制备5－(4－氟苯磺酰氧基)苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯的方法

专利名称：制备5－(4－氟苯磺酰氧基)苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种苯并咪唑类驱蠕虫化学合成药5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的制备方法。
背景技术：
5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯是一种可人兽两用的广谱驱虫药，又名鲁苯达唑，英文名为luxabendazole，属于苯并咪唑类化学合成药。
5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的结构式为 目前，苯并咪唑类化学合成药作为广谱抗寄生虫药物，尤其是一类高效、安全的抗肠道线虫药物，其使用很广。这类药物的广泛使用，使目前常用的抗寄生虫用药物种类和数量趋减，抗寄生虫感染的疗程缩短，治疗方法进一步简化。
目前，只有U.S.Patent 4,639,463报道了5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的合成方法。专利中，作者报道了5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯三条全化学合成路线，分别是(1)“先缩合，再还原，最后闭环”的合成路线。即先将对氟苯磺酰氯和3-硝基-4-氨基苯酚缩合得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺，然后选用Raney镍催化加氢还原得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺，最后采用N，N-双(甲酯基)-S-甲基异硫脲或N-[双(甲硫基)亚甲基]氨基甲酸酯进行闭环反应得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
(2)“先还原，再闭环，最后缩合”的合成路线。即先将3-硝基-4-氨基苯酚用Raney镍加氢还原得到4-羟基邻苯二胺，再用N，N-双(甲酯基)-S-甲基异硫脲进行闭环反应得到5-羟基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，最后和对氟苯磺酰氯缩合得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
(3)“先缩合，再还原，再闭环和胺化，最后甲酯化”的合成路线。即先将对氟苯磺酰氯和3-硝基-4-氨基苯酚缩合得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺，然后选用Raney镍加氢还原得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺，再用溴化氰进行闭环反应得到2-氨基-5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑，最后用碳酸二甲基酯〔DMC〕甲酯化得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
但是，U.S.Patent 4,639,463报道的方法的反应收率低，选用的3-硝基-4-氨基苯酚、Raney镍催化剂和闭环剂N，N-双(甲酯基)-S-甲基异硫脲等原料单价高，反应后处理较繁琐，不利于工业生产。

发明内容
本发明的目的是提供一种收率高，生产成本低，后处理简单，便于工业生产的5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的制备方法。
实现上述目的的技术方案是一种制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，制备步骤如下a、以对氨基苯酚为原料，先利用酰化剂进行酰化保护，再经硝化制得3-硝基4-取代氨基苯酚中间体；b、3-硝基4-取代氨基苯酚中间体在碱溶液中与对氟苯磺酰氯缩合，水解得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体；c、用还原法对2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体进行还原，得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体；d、选用闭环剂和4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体进行闭环反应，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品。
5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的合成路线如下
在5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯合成中，本发明所选用的取代氨基酚中间体包括3-硝基-4-甲酰氨基苯酚、3-硝基-4-乙酰氨基苯酚、3-硝基-4-丙酰氨基苯酚、3-硝基-4-丁酰氨基苯酚、3-硝基-4-苯酰氨基苯酚、3-硝基-4-苯甲酰氨基苯酚、3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚和3-硝基-4-氯乙酰氨基苯酚。在缩合反应过程中，本发明选用多种有机碱和无机碱及其水溶液吸收反应过程中产生的HCl，使反应向正方向移动。其中有机碱包括有机胺类化合物、氨水、吡啶及其衍生物、吗啉及其衍生物、DMF、DBU，无机碱包括钠和钾的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。碱〔包括有机碱和无机碱〕的摩尔用量为对氟苯磺酰氯〔或取代氨基酚〕的0.9～1.2倍，最好是1.0～1.1倍。
基于对氟苯磺酰氯和取代氨基酚原料的溶解特点，本发明选用甲醇、乙醇等醇类溶剂、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMF中的一种或多种作为溶剂，使原料充分溶解，从而实现均相反应。此外，在缩合反应过程中确定两个较优的加料次序，其一是先加入有机碱或无机碱和取代氨基酚原料，搅拌下滴加对氟苯磺酰氯溶液反应；其二是先加入取代氨基酚和对氟苯磺酰氯，搅拌下滴加有机碱或无机碱及其水溶液反应。
本发明主要采用三种方法还原2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体，制得4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体。这三种方法分别是活泼金属还原法本发明选用锌粉和乙酸组成还原剂对硝基进行还原。
含硫化合物还原法本发明分别选用硫化钠和硫氢化钠还原2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺制得4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体。其中，硫化钠的摩尔用量为2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的1～8倍，最好是4～6倍，硫氢化钠的摩尔用量为2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的2～6倍。
