专利名称：：通过氯化试剂的共-加入进行蔗糖-6-酯的氯化的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种在氯化蔗糖，1'-6'-二氯-1'-6'-二脱氧+呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)的合成工艺中氯化处理的方法和新型策略。
背景技术：
：由于需要与高选择性反应位点的竞争，在蔗糖分子的低选择性反应位点进行氯化，因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的工艺过程。通常，该目的是通过以下工艺方法来实现，该方法本质上包括通过将糖分子的吡喃糖环中的最具反应性的一级6-羟基基团转变成芳香族的酯或脂肪族的酯或原酸酯来保护该一级羟基基团，然后在所需位置r，6'和4氯化该已被保护的蔗糖得到目标产物的乙酰基衍生物，然后脱去乙酰基得到目标产物r-6，-二氯-r-6，-二脱氧-p-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，g卩，4，1，,6，-三氯半乳蔗糖(TGS)。如Mufti等(1983)在美国专利no.4,380,476中公开的现有技术的生产方法的策略是基于通过一种可以在I',4和6，位氯化的试剂来氯化蔗糖-6-乙酸酯以形成三氯化的衍生物。为了完成氯化，将蔗糖-6-乙酸酯的溶液加到氯化试剂的溶液中。接着是在不同温度的程序控温加热。所使用的氯化试剂包括硫酰氯或Vilsmeier-Haack试剂(Vilsmeier试剂)。Vilsmeier试剂是N,N-二烷基-(氯代甲烷亚胺阳离子)的氯化物(N,N-dialkyl-(chloromethaniminium)chloride),其通式为Cl誦其中R代表烷基，典型地是甲基或乙基，X代表氢原子或甲基，Vilsmeier试剂是由无机酸氯化物与N,N-二垸基甲酰胺或N，N-二垸基乙酰胺反应制得，所述的无机酸氯化物包括五氯化磷、光气和氯化亚砜。在该两种氯化试剂中优选的是Vilsmeier试剂。氯化反应后，在反应混合物本身中进行酰化蔗糖的三氯衍生物的脱酰反应，然后通过各种方法从反应混合物中纯化该TGS，所述的各种方法包括基于选择性地提取入不与水混溶的溶剂或多种溶剂的方法。优选地，6-乙酰基-TGS全乙酰化形成三氯五乙酰基蔗糖酯(TGSPA)，然后可使用诸如乙酸乙酯或甲苯之类的溶剂将其从水溶液渐变体系(aqueouswork-upsystem)中萃取出来，结晶和脱去乙酰基(原文de-esterified,此处根据上下文意译了)。如上所述的氯化反应的实际工艺步骤包含了独立的制备Vilsmeier试剂的步骤，将蔗糖-6-乙酸酯的溶液加到该Vilsmeier试剂中。Walkup等(1990)在美国专利no.4980463中主张用于氯化的反应物的加入顺序是非常重要的。他们指出Mufti等(1983)采用的用于氯化的反应物的加入顺序导致形成了大量的固体，这使得该反应的搅拌很难进行。在反应混合物中的这些固体还阻碍了在氯化过程中的热传递。他们发现通过反转反应物的顺序可以改善该工艺，也就是，在可控的反应条件下通过向蔗糖-6-乙酸酯的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中直接加入至少7摩尔当量的氯化试剂，例如光气，也就是通过反转加入顺序并该被直接加入的氯化试剂宁可在其转化为Vilsmeier试剂之后。Walkup等(1990)给出了使用光气、氯化亚砜和光气的亚胺阳离子氯化物(phosgeneiminiumchloride)作为氯化试剂，用于这种反转加入顺序的例子。然而，对于其它氯化试剂，包括五氯化磷、乙二酰氯，都没有给出用于这种反转加入顺序的例子;倒是给出了这些氯化试剂的相反的例子，而是是按照Mufti等(1998)的顺序将氯化试剂加入。在Mufti等(1983)中已经公开了Walkup等(1990)的其余方面，包括用于氯化和脱乙酰反应的反应条件。事实上，使用五氯化磷作为氯化试剂，本说明书的发明人一向认为通过Walkup等(1990)公开的加入方法比常规方法，即Mufti等(1983)公开的加入方法的收率要低。似乎是，由Walkup等(1990)公开的方法比常规方法的效益上的改进受限于使用光气、光气的亚胺阳离子氯化物和乙二酰氯作为氯化试剂。Mufti等在美国专利No.4,380,476中公开了通过VilsmeierHaack试剂还有硫酰氯来制备氯化的蔗糖-6-酯。同样地，Rathbone等在美国专利No.4,617,269中涉及这种氯化步骤的实验中进行了公开。