一种联苯乙酸氨丁三醇盐及其制备方法

专利名称：：一种联苯乙酸氨丁三醇盐及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种联苯乙酸氨丁三醇盐化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：人类应用解热镇痛药已有150余年历史，现在，解热镇痛药已成为人们曰常生活中不可缺少的重要药品，是全球应用面最广，应用量最大的医药品种之一。全球解热镇痛药年产量已达20余万吨，制剂几千亿片。朴热息痛、阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸为五大支柱产品，合计年销售额达50多亿美元。联苯乙酸作为消炎镇痛药物1993年在日本、意大利等国上市，用于治疗变形性关节炎，肩周炎，腱鞘炎，腱周炎，肌肉痛，外伤后肿胀疼痛，软组织损伤等的镇痛消炎。该产品l995年为日本销售额领先的l0O种药物之一，已在世界十几个国家上市，1996年在英国^皮批准作为非处方药(0TC)治疗软组织损伤，1997年、1998年均为世界畅销药物，日本武田药厂1998年销售额为763O万美元。但是联苯乙酸不溶于水，只能作为外用药，严重影响了该药物的推广使用，我们通过大量的试验筛选，筛选结果认为联苯乙酸氨丁三醇的盐为最佳形式，故将联苯乙酸做成氨丁三醇盐的形式，很好地解决了联苯乙酸存在的问题，这不是普通技术人员不经过创造性的劳动就能解决的，也不是显而易见的。
发明内容本发明的目的之一是提供一种联苯乙酸氨丁三醇盐，所述的联苯乙酸氨丁三醇可以用于制备解热镇痛类药物，毒副作用小。本发明的另一个目的是提供联苯乙酸氨丁三醇盐的制备方法，所述的合成方法简单、收率高、产品纯度高，可以直接得到药用的联苯乙酸氨丁三醇。为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案一种联苯乙酸氨丁三醇盐，化学式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>分子量为C18H23N05=333.14。本发明联苯乙酸氨丁三醇盐的制备方法为将联苯乙酸和氨丁三醇溶解于有^L溶剂中，加热搅拌至全溶，搅拌反应完全(TLC方法确定是否反应完全)，挥去溶剂或O'C以下冷却结晶，得固体即为联苯乙酸氨丁三醇盐。反应中有机溶剂一般用醇类或苯类溶剂。有机溶剂优选曱醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、苯或曱苯。具体的步骤可以是将联苯乙酸溶于有机溶剂，在0-80X:搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清，搅拌0.5-2h反应完全，除去溶剂得到成品，除去溶剂可以采取浓缩至干得白色粉末的方式，也可以采取(TC以下冷却结晶的方式。反应完全后优选O'C以下冷却结晶的方式，晶体真空干燥，这样得到的化合物纯度好，晶形好。优选的反应过程是将联苯乙酸溶于有机溶剂，60'C搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清，搅拌2h反应完全，-5。C冷却结晶，晶体真空干燥得联苯乙酸氨丁三醇盐。反应过程表示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>上述制备方法的产率为95%,纯度为99.5%,溶于水，熔点162-163。C。我们还提供了联苯乙酸氨丁三醇盐在制备解热镇痛药物中的应用。本发明联苯乙酸氨丁三醇盐的合成路线设计合理，合成工艺简单可行，原料易得，反应条件稳定，反应产率高，产品纯度好，反应没有严重的"三废，，污染。药理实验证明联苯乙酸氨丁三醇注射液具有镇痛作用，对豚鼠无致敏作用。体外试验条件下，联苯乙酸氨丁三醇注射液对日本大耳白兔红细胞无溶血作用，多次给药对家兔静脉血管及单次给药对家兔肌肉均无明显刺激作用，提示可以适用于肌肉或静脉注射。急性毒性试验结果表明最大耐受量应该大于470mg/kg。有可能进一步开发为镇痛的新药。具体实施例实施例1:联苯乙酸氨丁三醇盐的制备在一个干燥洁净的250ml三口圆底烧瓶中，加入联苯乙酸21.2g(0.lmol)与210ml甲醇加热至6(TC搅拌至全溶，在60。C加入氨丁三醇12.lg(O.lmol),混合溶液至澄清透明，在此条件下搅拌反应1小时，TLC检测反应完全。于O"C以下冷却5小时析出大量白色结晶，抽滤，于80。C真空干燥得到30.5g白色结晶性联苯乙酸氨丁三醇盐。测得mp:162-163。C，收率91.6%。