专利名称：一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法
技术领域：
本发明属于药物化学和有机化学领域，具体而言，本发明涉及一种结构通式如式(1)所示的化合物的制备方法，以及该方法在合成抗肿瘤药物——卡培他滨(2)中的用途。
背景技术卡培他滨(Capecitabine，2)是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷。
已知的卡培他滨的合成方法如美国专利US5476932A所述，以5’-脱氧-5-氟胞苷(3)为起始原料，与过量的氯甲酸正戊酯反应，得中间体(4)，后者经选择性脱保护反应得到卡培他滨(2)，如反应式(1)所示反应式(1) 该方法中，需要使用3当量以上的氯甲酸正戊酯，并且氯甲酸正戊酯毒性较大，且不易保存。
美国专利US5472949A所述的卡培他滨的合成方法中，也使用氯甲酸正戊酯为N-4位烷氧羰酰化反应的试剂。
余建鑫等(《中国药物化学杂志》，2005，173-175)报道了从5’-脱氧-5-氟胞苷(3)出发，采用微波加热方法，在羟基不保护下，用氯甲酸正戊酯为酰化试剂，直接进行N-4位烷氧羰酰化反应的方法。但是，所用原料——5’-脱氧-5-氟胞苷(3)是由化合物(5)脱去糖基部分的丙叉保护基后制得的，如反应式(2)所示反应式(2) 该方法中，同样使用氯甲酸正戊酯为酰化试剂，并且需用微波装置，工业化设备较为复杂。
陈越磊等(《中国药物化学杂志》，2004，277-279)报道了嘧啶类化合物的N-4位烷氧羰酰化的方法，以糖基保护的胞苷(6)出发，与三聚光气和脂肪醇反应进行羰酰化；所得中间体(7)再经脱保护反应，得到卡培他滨类似物，如反应式(3)所示反应式(3) 该方法中，使用三聚光气为酰化试剂，实际操作中，有剧毒的光气生成，装置要求较高。
本发明人经过研究，找到一种有效的含氟嘧啶类化合物的N-4位烷氧羰酰化的方法，并且研发了一条制备卡培他滨的新方法，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供了一种通式结构如式(1)所示的化合物的制备方法 式(1)中R为C3-7烷基，优选为戊基；R1为羟基保护基，选自如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基如二甲基叔丁基硅基；R2为羟基保护基，选自如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基如二甲基叔丁基硅基；或者，R1和R2结合为丙叉基。
本发明的另一目的是提供了一种制备卡培他滨(2)新方法。
根据本发明，其特征在于提供了一种通式结构如式(1)所示化合物的制备方法；具体地讲，式(1)化合物的制备是通过以下步骤制备式(8)化合物 其中，R1为羟基保护基，选自如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基如二甲基叔丁基硅基；R2为羟基保护基，选自如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基如二甲基叔丁基硅基；或者，R1和R2结合为丙叉基。
与结构如式(9)所示的烷氧基甲酸对硝基苯酚酯 其中，R为C3-7烷基在非质子性溶剂中，碱性条件下反应得到式(1)所示化合物 其中，R，R1，R2的定义如前所述，其中R优选为正戊基。
式(1)化合物优选选自2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷、2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷或2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟--N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷。
根据本发明，其特征在于，上述N-4位烷氧羰酰化反应是在非质子性溶剂中进行的，所述及的非质子性溶剂包括芳香烃，如甲苯、二甲苯；卤代烃，如氯仿、二氯乙烷；脂肪族醚类溶剂，如甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃；强极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜；或其中两种或多种溶剂的混合物。
根据本发明，其特征在于，上述N-4位烷氧羰酰化反应中，优选溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
根据本发明，其特征在于，上述N-4位烷氧羰酰化反应是在碱性条件下进行的，所用碱可以是有机碱，如三乙胺，二异丙基乙胺等；或无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、或碳酸铯等。优选条件为碳酸钾。
根据本发明，上述反应中，碱的用量不作具体限制，一般为式(1)化合物的0.5-5倍(摩尔量)。
根据本发明，上述反应中，反应温度和时间不作具体限制。由于所用溶剂不同，式(A)化合物具体结构的差异，以及所用碱的差别，导致反应所需的温度和时间有所不同；一般来讲，反应温度在10～120℃，反应时间在5～48小时。
本发明中，上述N-4位烷氧羰酰化反应可用于卡培他滨(2)的合成。
根据本发明，其另一特征在于公开了一种制备卡培他滨(2)的新方法，具体合成路线如反应式(4)所示反应式(4) 其中，R1，R2为保护基，定义如前所述。
上述反应式中，化合物(9-1)为正戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯，如下式所示 本发明中，式(8)化合物与正戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9-1)经N-4位烷氧羰酰化反应得式(1-1)化合物；根据R1，R2的基团，选用不同的脱保护方法脱去羟基保护基团，可得卡培他滨(2)。
上述反应中，式(1-1)化合物中的保护基R1，R2的脱去方法，可参考已知的羟基解保护的方法完成，例如根据本发明，当R1，R2分别为乙酰基时，烷氧酰化反应的产物为式(1-1a)化合物，该化合物可在碱性条件下，选择性脱去酯基保护基，得到卡培他滨(2)，如反应式(5)所示
反应式(5) 根据本发明，当R1和R2结合为丙叉基时，烷氧酰化反应得到式(1-1b)化合物，该化合物可在酸性条件下，选择性脱去丙叉基，得到卡培他滨(2)，如反应式(6)所示反应式(6) 根据本发明，当R1，R2分别为二甲基叔丁基硅基(TBS)时，烷氧酰化反应得到式(1-1c)化合物，该化合物可在四丁基氟化胺作用下，选择性脱去硅基保护基，得到卡培他滨(2)，如反应式(7)所示反应式(7) 根据本发明，其特征在于，上述合成卡培他滨的方法中，可以采用分步方法，先分离出中间体——式(1-1)化合物，再进行解保护反应得卡培他滨(2)。
根据本发明，其特征在于，上述合成卡培他滨的方法中，中间体产物——式(1-1)化合物可以不必分离，直接进行解保护反应，得到卡培他滨(2)。
