一种天然产物淫羊藿苷类化合物的全合成方法

文档序号:3579487阅读:398来源:国知局

专利名称::一种天然产物淫羊藿苷类化合物的全合成方法
技术领域
:本发明涉及一种通过全合成制备天然产物淫羊藿苷(英文名称为icariin)化合物的方法,属于医药
技术领域

背景技术
:淫羊藿苷是小檗科淫羊藿属植物中的一种黄酮苷类化合物。淫羊藿作为滋补类中药始载于《神农本草经》已有2000多年的历史,是中国应用最为广泛、最为悠久的中药之一,在《中华人民共和国药典》中收录有五种淫羊藿属植物。传统医学认为淫羊藿具有补肾阳、强筋骨、祛风湿等功效,可用于治疗高血压、冠心病、骨质疏松、更年期综合症、阳痿、半身不遂、四肢麻木等。淫羊藿苷作为其主要有效成份之一,近年来吸引了国内外众多学者的关注,并对其药理作用进行了深入而广泛的研究。迄今的结果发现淫羊藿苷的主要生理活性在于增加冠脉血流量,改善心血管系统功能;促进DNA合成率,影响核酸代谢,抗衰老和抗氧化功能;增加雌二醇含量,并刺激肾上腺酮的分泌,改善性功能;降低感染病毒肝细胞的谷丙转氨酶和山梨醇脱氢酶释放水平,增强抗肝毒素能力;促进体液免疫和细胞免疫,调节免疫功能;近年来还发现其具有明显的抗肿瘤功效,是一种很有潜力的抗癌药物。淫羊藿苷所具有的广泛的药理作用使其具有极大的研究价值和开发潜力,从而使得淫羊藿也成为最具开发潜力的中药之一,也是国际上多年来重点研究的药用植物之一。对淫羊藿属植物的化学研究始于1935年曰本学者赤井左一郎对箭叶淫单奢的研究,至今国内外学者已分离出各类化学成分约200个,以黄酮为主。一般认为8位具有异戊烯基的黄酮及其苷类是淫羊藿药理活性的主要成分,包括含量最高的特征成分淫羊藿苷(icariin),以及以其黄酮苷元,即脱水淫羊藿素(anhydroicaritin)与多种糖基构成的苷和次苷,其中主要部分如表l所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)表i<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>目前淫羊奢苷在中药中都是以含有数百种其他成分的炮制品浸膏形式入药,而要对其具体药理作用进行研究,以确切其疗效,使其在临床方面有更广阔的研究、开发和应用,则必须得到单一活性成分,从而为新药的开发和研制提供先导化合物,达到从传统中药中研制新药的目的。而淫羊藿属植物中化学成分的复杂性和相似性使得从其浸膏中分离获得单一活性成分极为困难,目前工业化生产仅能获得最高纯度50%的淫羊藿苷,而单一化合物的分离必须综合使用吸附、沉淀、萃取、离子交换和色谱等多项技术,尤其是必须使用高效液相色谱仪,因而只能在实验室阶段实现微量分离,无法大批量生产。据日本学者kazuyuki等(CA109:98896P)报道,淫羊藿商品药材中含淫羊審苷的食量在l-9亳克/克范围内,但李文魁等(波谱学杂志,1996,第13卷第3期,291-296)通过多次萃取、柱层析和HPLC分离,仅从28千克朝鲜淫羊藿药材样品中分离得到450毫克纯品(>98%)淫羊藿苷。而用化学合成法制备淫羊藿苷,则是一条方便有效的途径。经过对现有技术文献的检索发现,迄今为止并没有关于淫羊藿苷的全合成方法报道,关于其苷元脱水淫羊藿素以及两种次苷I,II的全合成方法也未见报道。美国专利US6399579和中国专利CN1473938分别报道了酶法水解天然产物淫羊藿苷制备脱水淫羊藿素的方法。由于其原料来自于天然产物中分离得到的淫羊藿苷,此方法并不能解决化学合成脱水淫羊藿素的问题,利用化学方法全合成脱水淫羊藿素并进一步糖苷化合成淫羊藿苷及其次苷这一领域尚属空白。全合成淫羊着苷包含两个关键步骤,一是在黄酮8位上引入异戊烯基团以合成其苷元脱水淫羊藿素,二是由脱水淫羊藿素糖苷化制备淫羊藿苷。迄今为止虽然未见关于淫羊藿苷的全合成方法报道,但国内外多个研究组对于与淫羊藿苷结构相似的其他一些异戊烯基黄酮类化合物及其糖苷的合成,则有一些相关报道,比如,AmolakChandJain等(Aust.J.Chem.,1975,28,607-19)以不含异戊烯基的天然产物山奈酚(化合物l)为原料,用甲氧基保护除5位羟基以外的其他所有羟基,然后在三氟化硼乙醚作用下与2-甲基-3-丁烯-2-醇耦联,得到全保护山奈酚的6-异戊烯基衍生物(化合物2),8-异戊烯基衍生物(化合物3)以及6,8-二异戊烯基衍生物(化合物4)的混合产物。分离得到纯品8-异戊烯基衍生物(化合物3)即为3,7-二甲基脱水淫羊藿素,该方法由于在引入异戊烯基团时无法控制其选择性,得到的8-异戊烯基产物收率低且难以分离。该文献报道的该步反应收率仅为30%左右。而且使用此方法无法在选择性脱去3,7位的甲基保护基团的同时保留4'位的甲氧基,不能得到目标产物脱水淫羊藿素,无法将其应用于合成淫羊糠苷。LuZeng等(J.Chem.Soc.PerkinTmns.1,1993,1153-1159)在合成天然产物甘草黄酮E(GlyasperinE)时,同样用甲氧基保护除5位羟基以外的其他所有黄酮羟基,然后在甲醇/氢氧化钾条件下直接用溴代异戊烯在黄酮的6位和8位分别引入异戊烯基团,此方法与AmolakChandJain的方法相似,位置选择性差且收率低,据报道6位异戊烯基产物(化合物6)的收率为19%,而与脱水淫羊藿素结构类似的8位异戊烯基产物(化合物7)的收率仅为12%。更多的研究者釆用Claisen重排的方法来在黄酮结构中引入异戊烯基团,如Gester等(Tetrahedron,2001,51,1015)合成的8-异戊烯基柚皮素(8-prenylnaringenin,化合物8),和Wen-FeiTan等(Syn.Commun.,2002,32,1077-1083)合成的甘草黄烷酮A(Glyflavanone-A,化合物9)。Cl必en重排是指将苯环上连接得的O-异戊烯基团在碱性条件下加热重排到酚羟基的对位或邻位成为C-异戊烯基团。通常条件下的重排反应虽然比前文所述的两种直接引入C-异戊烯基耦联反应收率要高,但同样存在选择性较差的问题,即异戊烯基重排到羟基邻位和对位的几率很接近。