专利名称：2-氯烟酸的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，具体地说是一种2-氣烟酸的制备方法。
技术背景2-氯烟酸能生产较多的农药或医药，是合成除草剂吡氟草胺和烟嘧黄隆等的中间体， 也是合成高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬等的中间体。现有的一种2-氯烟酸的合成方 法如下(3-氟基吡啶氮氧化一氣化一水解法)日本专利JP59-144759采用3-慨基吡啶(2) 在水性介质和钨酸钠存在下，在80匸下于1.5小时内滴加30%&02,在90"下维持反应3小时， 以8(Mt收率得到烟酸酰胺N-氧化物(3),然后与P0Cl3加热回流反应4小时，水解得到2-氣-3-氣基吡啶(4)，收率65%,接着与Na0H水溶液一起加热5小时，酸化得到2-氣烟酸(1)，收率 92%,总收率为47.8%。O2 3 4 1该方法的缺点如下钨酸钠的用量过大，催化效果不好，氧化收率为80%,收率比较低; 氯化反应时，P0Cl3能在烟酸酰胺N-氧化物(3)的多个位置上进行氯代，导致在2位上的氯代 产物的氯化收率很低，仅为65%;由于氯代反应在有水状态下进行，P0Cl3部分会与水发生反 应，P0Cl3分解量大，P0Cl3的用量大，存在废弃物污染严重问题，很难符合环保要求；在氣 化反应中存在冲料现象(大量放气)，很难在工业上生产。发明内容本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种釆用高效氧化 催化剂和仅在烟酸酰胺N-氧化物的2位上进行定位氯代的2-氯烟酸的制备方法，以较大提高氧化收率，大大提高氣化收率。为此，本发明采用的技术方案如下3-银基吡啶在高效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼存在 下，用水作溶剂，滴加20~30%&02，滴毕保温使氧化反应完全,然后回收部分水，之后冷却、 静置过滤，烘干得烟酸酰胺N-氧化物；在无水反应环境和氣气正压保护下，将烟酸酰胺N-氧化物冷却到-i(^iox:之间，用卣代烃溶剂稀释,然后在-l(MOTC之间，滴加作缚酸剂的有机碱，并与氯化试剂在催化剂苯磷酰二氣作用下进行反应，之后回收溶剂及氯化试剂，水解，用碱调节溶液呈中性，过滤,烘干得2-氯-3-氣基吡啶；用强碱水溶液与2-氯-3-氣基吡啶进行水解反应，过滤，烘干得2-氣烟酸。作为本发明的进一步技术方案，进行氯代反应时，有机碱滴毕后，采用分段保温法进 行反应，即先在3(M01C下保温0.5-1.5小时，然后升温至50~60匸，保温0.5-1.5小时，再升温 到7(K80X:,保温3.54.5小时。采用此种分段保温法，使反应温和，避免在氣代反应时发生 冲料现象，适用于规模化生产。作为本发明的进一步技术方案，所述的卤代烃为二氣甲烷或氯仿，使得反应缓慢进行， 产生的反应热很快被溶剂带走。作为本发明的进一步技术方案，所述的有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙胺或吡啶，作 为缚酸剂，使氯化试剂在烟酸酰胺N-氧化物的2位上进行定位氯代。作为本发明的进一步技术方案，所述的氣化试剂为三氣氧磷、氯化磷酰胺或三氣甲基磺 酰氣，优选为三氯氧磷。作为本发明的进一步技术方案，氧化反应时，用淀粉KI试纸测双氧水的剩余量，反应完 全后，用饱和Na,C0a或K2C03弱碱溶液调节反应溶液的PH值为8，使尚存的微量双氧水被碱液 分解殆尽。本发明用髙效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼催化氧化，氧化收率髙，以95%收率制得烟酸酰 胺N-氧化物；采用有机碱作缚酸剂，使氣化试剂在烟酸酰胺N-氧化物的2位上进行定位氯代, 氣代收率达85%以上；在无水反应环境和氮气正压保护下进行氣代，氯化试剂不易被分解， 从而大大减少了其用量，环境污染轻；采用此种分段保温法，使反应温和，避免在氣代反应 时发生冲料现象，适用于规模化生产。下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
