除了使用(2R)-2-(t-丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(24mg,6%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.56(s,1H),8.43(d,1H),8.26(s,1H),7.79(td,2H),7.72(d,1H),7.58(d,1H),7.41(dd,1H),7.26(m,1H),6.97(s,1H),6.94(dd,1H),6.68(d,1H),5.73(d,1H),5.24(m,1H),5.22(s,3H),4.45(br s,1H),3.87(s,3H),3.20(s,3H),1.41(d,3H).
实施例192制备N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺除了使用(3-t-丁氧基羰基氨基-丙酸代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例165的程序,以获得标题化合物(60mg,19%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.79(m,1H),8.55(m,2H),7.86(s,1H),7.76(t,1H),7.66(m,2H),7.52(m,3H),7.22(m,1H),7.01(d,1H),6.30(m,1H),6.10(m,1H),5.65(m,1H),5.26(s,2H),3.65(m,2H),2.74(m,2H);MS(ESI)[M+Na]+543.
实施例193制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[7-甲氧基-4-(1-戊-2,4-二烯基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺除了使用N4-[1-苄基-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例1 66的程序,以获得标题化合物(52mg,22%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.81(s,1H),8.99(s,1H),8.61(s,1H),8.00(s,2H),7.72-7.69(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.37(m,5H),6,54(dd,2H),5.84(d,1H),5.60(s,2H),4.23(m,1H),4.04(s,3H),3.75-3.63(m,2H),2.54(m,1H),1.98(m,3H).
实施例194制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(113mg,21%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.76(s,1H),8.89(s,1H),8.59(s,1H),7.83(d,1H),7,71(s,1H),7.50(t,1H),7.49(dd,1H),7.43(d,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),7.09(d,1H),6.95(d,1H),6.51(m,2H),5.83(dd,1H),5.78(s,2H),4.92(d,1H),3.99(s,3H)3.75-3.62(m,2H)2.57(s,3H)2.55(m,1H)2.08(m,3H).
实施例195制备1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用氮杂环丁烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例165的程序,以获得标题化合物(82mg,20%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.97(d,1H),8.57(d,1H),8.49(s,1H),7.92(m,2H),7.73(d,1H),7.60(dd,1H),7.51(d,1H),7.40(m,1H),7.17(d,1H),6.39(m,2H),5.84(dd,1H),5.29(s,2H),5.20(m,1H),4.35(t,2H),2.66(m,2H).
实施例196制备1-丙烯酰-哌啶-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用哌啶-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(50mg,9%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.07(bs,1H),8.95(s,1H),8.60(m,2H),7.86(d,1H),7.76(m,2H),7.67(d,1H),7.52(dd,1H),7.23(m,2H),6.99(d,1H),6.70(m,1H),6.41(m,1H),5.82(m,1H),5.48(m,1H),5.29(s,2H),4.00(m,1H),3.97(s,3H),3.20(m,1H),2.39(m,1H),1.70(m,5H).
实施例197制备1-丙烯酰-哌啶-4-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用哌啶-1,4-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(210mg,17%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.96(s,1H),8.58(m,2H),8.15(s,1H),7.93(bs,1H),7.84(d,1H),7.75(m,1H),7.65(d,1H),7.47(dd,1H),7.28(s,1H),7.22(m,1H),6.97(d,1H),6.59(m,1H),6.29(m,1H),5.71(m,1H),5.27(s,2H),4.70(m,1H),4.04(s,3H),3.24(m,1H),2.85(m,1H),2.34(m,4H),1.82(m,2H).
实施例198制备1-丙烯酰-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用哌啶-1,3-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(110mg,27%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.86(s,1H),8.53(m,2H),8.15(d,1H),7.86(bs,1H),7.75(m,1H),7.65(m,1H),7.58(d,1H),7.41(dd,1H),7.17(m,2H),6.88(d,1H),6.35(m,2H),5.64(m,1H),5.19(s,2H),3.94(s,3H),3.81(m,3H),3.55(m,1H),3.14(m,1H),2.27(m,2H).
实施例199制备1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用氮杂环丁烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例170的程序,以获得标题化合物(85mg,25%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ9.10(d,1H),8.74(d,1H),8.64(d,1H),8.09(m,2H),7.90(d,1H),7.77(m,2H),7.57(m,1H),7.35(m,1H),6.53(m,2H),6.02(dd,1H),5.46(s,2H),5.36(m,1H),4.5 1(m,2H),2.84(m,2H).
实施例200制备1-丙烯酰-氮杂环丁烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用氮杂环丁烷-1,3-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(70mg,26%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.04(s,1H),8.64(m,2H),8.20(s,1H),7.98(bs,1H),7.89(d,1H),7.80(m,1H),7.70(d,1H),7.54(dd,1H),7.27(m,2H),7.02(d,1H),6.43(m,1H),6.26(m,1H),5.76(m,1H),5.32(s,2H),4.61(m,1H),4.40(m,3H),4.07(s,3H),3.61(m,1H).
实施例201制备(3S)-1-丙烯酰-哌啶-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用(3S)-哌啶-1,3-二羧酸-1-t-丁酯代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(50mg,30%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.95(bs,1H),8.60(m,3H),8.29(bs,1H),7.84(d,1H),7.75(m,1H),7.66(d,1H),7.50(dd,1H),7.24(m,2H),6.98(d,1H),6.57(m,1H),6.31(m,1H),5.73(m,1H),5.28(s,2H),4.78(m,1H),4.02(m,1H),3.97(s,3H),3.20(m,1H),2.57(m,1H),2.18(m,3H),1.90(m,1H),1.57(m,1H).