本发明中的原料2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8a)和2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8c)可参考US4966891A合成；2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8b)可参考文献方法[Synthesis，1981，12(9)，748]制备。烷氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9)可直接购买或参考已知文献按反应式(8)由氯甲酸酯与对硝基苯酚反应合成。
反应式(8) 9-1:R=n-C5H119-2:R=n-C4H9]]>与现有技术方法相比较，本发明的优越性在于避免使用氯甲酸酯或光气等剧毒试剂，原料稳定易得，容易产业化操作；反应条件温和，易于控制，污染小，设备简单；主要原料消耗小，收率高，产品易于纯化等优点。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例12’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-1a)的制备 在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的100ml三口瓶中，加入2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-胞苷(8a)(3.29g，10mmol)，干燥的DMF和氯仿的混合物(50mL，DMF∶CHCl3＝1∶2，体积比)搅拌溶解后，加入预先研细的碳酸钾粉末(4.83g，35mmol)，以及正戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9-1)(3.54g，14mmol)，搅拌下，加热回流反应20小时左右。反应结束后，过滤，滤渣用氯仿洗涤，合并有机相，于50℃下减压浓缩，得到油状物。该油状物用乙酸乙酯溶解，用饱和盐水洗涤干燥，脱溶，残余物用硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(1-1a)3.61g，油状物，收率为81.4％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.62(brs，1H)，8.27(brs，1H)，5.81(d，J＝4.6Hz，1H)，5.44(dd，J＝6.3，4.6Hz 1H)，5.11(t，J＝6.3Hz，1H)，4.11(m，3H)，2.07(s，3H)，2.04(s，3H)，1.60(m，1H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)，1.33(m，5H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)ppm。
实施例22’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(丁氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-2a)的制备 按照实施例1的方法，用正丁氧基甲酸对硝基苯酚酯(9-2)(40.8g，0.24mol)替换参考实例1中的正戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9-1)，其它条件相同，得到油状物。硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(1-2a)3.23g，油状物，收率为75.3％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.61(brs，1H)，8.35(brs，1H)，5.84(d，J＝4.2Hz，1H)，5.47(br.t，1H)，5.11(br.t，1H)，4.12(m，3H)，2.08(s，3H)，2.04(s，3H)，1.59(m，2H)，1.36(m，5H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
实施例32’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-1b)的制备 在装有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的100ml三口瓶中，加入2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟-胞苷(8b)(4.29g，15mmol)，正戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9-1)(4.30g，17mmol)，干燥的DMF(50mL)搅拌溶解后，加入预先研细的碳酸钾粉末(4.83g，35mmol)搅拌下，于35℃下反应25小时左右。反应结束后，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，于50℃下减压浓缩，得到油状物。该油状物用乙酸乙酯溶解，用饱和盐水洗涤干燥，脱溶，残余物用硅胶柱色谱纯化，得标题化合物(1-1b)5.11g，泡沫状物，收率为85.3％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.51(brs，1H)，8.17(brs，1H)，5.71(s，1H)，4.97(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55(t，J＝5.6Hz，1H)，4.09(m，3H)，1.61(m，2H)，1.47(s，3H)，1.31(m，7H)，1.27(s，3H)，0.87(t，J＝6.4Hz，3H)ppm。
实施例45’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷(卡培他滨，2)的制备 实施例1所得2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-1a)(2.21g，5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰盐浴冷却下，缓慢加入1M的氢氧化钠水溶液(20mL)。于0-5℃下继续反应1小时后，加入1mL甲醇。反应混合物用浓盐酸调节pH为6，分层。水层用二氯甲烷提取(50mL)两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(流动相CH3OH∶CH2Cl2＝1∶20，v/v)，得标题化合物(2)1.46g，白色泡沫状物，收率为81.3％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.71&10.55(brs，total 1H)，8.05(brs，1H)，5.69(d，J＝2.8Hz，1H)，5.41(d，J＝5.6Hz，1H)，5.05(d，J＝5.6Hz，1H)，4.09(m，3H)，3.90(m，1H)3.70(m，1H)，1.63(m，2H)，1.18(m，7H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)ppm。