进一步地，Rathbone在美国专利No.4,324,888中公开了还原糖和vilsmeier试剂的反应以得到单氯化糖衍生物，这个专利讨论了使用不同的试剂将羟基用氯直接取代，所述的不同试剂包括氯仿亚胺阳离子的氯化物(chloroformimiminiumchloride)。在WalterA.Szarek，"月兑氧卣代糖(DeoxyhalogenoSugars)",AdvancesinCarbohydrateChemistry&Biochemistry,28,225-307(1973)，230-259页中，完善地讨论了Vilsmeier试剂在制备卣代糖(halosugars)的制备中应用。由参考文献Hanessian等的"ANewSynthesisofChlorodeoxy匪sugars"，、Chem.Commun.,1967，1152-1155，(R.L.Whistler和A.K.M.Anisuzzaman的"MethodsinCarbohydrateChemistry",Vol.VIII，R,L.Whistler和J.N.BeMiller,Eds"AcademicPress,NewYork,1980,pp.227-231),，Eilingsfeld等的Angew.Chem.72(22),836-845(1960)中，记叙了在氯代脱氧糖的合成中的N,N-二甲基氯仿亚胺阳离子的氯化物。
发明内容本说明书公开了一种用于蔗糖-6-乙酸酯氯化的反应物的接触的方法，其可以得到更好的收率和较少形成很难除去的杂质，因此，可以得到比迄今为止所己知的方法更为纯净的产物。公开了一种改良的和高效的生产氯化蔗糖衍生物以及从反应混合物中回收它们的方法。该方法是通过同时加入，即共-加入(co-addition)，酸的氯化物和待氯化的底物到反应器溶剂中，所述的酸的氯化物如POCl3或PC15。作为选择，连所制备的Vilsmeier-Haack试剂(Vilsmeier)都可以和待氯化的底物一起同时被加入到反应溶剂中。当与常规方法(在Mufti等1983中所公开的)的氯化方法和Walkup等(19卯)所描述的使用包括POCl3或PCL5的酸的氯化物的方法相比较时，上述方法得到的氯化蔗糖衍生物的收率较好。还已知本发明的方法比Walkup等(1990)的方法制备的产物带有较少量的四氯代的杂质。根据本发明的一个具体实施例，用于合成氯化蔗糖的方法包括下述步骤向一个含有过量的三级酰胺的反应瓶中同时加入所需摩尔浓度的氯化试剂的溶液和待氯化底物的溶液并混和；在如下所述的可控降低的温度下处理该加入，然后在一可调控的时间周期内在不同级的升高温度下加热。然后将该氯化的物料冷却至70—85。C，用含有碱金属(例如钠、钾等)或碱土金属(例如钙、钡等)的氢氧化物的溶液中和，发现按照这种新路线氯化反应的效率非常好。出于混和的目的，反应物的加入需要是一可很好调控的液流。根据一个实施例，该液流的调控可以通过反应物的滴加方式完成。该液流的调控也可以包括，但是不局限于反应物的小批量加入，或其它。作为本方法的一种变化，还可以想像，在反应瓶中并没有预先加入过量的DMF，所有的被预计需要参与反应的过量的DMF或是被加入到蔗糖-6-乙酸酯的溶液中，或是被加入到氯化试剂的溶液中，或是分散加入到上述两者中。选择在氯化试剂和蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液的共-加入之前，将DMF加入到反应瓶中，取决于是否过量的DMF是预先或不是预先地合并于一个或两个反应物中。如果它已经被加入了，就不需要预先加入过量的DMF到反应器中了。DMF的量应足以保持反应物和反应的产物在溶液中。使用氯化试剂(例如POCl3,PCls,等)和三级酰胺(例如二甲基甲酰胺)制备Vilsmeier的方法和所制备的Vilsmeier进一步接触待氯化的底物是非常重要的。另外，Vilsmeier制备过程的温度和底物的加入也是至关重要的。进一步的，将反应物料逐渐地升高温度加热到不同的温度级以达到所需的氯化程度。待氯化的底物通常是一个在糖分子的吡喃糖环的6位具有酯基的蔗糖酯衍生物，所述的糖分子包括蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯。该底物被溶解在一无水的三级酰胺溶剂中，优选二甲基甲酰胺。氯化试剂例如POCl3,PC15等或由它们制得的Vilsmeier试剂以所需的摩尔比例溶解在DMF中，和溶解在三级酰胺(例如二甲基甲酰胺)的蔗糖衍生物一起，同时滴加到含有过量所述的三级酰胺的反应瓶中。在-30。C至」+20°C的温度范围进行滴加，更优选-5。