产品经元素分析(理论值C64.9%H6.9%N4.2%024%;实测值C64.1%H7.3%N3.6%025%),NMR，MS,UV，IR和HPLC分析，产品为联苯乙酸氨丁三醇盐，纯度为99.5°/。联苯乙酸氨丁三醇样品溶解度的测定按中国药典2005年版二部凡例试验，研究本品在氯仿、曱醇、丙酮、水、曱酸和O.lmol/L氢氧化钠溶液等溶剂中的溶解情况，结果见表l。表1溶解度试验<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结论本品在水中易溶，在丙酮中易溶；在O.lmol/L氬氧化钠溶液中易溶；在曱醇中微溶；在曱酸中极微溶解；在氯仿中不溶。*代表lg样品需在多少ml的溶剂中溶解实施例2:联苯乙酸氨丁三醇盐的制备在一个干燥洁净的250ml单口圆底烧并瓦中，加入21.2g(0.lmol)联苯乙酸与l2.lg(0.lmol)氨丁三醇，向其中加入150ml无水乙醇，振摇加热使完全溶解至澄清，保持温度(50。C)30min，旋转蒸发仪减压浓缩至干，得白色粉末。真空80。C干燥，得联苯乙酸氨丁三醇盐32.Og。mp:163-164°C，收率96.0%，产品经元素分析，固R，MS，IR,UV与高效液相色镨分析，产品为联苯乙酸氨丁三醇盐，纯度为99.2%。实施例3:联苯乙酸氨丁三醇的制备在一个干燥洁净的250ml三口圆底烧瓶中，加入21.2g(0.lmol)联苯乙酸与200ml苯，加热搅拌至溶解，然后向其中加入12.lg(0.lmol)氨丁三醇，混合至澄清，在7(TC搅拌反应2小时，TLC鉴别反应终点，反应完毕后充分冷却析出大量结晶性固体，抽滤，用少量无水乙醚洗涤白色固体，于80t:真空干燥箱中真空干燥，得28.5g联苯乙酸氨丁三醇盐。mp:163-164'C，收率85.6%，产品经元素分析，腿，MS,IR,UV与HPLC分析，产品为联苯乙酸氨丁三醇盐，纯度为99.8%。实施例4:联苯乙酸氨丁三醇注射液的制备处方联苯乙酸氨丁三醇94g碳酸钠l-2g1000支按处方量准确称取联苯乙酸氨丁三醇置一容器中，加适量注射用水，在搅拌下加入0.1%碳酸钠溶液至联苯乙酸氨丁三醇全溶，并"i周节pH至8.5-8.8,力口ii射用7jc至4000ml，力口人2g针用活性炭，煮沸15min，抽滤脱石友，溶液经0.22nm孩￡孔滤膜过滤，溶液灌封於玻璃安瓿内(每支含联苯乙酸氨丁三醇94mg)制剂经115。C加压灭菌30min即可。产品编号Zonk018。实施例5:联苯乙酸氨丁三醇冻干粉的制备处方联苯乙酸氨丁三醇94g甘露醇20g1000支准确称取处方量的联苯乙酸氨丁三醇94g，置一容器中，加入20g甘露醇与适量注射用水溶解，补充注射用水至3000ml，加入2g针用活性炭，煮沸15min,抽滤脱碳，过0.22jlim微孔滤膜，分装于西林瓶中(每支含联苯乙酸氨丁三醇94mg)，冻干即得。实施例6:联苯乙酸氨丁三醇胶嚢的制备处方联苯乙酸氨丁三醇188g乳糖105g1000粒按处方量准确称取恒重的联苯乙酸氨丁三醇，过100目筛，加入于80。C烘干并过80目筛的处方量乳糖，混匀，检测含量，合格后装入1号胶嚢即得。实施例7:Zonk018对小鼠热板法致痛的影响选用体重20-22g雌性昆明种小鼠。首先进行痛觉敏感性筛选，将小鼠置于55.0°C±0.5。C的热板上，以小鼠添后足所经历的时间作为疼痛反应的阈值，剔出喜跳者及30秒中内无反应者，筛选出60只痛觉反应敏感的小鼠，按体重随机分成五组，每组12只。Zonk018低、中、高剂量组(4、12、36mg/kg，按等效剂量折算分别相当于临床拟用剂量的1/3、1、3倍)和阳性对照组(赖氨匹林)。测定给药前痛阚值后，各试验组小鼠尾静脉注射给予相应的药物，给药容积O.lml/10g,空白对照组给予等容积的生理盐水。用脱毛剂将小鼠双后足踝关节以下脱毛，擦干。每只小鼠以同样的方法测定给药前疼痛反应阈值，然后各受试组给药lh后，测定每鼠给药后的疼痛反应阈值，小鼠舔后足后，立即移离热板，于给药后的2h、3h再测定一次疼痛反应的阈值，对各组间疼痛反应的阈值进行t检验，以评价的镇痛作用。试验结果(表2)表明各试验组小鼠给药前对热板法疼痛反应的阈值相近，经给药后，Zo薩8各剂量组小鼠在lh、2h、3h舔后足的时间均较空白对照组显著延长，提高了疼痛反应的阈值，表明Zonk018能明显延长小鼠热板痛阈时间，具有显著的镇痛作用。表2Zonk018对小鼠热板法的镇痛作用(Xis)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例8:Zonk018对醋酸致小鼠扭体实验的影响取20-22g昆明种小白鼠60只，雌雄各半，随机分6组，分为空白对照组，Zonk018低、中、高剂量组(4、12、36mg/kg)和阳性对照组(赖氨匹林)。