催化加氢还原法本发明采用自制的多孔絮状镍为催化剂，在1～10atm下加氢还原2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺制得4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体。采用的多孔絮状镍催化剂通过以下方法制备向Zn粉、30％酸性硅溶胶调成的糊状物中，迅速加入氯化镍溶液；数分钟后，用去离子水洗涤泥状沉淀；再加入20％醋酸溶液，搅拌反应0.5h；静置使多孔絮状镍下沉；倾去上层清液，用水洗至中性；再用50ml无水乙醇洗涤3次，于乙醇中保存备用。
本发明选用三种新的闭环剂和4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体反应，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品。这三种闭环剂分别是氰氨基甲酸甲酯、O-甲基异脲甲酸甲酯或S-甲基异脲甲酸甲酯。
(1)在选用氰氨基甲酸甲酯进行闭环反应的过程中，氰氨基甲酸甲酯的浓度在97g/l～200g/l之间，最好是在170g/l～180g/l之间。若浓度偏低，氰氨基甲酸甲酯自身带来的水分会降低反应活性；若浓度偏高，氰氨基甲酸甲酯易结晶，操作不方便，同时由于反应液体积小且有大量固体无机盐，导致加入的4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体不能完全溶解，从而反应不完全、收率降低。反应中无机酸的用量〔以H+计〕和4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体之比〔摩尔比〕为1.5～3∶1。若酸太少，不能保证反应进行完全；酸过多，则使5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯进一步生成盐，导致产品收率下降。
(2)在选用O-甲基异脲甲酸甲酯或S-甲基异脲甲酸甲酯进行闭环反应的过程中，闭环剂的摩尔用量为4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体的1.1～1.4倍。闭环反应用的酸可选用无机酸和有机酸。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
1取代氨基酚制备过程实施例一步骤1在150ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入10.0g(0.092mol)对氨基苯酚、10ml(0.120mol)醋酐，加热搅拌，回流反应2h。反应过程中温度不断升高。反应完毕后，将反应液倒入少量冰水中，即有晶体析出，抽滤、产品用酒精重结晶，得到对乙酰氨基苯酚13.2g，收率94.9％，熔点170℃。
步骤2在150ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，加入80ml 98％硫酸，搅拌下降温至10℃以下，加入对乙酰氨基苯酚9.4g(0.062mol)，降温至10℃以下，滴加3.7ml98％硫酸和3.8ml96％硝酸的混酸溶液，加完后反应2h。反应停止后，在强搅拌下，将反应液倒入大量碎冰中，析出黄色晶体，抽滤、烘干得3-硝基-4-乙酰氨基苯酚9.2g，收率75.6％，熔点162℃。
实施例二参照实施例一反应步骤，先甲酰化、再硝化得到3-硝基-4-甲酰氨基苯酚。
实施例三参照实施例一反应步骤，先丙酰化、再硝化得到3-硝基-4-丙酰氨基苯酚。
实施例四参照实施例一反应步骤，先丁酰化、再硝化得到3-硝基-4-丁酰氨基苯酚。
实施例五参照实施例一反应步骤，先苯酰化、再硝化得到3-硝基-4-苯酰氨基苯酚。
实施例六参照实施例一反应步骤，先苯甲酰化、再硝化得到3-硝基-4-苯甲酰氨基苯酚。
实施例七参照实施例一反应步骤，先三氟乙酰化、再硝化得到3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚。
实施例八参照实施例一反应步骤，先氯乙酰化、再硝化得到3-硝基-4-氯乙酰氨基苯酚。
2缩合反应过程实施例九在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入100mlDMF、14ml(0.1mol)三乙胺、19.6g(0.1mol)3-硝基-4-乙酰氨基苯酚，搅拌使原料全部溶解。另称取19.5g(0.1mol)对氟苯磺酰氯溶于30mlDMF中，待完全溶解后，滴加到反应体系中。滴加完毕后，反应5h。反应结束后，抽滤，滤饼用少量DMF洗涤两次。合并滤液，移入500ml反应瓶中，水解反应1h。反应完毕后，减压浓缩，再依次加入少量甲醇和去离子水，搅拌1.5h，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得缩合物2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺26.4g，收率84.5％，熔点161℃。
实施例十在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入19.6g(0.1mol)3-硝基-4-乙酰氨基苯酚、19.5g(0.1mol)对氟苯磺酰氯、100mlDMF，加热搅拌，使原料全部溶解。滴加NaOH水溶液到反应体系中。加完后升温反应5h。再水解反应1h。反应结束后加入去离子水，搅拌1.0h后抽滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得缩合物2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺26.8g，收率85.8％，熔点161℃。
实施例十一参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-甲酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。
实施例十二参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-丙酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。
实施例十三参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-丁酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。
实施例十四参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-苯酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。
实施例十五参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-苯甲酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。
