专利名称：二丁酰环磷腺苷的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品，具体是一种以环磷腺苷为原料的二丁酰环磷腺苷(DB-cAMP)的制备方法。
背景技术：
中国专利文献CN1554358“环磷腺苷钙制剂及制备方法”中公开了一种二丁酰环磷腺苷的制备方法，(1)制备季胺盐环磷腺苷加入三乙胺使之溶解，然后加入无水吡啶再30～70℃减压抽去吡啶，干燥得环磷腺苷三乙胺盐；(2)酰化-水解取cAMP三乙胺盐，加入无水吡啶和丁酐，避光反应4～10天，待完全酰化反应后，取出反应液，加入蒸馏水，水解2～3小时，然后减压浓缩，得二丁酰环磷腺苷。
《最新生化药物制备技术》(中国医药科技出版社2001年3月第一版)第246～248页公开了一种以环磷腺苷为原料的制备双丁酰环磷腺苷的化学合成法，也详细公开了整个工艺过程和参数。
上述技术中产品得率还不够高(仅67％左右)，且无水吡啶的气味难闻，在使用上受到限制。
发明内容
本发明解决的技术问题是，降低气味难闻的无水吡啶的使用量，提高产品的得率。
本发明二丁酰环磷腺苷的制备方法，其特征在于，1)成盐按照背景技术，由环磷腺苷制备得到环磷腺苷三乙胺盐；2)酰化反应甲路线——按照环磷腺苷三乙胺盐重量丁酐体积∶吡啶体积＝1∶8～20∶3～7的比例投料，充分反应，得酰化反应液；
或者乙路线——将环磷腺苷三乙胺盐冻干，按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积＝1∶8～20的比例添加丁酐，充分反应，得酰化反应液；3)提取按照环磷腺苷三乙胺盐重量含五个及五个以上碳原子的醚、烃、酯中的一种或几种的混合物的体积＝1∶20～50的比例来混合，充分震荡，提取，分出下层得酰化提取物I，上层用水反抽提，合并水相减压蒸发成粘稠物得酰化提取物II，合并酰化提取物I、II，再用含五个及五个以上碳原子的醚、烃、酯中的一种或几种混合物乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸异戊酯的体积比＝1～4∶1分次洗涤得二丁酰环磷腺苷；所述的环磷腺苷三乙胺盐重量，以成盐时投入的环磷腺苷的重量计；比例中重量单位为g，体积单位为ml。上述的重量体积比，即当主要原料环磷腺苷的重量单位为g时，则丁酐、吡啶、醚、烃、酯以及煤油、汽油、柴油和重油等液体的体积单位相应为ml，全文同。
含五个及五个以上碳原子的醚、烃、酯中的一种或几种混合物是煤油、汽油、柴油和重油(工业燃油)中的一种或几种的混合物。作为优选，为航空煤油。
作为优选，酰化反应中，甲线路——按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积∶吡啶体积＝1∶10～1 8∶3～5的比例投料；所述的提取中，按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶煤油体积＝1∶20～47的比例添加煤油；洗涤时，煤油∶乙酸乙酯的体积比＝1～4∶1。
最为优选，酰化反应中，甲线路——按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积∶吡啶体积＝1∶15～18∶3～4的比例投料；所述的提取中，按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶煤油体积＝1～3的比例添加煤油；洗涤时，煤油∶乙酸乙酯的体积比＝1.5～2.5∶1。
本方法对现有技术做了多处改进。在酰化步骤中，不使用水，有利于减少水对生成的二丁酰环磷腺苷降解作用，提高得率。在提取步骤中，改乙醚提取为工业燃油(煤油、汽油、柴油和重油)提取，改乙醚洗涤为工业燃油+乙酸乙酯(或乙酸丁酯或乙酸异戊酯)洗涤，使得率有较大提高。弃用水解法是提高得率的关键，其机理是用煤油将没有反应的丁酐萃取除去，使之不再发生水解反应，避免二丁酰环磷腺苷的分解。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
甲路线实施例1。
成盐按照背景技术来制备，方法是取2000ml烧瓶称量150g环磷腺苷，将66ml三乙胺，170ml水，850ml 95％乙醇混合搅匀加入烧瓶中。将烧瓶固定于水平摇床上，以肉眼可见的速度摇至全部溶解，将烧瓶装在旋转蒸发仪上，在真空-0.096MPa，温度在65℃浓缩，至粘稠状。将烧瓶放入水中冷却至室温，再加500ml丙酮过夜，倒出丙酮，真空抽20min，即得环磷腺苷三乙胺盐。