如Jean-BaptisteDaskiewicz等(J.Med.Chem.,2005,48,2790-2804)采用该方法合成的去甲脱水淫羊藿素(化合物13),Claisen重排得到8位异戊烯基的目标产物(化合物ll)的收率约为50%左右。12为提髙该方法的收率,近年来随着有机金属催化剂的发展,很多研究者采用新型催化剂来达到高选择性重排的目的。NawafAl-Maharik等(Tetrahedron,2003,59,4177-4181)在合成Lupiwighteone(化合物16)时釆用p-双酮类稀土铕配合物催化剂Eu(fod)3催化如下的Claisen重排反应,据报道得到对位产物的比例高达83%。但是稀土金属价格昂贵,用它来提高收率在成本上不能接受,而且由于毒性、不稳定性等问题,稀土有机化合物催化剂远未达到工业化应用的程度。因此,现有技术文献在关于合成8位异戊烯基黄酮化合物的报道中所釆用的引入异戊烯基的方法均具有一定的局限性,而且需要强调的是,即便如此,迄今为止仍未见有应用这些方法全合成淫羊藿苷的报道。合成淫羊藿苷的第二个关键步骤,进一步由脱水淫羊藿素糖苷化合成淫羊奢苷的方法,迄今为止亦未发现有文献报道,在文献检索中只发现一些类似的其他黄酮类化合物糖苷化反应的报道,其中最多的是关于槲皮素(Quercetin,化合物17)糖苷化的报道,如ZhiweiChen等(Bioorg.Med.Chem.Lett"2004,14,3949-3952)用P-溴化全乙酰葡萄糖在N,N-二甲基甲酰胺/碳酸钾条件下将槲皮素(化合物17)的3位羟基糖苷化得到陆地棉苷(Hirsutrin,化合物18),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>周杰等(浙江大学学报医学版,2002年第6期,410-413)同样用P-溴化全乙酰葡萄糖和P-溴化全乙酰半乳糖分别对槲皮素进行糖苷化,在喹啉/氧化银条件下制备了陆地棉苷和金丝桃苷。YuguoDu等(J.Org.Chem.,2004,69,2206-2209)则是用相转移催化的方法(0.15M碳酸钾水溶液/氯仿/相转移催化剂四丁基溴化铵)对全保护槲皮素的3位黄酮羟基进行葡萄糖苷化。因此,目前针对黄酮类化合物的糖苷化反应开展的研究并不充分,尤其是关于类似脱水淫羊藿素结构的异戊烯基黄酮糖苷化方法的研究基本空白。综上所述,目前虽然已有关于具有类似结构的其他异戊烯基黄酮类化合物的全合成方法报道,但这些合成方法或反应收率低,或原料不易得、反应条件苛刻,不适合工业化生产,而且迄今为止并没有将这些方法应用于合成淫羊藿苷元的报道。同时进一步应用现有方法由苷元合成淫羊藿苷的方法也未见报道。
发明内容本发明的目的是提供一种全合成制备天然产物淫羊藿苷类化合物的方法,该方法采用的原料易得、合成收率高,适合工业化生产,可替代原有从天然产物中分离制备该类化合物的方法。为了实现本发明目的,本发明的一种全合成制备天然产物结构式(I)的淫羊藿苷类化合物的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中,R1为H或Rham,112为H或Glc,Glc为P-D-吡喃葡萄糖基,Rham为a-L-吡喃鼠李糖基,包括如下步骤1)4,-甲基山奈酚与氯甲基甲醚(MOMC1)及有机碱按摩尔数比为1:3~4:3~4混合,以二氯甲烷为溶剂,在0~3(TC反应6~18小时,得到3,7-二-0-(甲氧基甲基)-4,-甲基山奈酚(化合物x);2)化合物x与溴异戊烯、无水碳酸钾以及催化剂18~冠-6以摩尔数比为1:1.5~3:1.5-3:0.05-0.1混合,在丙酮或乙腈溶剂中,在10~30匸反应12~18小时,得到3,7-二-0-(甲氧基甲基)-5-0-异戊烯基-4,-甲基山奈酚(化合物xi);3)化合物xi以N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺为溶剂,在微波反应器中,500-800W功率微波辐照下反应3060分钟,得到3,7-二-0-(甲氧基甲基)脱水淫羊藿素(化合物xii)粗品,反应收率为60-80%,在此反应中由于大功率微波产生的热量也会导致部分甲氧基甲基保护基团脱去,但不会影响异戊烯基的重排反应,而由于部分保护基团脱去,在此步反应得到的产物粗品不经纯化直接进行下一步反应,全部脱去保护基团后再进行分离;4)化合物xii与浓度为1~2摩尔/升盐酸以摩尔数比为1:4~10混合,在极性溶剂中,在2065'C反应218小时,经提取、浓缩并柱层析和重结晶得到脱水淫羊藿素(淫羊藿苷元,anhydroicartin),R、H,R2=H。(化合物A)其中,4,-甲基山奈酚可以巿售获得,也可以按以下方法合成1)苯甲醇与多聚甲醛按摩尔数比1:1~1.5混合,通入盐酸气在0-3(TC反应2~4小时,得到氯甲基苯甲醚(化合物ii);2)化合物ii与氟化亚铜按摩尔数比l:l-2混合,在乙醚中加热回流反应24~48小时,得到氰甲基苯甲醚(化合物iii);3)化合物iii与间苯三酚及路易斯酸催化剂按摩尔数比为1~2:1:0.1~0.3混合,在乙醚溶剂中持续通入盐酸气,室温反应24小时,然后密闭再在室温反应1224小时,经过滤得到2-苯甲氧基-1-(2,4,6-三羟基)苯甲酮(化合物iv);4)化合物iv与叔丁基二甲基氯硅烷及有机碱以摩尔数比为1:2~3:2~3混合,以二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂,在0-3(TC反应4-6小时,得到2-苯甲氧基-1-(2-羟基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮(化合物v);5)化合物v与对甲氧基苯甲酸、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)及对甲苯磺酸按摩尔数比为1:1.2~2:2~3:0.3~0.5:0.3~0.5混合,以二氯甲烷为溶剂,在0~30。