实施例十六参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。
实施例十七参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-氯乙酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。
3还原反应过程实施例十八在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入10.9g(0.195mol)锌粉，5ml乙酸和50ml去离子水，搅拌使原料充分混合。加热煮沸后，稍稍冷却。另称取15.6g(0.05mol)2-硝基4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体用DMF溶解，移入恒压滴液漏斗。搅拌下，滴加到反应体系中反应。加毕，加热回流反应6h。反应结束后，可采用以下两种方法进行处理(1)、减压蒸去水和DMF，当有结晶析出后，静置1h，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体。粗品可重结晶得到晶体，但本发明不采用重结晶操作，直接用于下步反应。
(2)、加入去离子水，苯，搅拌0.5h后过滤，滤液用分液漏斗分出上层〔有机层〕。得到的含有4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体的苯有机层直接用于下步闭环反应。
实施例十九在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入31.2g(0.1mol)2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体、100ml乙醇，加热搅拌，分批加入46.8g(0.6mol)硫化钠，加热回流反应4h。反应完毕，冷却，将反应液倒入分液漏斗中，分掉下层，上层移入反应瓶中，常压浓缩回收乙醇，残液可采用以下两种方法进行处理(1)搅拌下加入去离子水析晶，静置1h后抽滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体。得到的还原物中间体可重结晶得到晶体，但本发明不采用重结晶操作，直接用于下步反应。
(2)加入去离子水，苯，搅拌0.5h后过滤，滤液用分液漏斗分出上层〔有机层〕。得到的含有4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体的苯有机层直接用于下步闭环反应。
实施例二十在500ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入31.2g(0.1mol)2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体、100ml乙醇，加热搅拌。另称取22.4g(0.4mol)硫氢化钠加入反应体系中，加毕加热回流反应4h，反应完毕，冷却，将反应液倒入分液漏斗中，分掉下层，上层移入反应瓶中，常压浓缩回收乙醇，后续操作和实施例十九所采用的一致。
实施例二十一步骤1称取10.0g六水合氯化镍溶于10mL水中。再称取12.6gZn粉，加入30％的酸性硅溶胶调成糊状，搅拌下，将氯化镍溶液迅速加入锌粉中，反应激烈放热，有氢气放出。数分钟后，用50ml去离子水洗涤泥状沉淀3次。向沉淀中加入180ml20％醋酸溶液，在40～50℃下搅拌反应0.5h后，氢气产生的速度显著减慢。通过搅动，使飘浮在液面上的多孔絮状镍下沉。倾去上层清液，用水洗至中性，再用50ml无水乙醇洗涤3次，得多孔絮状镍催化剂，保存于乙醇中备用。
步骤2在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶上，接上氢气导气管，充氮气检查装置气密性。检查合格后进行置换，随后依次加入15.6g2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体、制备的多孔絮状镍催化剂、100ml乙醇，加热搅拌，当温度升至40℃后，将钢瓶中的氢气气体，经过气体计量管后导入反应瓶中。经过一定时间的诱导后，吸氢的速率加快。待吸氢速率降至0.1～0.2ml/min，总吸氢量约为1100ml时，停止通入氢气和搅拌，冷却，静置片刻，让催化剂沉于瓶底，吸出上层清液。常压浓缩回收乙醇，后续操作和实施例十九所采用的一致。
闭环反应过程实施例二十二在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入还原反应过程的实施例中采用处理方法(1)操作得到的固体还原物4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，搅拌溶解后加入含有10.8g(0.108mol)氰氨基甲酸甲酯水溶液〔氰氨基甲酸甲酯的浓度为97g/l〕。另量取29.4ml(0.294mol)浓盐酸，滴加到体系中反应。滴加完毕，加热回流反应3h，冷却，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，再用甲醇/DMF溶液重结晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品27.0g，收率74.0％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺为参比〕，熔点236℃。
实施例二十三在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入还原反应过程的实施例中采用处理方法(1)操作得到的固体还原物4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，搅拌溶解后加入含有10.8g(0.108mol)氰氨基甲酸甲酯水溶液〔氰氨基甲酸甲酯的浓度为200g/l〕。另量取15ml(0.15mol)浓盐酸，滴加到体系中反应。滴加完毕，加热回流反应3h，冷却，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，再用甲醇/DMF溶液重结晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品27.4g，收率75.0％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺为参比〕，熔点236℃。
实施例二十四在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入还原反应过程的实施例中采用处理方法(1)操作得到的固体还原物4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，搅拌溶解后加入15.0g(0.113mol)O-甲基异脲甲酸甲酯和少量酸，加热搅拌，在60℃下反应4h，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，再用甲醇/DMF溶液重结晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品28.5g，收率78.0％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺为参比〕，熔点236℃。
