专利名称：6－o－苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及食品添加甜味剂三氯蔗糖关键中间体6-O-苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的制备方法。
背景技术：
三氯蔗糖，又名蔗糖素，CAS[56038-13-2]，英文名Sucralose，又名1’，4，6’-trichlorogalactosucrose；TGS。
据文献记载1975年世界上第一个公开发表三氯蔗糖的制备方法是P.H.Fairclough，(Carbohyd.Res，40.285-298，1975)。
随后，L.Hough和R.A.Khan等又合成了一系列化合物，并对这些化合物(包括三氯蔗糖)进行甜度评估实验和口香糖处方设计，并在1976年申请了专利(U.S.4,380,476，1983；U.S.4,435,440，1984)。
基于三氯蔗糖具有高甜度，低热值，无毒和口感好等优点，成为甜味剂研究和生产的热点。其中三氯蔗糖-6-酯类是关键中间体，它由蔗糖-6-酯类进行氯化反应而得。
三氯蔗糖是蔗糖分子8个羟基中的4，1’，6’-三羟基被氯原子取代，众多的研究表明蔗糖6-位羟基必须保留，因为6-羟基对于蔗糖氯化衍生物有重大影响，它对于合成高甜度甜味剂是必要的。因此在氯化前必须设法将6-位羟基保护，氯化后再将6-位羟基还原。
L.Hough和R.A.Khan提出的三苯甲基氯甲烷与蔗糖反应，经过多步反应，生产周期长，产率低，在实际生产中有困难。
用配向选择性反应，用二丁基氧化锡为试剂，制备三氯蔗糖的文献主要有J.L.Navia(U.S,4,950,746)，D.S.Neiditch(U.S,5,023,329)，R.E.Walkup(U.S,5,089,608)，提高了酰化的配向选择性，但最终产物作为食品甜味剂有残留的有机锡，是该类方法明显的缺陷。
关于蔗糖-6-乙酯的氯化反应文献报道有多种，归纳起来主要有三类1.氯化亚砜法，例如R.A.Khan等(GB 2222827)，K.S.Mufti等(EP043649)，要用到吡啶，操作环境比较恶劣。
2.Vilsmerier法，K.S.Mufti(U.S4,380,476)，刘晓真等(CN1316428)，方法比较繁杂。
3.光气法，R.E.Walkup等(U.S498043)，沈彬等(CN1660868)，众所周知光气对人对环境有毒害。
以上三种方法都有其可取之处，但氯化的结果均不理想。
发明内容
为了克服现有技术的残留有机锡或选择性差或分离困难等不足，本发明提供一种6-O-苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的制备方法。其中用DMF介质进行反应，在真空除去DMF，用乙酸乙酯提取；特别是利用三羧基硼酸酯的配向选择性反应，进行蔗糖6-位苯甲酰化反应，显示了显著的优点。
J.L.Navia提出的用二丁基氧化锡与蔗糖反应生成1，3-二-6-O-蔗糖-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(DBSS)，结构式如下Suc-O-Sn(Bu)2-O-Sn(Bu)2-O-Suc参考N.TaKagi等人(U.S5,157,117)提出的制备喹诺啉羧酸二(乙酰氧-O)硼酸酯方法，我们以三羧基硼酸酯与蔗糖反应生成蔗糖4-O-6-O-二(乙酰氧-O)硼酸酯(DABS)，其结构式如下 本发明技术方案分三个步骤第一步用蔗糖和三羧基硼酸酯(不是用二丁基氧化锡)反应，生成蔗糖4-O-6-O-二(乙酰氧-O)硼酸酯，不经分离，用苯甲酰氯/苯甲酸钠或苯甲酸酐为酰化剂生成6-O-苯甲酰蔗糖。其特征是配向选择性的在6-位上进行苯甲酰化，而且蔗糖中引入了具有较强紫外吸收的苯环，易于在反应过程中用HPLC跟踪和检测；一般粗品6-O-苯甲酰蔗糖溶液中含有DMF，蔗糖，二苯甲酰化蔗糖，二甲基胺盐酸盐。将粗品6-O-苯甲酰蔗糖溶液，在高真空下，用旋转薄膜蒸发装置蒸去DMF。再用乙酸乙酯提取，分层，合并乙酸乙酯，用水洗去盐类，得到比较纯的蔗糖-6-苯甲酸酯(纯度94.6％)。如果不将DMF除去，由于分层和相分配原因，仅用乙酸乙酯提取是无法提纯6-O-苯甲酰蔗糖的。