C下反应24~48小时,得到2-苯甲氧基-l-(2-对甲氧基苯甲酰氧基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮(化合物vi);6)化合物vi与无水碳酸钾按摩尔数比为1:3~6混合,在吡啶中加热回流反应1~2小时,得到3-0-苄基-5-0-叔丁基二甲基硅烷基-4,-甲基山奈酚(化合物vii);7)化合物vii与四正丁基氟化铵(TBAF)按摩尔数比为1:1~1.5混合,以二氯甲烷为溶剂,在03(TC反应24小时,得到3-苄基-4,-甲基山奈酚(化合物viii);8)化合物viii与钯或铂催化剂以重量比为1:0.02-0.10混合,在醇/乙酸乙酯等体积混合溶剂中,通入氢气在154(TC下反应6~18小时,得到4'-甲基山奈酴(化合物ix)。其中,所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝或二氯化锌。所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺或吡嚏。所述钯催化剂为5~10%的碳载钯或碳载氢氧化钯,铂催化剂为氧化铂或5~10%的碳载铂,所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。所述极性溶剂为甲醇、乙醇、四氢吹喃、1,4-二氧六环或乙腈。对于淫羊藿次苷I(IcarisideI),R1=H,R2=Glc(化合物B)可由脱水淫羊藿素制备,具体步骤如下脱水淫羊藿素与cc-溴代四乙酰基-D-吡喃葡萄糖及银盐以摩尔数比为1:1.1~1.5:1.5-3混合,在吡啶或喹啉溶剂中,在1030。C避光反应18~48小时,得到脱水淫羊藿素-7-0-P-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷(化合物xiii);化合物xiii与催化剂甲醇钠或甲醇钾以摩尔数比为1:0.2-0.5混合,在甲醇或甲醇的混合溶剂中,室温下反应26小时,用强酸型阳离子交换树脂酸化、提取、柱层析得到淫羊藿次苷I(IcarisideI),R、H,R2=Glc(化合物B)。其中,所述的银盐为硝酸银、碳酸银或氧化银。所述甲醇混合溶剂为甲醇/二氯甲烷或甲醇/三氯甲烷混合溶剂。对于淫羊奢次苷II(IcarisideII),R^Rham,R2=H(化合物C)可由脱水淫羊藿素制备,具体步骤如下脱水淫羊藿素与叔丁基二甲基氯硅烷及有机碱以摩尔数比为1:1~1.5:2~3混合,以二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂,在030。C反应4~6小时,得到7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素化(化合物xiv),所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶;化合物xiv与a-溴代三乙酰基-L-吡喃鼠李糖及银盐以摩尔数比为1:1.1-1.5:1.5~3混合,在吡啶或喹啉溶剂中,在1030。C避光反应18-48小时,得到7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素-3-0-a-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷(化合物xv);化合物xv与四正丁基氟化铵(TBAF)按摩尔数比为1:1~1.5混合,以二氯甲烷为溶剂,在030。C反应612小时,经提取、浓缩后所得到的粗品再溶于甲醇或甲醇的混合溶剂中,加入0.2~0.5倍的催化剂甲醇钠或甲醇钾,在室温下反应2-6小时,用强酸型阳离子交换树脂酸化、提取、柱层析得到淫羊藿次苷II(IcarisideII),R、Rham,R2=H(化合物C)。其中,所述的银盐为硝酸银、碳酸银或氧化银。所述甲醇混合溶剂为甲酵/二氯甲烷或甲醇/三氯甲烷混合溶剂。对于淫羊藿苷(Icariin)R^Rham,R2=Glc(化合物D)可由脱水淫羊藿素制备,具体步骤如下脱水淫羊奢素-7-0-P-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷(化合物xiii)与oc-溴代三乙酰基-L-吡喃鼠李糖及银盐以摩尔数比为1:1.5-2.0:1.5~3混合,在吡嚏或喹啉溶剂中,在1030。C避光反应18~48小时,得到脱水淫羊藿素-3-0-a-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷-7-O-P-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷(化合物xvi);化合物xvi与催化剂甲醇钠或甲醇钾以摩尔数比为1:0.4-0.8混合,在甲醇或甲醇的混合溶剂中,在室温下反应26小时,经酸化、提取得到淫羊藿苷(Icariin)R、Rham,R2=Glc(化合物D)。所述的银盐为硝酸银、碳酸银或氧化银。所述甲醇混合溶剂为甲醇/二氯甲烷或甲醇/三氯甲烷混合溶剂。对于每一步反应获得相应化合物后,可采用本领域常规方法进行处理,比如可采用提取、干燥、浓缩、蒸馏或柱层析纯化等步骤来完成。酸化可采用强酸型阳离子交换树脂进行酸化。本发明的淫羊藿苷类化合物的合成反应式如下由A合成B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>由A合成C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>由A合成D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在上述路线图中缩写对应的保护基团或化合物如下TBDMS:叔丁基二甲基硅烷基;Bn:苯甲基;MOM:甲氧基甲基;iPn异戊烯基;Ac:乙酰基;TBAF:四正丁基氟化铵。本发明的淫羊藿苷类化合物的化学全合成制备方法,釆用微波引发的Claisen重排反应,髙选择性地在黄酮环上定位引入异戊烯基,提髙了总体收举,使其原料易得、收率较高,适合工业化生产,解决目前该类化合物仅能够由中草药浸嗇中效率极低的提取分离制备的具体实施例方式以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。