专利名称：一种制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法
技术领域：
本发明涉及一种具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法。特别是以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、对苯二酚为起始原料，以K2CO3为碱，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应得到3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，然后该中间体与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯进一步以K2CO3为碱，在氯苯中反应得到目标化合物精吡氟氯禾灵。
背景技术：
精吡氟氯禾灵，又称高效盖草能，化学名为R-(+)-2-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶氧基]苯氧基}丙酸甲酯，分子结构式为 精吡氟氯禾灵是一种重要的芳氧苯氧丙酸酯类除草剂，具有高效、高选择性、低残留等特点，广泛用于大豆、棉花、花生、油菜，蔬菜等，在苗后防治和驱除双子叶作物田的一年生和多年生单子叶杂草。精吡氟氯禾灵为吡氟氯禾灵的R型异构体，而吡氟氯禾灵的S型异构体几乎没有活性。目前世界各国大力提倡用精吡氟氯禾灵代替吡氟氯禾灵，在保持药效不变的前提下，农药的使用量可减少一半，既可节约一半的原料成本，又可减少环境污染。文献报道关于精吡氟禾草灵的制备方法主要有先醚化法和后醚化法，先醚化法是首先2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶与对苯二酚缩合得到中间体3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，该中间体进一步与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反应得到目标产物(US4532328，EP0385720)。后醚化法是首先(S)-2-氯丙酸与对苯二酚缩合得到中间体(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，该中间体进一步与2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶缩合、碘甲烷甲基化二步反应得到目标化合物(WO2005/042460，EP0344746，US4897481)。后醚化法能获得具有较好光学纯度的产品(最高ee值为98.8％)，但是主要原料(S)-2-氯丙酸国内不可得，并最终产品的光学纯度取决于(S)-2-氯丙酸的光学纯度，同时该路线反应步骤长，后处理复杂，原料成本高，不适合国内生产。先醚化法所需的原料国内均可方便获得，反应步骤较短，原料成本低，比较适合国内生产。专利EP0385720报道了中间体3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶的制备方法，得到的产物为红棕色油状物，该油状物内主要含有过量的对苯二酚及二取代物(1，4-双(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯等杂质，纯度较低，如进一步反应，会影响最终产品的纯度。专利US4532328报道了3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反应制备精吡氟禾草灵的方法，该方法制得的最终产品需过柱纯化且收率低，不适宜工业化制备。
发明内容为了克服现有技术中精吡氟氯禾灵的制备纯度低，收率低的不足，本发明提供了一种制备高光学纯度精吡氟氯禾灵的制备方法。一种制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，所述的方法按如下步骤进行(1)以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、对苯二酚为起始原料反应，反应结束通过分离纯化制得中间体3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶；(2)再以所述的中间体与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反应制得精吡氟氯禾灵；所述步骤(2)具体为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在K2CO3为碱存在下，于70～110℃以氯苯为溶剂进行亲核取代反应，反应完全经后处理得到目标产物精吡氟氯禾灵，投料物质的量比3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3为1∶1.5～2.5∶1.2～2，氯苯用量以3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶计为每克6～10ml。
所述亲核取代反应推荐的反应温度为80～85℃，反应时间为48小时。
投料方式为(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在室温下滴加入3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶与K2CO3的混合液中，以氯苯为反应溶剂进行反应。在步骤(2)中反应溶剂也可为DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、苯，但是本发明选用氯苯为反应溶剂，本发明通过大量的实验证实，以氯苯为反应溶剂，产物的光学纯度最高。
本发明的反应式如下 所述步骤(2)投料物质的量比优选为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3为1∶2∶1.5，氯苯用量以3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶计为每克8ml。所述步骤(2)后处理为反应结束后，加入水，升温至60℃，搅拌30min，丢弃水相，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残液减压蒸馏，收集198～201℃/1mmHg馏分，得无色至浅黄色油状物即为具有高光学纯度精吡氟氯禾灵。经这样后处理过的目标产物，HPLC手性柱检测含量通常大于95％，ee值大于92％。