实施例202制备N-((1S)-1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-乙基-丙烯酰胺除了使用(2S)-2-(t-丁氧基羰基-乙基-氨基)-丙酸代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(7mg,7%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.17(s,1H),8.83(s,1H),8.53(m,2H),7.78(m,1H),7.70(td,1H),7.61(s,1H),7.58(d,1H),7.45(dd,1H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),6.92(d,1H),6.53(m,1H),5.75(dd,1H),5.21(s,2H),4.08(m,1H),3.95(s,3H),3.48(q,2H),1.45(d,3H),1.19(t,3H).
实施例203制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(2-氟-乙氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-氯-4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(110mg,34%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.99(s,1H,)8.62(s,1H),7.83(d,1H),7.60(s,1H),7.56(dd,1H),7.00(d,1H),6.51(m,2H),5.83(dd,1H),4.88(t,1H),4.73(t,1H),4.50(m,1H),4.35(t,1H),4.26(t,1H),3.98(s,3H),3.48(m,2H),2.20(m,1H),1,98(m,1H),1.89(m,2H).
实施例204制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺除了使用N4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺代替实施例166(166-2)中获得的化合物以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(19mg,11%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.86(s,1H),8.85(s,1H),8.73(s,1H),8.72(s,1H),8.21(d,1H),8.11(d,1H),7.93-7.98(m,2H),7.85(dd,1H),7.43(d,1H),6.37-6.44(m,2H),5.82-5.86(m,1H),5.46(s,2H),4.80(m,1H),3.96(s,3H),3.51(m,2H),2.24(m,1H),1.78-1.99(m,3H).
实施例205制备(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丁酰胺除了使用(2S)-2-(t-丁氧基羰基氨基)-丁酸代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(180mg,32%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.86(s,1H),8.73(s,1H),8.59(m,2H),7.76(m,3H),7.65(d,1H),7.49(m,1H),7.25(m,1H),7.19(s,1H),6.96(d,1H),6.39(m,1H),6.23(m,1H),5.75(m,1H),5.27(s,2H),4.66(m,1H),4.00(s,3H),2.04(m,2H),1.05(t,3H).
实施例206制备N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-2-氟-乙基)-丙烯酰胺除了使用3-t-丁氧基羰基氨基-2-氟-丙酸代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例166的程序,以获得标题化合物(59mg,17%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.65(s,1H),8.34(d,1H),8.22(s,1H),7.70(td,1H),7.67(s,1H),7.50(d,1H),7.37(dd,1H),7.18(m,1H),7.02(s,1H),6.94(d,1H),6.03(m,2H),5.45(dd,1H),5.15(m,1H),5.06(s,2H),3.86(s,3H),3.75(m,1H),3.66(m,1H).
实施例207制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺将385mg(2S)-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺作为原材料溶解在10mlTHF,并冷却至0℃。向其中添加0.09ml丙烯酸和0.1ml吡啶,将得到的溶液与0.37g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃下反应30分钟,然后搅拌2小时,同时加热至室温。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用水和饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(68mg,16%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ8.71(s,1H),8.55(d,1H),8.40(s,1H),7.89(m,2H),7.70(d,1H),7.56(dd,1H),7.38(m,1H),7.13(m,2H),6.72(m,1H),6.35(m,1H),5.83(m,1H),5.24(s,2H),3.99(d,2H),2.91(m,2H),2.32(s,3H),2.15(m,3H),1.94(m,2H),1.48(m,2H).
实施例208制备(1R)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺将75μl丙烯酸溶解在4ml THF中,并冷却至0℃。向其中添加180μl吡啶和520ml 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物,将得到的溶液与溶解在4ml THF作为原材料的284mg 2-氨基-N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺反应30分钟,然后搅拌3小时,同时加热至室温。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应溶液,用氯仿和甲醇的混和物萃取,硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(87mg,28%)。
1H-NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.71(s,1H),9.42(s,1H),8.84(s,1H),8.61(m,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),7.96(d,1H),7.88(td,1H),7.67(dd,1H),7.58(d,1H),7.36(m,1H),7.28(s,1H),7.23(d,1H),6.38(m,1H),6.1 7(m,1H),5.69(m,1H),5.29(s,1H),4.70(m,1H),4.32(t,2H),3.77(t,2H),3.35(s,3H),1.41(d,3H)。
实施例209制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺将230 mg(2S)-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺作为原材料溶解在10 ml THF中,并冷却至0℃。将溶液与0.05ml丙烯酸,0.06ml吡啶和0.21g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃下反应3分钟,并在室温下反应3小时。加入水后,用异丙醇和氯仿(1∶3)的混和物萃取反应溶液,用饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-氯仿∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(120mg,48%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.98(s,1H),8.91(s,1H),8.59(m,2H),7.95(bs,1H),7.84(d,1H),7.76(m,1H),7.65(d,1H),7.52(dd,1H),7.26(m,1H),7.18(s,1H),6.96(d,1H),6.53(m,2H),5.81(m,1H),5.27(s,2H),4.95(m,1H),4.18(t,2H),3.73(m,5H),3.61(m,1H),2.65(m,4H),2.52(m,4H),2.15(m,2H),2.04(m,1H),1.95(m,1H).
实施例210制备N-({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺除了使用叔-丁氧基羰基氨基-乙酸代替(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-t-丁酯以外,重复实施例145的程序,以获得标题化合物(36mg,10%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.78(s,1H),8.59(s,1H),8.58(d,1H),7.91(d,1H),7.78(td,1H),7.69(d,1H),7.58(dd,1H),7.25(m,1H),7.22(s,1H),7.03(d,1H),6.42(dd,1H),6.26(dd,1H),5.79(dd,1H),5.30(s,2H),4.22(s,2H),4.05(s,3H).