实施例1合成化合物A:脱水淫羊藿素(淫羊藿苷元,anhydroicartin),R^H,R2=H1)合成氯甲基苯甲醚ii:将苯甲醇(108g,l.Omol)与多聚甲醛(30g,按HCHO计l.Omol)混合,冰洛使混合物保持在0°C,快速通入盐酸气并保持O'C,剧烈搅拌4小时。停止搅拌并升到室温后混合物分层,分出上层有机相,加入500ml石油醚,无水硫酸镁干燥l小时后滤出,加入少量无水氯化钙并浓缩得到油状物质。减压蒸馏得到无色液体化合物ii106g(70-72°C,3mmHg),收率68%。2)合成氟甲基苯甲醚iii:向化合物ii(106g,0.68mol)溶于1200ml乙醚所得的溶液中加入氰化亚铜(66g,0.74mol),加热回流下搅拌反应48小时,过滤除去铜盐,将滤液浓缩得到油状物质,减压蒸馏得到无色液体化合物iii71g(80-84。C,3mmHg),收率71%。3)合成2-苯甲氧基-1-(2,4,6-三羟基)苯甲酮iv:间苯三酚(50g,0.4mol)与化合物iii(71g,0.48mol)在室温下溶于300ml干燥的乙醚,加入催化剂三氯化铝(6g,45mmo1),向溶液中持续快速通入盐酸气室温搅拌反应4小时,然后停止通入盐酸气,将体系密闭再在室温搅拌24小时,经过滤并用100ml乙醚洗涤得到82g粉红色固体化合物iv,收率75%,可直接用于下一步反应。4)合成2-苯甲氧基-l-(2-羟基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮v:化合物iv(82g,0.30mol)与三乙胺(83ml,0.60mol)在室温下溶于300ml二氯甲烷中,在冰浴保持0"C下搅拌并逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(90g,0.60mol)溶在100ml二氯甲烷中得到的溶液,滴加完毕后撒去冰洛,升至室温,搅拌6小时后,加入500mil摩尔/升盐酸,分出二氣甲烷相,水相再用3x200ml二氯甲烷提取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤后,经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩后,硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚=5:95-10:90)得到124g无色油状化合物v,收率82%。5)合成2-苯甲氧基-l-(2-对甲氧基苯甲酰氧基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮vi:化合物v(124g,0.24mol)溶于1L二氯甲烷中,在0°C向该溶液中依次加入对甲氧基苯甲酸(45g,0.30mol)、N,N-二甲基氨基吡嚏(DMAP)(10g,0.08mol)、对甲苯磺酸(14g,0.08mol)以及l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(92g,0.48mol),加完后升至室温搅拌48小时,再加入500ml二氯甲烷,用1.5Ll摩尔/升盐酸分两次洗涤,再用饱和氯化钠溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚40:90)得到128g浅黄色油状化合物vi,收率84%。6)合成3-0-节基-5-0-叔丁基二甲基硅烷基-4,-甲基山奈酚vii:化合物vi(128.g,0.20mol)溶于:1L吡啶中,向该溶液中加入无水碳酸钾(83g,0.60mol),所得到的混合物在剧烈搅拌下加热回流1小时,加入L5L饱和氯化铵溶液,用3x500ml乙酸乙酯提取,有机相合并后经饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥、滤出浓缩得到75g粗品化合物vii,不经纯化直接用于下一步反应。7)合成3-节基-4,-甲基山奈酚viii:75g上一步得到的粗品化合物vii溶于500ml二氯甲烷中,在室温搅拌下加入四正丁基氟化铵(52g,0.20mol),加完继续搅拌4小时,向溶液中加入500ml二氯甲烷稀释,用饱和氯化钠溶液洗涤两次后,经无水硫酸镁干燥、浓缩后,用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚=2:8-4:6)得到44g黄色固体化合物viii,上述6,7两步总收率为57%。8)合成4,-甲基山奈酚ix:化合物viii(44g,0.11mol)溶于500ml甲醇/乙酸乙酯等体积混合溶剂中,加入10%炭载钯催化剂2.2g,在室温,氣气气氛下充分搅拌18小时,经过滤除去钯炭,浓缩得到30g黄色固体化合物ix,收率91%。该黄色固体不必纯化可以直接用于下一步反应。9)合成3,7-二-0-(甲氧基甲基)-4,-甲基山奈酚x:化合物ix(30g,0.10mol)与二异丙基乙胺(52ml,0.30mol)溶于300ml干燥的二氯甲烷中,冰洛冷却到O'C,充分搅拌下逐滴加入氯甲基甲醚(24g,030mol),加入完毕后撤去冰洛,在室温继续搅拌12小时,缓慢加入50011110.5摩尔/升盐酸,分离出二氯甲烷相,水相用2x300ml二氣甲烷提取后,合并有机相,分别用500ml饱和碳酸氢钠水溶液和500ml饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到35g黄色固体,为粗品化合物x,该组品未经纯化可直接用于下一步反应。10)合成3,7-二-0-(甲氧基甲基)-5-0-异戊烯基-4,-甲基山奈酚xi:上一步得到的35g化合物x粗品溶于300ml丙酮中,依次加入无水碳酸钾(27.6g,0.20mol)、催化剂18-冠-6(1.5g,6mmol),在充分搅拌下缓慢加入溴代异戊烯(30g,0.20mol),加完后室温搅拌18小时,在旋蒸上蒸去大部分丙酮,加入500ml乙酸乙酯稀释,然后加上冰洛,搅拌下小心地加入500ml0.5摩尔/升稀盐酸使碳酸钾全部溶解,一分出乙酸乙酯相,水相再用2x200ml乙酸乙酯提取,合并有机相,依次用500ml饱和碳酸氢钠水溶液和500ml饱和氯化钠水溶液洗涤,.