第二步，将较纯的6-O-苯甲酰蔗糖用三氯氧磷在DMF溶液中，于较低温度下在氮气流下，搅拌一定时间，蒸发至干，得到粗品6-O-苯甲酰三氯蔗糖溶液。
第三步将粗品6-O-苯甲酰三氯蔗糖溶液，在高真空蒸去DMF，用乙酸乙酯三次提取，并用水洗，干燥，蒸去乙酸乙酯；用醋酐/醋酸钠或乙酰氯/乙酸钠或乙酰氯/吡啶进行全乙酯化，即得6-O-苯甲酰三氯蔗糖四乙酯。
为了验证由本发明得到的6-O-苯甲酰三氯蔗糖-四乙酯物可以得到相当纯的三氯蔗糖，验证例中有详细说明。将6-O-苯甲酰三氯蔗糖四乙酯，在甲醇钠/甲醇溶液中，在氮气下室温搅拌，使水解(去乙酰基)反应完成，生成三氯蔗糖粗品，经脱色精制，加入三氯蔗糖晶种，搅拌过夜，能得到三氯蔗糖，含量和比旋度等质量指标均符合U.S.FCCIV的标准。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思提前下对本发明制备方法的简单改进都属于对本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一在装有搅拌温度计和分水器1000ml三颈瓶中，加入蔗糖68.5g，(200m mol)400ml冰醋酸，三羧基硼酸酯64.5g(0.3mol)和200ml正庚烷，将悬浮物加热回流，将分水器中的水份移出。
将反应液冷却至0-5℃，滴加苯甲酸酐49.7g(220mol)溶于冷的350ml DMF的溶液，滴加完毕，于5℃左右搅拌1小时，根据HPLC跟踪，6-O-苯甲酰蔗糖生成，蔗糖消失了。
在氮气的保护下，室温搅拌过夜，向反应液中加入150ml水处理，用旋转蒸发器，蒸干以除去DMF，得到糖浆物。用HPLC分析知，含有80.5g 6-O-苯甲酰蔗糖，用甲基叔丁醚重结晶，过滤、干燥。纯度94.6％，mp106-107℃，收率90.2％。
实施例二蔗糖68.5g(200m mol)和乙酸钠5.7g(70m mol)溶于50ml乙酸中，加入三羧基硼酸酯64.5g(0.3mol)，加入将苯甲酰氯31.0g(220m mol溶于40ml二氯甲烷)滴加到上述溶液中，于温室搅拌3小时。分去水层，用稀盐酸中和，减压蒸发至干，得到未反应的蔗糖和两个单苯甲酰蔗糖的混合物(两者比例为8∶1)，通过硅胶柱分离得两个单苯甲酰蔗糖，流动相为乙酸乙酯/丙酮/水＝10∶10∶1。用HPLC分析知，含有78.5g 6-O-苯甲酰蔗糖，用二氯甲烷重结晶，纯度94.3％，收率88.0％。
实施例三在装有搅拌、温度计、滴液漏斗和空气冷凝器的1000ml三颈圆底烧瓶，通入氮气，加入200ml DMF，冷至-5℃，滴加68ml(0.72mol)三氯氧磷，以保持瓶内温度10℃以下，滴加完毕，冷至-10℃，滴加6-O-苯甲酰蔗糖50g(纯度90-92％，0.1mol)溶于100ml DMF的溶液，温度不超过5℃。滴加完毕，将澄清的反应液加热60℃，维持30分钟，再加热85℃，维持1小时。减压浓缩，除去过量的三氯氧磷和DMF，得到糖浆状物体，冷至室温，用液碱调至中性，乙酸乙酯萃取，浓缩，经HPLC测定，含有6-O-苯甲酰三氯蔗糖95.6％，33.6g，收率65.8％。
实施例四将实施例三得到的6-O-苯甲酰三氯蔗糖51.1g(0.1mol)溶解在500mol乙酸乙酯中，加入吡啶50ml，冷却到0℃。分三次加入醋酐50ml，搅拌，加热溶液至30℃，反应过程由HPLC检测，约3小时反应完全。
加入250ml水以破坏未反应的醋酐，两次加入100ml 1N盐酸，合并有机层，用饱和碳酸钠溶液和水各洗一次。真空浓缩蒸干。用甲苯重结晶，得到6-O-苯甲酰三氯蔗糖四乙酯，62.4g，经HPLC测定，纯度95.2％，收率93.5％。