实施例211制备N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺将170mg 2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-乙酰胺作为原材料溶解在5ml THF中,并冷却至0℃。将溶液与0.04ml丙烯酸,0.06ml吡啶和134mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃下反应1小时,并在室温下反应5小时。加入饱和碳酸氢钠后,用氯仿萃取反应溶液,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=10∶1),以获得标题化合物(51mg,27%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.75(s,1H),8.58(8,1H),7.86(d,1H),7.56(dd,1H),7.36(m,1H),7.24(d,2H),7.19(s,1H),6.99(t,1H),6.96(d,1H),6.40(dd,1H),6.27(dd,1H),5.79(dd,1H),5.15(s,2H),4.22(s,2H),4.01(s,3H).
实施例212制备(3S)-3-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丁酰胺将36mg(3S)-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丁酰胺作为原材料溶解在3ml THF中,并冷却至0℃。将溶液与0.01ml丙烯酸,0.01ml吡啶和0.042g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃反应30分钟,并在室温下反应2小时。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(6mg,15%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.09(s,1H),8.61(m,2H),7.89(d,1H),7.76(m,1H),7.66(m,1H),7.51(dd,1H),7.24(m,2H),7.01(d,1H),6.42(m,1H),6.36(m,1H),5.87(dd,1H),5.30(s,2H),4.05(s,3H),4.03(m,1H),2.03(d,2H),1.25(d,3H).
实施例213制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺将302mg(2S)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺作为原材料溶解在10ml THF中,并冷却至0℃。将溶液与0.15ml丙烯酸,0.18ml吡啶和0.53g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃下反应30分钟,并在室温下反应2小时。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=30∶1),以获得标题化合物(31mg,9%)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ9.71(s,1H),8.79(d,1H),8.66(s,1H),8.13(m,2H),7.95(d,1H),7.81(dd,1H),7.62(m,1H),7.45(s,1H),7.38(d,1H),6.93(m,1H),6.61(m,1H),6.07(m,1H),5.50(s,2H),4.58(t,2H),4.12(t,2H),4.02(m,1H),2.49(m,2H),2.32(m,2H).
实施例214制备(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺将205mg(2S)-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-丙酰胺作为原材料溶解在10ml THF和水(3∶1)的混和物中,加入97mg碳酸氢钠后,与0.047ml丙烯酰氯在室温下反应1小时。加入随后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=30∶1),以获得标题化合物(55mg,24%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 9.71(s,1H),9.42(s,1H),8.83(s,1H),8.61(d,1H),8.47(s,1H),7.49(d,1H),7.66(dd,1H),7.46(m,1H),7.25(m,5H),6.34(m,1H),6.21(m,1H),5.68(m,1H),5.24(s,2H),4.70(m,1H),4.32(t,2H),3.78(t,2H),1.41(d,3H).
实施例215制备(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺将288mg(2S)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺作为原材料溶解在10ml THF中,并冷却至0℃。将溶液与0.07ml丙烯酸,0.17ml吡啶和0.29g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃下反应30分钟,并在室温下反应2小时。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=30∶1),以获得标题化合物(52mg,17%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.78(s,1H),9.54(s,1H),8.82(s,1H),8.47(d,1H),7.67(m,1H),7.43(m,1H),7.26(m,5H),6.69(m,1H),6.23(m,1H),5.78(m,1H),5.24(s,2H),4.76(m,1H),4.35(t,2H),3.78(t,2H),3.64(m,2H),2.11(m,2H),2.01(m,2H).
实施例216制备(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺将300mg(2S)-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-丙酰胺作为原材料溶解在9ml THF和3ml水中,加入153mg碳酸氢钠后,与0.06ml丙烯酰氯在室温下反应1小时。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(11mg,3%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.05(bs,1H),8.90(s,1H),8.60(m,2H),7.84(d,1H),7.76(m,1H),7.66(m,1H),7.49(m,2H),7.23(m,2H),6.98(d,1H),6.41(m,1H),6.19(m,2H),5.77(m,1H),5.29(s,2H),4.84(m,1H),4.23(m,2H),2.02(d,3H),1.55(t,3H).
实施例217制备N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺将320mg2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-乙酰胺作为原材料溶解在10ml THF中,并冷却至0℃。将溶液与0.06ml丙烯酸,0.1ml吡啶和234mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃下反应1小时,并在室温下反应5小时。加入饱和碳酸氢钠后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=30∶1),以获得标题化合物(96mg,27%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.78(s,1H),8.52(s,1H),7.84(d,1H),7.55(dd,1H),7.35(m,1H),7.23(m,2H),7.15(s,1H),7.02(t,1H),6.98(d,1H),6.38(dd,1H),6.30(dd,1H),5.76(dd,1H),5.15(s,2H),4.31(m,2H),4.24(s,2H),3.87(m,2H),3.50(s,3H).
实施例218制备N-({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺将320mg 2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-乙酰胺作为原材料溶解在10ml THF中,并冷却至0℃。将溶液与0.07ml丙烯酸,0.11ml吡啶和257mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃下反应1小时,并在室温下反应5.5小时。加入饱和碳酸氢钠后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=10∶1),以获得标题化合物(45mg,12%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.80(s,1H),8.57(d,1H),8.55(s,1H),7.89(d,1H),7.79(td,1H),7.70(d,1H),7.57(dd,1H),7.28(m,1H),7.18(s,1H),7.02(d,1H),6.42(dd,1H),6.29(dd,1H),5.77(dd,1H),5.29(s,2H),4.32(m,2H),4.25(s,2H),3.87(m,2H),3.50(s,3H).