实施例二十五在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，加入还原反应过程的实施例中采用处理方法(2)操作得到的还原物苯溶液(4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，搅拌溶解后加入18.1g(0.137mol)O-甲基异脲甲酸甲酯和少量酸，加热搅拌，60℃下反应4h，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，再用甲醇/DMF溶液重结晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品28.5g，收率78.8％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺为参比〕，熔点236℃。
实施例二十六参照实施例二十四，二十五反应步骤和投料量，选用S-甲基异脲甲酸甲酯为闭环剂，得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品，熔点236℃。
权利要求
1.一种制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于制备步骤如下a、以对氨基苯酚为原料，先利用酰化剂进行酰化保护，再经硝化制得3-硝基-4-取代氨基苯酚中间体；b、3-硝基-4-取代氨基苯酚中间体在碱溶液中与对氟苯磺酰氯缩合，水解得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体；c、用还原法对2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体进行还原，得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体；d、选用闭环剂和4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体进行闭环反应，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品；其中所述的酰化剂为甲酸、乙酸、三氟乙酸、氯乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸；甲乙酸酐、乙酸酐；乙酰氯、氯乙酰氯、三氟乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯；其中b步骤中的碱溶液中的碱为有机碱或无机碱，有机碱是有机胺类化合物、氨水、吡啶及其衍生物、吗啉及其衍生物、DMF、DBU中的一种或几种，无机碱为钠和钾的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或几种；碱的摩尔用量为对氟苯磺酰氯的0.9～1.2倍。
2.根据权利要求1所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于b步骤中的缩和过程选用醇类溶剂甲醇或乙醇，以及丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMF中的一种或多种作为溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于c步骤的还原法选用活泼金属还原法、含硫化合物还原法以及催化加氢还原法中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于活泼金属还原法采用锌粉和乙酸组成还原剂。
5.根据权利要求3所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于含硫化合物还原法采用硫化钠和硫化氢钠作为还原剂，硫化钠的摩尔用量为2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的1～8倍，硫化氢钠的摩尔用量为2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的2～6倍。
6.根据权利要求3所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于催化加氢还原法采用多孔絮状镍作为催化剂。
7.根据权利要求6所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于采用的多孔絮状镍催化剂通过以下方法制备向Zn粉、30％酸性硅溶胶调成的糊状物中，迅速加入氯化镍溶液；数分钟后，用去离子水洗涤泥状沉淀；再加入20％醋酸溶液，搅拌反应0.5h；静置使多孔絮状镍下沉；倾去上层清液，用水洗至中性；再用50ml无水乙醇洗涤3次，于乙醇中保存备用。
8.根据权利要求1所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于d步骤中的闭环剂为氰氨基甲酸甲酯、O-甲基异脲甲酸甲酯、S-甲基异脲甲酸甲酯中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于d步骤中的闭环剂氰氨基甲酸甲酯的浓度在97g/l～200g/l之间，反应中无机酸的摩尔用量〔以H+计〕为4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺的1.5～3倍。
10.根据权利要求8所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于d步骤中的闭环剂O-甲基异脲甲酸甲酯、S-甲基异脲甲酸甲酯中的摩尔用量为4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺的1.1～1.4倍。
全文摘要
本发明涉及一种制备5－(4－氟苯磺酰氧基)苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯的方法，制备步骤如下以对氨基苯酚为原料，先利用多种酰化剂进行酰化保护，再经硝化制得多种新的3－硝基－4－取代氨基苯酚中间体；3－硝基－4－取代氨基苯酚中间体在碱溶液中与对氟苯磺酰氯缩合，水解得到2－硝基－4－(4－氟苯磺酰氧基)－苯胺中间体；用还原法对2－硝基－4－(4－氟苯磺酰氧基)－苯胺中间体进行还原，得到4－(4－氟苯磺酰氧基)－邻苯二胺中间体；选用闭环剂和4－(4－氟苯磺酰氧基)－邻苯二胺中间体进行闭环反应，制得5－(4－氟苯磺酰氧基)苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯产品。本发明的优点是产品收率高、单耗小，生产成本低，采用的原料价廉易得，便于工业生产。
文档编号C07D235/00GK1966495SQ200610041560
公开日2007年5月23日 申请日期2006年9月15日 优先权日2006年9月15日
发明者邱滔, 刘祥宜, 朱建民 申请人:常州亚邦齐晖医药化工有限公司, 江苏工业学院