实施例l烟酸酰胺N-諷化物(3)的制备在1000mL三颈圆底烧瓶中，装上温度计、恒压滴液漏斗,投入3-银基吡啶200g,乙酰丙酮 酸钼O. 2g，水40ml，搅拌,水浴升温到6510, l小时内滴加3(m过氧化氢50g,保温O. 5小时2小时 内滴加30%&02110&保温0.5小时；2小时内滴力B30先HA110g,继续保温4小时。用淀粉KI试纸 测双氧水分解完全，HPLC分析原料反应在19b以下,滴加20ml饱和Na2CO:,，测PH值为8，控制温度
在65"C以下，回收水200ml，冰盐浴冷却到O",静置半小时过滤，用50ml去离子水洗潘滤饼， 烘干得252g,以9596的收率制备烟酸酰胺N-氧化物(3)。
实施例2烟酸酰J&N-氧化物(3)的制备
在500mL三颈圆底烧瓶中，装上温度计、恒压滴液漏斗,投入3-氣基吡啶104g,乙酰丙酮 酸钼O. lg,水20ml，搅拌，水浴升温到50"C,在6小时内匀速滴加2096过氧化氢340g，保温4小 时。用淀粉KI试纸测双氧水分解完全,HPLC分析原料反应在1W以下,滴加用20ml饱和K2C03，测 PH值为8. 5，控制温度在60"C左右，回收水150ml，冰盐浴冷却到-5X:，静置半小时过滤，用 30ml去离子水洗涤滤饼,烘干得128. 3g，以93W的收率制备烟酸酰胺N-氧化物(3)。
实施例3 2-氣-3-慨基吡啶(4)的制备
氮气正压保护,干燥无水的1000mL四颈圆底烧瓶上分别装上温度计、两个恒压滴液漏斗， 其中一个恒压滴液漏斗和回流冷凝管用Y接口同用一口，冷凝管上端接一氯化钙干燥管，逸 出酸雾用氨氧化钠水溶液吸收.加入138g烟酸酰胺N-氧化物(3), 2. 7g苯磷酰二氯，140mL氯 仿,冰盐浴冷冻-51C，将63g吡啶，170g P0Cl3分别放入恒压漏斗中，控制温度在-5~5"，同时 滴加吡啶与P0Cl3，约2小时滴加完毕，升温至35"C,保温1小时，升温至55C，保温1小时，升温 至65",保温回流4小时后常压回收氣仿，减压回收过量的POCl，,在用冰水冷却下拨拌缓慢倒 入100g碎冰水,用预先冷至0t:饱和Na^CO,水溶液中和至pH值为8 9,得呈暗红色固体产物,抽 滤,用水100mL洗涤滤饼,烘干的产物2-氯-3-氣基吡啶(4) 124g,收率为89. 5%。
实施例4 2-瓶-3-慨基吡啶(4)的制备
氮气正压保护,干燥无水的1000mL四颈圆底烧瓶上分别装上温度计、恒压滴液漏斗,回 流冷凝管，冷凝管上端接一氯化钙干燥管,逸出酸雾用碱水溶液吸收。加入90g烟酸酰胺N-氧 化物(3), 2g苯磷酰二氣,冰盐浴冷冻-5*0,投入450g POCla,将50g三乙胺放入恒压漏斗中，控 制温度在-5 0iC,约3小时滴加完毕，升温至35"C,保温1小时，升温至55匸，保温l小时,升温 至75"C，保温4小时后,减压回收过量的POCU在用冰水冷却下搅拌缓慢倒入80g碎冰水,用预 先冷至01C饱和K2C0,水溶液中和至pH值为8 9。得呈暗红色固体产物,抽滤，用80mL水洗涤滤 饼，烘干的产物2-氯-3-银基吡啶(4) 76. 7g，收率为85%。
实施例5 2-氣烟酸的制备