实施例219制备(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺将500mg(2S)-2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-喹唑啉-6-基}-丙酰胺作为原材料溶解在12mlTHF和4ml水中,加入213mg碳酸氢钠后,与0.08ml丙烯酰氯在室温下反应1.5小时。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用水和饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(180mg,33%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.12(s,1H),8.83(s,1H),8.58(d,1H),8.55(s,1H),7.90(s,1H),7.75(m,2H),7.64(d,1H),7.45(dd,1H),7.24(m,1H),7.13(s,1H),6.91(d,1H),6.79(d,1H),6.37(m,1H),6.20(m,1H),5.72(m,1H),5.23(s,2H),4.80(m,1H),4.14(t,2H),3.71(m,4H),2.56(t,2H),2.47(m,4H),2.06(m,2H),1.50(d,3H).
实施例220制备(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺将400mg(2S)-2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基丙氧基)-喹唑啉-6-基}-丙酰胺作为原材料溶解在10ml THF和3ml水中,加入188mg碳酸氢钠后,与0.07ml丙烯酰氯在室温下反应1.5小时。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用水和饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(110mg,25%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.12(s,1H),8.86(s,1H),8.58(m,2H),7.75(m,2H),7.64(m,2H),7.45(dd,1H),7.26(m,1H),7.17(s,1H),6.94(d,1H),6.53(d,1H),6.39(m,1H),6.20(m,1H),5.75(m,1H),5.26(s,2H),4.82(m,1H),4.22(t,2H),3.63(t,2H),3.37(s,3H),2.17(m,2H),1.52(d,3H);[M+H]+591.3.
实施例221制备(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-4-甲基硫烷基-丁酰胺将297mg(2S)-2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-4-甲基硫烷基-丁酰胺作为原材料溶解在9mlTHF和3ml水中,加入139mg碳酸氢钠后,与0.05ml丙烯酰氯在室温下反应1.5小时。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用水和饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(81mg,25%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.90(s,1H),8.82(s,1H),8.59(m,2H),7.75(m,2H),7.65(m,2H),7.48(dd,1H),7.24(m,1H),7.16(s,1H),6.96(d,1H),6.84(d,1H),6.38(m,1H),6.20(m,1H),5.75(m,1H),5.27(s,2H),4.95(m,1H),3.96(s,3H),2.66(m,2H),2.22(m,2H),2.14(s,3H);[M+H]+593.2.
实施例222制备(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-4-甲基硫烷基-丁酰胺将300mg (2S)-2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-4-甲基硫烷基-丁酰胺作为原材料溶解在9ml THF和3ml水中,加入130mg碳酸氢钠后,与0.05ml丙烯酰氯在室温下反应1.5小时。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用水和饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(80mg,25%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.79(s,1H),8.56(m,2H),7.88(d,1H),7.78(m,1H),7.70(d,1H),7.56(dd,1H),7.28(m,1H),7.19(s,1H),7.02(d,1H),6.50(m,1H),6.28(m,1H),5.76(dd,1H),5.28(s,2H),4.92(m,1H),4.32(m,2H),3.88(m,2H),3.06(s,3H),2.65(m,2H),2.25(m,2H),2.14(s,3H);[M+H]+637.3.
实施例223制备(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-4-甲亚硫酰基-丁酰胺将81mg 2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-4-甲基硫烷基-丁酰胺作为原材料溶解在3ml THF和1ml水中,加入37mg碳酸氢钠后,与0.05ml丙烯酰氯在室温下反应1小时。加入水后,用氯仿和异丙醇的混和物萃取反应溶液,用水和饱和盐溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=15∶1),以获得标题化合物(62mg,70%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.73(s,1H),8.56(m,2H),7.84(d,1H),7.76(m,1H),7.69(d,1H),7.55(dd,1H),7.28(m,1H),7.13(s,1H),7.01(d,1H),6.35(m,2H),5.78(dd,1H),5.27(s,2H),4.87(m,1H),3.97(s,3H),2.96(m,2H),2.65(s,3H),2.48(m,2H);[M+H]+609.3.
实施例224制备(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-甲基-丁酰胺将474mg (2S)-2-氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-甲基-丁酰胺作为原材料溶解在10ml THF中,并冷却至0℃。将溶液与0.11ml丙烯酸,0.16ml吡啶和380mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃下反应1小时,并在室温下反应1.5小时。加入饱和碳酸氢钠后,用氯仿萃取反应溶液,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏,将得到的残余物在乙酸乙酯中搅拌,并在减压下过滤,以获得标题化合物(178mg,34%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.42(s,1H),9.76(s,1H),8.60(s,1H),8.54(d,1H),8.44(s,1H),8.30(d,1H),7.90(d,1H),7.82(m,2H),7.69(d,1H),7.61(dd,1H),7.52(d,1H),7.31(m,1H),7.19(d,1H),6.40(dd,1H),6.09(dd,1H),5.58(dd,1H),5.23(s,2H),4.38(t,1H),2.05(m,1H),0.91(m,6H).
实施例225制备(2S)-2-丙烯酰氨基-4-甲基-戊酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺将480mg(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺溶解在10ml THF中,并冷却至0℃,将得到的溶液用0.1ml丙烯酸,0.16ml吡啶和376mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物在0℃下处理1小时,并在室温下处理2小时。将得到的溶液用饱和碳酸氢钠处理,用氯仿萃取,无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸馏。将得到的残余物进行柱层析(洗脱剂-乙酸乙酯∶甲醇=30∶1),以获得上式的标题化合物(162mg,31%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.43(s,1H),9.76(s,1H),8.60(s,1H),8.53(d,1H),8.44(s,1H),8.39(d,1H),7.92(d,1H),7.82(td,2H),7.70(d,1H),7.60(dd,1H),7.52(d,1H),7.30(m,1H),7.19(d,1H),6.30(dd,1H),6.08(dd,1H),5.57(dd,1H),5.22(s,2H),4.57(m,1H),1.50(m,3H),0.87(m,6H).