各试验组小鼠尾静脉注射给予相应的药物，给药容积0.lml/10g，空白对照组给予等容积的生理盐水，给药1小时后，腹腔注射0.7°/。水醋酸0.lml/10gj见察记录注射致痛剂后15分钟内小鼠扭体次数，计算镇痛百分率。对照组平均小鼠扭体次数-给药组平均小鼠扭体次数镇痛百分率(％)=__*100%对照组平均小鼠扭体次数试验结果(表3)表明Zonk018可显著抑制醋酸致小鼠扭体的次数，具有显著的镇痛作用。表3Zonk018对醋酸致小鼠扭体实验的影响(^±SD，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*p<0.05，"p<0.01,与模型组比较实施例9、Zonk018注射液溶血性试-睑取Zonk018注射液(94mg/4ml/支，以Zonk018计)用生理盐水稀释为1.88mg/ml的溶液。取大耳白兔1只，耳缘静脉取血10ml，用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加生理盐水注射液10ml，混匀后2000rpm离心5分钟，去除上清液，加生J里盐水注射液10ml混匀后2000rpm再离心5分钟，反复4次，将所得红细胞按体积用生理盐水稀释成2°/。混悬液备用。再取试管12支，按表3加入各种溶液，其中第6、7管分别为溶血的阳性对照管和生理盐水注射液对照管。将各管摇匀，37。C水浴内温育3小时，按表5标准判断各管在0.5-3小时内是否出现溶血或凝集。表4体外溶血试验加样表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表5体外溶血结果判定<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例10:Zonk018注射液血管刺激性试验取Zonk018注射液(94mg/4ml/支，以Zonk018计)用生理盐水稀释为1.88mg/ml的溶液。取大耳白兔9只，体重2.0-2.4kg，均分成3组，每组3只。给药组采用一次性灭菌输液装置将药液经左侧耳缘静脉以5ml/kg(给药剂量为9.4mg/kg)滴注，滴速为2-3ml/min，对照组经左侧耳缘静脉以5ml/kg滴注，滴速为2-3ml/min,每日一次，连续3天。给药期间每曰观察血管注射部位及整个外耳壳有无变化。在末次给药后48小时处死动物，取给药处血管及周围组织，进行大体解剖及病理组织学检查，观察有无血栓形成、内皮损伤及其他病理变化。试验结果表明给药组动物给药处血管及周围组织和血管均无充血、出血、水肿、血栓、坏死等病理改变，对照组动物给药处血管及周围组织和血管也未见异常病理改变。病理检查结果表明对照组动物耳缘静脉血管结构正常，无充血，血管内皮细胞无损伤及炎性病变，周围组织也未见炎性病变、水肿、坏死等异常改变；给药组动物耳缘静脉血管与对照组相比均无异常发现。表明Zonk018注射液对大耳白兔耳缘静脉血管无明显刺激作用。实施例11:Zonk018注射液肌肉刺激性试验取Zonk018注射液(94mg/4ml/支，以Zonk018计)用生理盐水稀释为1.88mg/ml的溶液。取大耳白兔2只，分别为1号、2号，体重2.0-2.2kg。将家兔固定于固定箱内。各例于左右后腿前侧股四头肌上下两部位(上下间距约3cm)以无菌操作方法注入药液或者生理盐水注射液lml，分别为1号兔与2号兔左下及右上Zonk018注射液，余下部位给予生理盐水；给药后48小时放血处死动物，解剖后取股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺^L^应。同时对注射部^f立辉肉组织制作病理切片，观察有无病理改变。试验结果表明给药后各只家兔健康如常。给药部位和对照组部位均未见异常病理改变。病理组织学检查结果亦提示对照部位未见异常，Zonk018注射液给药部位肌肉组织未见炎症细胞浸润、变性、坏死等异常病理改变。结果提示Zonk018注射液对肌肉无明显刺激作用。实施例12:Zonk018注射液主动全身超敏试验取健康豚鼠24只，体重280-310g,随机均分成4组。取Zonk018注射液(MmgMml/支，以Zonk018计)用生理盐水稀释为4.5mg/ml及13.5mg/ml的溶液。隔日腹腔注射上述4.5mg/ml及13.5mg/ml的Zonk018注射液0.5ml/只，空白对照组、阳性致敏组隔日分别腹腔注射等容量的生理盐水、1%新鲜鸡蛋清0.5ml/只，共5次。