2000mL三颈圆底烧瓶上分别装上温度计、回流冷凝管，水1600ml， 2-氣-3-氣基吡啶 (4) 138.5g，氢氧化钠50g，油浴升温95",保温3小时,加入活性碳5g,搅拌O. 5小时，过滤，滤 液滴加盐酸，调PH-5，搅拌0.5小时，测PH-6,加冰冷却至25"C以下，过滤,滤饼用水洗涤至 中性,烘干得成品2-氯烟酸150g,收率为95. 2%。 实施例6 2-氣烟酸的制备lOOOmL三颈圆底烧瓶上分别装上温度计、回流冷凝管，水500ml， 2-氯-3-慨基吡啶 (4)50g,氢氧化钾25g,油浴升温95"C，保温3小时,加入活性碳2g,搅拌O. 5小时，过滤,滤液滴 加盐酸，调PH-6，搅拌0.5小时，测PH-6.5,加冰冷却至51C以下，过滤，滤饼用水洗涤至中 性,烘干得成品2-氣烟酸53.4g，收率为9战。本发明的保护范围并不限于上述实施例。
权利要求
1、2-氯烟酸的制备方法，其步骤如下3-氰基吡啶在高效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼存在下，用水作溶剂，滴加20～30％H2O2，滴毕保温使氧化反应完全，然后回收部分水，之后冷却、静置过滤，烘干得烟酸酰胺N-氧化物；在无水反应环境和氮气正压保护下，将烟酸酰胺N-氧化物冷却到-10～10℃之间，用卤代烃溶剂稀释，然后在-10～10℃之间，滴加作缚酸剂的有机碱，并与氯化试剂在催化剂苯磷酰二氯作用下进行反应，之后回收溶剂及氯化试剂，水解，用碱调节溶液呈中性，过滤，烘干得2-氯-3-氰基吡啶；用强碱水溶液与2-氯-3-氰基吡啶进行水解反应，过滤，烘干得2-氯烟酸。
2、 根据权利要求l所述的2-氣烟酸的制备方法，其特征是进行氣代反应时，有机碱滴毕 后，采用分段保温法进行反应，即先在3(M01C下保温0.5-1.5小时，然后升温至50^60"C,保 温0.5-1.5小时，再升温到70~80^保温3.5-4.5小时。
3、 根据权利要求l或2所述的2-氣烟酸的制备方法，其特征是所述的卤代烃为二氣甲垸 或氯仿。
4、 根据权利要求3所述的2-氣烟酸的制备方法，其特征是所述的有机碱为三乙胺、三甲 胺、二异丙胺或吡啶。
5、 根据权利要求4所述的2-氣烟酸的制备方法，其特征是所述的氣化试剂为三氯氧磷、 氣化磷酰胺或三氟甲基磺酰氣。
6、 根据权利要求5所述的2-氣烟酸的制备方法，其特征是所述的氣化试剂为三氣氧磷。
7、 根据权利要求6所述的2-氣烟酸的制备方法，其特征是氧化反应时，用淀粉KI试纸测 双氧水的剩余量,反应完全后，用饱和N&C0,或K2C0,弱碱溶液调节反应溶液的PH值为8。
全文摘要
本发明公开了一种2-氯烟酸的制备方法。现有的一种方法，其催化剂用量过大且效果不好，氧化收率比较低；氯化反应时，POCl<sub>3</sub>能在烟酸酰胺N-氧化物的多个位置上进行氯代，导致在2位上的氯代产物收率很低。本发明将3-氰基吡啶在乙酰丙酮酸钼存在下，用水作溶剂，滴加20～30％H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>，滴毕保温使氧化反应完全；在无水反应环境和氮气正压保护下，将所得的烟酸酰胺N-氧化物冷却到-10～10℃之间，用卤代烃溶剂稀释，然后滴加有机碱，并与氯化试剂在苯磷酰二氯作用下进行反应；用强碱水溶液与所得的2-氯-3-氰基吡啶进行水解反应。本发明用乙酰丙酮酸钼催化氧化，氧化收率高；采用有机碱作缚酸剂，使氯化试剂与烟酸酰胺N-氧化物进行定位氯代，氯代收率达85％以上。
文档编号C07D213/00GK101117332SQ200610052799
公开日2008年2月6日 申请日期2006年8月4日 优先权日2006年8月4日
发明者石明孝, 陈建辉 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