如下配制在实施例中制备的本发明化合物制剂实施例1基于表1的配方,制备包含每一种在实施例1-225中获得的式(I)化合物作为活性成分的用于口服给药的片剂。
表1成分 量/制剂活性化合物100mg玉米淀粉 80mg乳糖 80mg硬脂酸镁 5mg制剂实施例2基于表2的配方,制备包含每一种在实施例1-225中获得的式(I)化合物作为活性成分的用于口服给药的明胶胶囊。
表2成分量/制剂活性成分100mg玉米淀粉40mg乳糖80mg结晶纤维素 80mg硬脂酸镁5mg制剂实施例3基于表3的配方,制备包含每一种在实施例1-225中获得的式(I)化合物的作为活性成分的注射制剂,其中在使用式(I)化合物的盐的情形中,不调节(manupulate)pH值。
表3成分量/制剂活性成分20mg5%葡萄糖溶液 10mlHCl(1N) 调节至pH4制剂实施例4基于表4的配方,制备包含每一种在实施例1-225中获得的式(I)化合物作为活性成分的注射制剂。
表4成分 量/制剂活性化合物20mg聚乙二醇400 2ml无菌水8ml
试验实施例1抑制EGFR酶将10μl EGFR(1型EGFR激酶)加入到96-孔微量板的每个孔中。作为EGFR抑制剂,10μl在实施例1-225中获得化合物的每个系列稀释溶液,将Iressa(astrazeneca)或Tarceba(Roche)加入到每个孔中,将微量板在室温下温育10分钟。将10μl Poly(谷氨酸,酪氨酸)4∶1和10μl ATP连续加入其中,以启动激酶反应,将得到的混和物在室温下温育1小时。将10μl 100mMEDTA加入到每个孔中,搅拌5分钟以终止激酶反应。将10μl 10X抗-磷酸酪氨酸抗体(Pan Vera),10μl 10XPTK(蛋白酪氨酸激酶)绿色示踪剂(PanVera)和30μl FP(荧光偏振)稀释缓冲液加入反应溶液中,在室温下于黑暗中温育30分钟。利用VICTORIII荧光计(Perkin Elmer)在488nm处测定每个孔的FP值,并且并且观察和测定IC50(50%抑制时的浓度),其中最大值是对未用EGFR抑制剂处理的孔测量得到的偏振光值,最小值对应100%抑制。通过使用Microsoft Excel进行IC50的计算和分析,结果如表5所示。
试验实施例2检验癌细胞生长抑制利用培养基DEME(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium),其包含4.5g/l葡萄糖和1.5g/l碳酸氢钠,并补充以10%FBS(胎牛血清),将皮肤癌细胞系A431(ATCCCRL-1555),皮肤癌细胞系SK-Br3(ATCCHTB-30)和结肠和直肠癌细胞系SW-620(ATCCCCL-227)用于检测癌细胞生长抑制的程度。
将贮存在液氮罐中的每个癌细胞系迅速在37℃下解冻,并离心去除培养基。将得到的细胞沉淀与培养基混合,在培养瓶中于37℃、5%CO2的环境下温育2-3天,去除培养基。将剩余的细胞用DPBS(Dulbecco′s PhosphateBuffered Saline)洗涤,通过使用Tripsin-EDTA从培养瓶中分离,并将分离的细胞用培养基稀释至100,000 A431细胞/ml的浓度,或对于SK-Br3而言稀释至200,000细胞/ml。将100μl稀释的细胞溶液添加到96-孔培养板中的每个孔中,将其在37℃、5%CO2的环境中温育1天。
将在实施例1-225中获得的化合物以及常规EGFR抑制剂-Iressa和Tarceva每种溶解在99.5%DMSO中,至浓度为25mM。在测试化合物不溶于DMSO的情形中,向其中添加少量的1%HCl,并在40℃的水浴中处理30分钟,直至达到完全溶解。用培养基将测试化合物溶液稀释至100μM的终浓度,然后10倍系列稀释至10-6(DMSO的终浓度少于1%)。
从96-孔微量板的每个孔中去除培养基,向具有培养的细胞的每个孔中添加100μl稀释的测试化合物溶液,将微量板在37℃、5%CO2的环境中温育72小时。从微量板中去除培养基后,向每个孔中添加50μl 10%三氯乙酸,将微量板在37℃保持1小时,以将细胞固定在微量板的底部。从每个孔中去除10%三氯乙酸,干燥微量板,向其中加入100μl SRB(磺基罗丹明-B)染料溶液,反应10分钟。通过将SRB溶解在1%乙酸中达到0.4%的浓度来制备SRB染料溶液。去除染料溶液后,用水洗涤微量板,并干燥。当水不能去除染料溶液时,使用1%乙酸。向每个孔中添加150μl 10mMtrisma base,并用微量板读数器确定在570nm的吸收。通过将在未用测试化合物处理的孔中温育的细胞的最终浓度和起始浓度之间的差异视为100%,来评估发生50%抑制时的IC50。通过使用Microsoft Excel来计算IC50,结果如表5所示。
表5
如表5所示,通过在低的药物浓度下有效抑制EGFR激酶,阻滞过表达EGFR的A431和过表达Erb-B2的SK-Br3的生长,每一种本发明化合物都显示杰出的抗癌活性,而本发明的化合物不抑制SW-620的生长,所述SW-620不具有过表达的EGFR和Erb-B2。
因此,本发明式(I)的化合物可选择性抑制由上皮细胞生长因子诱导的癌细胞的生长,而具有降低的副作用。
尽管就上述具体的实施方案而言,已描述了本发明,但应当认识到可进行各种修饰和改变,并且所述修饰和改变同样落入由后附的权利要求所定义的范围之内。
权利要求
1.式(I)的喹唑啉衍生物,或其药用盐 其中,R1是氢,C1-6烷基,C3-7环烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,C1-6烷硫基,芳基或杂芳基,其任选被X取代;R2和R3每个独立地是氢,羟基,C1-6烷基,C3-7环烷基,羟基C1-5烷基,C1-6烷氧基C1-6烷基,氨基C1-6烷基,C1-6烷基氨基C1-6烷基或C1-6二烷基氨基C1-6烷基;Y是-(CR11R12)-,芳基或杂芳基,R11和R12每个独立地是氢,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,硫羟基,羧酸,氨基甲酰基;C1-6烷基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,C1-6烷氧基,C1-6烷硫基,C1-6烷基亚硫酰基,C1-6烷基磺酰基,C1-6烷基氧基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基,C1-6二烷基氨基磺酰基,C1-6烷酰基,C1-6烷氧基羰基,C1-6烷基氨基甲酰基,C1-6二烷基氨基甲酰基,C1-6烷硫基羰基,C1-6烷酰基氧基,C1-6烷基氧基羰基氧基,C1-6烷基氨基羰基氧基,C1-6二烷基氨基羰基氧基,C1-6烷硫基羰基氧基,C1-6烷酰基氨基,C1-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基或C1-6二烷基脲基,C1-6烷基,C1-6二烷基胍基,芳基,或杂芳基,其任选被取代基Z取代,或任选彼此稠合以形成3元到8元的非芳香环,或R11或R12可以稠合到R2或R3以与它们结合的碳和氮一起形成4元到8元的非芳香环;R4是氢,卤素,羟基,氨基,或C1-6烷基,C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基,其任选被R13取代,R13是卤素,氰基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基,C1-5二烷基氨基,芳基或杂芳基);R5是氢或C1-3烷基;R6是R14,芳基或杂芳基,其任选被R15取代,R14和R15每个独立地是氢,卤素,三氟甲基,三氟甲氧基,硝基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,或芳基,杂芳基,芳基烷基,杂芳基烷基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,芳基氧基,杂芳基氧基,芳基氧基羰基,杂芳基氧基羰基,芳基羰基,杂芳基羰基,芳基氨基甲酰基,杂芳基氨基甲酰基,芳基磺酰基或杂芳基磺酰基,其任选被R16取代,其中R16是卤素,硝基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基或C1-6二烷基氨基;N是1-6的整数;P是0或1;X和Z每个独立地是氢,卤素,硝基,羟基,氨基,氰基,硫羟基,羧酸,氨基甲酰基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-6烷基,C3-7环烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,C1-6烷硫基,C1-6烷基亚硫酰基,C1-6烷基磺酰基,C1-6烷基磺酰基氨基,C1-6烷基羰基,C1-6烷硫基羰基,C1-6烷基氧基羰基,C1-6烷基氨基甲酰基,C1-6二烷基氨基甲酰基,C1-6烷酰基,C1-6烷酰基氧基,C1-6烷氧基羰基氧基,C1-6烷基氨基羰基氧基,C1-6二烷基氨基羰基氧基,C1-6烷硫基羰基氧基,C1-6烷酰基氨基,C1-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基脲基,C1-6二烷基脲基,C1-6烷基胍基,C1-6二烷基胍基,C1-6烷氧基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基,C1-6二烷基氨基磺酰基,C1-6烷基氨磺酰,C1-6烷基氨基氨磺酰,C1-6二烷基氨基氨磺酰,芳基或杂芳基;其中芳基是C5-12单环或二环芳基;杂芳基是5元到13元杂芳香基团或非芳香基团,其含有一个或多个选自由N,O,S,SO和SO2组成的组的元素;和任选取代的芳基和杂芳基每个具有一个或多个选自由卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基组成的组的取代基。