经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到的粗品用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚=5:95-2:8)得到27g黄色固体化合物xi,上述9,10两步总收率为59%。11)合成3,7-二-0-(甲氧基甲基)脱水淫羊藿素xii:化合物xi(5g,11mmol)溶于200mlN,N-二乙基苯胺中,置于微波反应器(微波源频率2450MHz)中,在功率为550W的微波辐照下搅拌60分钟,冷却后将反应液用300ml水稀释,冰浴下缓慢加入6摩尔/升盐酸酸化直至溶液pH值为4,将酸化的反应液用600ml乙酸乙酯分三次提取,合并有机相,用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次,经无水硫酸镁干燥、浓缩后得到4.6g粗品化合物xii,直接进行下一步反应后再进行分离纯化。12)合成脱水淫羊藿素A:上步得到的4.6g粗品化合物xii溶于200ml甲酵中,加入l摩尔/升稀盐酸50ml,室温搅拌18个小时,反应液用500ml乙酸乙酯分三次提取,合并有机相,用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次,经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后得到的粗品用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油醚=1:9-2:8)得到2.5g黄色固体化合物A,上述11,12两步总收率为62%。硅胶柱层析得到的产物还可以用甲醇/乙醚/石油醚混合溶剂进行重结晶得到纯度>98%的高纯脱水淫羊藿素。脱水淫羊藿素CIMS数据为m/z=369.1[M+H]+,'H-NMR(400MHz,CDCl3)数据为51.78,1.86(2s,6H,Me2C=),3.61(d,J=7Hz,2H,ArCH2),3.89(s,3H,4,-0Me),5.30(t,J=7Hz,1H,CH=),5.96(s,1H,7-0H),6.31(s,1H,H6),6.58(s,1H,3-0H),7.04(d,J=9Hz,2H,H3,,5,),8.18(d,J=9Hz,2H,H2,,6,),11.80,(brs,1H,5陽0H)实施例2合成化合物B:淫羊藿次苷I(Icarisidel),R、H,R2=Glc合成脱水淫羊藿素-7-0-P-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷xiii:化合物A脱水淫羊藿素(lg,2.7mmo1)加入到干燥的吡啶(20ml)中,搅拌溶解后,再加入硝酸银(0.9g,5.4mmol)和粉末状4A分子筛(2.0g),室温避光搅拌l小时后,加入a-溴代四乙酰基-D-吡喃葡萄糖(1.22g,2.9mmol),继续室温避光搅拌48小时后,反应液用100ml氯仿稀释,通过硅藻土过滤除去银盐和分子筛,滤液依次用lOOmll摩尔/升盐酸和100ml饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,残留物经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油酸=2:8-4:6)得到1.06g黄色固体化合物xiii,收率为56%。合成脱水淫羊藿素-7-0-P-D-吡喃葡萄糖苷(淫羊藿次苷I)B:化合物xiii(1.06g,1.5mmol)溶于15ml无水甲醇中,氮气保护下,搅拌加入催化量固体甲醇钠(40mg,0.75mmo1),并在氮气保护下室温搅拌3小时,加入Dowex50-X8氢型阳离子交换树脂20克,搅拌30分钟后过滤并将树脂用20ml甲醇充分洗涤,合并滤液与洗涤液,浓缩后经硅胶柱层析(梯度洗脱,洗脱剂配比为甲醇氯仿=5:95-10:90)得到600mg黄色固体化合物B(淫羊藿次苷I),收率76%;硅胶柱层析得到的产物还可以用甲醇/乙醚/石油醚混合溶剂进行重结晶得到纯度>98%的高纯度淫羊藿次苷I。淫羊奢次苷ICIMS数据为m/z=531.2[M+H]+,^-NMR(400MHz,DMSO-d6)数据为51.62,1.70(2s,6H,Me2C=),3.18(m,1H,Glc-H4),332-3.34,(m,2H,Glc-H2,3),3.44(m,1H,Glc曙H5),3.46,3.60(m,2H,ArCH2),3.72,3.84(m,2H,Glc-CH2OH),3.85(s,3H,4,-OMe),5.19(brt,J=7Hz,1H,CH=),5.34(br,Glc陽Hl),6.66(s,1H,H6),7.19(d,J=9Hz,2H,H3',5,),7.92(d,J=9Hz,2H,H2,,6,),12.48,(brs,1H,5-OH)实施例3合成化合物C:淫羊藿次苷II(IcarisideII),R、Rham,R2=H合成7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素化xiv:化合物脱水淫羊藿素A(1g,2.7mmol)与二异丙基乙胺(1.1ml,6.0mmol)在室温下溶于15ml二氯甲烷中,在冰洛保持0。C下搅拌并逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(450mg,3.0mmol)溶在5ml二氯甲烷中得到的溶液,滴加完毕后撤去冰洛,升至室温,搅拌4小时后,加入50ml0.5摩尔/升盐酸,分出二氯甲烷相,水相再用3x20ml二氯甲烷提取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤后,经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩后,硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油醚=5:95-10:90)得到1.01g黄色固体化合物xiv,收率78%。