上述制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，所述的步骤(1)具体为2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶与对苯二酚的反应是在K2CO3存在下，在DMF反应溶剂中于90～120℃进行亲核取代反应，所述的投料物质的量比2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶对苯二酚∶K2CO3为1∶1.5～3∶1.5～3.0，以1∶2.1∶2.1最佳；N，N-二甲基甲酰胺的用量以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶计为每克10～15ml，以每克13ml为优选。反应结束，进行分离纯化回收溶剂DMF，残余粘稠物用水溶解，搅拌下滴加盐酸水溶液使pH值为1～2，所得溶液用甲苯萃取，去水相，甲苯萃取液用饱和食盐水洗涤，再用活性炭在50℃～70℃，优选为60℃脱色后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩甲苯，所得粘稠液用石油醚加热回流溶解，冷却后析出白色至浅红色固体即中间体3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶。3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶熔点为79-80℃，经上述分离纯化处理的中间体HPLC检测含量通常大于98％。上述甲苯萃取后的剩余水相用乙酸乙酯萃取可回收多余的对苯二酚，这里甲苯萃取后的剩余水相也就是要本来要去除的水相。
上述步聚(1)中亲核取代反应温度为优选为105～110℃，反应时间为4小时。
进一步，制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法按如下步骤进行(1)2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶与对苯二酚的反应是在K2CO3存在下，在DMF反应溶剂中于105～110℃进行亲核取代反应，所述的投料物质的量比2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶对苯二酚∶K2CO3为1∶2.1∶2.1，反应4小时结束，进行分离纯化回收溶剂DMF，残余粘稠物用水溶解，搅拌下滴加盐酸水溶液使pH值为1～2，所得溶液用甲苯萃取，甲苯萃取液用饱和食盐水洗涤，再用活性炭在60℃脱色后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩甲苯，所得粘稠液用石油醚加热回流溶解，冷却后析出白色至浅红色固体为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，上述甲苯萃取后剩余的水相用乙酸乙酯萃取回收过量的对苯二酚；(2)(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在室温下滴加入3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶与K2CO3的混合液中，于80～85℃，以氯苯为溶剂进行亲核取代反应，所述的投料物质的量比为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3为1∶2∶1.5，氯苯用量以3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶计为每克8ml，反应48小时，进行后处理反应液加入水，升温至60℃，搅拌30min，丢弃水相，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残液减压蒸馏，收集198～201℃/1mmHg馏分，得无色至浅黄色油状物即为具有高光学纯度精吡氟氯禾灵。
本专利通过对步骤(2)中大量反应溶剂的选择，发现以氯苯为反应溶剂，产品的ee值最好，达92％。并通过简单的后处理，即可去除过量的(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯，毋需通过色谱柱纯化，即可获得纯度大于95％的产品，分离收率大于96％。专利US4532328报道了3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯以K2CO3为碱，在二甲亚砜(DMSO)中反应制备精吡氟氯禾灵的工艺路线，产品通过色谱柱纯化，分离收率为78％，其光学纯度通过1HNMR测定ee值为90％。我们按照该专利的方法，通过HPLC手性柱测定最终产品的光学纯度，发现ee值仅为74％。
本发明还通过优化步骤(1)中的分离纯化方法，成功分离了杂质，得到3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶固体，HPLC测定纯度大于98％，大大提高了该中间体的纯度，并回收了过量的对苯二酚，进一步降低了成本。
本发明与现有技术相比，具有以下优点1.中间体与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反应制得精吡氟氯禾灵，本工艺以氯苯为反应溶剂，大大提高了目标产物的光学纯度，ee值大于92％。
2.本工艺对步聚(2)中的反应液采用60℃的碱水洗涤，可除去多余的原料(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯，后处理简单，得到的目标产物纯度高，主含量大于95％。
3.本工艺采用甲苯为萃取剂，可将中间体3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶与多余的原料对苯二酚分离，并将水相中的过量对苯二酚用乙酸乙酯萃取回收，降低了生产成本。
3.本工艺采用石油醚重结晶中间体3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，可除去反应产生的少量对苯二酚二取代物，提高了该中间体的纯度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例13-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶的制备在500ml三口瓶中依次加入23.1g(0.21mol)对苯二酚，21.6g(0.1mol)2.3-二氯-5-三氟甲基吡啶，281mlDMF和29.0g(0.21mol)碳酸钾，氮气保护下搅拌升温至105～110℃反应4小时。冷却至室温过滤，母液减压回收溶剂DMF。所得粘稠液加入200ml水溶解，搅拌下用5％的盐酸水溶液酸化至pH值为1～2，用100ml甲苯萃取3次。合并有机相，用100ml饱和食盐水洗涤2次，加入10g活性炭60℃脱色1～2小时，趁热过滤，冷却后甲苯液用无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收甲苯，所得粘稠液加入400ml石油醚，加热回流溶解，慢慢冷却至室温，析出白色至浅红色固体27.2g。测定熔点79-80℃，HPLC测定含量98.7％，收率93.8％。IR(KBr)3349，2928，1665，1608，1508，1461cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.97(1H，s)，6.86~7.05(4H，q)，4.97(1H，s)；MS(m/e)289。所述的白色至浅红固体即为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶。