2.权利要求1的化合物,其中R1优选是甲基,环丙基,三氟甲基,氰基甲基,氯甲基,苯基,甲氧基,苯氧基,苄氧基,甲氧基甲基,乙酰氧基甲基,二甲基氨基乙氧基甲基,甲氧基乙氧基甲基,甲硫基甲基,甲亚硫酰基甲基,甲磺酰基甲基,二甲基氨基甲基,吗啉代甲基,4-甲基哌嗪基甲基,甲磺酰基乙基氨基甲基,甲氧基乙基氨基甲基,乙氧基羰基,乙基氨基,呋喃-3-基,呋喃-2-基-甲基氨基,苯氨基,苄基氨基,t-丁氧基,3-甲基-异噁唑-5-基,5-甲基-异噁唑-4-基,1H-吡唑-4-基,乙烯基,戊-1,3-二烯基,环戊烯基,2-苯基乙烯基,2-甲基乙烯基,2,2-二甲基乙烯基,1-甲基乙烯基,2-苯基乙炔基,2-甲基乙炔基,2-(溴甲基)乙烯基,2-(二甲基氨基甲基)乙烯基,2-(吗啉代甲基)乙烯基,2-(4-甲基哌嗪基甲基)乙烯基,2-((N-甲基-(2-羟基乙基)氨基)甲基)乙烯基或2-(甲磺酰基乙基氨基甲基)乙烯基;R2和R3优选独立地是氢,甲基,乙基或3-(N,N-二甲基氨基)丙基;R4优选是氢,氨基,羟基,氟,氯,甲氧基,乙氧基,甲氧基乙氧基,甲氧基丙氧基,乙基硫烷基,环丙基甲氧基,环戊基氧基,2,2,2-三氟乙氧基,2-氟乙氧基,N,N-二甲基氨基,吗啉代丙氧基或4-甲基哌啶基甲氧基;R5优选是氢;R6优选是1-苯基-乙基,3-乙炔基-苯基,联苯基,3-氯-4-氟-苯基,3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基, 3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基,4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基,N-苯基-苯甲酰胺-4-基,3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基,3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基,3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基,3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基,3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基,1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基,1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基,1-戊-2,4-二烯基-1H-吲唑-5-基,3-氯-4-(2-氟乙氧基)-苯基,2-甲基-1H-吲哚-5-基或1-苄基-1H-吲唑-5-基;Y优选是-(CR11R12)-,芳基或杂芳基,R11和R12每个独立地是氢,氨基,羟基,卤素,C1-6烷基,C1-3烯基,C1-6烷基C1-6烷基,羟基C1-3烷基,二C1-3烷基氨基C1-3烷基,C1-3烷氧基C1-3烷基,C1-3烷基磺酰基C1-3烷基,C1-3烷基亚硫酰基C1-3烷基,C1-3烷基硫烷基C1-3烷基,羧基C1-3烷基,C1-3烷氧基羰基C1-3烷基,二C1-3烷基氨基,C1-3烷氧基,C1-6烷酰基氧基,C1-6烷基氨基甲酰基,芳基,杂芳基,或C1-3烷基,其被芳基或杂芳基取代,所述芳基或杂芳基是苯基,萘基,呋喃,噻吩,咪唑,三唑,吡啶,噁唑,异噁唑,噻唑,吲哚,喹啉,异喹啉,喹唑啉,氮丙啶,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉或4-吡啶酮,任选地,彼此稠合以形成3元到8元非芳香环,或者R11或R12可与R2或R3稠合以与它们所结合的碳和氮一起形成4元到8元的非芳香环;和优选地,n是1-4的整数。
3.权利要求1的化合物,其选自由下列各项组成的组({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸t-丁酯;N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-2-甲氧基-乙酰胺;N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-2-甲磺酰基-乙酰胺;N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺;(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺;(1S)-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-3-甲硫烷基-丙基)-氨基甲酸t-丁酯;(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-4-甲硫烷基-丁酰胺;(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲磺酰基-乙酰氨基)-4-甲硫烷基-丁酰胺;(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-甲硫烷基-丁酰胺;(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸t-丁酯;(2S)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-2-苯基-乙酰胺;(4S)-4-t-丁氧基羰基氨基-4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丁酸甲酯;4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酸甲酯;4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酸;2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸t-丁酯;1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸t-丁酯;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;3-苯基-丙酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;己-2,4-二烯酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;环戊-1-烯羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-3-苯基-丙烯酰胺;丁-2-炔酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;丁-2-烯酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;3-甲基-丁-2-烯酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-2-甲基-丙烯酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-2-氰基-乙酰胺;3-甲基-异噁唑-5-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;呋喃-3-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;1H-吡唑-4-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-苯甲酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-草酰胺酸乙酯;环丙基羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;乙酸2-t-丁氧基羰基氨基-1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙酯;乙酸1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-乙酯;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺;(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-氨基甲酸t-丁酯;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-丙烯酰胺;(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-1-苯基-乙基)-氨基甲酸t-丁酯;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺;3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-噻吩-2-羧酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸t-丁酯;3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;N-(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯;N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;4-溴-丁-2-烯酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;4-二甲基氨基-丁-2-烯酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-烯酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-丁-2-烯酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;3-(2-氯-乙酰胺)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;3-(2-氯-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丙酰胺;3-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-甲基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