合成7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素-3-0-a-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷xv:化合物xiv(1.01g,2.1mmol)加入到干燥的吡嚏(20ml)中,搅拌溶解后,再加入硝酸银(0.70g,4.2mmol)和粉末状4A分子筛(2.0g),室温避光搅拌l小时后,加入oc-溴代三乙酰基-L-吡喃鼠李糖(1.06g,3.0mmol),继续室温避光搅拌48小时后,反应液用100ml氯仿稀释,通过硅藻土过滤除去银盐和分子筛,滤液依次用100ml1摩尔/升盐酸和100ml饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,残留物经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油醚-2:8-3:7)得到980mg黄色固体化合物xv,收率为62%。合成脱水淫羊藿素-3-0-a-L-吡喃鼠李糖苷(淫羊藿次苷II)C:化合物xv(980mg,1.3mmol)溶于10ml干燥的二氯甲烷中,在室温搅拌下加入四正丁基氟化铵(390mg,1.5mmol),加完继续搅拌4小时,向溶液中加入50ml二氯甲烷稀释,用饱和氯化钠溶液洗涤两次后,经无水硫酸镁干燥、浓缩所得到的粗品,溶于10ml无水甲醇中,氮气保护下,搅拌加入催化量固体甲醇钠(32mg,0.6mmol),并在氮气保护下室温搅拌3小时,加入Dowex50-X8氢型阳离子交换树脂20克,搅拌30分钟后过滤并将树脂用20ml甲醇充分洗涤,合并滤液与洗涤液,浓缩后经硅胶柱层析(梯度洗脱,洗脱剂配比为甲酵氯仿=1:9-2:8)得到330mg黄色固体化合物C(淫羊藿次苷II),收率49%;硅胶柱层析得到的产物还可以用甲醇/乙醚/石油醚混合溶剂进行重结晶得到纯度>98%的高纯度淫羊藿次苷II。淫羊着次苷IICIMS数据为m/z=515.2[M+H]+,^-NMR(400MHz,DMSO-d6)数据为50.79(d,J=6Hz,3H,Rha-Me),1.63,1.68(2s,6H,Me2C=),3.03(dd,1H,Rha-H5),3.14(dd,1H,Rha-H4),ca3.4(m,2H,ArCH2),3.47(br,1H,Rha-H3),3.85(s,3H,4,-OMe),3.98(br,1H,Rha-H2),5.15(brt,J=7Hz,1H,CH=),5.26(brs,1H,Rha-Hl),6.31(s,1H,H6),7.12(d,J=9Hz,2H,H3',5,),7.86(d,J=9Hz,2H,H2',6,),12.52,(brs,1H,5-OH)实施例4合成化.合物D:淫羊藿苷(Icariin)R、Rham,R2=Glc合成脱水淫羊藿素-3-O-a-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷-7-0-P-四乙酰基-D-唯喃葡萄糖苷xvi:化合物xiii(2.0g,2.8mmol)加入到干燥的吡啶(30ml)中,搅拌溶解后,再加入硝酸银(0.96mg,5.6mmol)和粉末状4A分子筛(3.0g),室温避光搅拌l小时后,加入oc-溴代三乙酰基-L-吡喃鼠李糖(1.14g,3.2mmol),继续室温避光搅拌48小时后,反应液用200ml氯仿稀释,通过硅藻土过滤除去银盐和分子筛,滤液依次用200mil摩尔/升盐酸和150ml饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,残留物经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油醚=4:6-5:5)得到1.50g黄色固体化合物xvi,收率为55%。合成脱水淫羊藿素-3-0-01七-吡喃鼠李糖苷-7-0-P-D-吡喃葡萄糖苷(淫羊着苷)D:化合物xvi(1.50g,1.54mmol)溶于15ml无水甲醇中,氮气保护下,搅拌加入催化量固体甲醇钠(80mg,1.5mmol),并在氮气保护下室温搅拌3小时,加入Dowex50-X8氢型阳离子交换树脂20克,搅拌30分钟后过滤并将树脂用20ml甲醇充分洗涤,合并滤液与洗涤液,浓缩后经硅胶柱层析(梯度洗脱,洗脱剂配比为甲醇氯仿=1:9-2:8)得到720mg黄色固体化合物D(淫羊藿苷),收率69%;硅胶柱层析得到的产物还可以用甲醇/乙醚/石油醚混合溶剂进行重结晶得到纯度>98%的高纯度淫羊藿苷。淫羊藿苷CIMS数据为m/z=677.2[M+H]+,^-NMR(400MHz,DMSO-d6)数据为50.81(d,J=6Hz,3H,Rha陽Me),1.61,1.69(2s,6H,Me2C=),3.0-3.15,3.27-3.35,3.38-3.46(total7H,Glc-H2,3,4,5,Rha-H3,4,5),ca3.4(overlappingwiththesignalofH20,m,2H,ArCH2),3.55,3.69(m,each1H,Glc-CH2OH),3.86(s,3H,4,-OMe),4.01(br,1H,Rha-H2),5.01(d,J=7Hz,1H,Glc-Hl),5.19(brt,J=7Hz,1H,CH=),5.41(brs,1H,Rha-Hl),6.61(s,1H,H6),7.12(d,J=9Hz,2H,H3,,5,),7.88(d,J=9Hz,2H,H2,,6,),12.53,(s,1H,5-OH)实施例S基本反应同实施例1,不同的是1)合成氯甲基苯甲醚ii:将苯甲醇(108g,1.0mol)与多聚甲醛(45g,按HCHO计L5mol)混合,室温下快速通入盐酸气并剧烈搅拌2小时,停止搅拌后混合物分层,分出上层有机相,加入500ml石油醚,无水硫酸镁干燥l小时后滤出,加入少量无水氯化钙并浓缩得到油状物质。减压蒸馏得到无色液体化合物ii83g(70-72°C,3mmHg),收率53%。