C到0。C。氯化试剂和底物的滴加完成之后，将反应物料在约85°C加热1-3小时，优选1小时，然后在约100°C加热6-10小时，优选8小时，然后进一步加热到约110-120°C，优选114-115°C并保持1-3小时，优选1.5小时。然后将该氯化的物料冷却到70-85。C，用含有碱金属(例如钠、钾等)或碱土金属(例如钙、钡等)的氢氧化物的溶液中和。到目前为止，这种方法已成功地获得了高达60%的收率，进一步的精细调整和改良还在进行中。在本发明的最简单的实施例中，用来氯化的蔗糖-6-乙酸酯的溶液可以通过将纯的或是各种纯度的蔗糖-6-乙酸酯溶解在三级酰胺中，优选二甲基甲酰胺中制得。同时，它也可能是，以制备TGS或6-乙酰基-TGS的工业生产液流(processstream)的反应混合物和这种混合物通过本说明书中描述的方法进行氯化作为开头，也是本发明实施方式的一个例子。这种工业生产液流是在生产蔗糖-6-乙酸酯本身、6-乙酰基-TGS或TGS的过程中产生的，所述的生产过程包括但是不局限于被Mufti等(1983)在美国专利no.4,380,476中，Simpson(1989)在美国专利no.4,889,928中，Neiditch等(1991)在美国专利no.5,023,329中，Walkup等(1992)在美国专利no.5,089,608中，Dordick等(1992)在美国专利no.5,128,248中，Khan等(1995)在美国专利no.5,440,026中，Sankey(1995)在美国专利no.5,449,772中，Sankey等(1995)在美国专利no.5,470,969中和Navia等(1996)在美国专利no.5,530,106中所描述的。用于蔗糖的五乙酸酯的氯化也可以适用共-加入方法，其作为一个本发明的实施例被包含在本说明书的范围内。本发明采用的另一个改变还包括使用由Dordick等(1993)在美国专利no.5,270,460中公开的蔗糖6,4'-二羧基酯通过共-加入用于氯化，其也将作为一个实施例在本说明书中公开。下述的实施例用于举例说明实施本发明的方式并不限定反应条件的范围，该反应条件用于优化收率或任何其它的目的。所述方法的任何合理变化、对本领域的技术人员明显地修正和类似反应物的类似方法，均被包含在本说明书的范围内。任何单数提及的也适用于其复数，举例来说，"一种有机溶剂"包括任一个和每一个适用于上下文的有机溶剂，和超过一种的可适用于上下文中的有机溶剂或是有机溶剂的组合。具体实施例方式实施例1:通过共-加入进行蔗糖-6-乙酸酯的氯化将85g蔗糖-6-乙酸酯的粗品(82%纯度，0.18摩尔)溶于300ml二甲基甲酰胺中用于氯化反应。将500ml二甲基甲酰胺装入一反应瓶中，并冷却到-5°C。该反应瓶配有2个滴加漏斗。将POCl3103ml(1.1摩尔)装入其中一个滴加漏斗，将蔗糖-6-乙酸酯溶液装入另一个滴加漏斗。开始加入POCl3和蔗糖-6-乙酸酯溶液，并将温度控制在0。C以下。调节两种溶液的加入速度，以使基本上在同一时间完成加入。然后允许反应物料升至室温，并加热到85°C并保持1.0小时。然后进一步加热到100°C并保持8小时，再进一步加热到115°C并保持1.5小时，在此过程中经常使用TLC分析。然后用氢氧化钙的悬浮液中和该反应物料，调节pH至7.5。所述产物，6-乙酰基-4,l，，6，-三氯半乳蔗糖，其从蔗糖-6-乙酸酯阶段到中和了的物料的收率为35.8%。在C18柱上进行HPLC分析，使用85:15的水:乙腈作为流动相。与美国药典(USP)标准的TGS比较来确证认定产物。然后将含有6-乙酰基TGS的反应物料通过ATFD。之后将所得到的不含DMF的固体溶解在l:4倍的水中，并用1:1倍体积/体积的乙酸乙酯抽提。然后蒸去乙酸乙酯，得到一桨状物，将其装载到硅烷化的硅胶上。收集6-乙酰基TGS的纯部分并合并，脱去乙酰基并将产物TGS结晶。在上述反应中，相对于蔗糖-6-乙酸酯，TGS的回收率为30%。实施例2:氯化的常规方法和共-加入方法的比较将蔗糖-6-乙酸酯(85g，82%纯度)溶解在DMF(300ml)中。所用的POCl3的摩尔比例为4到IO摩尔。在常规方法中，边搅拌，边将所需量的POCl3(相对于用于反应的蔗糖-6-乙酸酯，给予4到10摩尔当量)滴加到反应瓶的DMF中。瓶中的橙色溶液指示了Vilsmeier的形成。在完成POCl3向DMF的加入后，在低于5。C，将蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液滴加到所制备的Vilsmeier中。