;3-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;N-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺;N-{2-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;N-[2-(4-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基}-喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺;{2-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯;N-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{2-[4-(1-苄基-1H-咪唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;{2-[4-(4-苯基氨基甲酰基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸t-丁酯;4-{6-[3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰氨基]-喹唑啉-4-基氨基}-N-苯基-苯甲酰胺;4-[6-(3-丙烯酰氨基-丙酰氨基)-喹唑啉-4-基氨基]-N-苯基-苯甲酰胺;N-[4-(联苯-4-基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{2-[4-(联苯-4-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;N-{2-[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-氨基甲酸t-丁酯;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丁酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺;4-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;N-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-苯甲酰胺;N-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-草酰胺酸乙酯;环丙基羧酸(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-氰基-乙酰基氨基)-丁酰胺;呋喃-3-羧酸(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺;1H-吡唑-4-羧酸(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺;{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-丙基}-氨基甲酸t-丁酯;N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺;4-丙烯酰氨基-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丁酰胺;(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基羰基}-丙基)-氨基甲酸t-丁酯;4-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;4-丙烯酰氨基-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;4-(2-氯-乙酰基氨基)-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丁酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丁酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丁酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丁酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丁酰胺;4-(2-氯-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-吗啉-4-基-乙酰基氨基)-丁酰胺;4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-丁酰胺;4-[2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-N-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;(4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-丁基)-氨基甲酸t-丁酯;5-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-戊酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;5-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-戊酸{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-戊基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲硫烷基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲亚硫酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙酰胺;3-乙酰基氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙酰胺;乙酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-甲酯;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(3-乙基-脲基)-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(3-苯基-脲基)-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(3-呋喃-2-基甲基-脲基)-丙酰胺;(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸甲酯;(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苯基酯;(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯;N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;N-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-(2-甲磺酰基-乙酰基氨基)-丙酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基氨基]-丙酰胺;5-甲基-异噁唑-4-羧酸(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲硫烷基-乙酰基氨基)-丁酰胺;N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲亚硫酰基-乙酰基氨基)-丁酰胺;N-[2-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺;N-[2-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙基-氨基甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺;N-{2-[{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-甲基-丙烯酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-甲基-丙烯酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-(1-氧代-丁炔-2-基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(3R,5S)-乙酸1-丙烯酰-5-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-吡咯烷-3-基酯;(2S,4R)-1-丙烯酰-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S,4R)-1-丙烯酰-4-乙基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S,4R)-1-丙烯酰-4-二甲基氨基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;2-(1-丙烯酰-吡咯烷-2-基)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙酰胺;1-丙烯酰-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-哌啶-4-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