酰化在150g环磷腺苷制备得到的环磷腺苷三乙胺盐中加500ml吡啶，将烧瓶固定于水平摇床上摇动20min，然后放入水温66℃的水浴锅中20min，再固定于摇床上。如此反复六次，瓶内全部溶解形成均一的溶液，加至装有0℃以下2.5升丁酐的大口玻璃瓶中，搅拌直至其完全溶解，将大口玻璃瓶放入温度35℃的恒温箱中反应2天。2天后取样用高效液相法检验。取出大口玻璃瓶放入0℃冷库中备用。
提取装入20L分液漏斗中，再加入反应液体积两倍的煤油，摇匀，静置，待其分层后分出下层，下层加其一倍量的煤油反复抽提两次得酰化提取物I。上层用150毫升水充分洗涤，重复三次，合并水相，在65℃、-0.096MPa浓缩至粘稠物，与酰化提取物I合并，按粘稠物体积加入一倍乙酸乙酯和二倍煤油，剧烈震摇，静置，去上层，重复六次。加一倍体积乙醚洗二次，测粘稠物的重量及在波长为273nm处的紫外吸收值，得率为90％。
实施例2-9。
权利要求
1.一种二丁酰环磷腺苷的制备方法，其特征在于，1)成盐按照背景技术，由环磷腺苷制备得到环磷腺苷三乙胺盐；2)酰化反应甲路线——按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积∶吡啶体积＝1∶8～20∶3～7的比例投料，充分反应，得酰化反应液；或者乙路线——将环磷腺苷三乙胺盐冻干，按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积＝1∶8～20的比例添加丁酐，充分反应，得酰化反应液；3)提取按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶含五个及五个以上碳原子的醚、烃、酯中的一种或几种的混合物的体积＝1∶20～50的比例来混合，充分震荡，提取，分出下层得酰化提取物I，上层用水反抽提，合并水相减压蒸发成粘稠物得酰化提取物II，合并酰化提取物I、II，再用含五个及五个以上碳原子的醚、烃、酯中的一种或几种混合物∶乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸异戊酯的体积比＝1～4∶1分次洗涤，得二丁酰环磷腺苷；所述的环磷腺苷三乙胺盐重量，以成盐时投入的环磷腺苷的重量计；比例中重量单位为g，体积单位为ml。
2.根据权利要求1所述的二丁酰环磷腺苷的制备方法，其特征在于所述的含五个及五个以上碳原子的醚、烃、酯中的一种或几种混合物是煤油、汽油、柴油和重油中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求2所述的二丁酰环磷腺苷的制备方法，其特征在于所述的酰化反应中，甲线路——按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积∶吡啶体积＝1∶10～18∶3～5的比例投料；所述的提取中，按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶煤油体积＝1∶20～47的比例添加煤油；洗涤时，煤油∶乙酸乙酯的体积比＝1～4∶1。
4.根据权利要求3所述的二丁酰环磷腺苷的制备方法，其特征在于所述的酰化反应中，甲线路——按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积∶吡啶体积＝1∶15～18∶3～4的比例投料；所述的提取中，按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶煤油体积＝1～3的比例添加煤油；洗涤时，煤油∶乙酸乙酯的体积比＝1.5～2.5∶1。
全文摘要
本发明涉及一种以环磷腺苷为原料的二丁酰环磷腺苷的制备方法。它解决的技术问题是，降低气味难闻的无水吡啶的使用量，提高产品的得率。本发明方法是1)成盐；2)酰化反应甲路线——按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积∶吡啶体积＝1∶8～20∶3～7的比例投料，充分反应，得酰化反应液；或者乙路线——将环磷腺苷三乙胺盐冻干，按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积＝1∶8～20的比例添加丁酐，充分反应，得酰化反应液；3)提取添加含五个及五个以上碳原子的醚、烃、酯中的一种或几种的混合物进行提取，添加煤油，多次洗涤得二丁酰环磷腺苷。
文档编号C07H19/00GK101020708SQ20061015515
公开日2007年8月22日 申请日期2006年12月8日 优先权日2006年12月8日
发明者周建明, 许杰 申请人:杭州美亚药业有限公司