甲苯萃取后的水相用100ml乙酸乙酯萃取2次，蒸除乙酸乙酯，回收得到10.3g对苯二酚。
实施例23-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶的制备除了投料物质的量比为2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶对苯二酚∶K2CO3＝1∶1.5∶1.5外，其它操作条件均与实施例1相同，得白色至浅红色固体23.4g，收率80.7％，纯度98.3％。
实施例33-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶的制备除了反应温度为90～95℃，反应时间为9小时外，其它操作条件均与实施例1相同，得白色至浅红色固体25.6g，收率88.3％，纯度98.0％。
实施例43-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶制备除了投料物质的量比为2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶对苯二酚∶K2CO3＝1∶3∶3，DMF用量为324ml外，其它操作条件均与实施例1相同，得白色至浅红色固体27.0g，收率93.1％，纯度97.7％。
实施例5精吡氟氯禾灵制备在250ml三口瓶中加入10.4g(0.075mol)碳酸钾，14.5g(0.05mol)3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶，116ml氯苯，室温下搅拌15分钟，30分钟内缓慢滴加18.2g(0.1mol)(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯。滴毕，升温至80～85℃继续反应48小时。自然冷却至室温，加入80ml水，升温至60℃，搅拌30分钟，冷却后静置分层，有机相用2×100ml水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯苯，残液减压蒸馏，收集161～162℃/1mmHg馏分，得无色至浅黄色油状物18.1g，即精吡氟氯禾灵，收率96.5％。HPLC手性柱检测纯度95.8％，ee值92.8％。IR(KBr)1758，1607，1505，1460，1325cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.96(1H，s)，6.92~7.09(4H，q)，4.74～4.79(1H，q)，3.78(3H，s)，1.63～1.65(3H，d)；MS(m/e)375。
实施例6精吡氟氯禾灵制备除了投料物质的量比为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3＝1∶1.5∶1.2外，，其它操作条件均与实施例5相同，得无色至浅黄色油状物15.7g，即精吡氟氯禾灵，收率83.7％，纯度95.2％，ee值92.5％。
实施例7精吡氟氯禾灵制备除了投料物质的量比为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3＝1∶2.5∶2，氯苯的用量为145ml，反应温度为105～110℃反应40小时，其它操作条件均与实施例5相同，得无色至浅黄色油状物17.8g，即精吡氟氯禾灵，收率94.9％，纯度93.0％，ee值91.2％。
实施例8-12为用不同于氯苯的其它有机溶剂的比较例，由于反应溶剂性质相差非常大，在有些溶剂中反应，原料在较低温度较短时间下即转化完全，如再升温会增加杂质，故一般不升温，而反应时间主要通过HPLC检测原料的转化而定，故实施例8-12的反应温度及反应时间与实例6比较难统一。
实施例8精吡氟氯禾灵的制备除了反应溶剂为甲苯，反应温度为回流(110℃)，反应时间36小时外，其它操作条件均与实施例5相同，得无色至浅黄色油状物16.lg，即精吡氟氯禾灵，收率85.9％，纯度91.2％，ee值83.5％。
实施例9精吡氟氯禾灵的制备除了反应溶剂为苯，反应温度为回流(80℃)，反应时间为60小时外，其它操作条件均与实施例5相同，得无色至浅黄色油状物14.1g，即精吡氟氯禾灵，收率75.2％，纯度93.7％，ee值88.3％。
实施例10精吡氟氯禾灵的制备除了反应溶剂为DMF，反应温度为25～30℃，反应时间为4小时，反应结束后，减压浓缩DMF，残液加入100ml氯苯外，其它操作条件均与实施例5相同，得无色至浅黄色油状物18.2g，即精吡氟氯禾灵，收率97.1％，纯度87.2％，ee值75.6％。
实施例11精吡氟氯禾灵的制备除了反应溶剂为DMSO，反应温度为25～30℃，反应时间为5小时，反应结束后，减压浓缩DMSO，残液加入100ml氯苯外，其它操作条件均与实施例5相同，得无色至浅黄色油状物17.9g，即精吡氟氯禾灵，收率95.5％，纯度86.2％，ee值74.1％。
实施例12
精吡氟氯禾灵的制备除了反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮，反应温度为25～30℃，反应时间为10小时，反应结束后，减压浓缩N-甲基吡咯烷酮，残液加入100ml氯苯外，其它操作条件均与实施例5相同，得无色至浅黄色油状物18.0g，即精吡氟氯禾灵，收率96.0％，纯度85.9％，ee值72.6％。
权利要求
1.一种制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，所述的方法按如下步骤进行(1)以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、对苯二酚为起始原料反应，反应结束通过分离纯化制得中间体3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶；(2)再以所述的中间体与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反应制得精吡氟氯禾灵；其特征在于所述步骤(2)为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在K2CO3为碱存在下，于70～110℃以氯苯为溶剂进行亲核取代反应，反应完全经后处理得到目标产物精吡氟氯禾灵，投料物质的量比3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3为1∶1.5～2.5∶1.2～2，所述的氯苯用量以3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶计为每克6～10ml。