2)合成氰甲基苯甲醚iii:向化合物ii(83g,0.53mol)溶于1L乙醚所得的溶液中加入氟化亚铜(90g,1.0mol),加热回流下搅拌反应24小时,过滤除去铜盐,将滤液浓缩得到油状物质,减压蒸馏得到无色液体化合物Hi48g(80-84°C,3mmHg),收率62%。3)合成2-苯甲氧基-1-(2,4,6-三羟基)苯甲酮iv:间苯三酚(25g,0.2mol)与化合物iii(48g,0.33mol)在室温下溶于200ml干燥的乙醚,加入催化剂二氯化锌(8g,60mmo1),向溶液中持续快速通入盐酸气室温搅拌反应3小时,然后停止通入盐酸气,将体系密闭再在室温搅拌16小时,经过滤并用100ml乙醚洗涤得到44g粉红色固体化合物iv,收率81%,可直接用于下一步反应。4)合成2-苯甲氧基-l-(2-羟基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮v:化合物iv(44g,0.16mol)与二异丙基乙胺(83ml,0.48mol)在室温下溶于200ml二氯甲烷中,在冰浴保持0。C下搅拌并逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(72g,0.48mol)溶在100ml二氯甲烷中得到的溶液,滴加完毕后撤去冰浴,升至室温,搅拌4小时后,加入500mll摩尔/升盐酸,分出二氯甲烷相,水相再用3x200ml二氯甲烷提取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液'洗涤后,经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩后,硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚=5:95-10:90)得到72g无色油状化合物v,收率90%。5)合成2-苯甲氧基-l-(2-对甲氧基苯甲酰氧基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮vi:化合物v(72g,0.14mol)溶于1L二氯甲烷中,在0°C向该溶液中依次加入对甲氧基苯甲酸(42g,0.28mol)、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(8.8g,0.07mol)、对甲苯磺酸(12g,0.07mol)以及l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(81g,0.42mol),加完后升至室温搅拌30小时,再加入500ml二氯甲烷,用1L1摩尔/升盐酸分两次洗涤,再用饱和氯化钠溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚=10:90)得到78g浅黄色油状化合物vi,收率88%。6)合成3-0-苄基-5-0-叔丁基二甲基硅烷基-4,-甲基山奈酚vii:化合物vi(78g,0.12mol)溶于800ml吡啶中,向该溶液中加入无水碳酸钾(100g,0.72mol),所得到的混合物在剧烈搅拌下加热回流2小时,加入2L饱和氯化铵溶液,用3x500ml乙酸乙酯提取,有机相合并后经饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥、滤出浓缩得到43g粗品化合物vii,不经纯化直接用于下一步反应。7)合成3-苄基-4,-甲基山奈酚viii:43g上一步得到的粗品化合物vii溶于500ml二氯甲烷中,在室温搅拌下加入四正丁基氟化铵(47g,0.18mol),加完继续撹拌2小时,向溶液中加入500ml二氯甲烷稀释,用饱和氯化钠溶液洗涤两次后,经无水硫酸镁干燥、浓缩后,用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚=2:8-4:6)得到30g黄色固体化合物viii,上述6,7两步总收率为64%。8)合成4'-甲基山奈酸ix:化合物viii(30g,77mmol)溶于500ml甲醇/乙酸乙酯等体积混合溶剂中,加入氧化铂催化剂0.5g,在油浴保持401C,氢气气氛下充分搅拌6小时,经过滤除去钯炭,浓缩得到21.7g黄色固体化合物ix,收率94%。该黄色固体不必纯化可以直接用于下一步反应。9)合成3,7-二-0-(甲氧基甲'墓)-4,-甲基山奈酚x:化合物ix(21.7g,72mmol)与三乙胺(40ml,0.29mol)溶于300ml干燥的二氯甲烷中,冰浴冷却到O'C,充分搅拌下逐滴加入氯甲基甲醚(23g,0.29mol),加入完毕后撤去冰洛,在室温继续搅拌6小时,缓慢加入500m10.5庫尔/升盐酸,分离出二氯甲烷相,水相用2x300ml二氯甲烷提取后,合并有机相,分别用500ml饱和碳酸氢钠水溶液和500ml饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩,得到25g黄色固体,为粗品化合物x,该组品未经纯化可直接用于下一步反应。10)合成3,7-二-0-(甲氧基甲基)-5-0-异戊烯基-4,-甲基山奈酚xi:上一步得到的25g化合物x粗品溶于200ml乙腈中,依次加入无水碳酸钾(30g,0.22mo1)、催化剂18-冠-6(1.0g,4mmol),在充分搅拌下缓慢加入溴代异戊烯(33g,0.22mol),加完后室温搅拌12小时,在旋蒸上蒸去大部分乙腈,加入500ml乙酸乙酯稀释,然后加上冰洛,搅拌下小心地加入500ml0.5摩尔/升稀盐酸使碳酸钾全部溶解,分出乙酸乙酯相,水相再用2x200ml乙酸乙酯提取,合并有机相,依次用500ml饱和碳酸氢钠水溶液和500ml饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,得到的粗品用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚=5:95-2:8)得到16.4g黄色固体化合物xi,上述9,10两步总收率为50%。