;(2S,4R)-1-丙烯酰-4-乙磺酰基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S,4R)-1-丙烯酰-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-哌啶-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-氮杂环丁烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-哌啶-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{7-甲氧基-4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;2-(1-丙烯酰-吡咯烷-2-基)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-乙酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙基硫烷基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-环戊基氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;(2S)-1-(4-二甲基氨基-丁烯-2-酰基)-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{7-氯-4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{7-氟-4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;N-(2-{7-氟-4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;(2S)-1-丙烯酰-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(4R)-3-丙烯酰-噻唑啉-4-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-二甲基氨基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[7-甲氧基-4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-氟-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(1R)-N-(1-{4-[3氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}乙基)-N-甲基-丙烯酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[7-甲氧基-4-(1-戊-2,4-二烯基-1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-氟-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-哌啶-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-哌啶-4-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-氮杂环丁烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;1-丙烯酰-氮杂环丁烷-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(3S)-1-丙烯酰-哌啶-3-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;N-((1S)-1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-N-乙基-丙烯酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(2-氟-乙氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-酰胺;(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;N-(2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-2-氟-乙基)-丙烯酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺;(1R)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基}-酰胺;N-({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺;N-({4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺;(3S)-3-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丁酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;(1S)-N-{1-[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺;(2S)-1-丙烯酰-吡咯烷-2-羧酸[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;N-{[4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-甲基}-丙烯酰胺;N-({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-甲基]-丙烯酰胺;(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基-丙烯酰胺;(1S)-N-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基丙氧基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基}-乙基)-丙烯酰胺;(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-4-甲基硫烷基-丁酰胺;(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基}-4-甲基硫烷基-丁酰胺;(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-4-甲基亚硫酰基-丁酰胺;(2S)-2-丙烯酰氨基-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-3-甲基-丁酰胺;和(2S)-2-丙烯酰氨基-4-甲基-戊酸{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-酰胺。
4.制备权利要求1的喹唑啉衍生物的方法,其包含将式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行缩合反应的步骤 其中,R1,R2,R3,R4,R5,R6,Y,n和p的含义与权利要求1中所定义的含义相同。
5.制备权利要求1的喹唑啉衍生物的方法,其包含将式(II)的化合物与式(IX)的化合物进行缩合反应的步骤 其中,R1,R2,R3,R4,R5,R6,Y,n和p的含义与权利要求1中所定义的含义相同,G′是卤素,羟基或C1-6烷酰基氧基。
6.权利要求4或5的方法,其中在存在缩合剂的情况下进行缩合反应,所述缩合剂选自由1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,N,N-二环己基二酰亚胺,C1-6烷基氯甲酸酯,羰基二咪唑和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐组成的组。
7.权利要求4或5的方法,其中所述缩合反应是在溶剂中于从-20℃到所述溶剂的沸点的温度范围内进行,所述溶剂选自由二氯甲烷,氯仿,N,N-二甲基甲酰胺,THF,1,4-二噁烷,乙腈及其混和物组成的组。
8.权利要求5的方法,其中所述式(II)的化合物是通过将式(IV)的化合物与式(VIII)的化合物进行缩合反应以获得式(III)的化合物,接着从式(III)的化合物去除胺保护基团P而制备得到 其中,R2,R3,R4,R5,R6,Y,n和p的含义与权利要求1中所定义的含有相同,P是胺保护基团,G是卤素,羟基或C1-6烷酰基氧基。
9.权利要求4或8的方法,其中式(IV)的化合物是通过将式(XVII)的化合物与式(XX)的化合物反应以获得式(XVI)的化合物,接着还原式(XVI)的化合物而制备得到 其中,R4,R5,R6和p的含义与权利要求1中所定义的含义相同。
10.用于抑制癌细胞生长的药物组合物,其包含权利要求1中所定义的化合物或盐作为活性成分。
11.权利要求10的组合物,其与抗癌剂联合给药,所述抗癌剂选自由细胞信号转导抑制剂,有丝分裂抑制剂,烷化剂,抗代谢剂,抗生素,生长因子抑制剂,细胞周期抑制剂,拓扑异构酶抑制剂,生物反应调节剂,抗激素剂和抗雄激素物质。
12.权利要求10的组合物,其中所述癌细胞被上皮生长因子所诱导。
全文摘要
本发明涉及用于抑制癌细胞生长的新的喹唑啉衍生物及其药用盐,其制备方法和包含其作为活性成分的药物组合物。
文档编号C07D239/94GK101094840SQ200580045513
公开日2007年12月26日 申请日期2005年12月20日 优先权日2004年12月29日
发明者咸泳, 孔智贤, 车美英, 金锺佑, 金孟燮, 金银英, 宋芝连, 金昌仁, 金世永, 李宽淳 申请人:韩美药品株式会社
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