验证例按照实施例四制备的纯度为95.2％6-O-苯甲酰三氯蔗糖四乙酯70.2g(0.1mol)，投入到1000ml三颈圆底烧瓶(装有搅拌和氮气导入管)中，加500ml甲醇打浆，再加入30.0g 20％甲醇钠(6.0g，0.11mol)甲醇溶液，在氮气下室温搅拌，20分钟后，反应混合物呈均相，以HPLC跟踪和检测，确定三氯蔗糖完全形成。
将反应物加乙酸18.4g(0.12mol)，急冷，旋转薄膜蒸发，水温不超过30℃，尽可能除去甲醇，乙酸乙酯和乙酸。
将得到的三氯蔗糖固体物54.5g(含有乙酸钠)，溶于60ml水中，加温到70-80℃，加入活性炭脱色，过虑，搅拌，冷至室温，加入标准三氯蔗糖晶种。搅拌过夜，用少量冷蒸馏水洗涤，真空干燥，(20-25℃，10mmHg)12小时。结晶体三氯蔗糖34.5g由HPLC测定含量99.2％，收率86.9％，比旋度[α]＝+68.2°(C＝1.1，甲醇)。
权利要求
1.制备6-O-苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的方法，包括下列过程(1)以蔗糖为起始原料，以配向选择反应性试剂，在DMF介质中，用酰化剂进行6-O-苯甲酰化配向选择性反应，得到6-O-苯甲酰蔗糖溶液；在真空下，用旋转薄膜蒸馏装置蒸去DMF，再用乙酸乙酯提取得较纯得6-O-苯甲酰蔗糖。(2)用三氯氧磷在低温，氮气流在DMF介质中进行氯化得到6-O-苯甲酰三氯半乳型蔗糖溶液；用旋转薄膜装置，蒸去DMF，用乙酸乙酯提取，得到较纯的6-O-苯甲酰三氯半乳型蔗糖。(3)将较纯的6-O-苯甲酰三氯半乳型蔗糖用醋酐/醋酸钠进行全乙酯化，再用甲苯重结晶，制备相当纯的6-O-苯甲酰三氯半乳型四乙酯。
2.根据权利要求1的方法，包括6-O-苯甲酰三氯半乳糖四乙酯的去酰化，制备三氯蔗糖(TGS)。
3.根据权利要求1的方法，配向选择性反应的试剂是三羧基硼酸酯。
4.根据权利要求1的方法，6-位酰化剂是苯甲酸酐和苯甲酰氯。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)的反应介质是DMF。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)的反应介质是DMF。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)包括应用旋转薄膜蒸发装置除去反应介质DMF。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)包括应用旋转薄膜蒸发装置除去反应介质DMF。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤(3)包括甲苯溶剂，进行重结晶，得到相当纯的6-O-苯甲酰三氯蔗糖四乙酯的方法。
10.根据权利要求5和7的方法，其中步骤(1)包括除去DMF后，用有机溶剂乙酸乙酯提取6-O-苯甲酰蔗糖的方法。
11.根据权利要求6和8的方法，其中步骤(2)包括除去DMF后，用有机溶剂乙酸乙酯提取6-O-苯甲酰三氯蔗糖的方法。
12.根据权利要求1～11的方法，其中四乙酯化的酰化剂是乙酰氯/乙酰钠或乙酰氯/吡啶或醋酐/乙酸钠。
全文摘要
本发明提出一种6－O－苯甲酰三氯蔗糖四乙酯制备方法，包括下列步骤(1)以蔗糖为起始原料，在DMF介质中，以三羧基硼酸酯为络合剂进行6－O－苯甲酰化配向选择性反应，得到6－O－苯甲酰蔗糖溶液；在真空下，蒸去DMF，用乙酸乙酯提取得较纯得6－O－苯甲酰蔗糖。(2)用三氯氧磷在低温，氮气流在DMF介质中进行氯化得到6－O－苯甲酰三氯蔗糖溶液；蒸去DMF，用乙酸乙酯提取得到较纯的6－O－苯甲酰三氯蔗糖。(3)将较纯的6－O－苯甲酰三氯蔗糖用醋酐/醋酸钠全乙酯化，用甲苯重结晶，制备相当纯的6－O－苯甲酰三氯蔗糖四乙酯。
文档编号C07H1/00GK101092438SQ20061009337
公开日2007年12月26日 申请日期2006年6月22日 优先权日2006年6月22日
发明者陈新, 程悦 申请人:南京莱因医药科技有限公司