在本发明的方法中，所需量的POCl3(4到10摩尔当量)装在一个漏斗中，将蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液装在另一个漏斗，将其加到含有过量DMF的反应器中，温度控制低于0。C。调节加入速度以使得基本上两种溶液同时加完。在另一个方法中，边搅拌，边将所需量的POCl3(相对于用于反应的蔗糖-6-乙酸酯，给予4到IO摩尔当量)滴加到反应瓶的DMF中。温度控制低于5。C。通过在瓶中的橙色溶液，指示了Vilsmeier的形成。蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液装在另一个漏斗中，其上配有附加漏斗。将反应瓶中所制备的vilsmeier装到该附加漏斗中，然后将其滴加到蔗糖-6-乙酸酯溶液中。温度控制低于5。C。然后将上述三种滴加方法的反应物料升至室温，并以超过25分钟加热至60°C，并在此温度氩气保护下搅拌5分钟。将该溶液以超过15分钟加热至83°C，并在此温度保持65分钟。然后将该反应温度超过约20分钟升至115°C，并在此温度保持187分钟，在此过程中经常使用TLC分析。然后用氢氧化钙悬浮液中和该反应物料，调节pH至7.5。然后将每一个反应中的包含了6-乙酰基TGS的反应物料通过ATFD。将ATFD后得到的固体分别溶解在1:3倍的水中，然后抽提入1:3体积的乙酸乙酯中。汽提(stripped)除去乙酸乙酯，得到的浆状物在硅垸化的硅胶柱上纯化。浓縮所得到的6-乙酰基TGS的纯部分，脱去乙酰基，并通过适当的方法结晶。上述实验得到的收率列于表1，在产物TGS中的四氯化杂质的量列于下面的表2。表l:通过3种不同的氯化反应的反应物(包括氯化试剂溶液和蔗糖-6-乙酸酯溶液)的加入顺序得到的TGS收率<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2:通过3种不同的氯化反应的反应物(包括氯化试剂溶液和蔗糖-6-乙酸酉i溶液)的加入顺序，在氯化反应种形成的TGS的四氯化杂质的浓度氯化试剂相对底顺次加入氯化试剂共加入氯化试剂和将vilsmeier加入蔗物的摩尔率和蔗糖-6-酯蔗糖-6-酯糖-6-乙酸酯溶液(TGS%收率)(TGS%收率)(TGS%收率)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例3:通过共-加入进行蔗糖-6-苯甲酸酯的氯化将5kg蔗糖-6-苯甲酸酯粗品溶解在21.50L二甲基甲酰胺中用于氯化反应。将36L二甲基甲酰胺装入一反应器中，并冷却到-5。C。将POCl35.2L装入给料容器(dozingvessel)之一中，将蔗糖-6-苯甲酸酯溶液装入另一个给料容器中，所述的给料容器均连通到上述反应器中。开始加入POCl3和蔗糖-6-苯甲酸酯溶液，并将温度控制在0。C以下。调节两种溶液的加入速度，以使基本上在同一时间完成加入。然后允许反应物料升至室温，并加热到85°C并保持1.0小时。然后进一步加热到120°C并保持3V^小时，在此过程中经常使用TLC分析。然后用氢氧化钙的悬浮液中和该反应物料，调节pH至7.5。所述产物，6-苯甲酰基-4，l，,6，-三氯半乳蔗糖，其从蔗糖-6-苯甲酸酯阶段到中和了的物料的收率为36%。实施例4通过共-加入和常规的顺序加入得到的TGS的比较将二甲基甲酰胺270g装入一反应瓶，冷却至10°C。边搅拌，边将266gPCl5加入瓶中。形成Vilsmeier试剂，可以看到晶状固体沉析出来。随着该晶体的形成，溶液的颜色从橙色变为棕色，这是由于从PC15反应释放的POCl3二次形成Vilsmeier的缘故。从棕色溶液中分离出所形成的Vilsmeier盐。用过量的DMF洗涤该Vilsmeier盐。将此VilsmeierDMF浆状物用于氯化反应。将200mlDMF装入一反应瓶，然后冷却到5°C。该反应瓶装配由2个滴加漏斗，Vilsmeier浆状物装入其中之一，100g6-0-乙酰基蔗糖粗品溶解在320mlDMF中并装入另一个滴加漏斗。开始加入Vilsmeier浆状物和6-0-乙酰基蔗糖溶液，并将温度控制在15°C以下。调节两者的加入速度，以使基本上在同一时间完成加入。然后允许反应物料升至室温，并加热到85°C并保持1.0小时。然后进一步加热到120°C并保持3^小时，在此过程中经常使用TLC分析。然后用氢氧化钙的悬浮液中和该反应物料，调节pH至7.5。所述产物，6-乙酰基-4，l，,6，-三氯半乳蔗糖，其从6-0-乙酰基蔗糖阶段到中和了的物料的收率为55%。比较通过共-加入和常规的顺,加入得到的TGS收率。结果列于表3，使用PCl5作为氯化试剂。