2.如权利要求1所述的制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述亲核取代反应的反应温度为80～85℃，反应时间为48小时。
3.如权利要求1所述的制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，其特征在于所述步骤(2)投料物质的量比为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3为1∶2∶1.5，所述的氯苯用量以3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶计为每克8ml。
4.如权利要求1所述的制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，其特征在于所述步骤(2)后处理为反应结束后，加入水，升温至60℃，搅拌30min，丢弃水相，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残液减压蒸馏，收集198～201℃/1mmHg馏分，得无色至浅黄色油状物即为具有高光学纯度精吡氟氯禾灵。
5.如权利要求1所述的制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，其特征在于所述的步骤(1)为2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶与对苯二酚的反应是在K2CO3存在下，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中于90～120℃进行亲核取代反应，所述的投料物质的量比2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶对苯二酚∶K2CO3为1∶1.5～3∶1.5～3.0；N，N-二甲基甲酰胺的用量以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶计为每克10～15ml，反应结束，进行分离纯化回收溶剂N，N-二甲基甲酰胺，残余粘稠物用水溶解，搅拌下滴加盐酸水溶液使pH值为1～2，所得溶液用甲苯萃取，去水相，甲苯萃取液用饱和食盐水洗涤，再用活性炭在50℃～70℃脱色后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩甲苯，所得粘稠液用石油醚加热回流溶解，冷却后析出白色或浅红色固体为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶。
6.如权利要求5所述的制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，其特征在于所述的步骤(1)中的分离纯化时，回收溶剂N，N-二甲基甲酰胺后残余粘稠物用水溶解，搅拌下滴加盐酸水溶液使pH值为1～2，活性炭脱色时温度控制在60℃。
7.如权利要求5所述的制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，其特征在于所述的甲苯萃取后的水相用乙酸乙酯萃取回收得对苯二酚。
8.如权利要求5所述的制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，其特征在于所述的步骤(1)中投料物质的量比2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶对苯二酚∶K2CO3为1∶2.1∶2.1，N，N-二甲基甲酰胺的用量以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶计为每克13ml。
9.如权利要求5所述的制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，其特征在于所述步聚(1)亲核取代反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为105～110℃，反应时间为4小时。
10.如权利要求1所述的制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行(1)2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶与对苯二酚的反应是在K2CO3存在下，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中于105～110℃进行亲核取代反应，所述的投料物质的量比为2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶∶对苯二酚∶K2CO3为1∶2.1∶2.1，N，N-二甲基甲酰胺的用量以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶计为每克13ml，反应4小时结束，进行分离纯化回收溶剂N，N-二甲基甲酰胺，残余粘稠物用水溶解，搅拌下滴加盐酸水溶液使pH值为1～2，所得溶液用甲苯萃取，甲苯萃取液用饱和食盐水洗涤，再用活性炭在60℃脱色后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩甲苯，所得粘稠液用石油醚加热回流溶解，冷却后析出白色或浅红色固体为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶；(2)3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶与(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯在K2CO3为碱存在下，在氯苯溶剂中于80～85℃进行亲核取代反应，所述的投料物质的量比为3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶∶(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯∶K2CO3为1∶2∶1.5，氯苯用量以3-氯-2-(4-羟基苯氧基)-5-三氟甲基吡啶计为每克8ml，反应48小时结束，进行后处理反应液加入水，升温至60℃，搅拌30min，丢弃水相，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残液减压蒸馏，收集198～201℃/1mmHg馏分，得无色至浅黄色油状物即为具有高光学纯度精吡氟氯禾灵。
全文摘要
本发明涉及一种制备具有高光学纯度精吡氟氯禾灵的方法，所述的方法按如下步骤进行(1)以2，3－二氯－5－三氟甲基吡啶、对苯二酚为起始原料，在K
文档编号C07D213/00GK1944409SQ20061015445
公开日2007年4月11日 申请日期2006年11月1日 优先权日2006年11月1日
发明者孙楠, 商永严, 胡宝祥, 莫卫民 申请人:浙江工业大学