实施例55’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷(卡培他滨，2)的制备实施例3所得2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-1b)(2.0g，5mmol)溶于乙醇(20mL)，加入Dowex-50型强酸性树脂(1g)，反应混合物在40至45℃下，搅拌反应3小时。滤去树脂，滤液减压浓缩至干，残余物用硅胶柱色谱纯化(流动相CH3OH∶CH2Cl2＝1∶20，v/v)，得标题化合物(2)1.19g，白色泡沫状物，收率为66.2％。所得产物的氢谱数据与实施例4相同。
实施例65’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷(卡培他滨，2)的制备 在装有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的100ml三口瓶中，加入2’，3’二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8c)(7.11g，15mmol)，正戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9-1)(4.69g，22.5mmol)，干燥的DMF(50mL)搅拌溶解后，加入预先研细的碳酸钾粉末(4.83g，35mmol)搅拌下，于45℃下反应25小时左右。反应结束后，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，于50℃下减压浓缩，得到油状物。
上述油状物溶于四氢呋喃(80mL)中，加入四丁基氟化胺(10.46，40mmol)；氮气保护下，室温搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩；所得残余物中，加入二氯甲烷(300mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)后，搅拌0.5小时。再用浓盐酸调节pH值为4-5，分去水层，有机相干燥、浓缩；残余物用乙酸乙酯重结晶，得卡培他滨(2)4.11g，白色固体，收率为76.3％。熔点113-119℃(文献110-121℃)，EI-MS m/z 359(M+)。所得产物的氢谱数据与实施例4相同。
权利要求
1.一种通式(1)所示化合物的制备方法，该方法包括将式(8)化合物在碱性条件下与烷氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9)经N-4位烷氧羰酰化反应完成制备得到式(1)化合物 其中R为C3-7烷基；R1为羟基保护基，选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基；R2为羟基保护基，选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基；或者，R1和R2结合为丙叉基。
2.根据权利要求1的方法，其中R为正戊基。
3.根据权利要求1的方法，其中式(1)化合物选自2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷、2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷或2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟--N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷。
4.根据权利要求1-3之一的方法，其中反应在非质子性溶剂存在下进行。
5.根据权利要求4的方法，其中非质子性溶剂选自芳香烃，卤代烃，脂肪族醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，或其中两种或多种溶剂的混合物。
6.根据权利要求4的方法，其中芳香烃选自甲苯或二甲苯，卤代烃选自氯仿或二氯乙烷，脂肪族醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或四氢呋喃。
7.根据权利要求4的方法，其中非质子性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，或它们的混合物。
8.根据权利要求1-3之一的方法，其中反应在有机碱或无机碱存在下进行，其中有机碱选自三乙胺或二异丙基乙胺，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、或碳酸铯。
9.根据权利要求1-3之一的方法，其中反应在碳酸钾存在下进行。
10.一种制备式(2)的卡培他滨化合物的方法，包括步骤1将式(8)化合物在碱性条件下与戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9-1)经N-4位烷氧羰酰化反应完成制备得到式(1-1)化合物 步骤2将式(1-1)化合物脱保护制备得到式(2)的卡培他宾化合物 其中R1为羟基保护基，选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基；R2为羟基保护基，选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基；或者，R1和R2结合为丙叉基。
11.根据权利要求10的方法，当R1和R2分别为乙酰基时，将式(1-1)化合物，在碱性条件下选择性脱去酯基保护基，得到卡培他滨(2)。
12.根据权利要求10的方法，当R1和R2结合为丙叉基时，将式(1-1)化合物，在酸性条件下选择性脱去丙叉基保护基，得到卡培他滨(2)。
13.根据权利要求10的方法，当R1和R2分别为二甲基叔丁基硅基时，将式(1-1)化合物，在四丁基氟化胺作用下选择性脱去保护基，得到卡培他滨(2)。
14.根据权利要求10-13之一的方法，其中，步骤1得到的式(1-1)化合物经分离后再进行脱保护反应，或者步骤1得到的式(1-1)化合物不用分离直接进行脱保护反应。
全文摘要
本发明涉及一种含氟嘧啶类化合物的N－4位烷氧羰酰化的方法，以及该方法在合成抗肿瘤药物——卡培他滨(2)中的用途。本发明具有避免使用氯甲酸酯或光气等剧毒试剂，原料稳定易得，容易产业化操作等优点。
文档编号C07H19/073GK1935828SQ20061015016
公开日2007年3月28日 申请日期2006年10月31日 优先权日2006年10月31日
发明者陶国建, 陈云华 申请人:浙江海正药业股份有限公司