表3:比较通过共-加入得到的收率<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1.一种蔗糖-6-酯氯化的方法，所述的蔗糖-6-酯溶解在溶剂中，该方法通过共-加入将蔗糖-6-酯的溶液和氯化试剂的溶液进行接触，该方法包括将上述两种溶液以可调控的液流同时加入—反应器中，使得两种液流的加入基本上同时开始和结束，优选地，在加入过程中该反应的温度被控制在-30到+20℃的范围，优选地在-5℃到0℃的范围。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的蔗糖-6-酯为蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯，来自a.从含有基本上纯的蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯的固体制得的溶液，或b.制备蔗糖-6-苯甲酸酯，蔗糖-6-乙酸酯，6-乙酰基-l'-6'-二氯-1'-6'-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-砒喃半乳糖苷(6-乙酰基-TGS)或TGS工艺中的工业生产液流。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯溶解于其中的溶剂为三级酰胺，优选二甲基甲酰胺。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的氯化试剂包括a.—种或多种酸氯化物，所述的酸氯化物包括磷酰氯，五氯化磷，氯化亚砜，乙二酰氯，光气的亚胺阳离子氯化物，硫酰氯，光气；或b.由酸氯化物制得的Vilsmeier试剂，所述的酸氯化物包括磷酰氯，五氯化磷，氯化亚砜，乙二酰氯，光气的亚胺阳离子氯化物，硫酰氯，光气。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的可调控的液流包括将蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯的溶液和氯化试剂滴加到一反应容器中，两种溶液的滴加基本上同时开始和结束。6.根据权利要求3或5所述的方法，其特征在于，在共-加入蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯的溶液和氯化试剂溶液开始之前，将过量的二甲基甲酰胺加入所述的反应器中。7.根据权利要求1所述的方法，还包括下述步骤a.将反应物料冷却至室温，b.将反应物料加热至约70到90。C，优选至S5。C，并在此温度保持一段时间，该时间足以使得最大化地完成单氯化反应，优选保持约1.0小时，c.进一步加热至约90到110。C，优选至100。C，并在此温度保持一段时间，该时间足以使得最大化地完成二氯化反应，优选保持约8小时，d.进一步加热至约115到125。C，优选至115。C，并在此温度保持一段时间，该时间足以完成三氯化反应，优选保持约1.5小时。8.根据权利要求1所述的方法，还包括下述步骤a.将反应物料冷却至室温，b.在包括氩气、氮气的惰性气体保护下，加热至约60。C，并此温度下搅拌约5分钟，然后优选约15到30分钟，更优选约25分钟，c.以超过约15分钟进一步加热该溶液至约75到85°C，优选至约83°C并在此温度保持一段时间，该时间足以完全地完成单氯化反应和开始二氯化反应，优选保持约60到70分钟的一段时间，更优选约65分钟，和d.以超过约20分钟进一步升高温度至115。C左右，并在此温度保持一段时间，该时间足以完成二氯化反应并进一步转化为三氯代衍生物，优选保持约150到200分钟的一段时间，更优选约190分钟。9.根据权利要求1所述的方法，还包括一个步骤从反应混合物中通过提取入有机溶剂来回收氯化后形成的6-乙酰基-TGS。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。全文摘要本发明公开了一种改良的用于氯化的方法，其中氯化试剂的溶液和蔗糖-6-酯的溶液通过共-加入一起混和到反应器中，两种反应物的加入基本上在同时开始和完成。进一步将氯化蔗糖的产物提取入有机溶剂，脱乙酰基得到高甜度产物4，1’，6’三氯半乳蔗糖。文档编号C07H1/06GK101175762SQ200580045697公开日2008年5月7日申请日期2005年12月23日优先权日2005年1月3日发明者拉克什·拉南,森迪普·奥萝拉申请人:法马德医疗保险私人有限公司