于首次注射后的第14日，每组分别取3只豚鼠，由前肢静脉注射相应药物各1.5ml/只进行第一次攻击，2h内观察有无抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难、痉挛、休克、大小便失禁、死亡等过敏症状并评分。每组余下3只动物于首次注射后的第n日按以上方法进行第二次攻击，2h内观察有无抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难、痉挛、休克、大小便失禁、死亡等过敏症状并评分，按表6进行过敏反应症状分级，表7进行全身致敏性评价。表6豚鼠过敏反应症状<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>试验结果表明1%鸡蛋清组动物两次攻击后均在2小时内死亡，均评20分，而给药组动物在两次攻击后动物活动正常，均评0分。结果提示Zonk018注射液未引起受试动物出现明显过敏反应。实施例I3:Zonk018注射液尾静脉注射急性毒性试验研究NIH小鼠"只，19-21g，雌雄各半，随机均衡分为两组，给药组对NIH小鼠尾静脉注射一次性给予最大浓度的Zonk018注射液(94mg/4ml，以Zonk018计)，给药容积0.2ml/10g体重，给药剂量为WOmg/kg,对照组给予等量的空白辅料，观察记录给药后小鼠急性毒性反应及累积死亡数。试验结果表明给药后14天内，给药组及辅料对照组动物均未见死亡例，体重增长良好，观察结束进行尸体解剖，肉眼未见异常变化，研究结果提示Zonk018注射液最大耐受量应该大于470mg/kg。权利要求1、一种联苯乙酸氨丁三醇盐，化学式为id="icf0001"file="A2006101430470002C1.gif"wi="96"he="30"top="37"left="60"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、如权力要求1所述联苯乙酸氨丁三醇盐的制备方法，其特征是包括以下步骤将联苯乙酸和氨丁三醇溶解于有机溶剂中，搅拌反应完全，挥去溶剂或0。C以下冷却结晶，得固体即为联苯乙酸氨丁三醇盐。3、如权力要求2所述的联苯乙酸氨丁三醇盐的制备方法，其特征是投料的联苯乙酸和氨丁三醇的摩尔比为1:1。4、如权力要求3所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是有机溶剂是醇类或苯类溶剂。5、如权力要求4所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是溶剂是甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、苯或曱苯。6、如权力要求3或5所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是先将联苯乙酸溶于有机溶剂，0-80。C搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇，搅拌0.5-2h反应完全，浓缩蒸干溶剂得白色粉末，真空干燥即得。7、如权力要求3或5所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是将联苯乙酸溶于有机溶剂，0-80。C搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清，搅拌O.5-2h反应完全，0。C以下冷却结晶，晶体真空干燥即得。8、如权力要求7所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是将联苯乙酸溶于有机溶剂，60。C搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清，搅拌2h反应完全，-5匸冷却结晶，晶体真空干燥即得。9.如权力要求1所述的联苯乙酸氨丁三醇盐在制备缜痛药物中的应用。全文摘要一种联苯乙酸氨丁三醇盐，化学式为C₁₈H₂₃NO₅。本发明合成路线设计合理，合成工艺简单可行，原料易得，反应条件稳定，反应产率高，产品纯度好，反应没有严重的“三废”污染。药理实验证明该化合物副作用小，没有刺激性，易溶于水，毒性低可以保证用药的安全，制剂更为简单、易行、质量易于控制，主要药效学验证了联苯乙酸氨丁三醇的镇痛作用，有可能进一步开发为解热镇痛类新药。文档编号C07C57/00GK101168502SQ20061014304公开日2008年4月30日申请日期2006年10月30日优先权日2006年10月23日发明者伟王,陈文展申请人:广东中科药物研究有限公司