11)合成3,7-二-0-(甲氧基甲基)脱水淫羊藿素xii:化合物xi(5g,llmmo1)溶于200mlN,N-二甲基苯胺中,置于微波反应器(微波源频率2450MHz)中,在功率为800W的微波辐照下搅拌40分钟,冷却后将反应液用300ml水稀释,冰浴下缓慢加入6摩尔/升盐酸酸化直至溶液pH值为3,将酸化的反应液用600ml乙酸乙酯分三次提取,合并有机相,用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次,经无水硫酸镁干燥、浓缩后得到4.0g粗品化合物xii,直接进行下一步反应后再进行分离纯化。'12)合成脱水淫羊藿素A:上步得到的4.0g粗品化合物xii溶于200ml四氬呋喃中,加入l摩尔/升稀盐酸50ml,加热回流搅拌2个小时,反应液用500ml乙酸乙酯分三次提取,合并有机相,用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次,经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后得到的粗品用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油醚=1:9-2:8)得到1.86g黄色固体化合物A,上述11,12两步总收率为46%。其质谱与核磁图谱数据与实施例1中所得的该化合物质谱及核磁图谱数据相同。实施例6基本反应同实施例2,不同的是合成脱水淫羊藿素-7-0-P-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷xiii:化合物A(1g,2.7mtiiol)加入到干燥的喹啉(20ml)中,搅拌溶解后,再加入碳酸银(0.8g,3.0mmo1)和粉末状4A分子筛(2.0g),室温避光搅拌1小时后,加入oc-溴代四乙酰基-D-吡喃葡萄糖(1.70g,4.0mmol),继续室温避光搅拌24小时后,反应液用100ml氯仿稀释,通过硅藻土过滤除去银盐和分子筛,滤液依次用100mll摩尔/升盐酸和lOOml饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,残留物经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油醚=2:8-4:6)得到0.85g黄色固体化合物xiii,收率为45%。合成脱水淫羊藿素-7-0-P-D-吡喃葡萄糖苷(淫羊藿次苷I)B:化合物xiii(0.85g,1.2mmol)溶于5ml无水甲醇+10ml干燥的氯仿中,氮气保护下,搅拌加入催化量固体甲醇钠(20mg,0.4mmo1),并在氮气保护下室温搅拌6小时,加入Dowex50-X8氢型阳离子交换树脂20克,.搅拌30分钟后过滤并将树脂用20ml甲醇充分洗涤,合并滤液与洗涤液,浓缩后经硅胶柱层析(梯度洗脱,洗脱剂配比为甲醇氯仿-5:95-10:90)得到510mg黄色固体化合物B(淫羊藿次苷1),收率80%,其质谱与核磁图谱数据与实施例2中所得的该化合物质谱及核磁图谱数据相同。实施例7基本反应同实施例3,不同的是合成7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素化xiv:化合物A(lg,2.7mmol)与三乙胺(1.1ml,8.0mmol)在室温下溶于15ml二氯甲烷中,在冰洛保持(TC下搅拌并逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(600mg,4.0mmol)溶在5ml二氯甲烷中得到的溶液,滴加完毕后撤去冰浴,升至室温,搅拌2小时后,加入5011110.5摩尔/升盐酸,分出二氯甲烷相,水相再用3x20ml二氯甲烷提取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤后,经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩后,硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油醚=5:95-10:90)得到1.08g黄色固体化合物xiv,收率83%;合成7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素-3-0-a-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷xv:化杏物xiv(1.08g,2.2mmol)加入到干燥的喹啉(20ml)中,搅拌溶解后,再加入碳酸银(0.67g,2.5mmol)和粉末状4A分子筛(2.0g),室温避光搅拌l小时后,加入a-溴代三乙酰基-L-吡喃鼠李糖(1.17g,3.3mmol),继续室温避光搅拌24小时后,反应液用100ml氯仿稀释,通过硅藻土过滤除去银盐和分子筛,滤液依次用100ml1摩尔/升盐酸和100ml饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,残留物经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油醚=2:8-3:7)得到1.17g黄色固体化合物xv,收率为69%。合成脱水淫羊藿素-3-0-a-L-吡喃鼠李糖苷(淫羊藿次苷II)C:化合物xv(1.17g,1.54mmo1)溶于10ml干燥的二氯甲烷中,在室温搅拌下加入四正丁基氟化铵(600mg,2.3mmol),加完继续搅拌6小时,向溶液中加入50ml二氯甲烷稀释,用饱和氯化钠溶液洗涤两次后,经无水硫酸镁干燥、浓缩所得到的粗品,溶于5ml无水甲醇+101111氯仿中,氮气保护下,搅拌加入催化量固体甲醇钠(20mg,0.4mmol),并在氮气保护下室温搅拌6小时,加入Dowex50-X8氢型阳离子交换树脂20克,搅拌30分钟后过滤并将树脂用20ml甲醇充分洗涤,合并滤液与洗涤液,浓缩后经硅胶柱层析(梯度洗脱,洗脱剂配比为甲醇氯仿=1:9-2:8)得到460mg黄色固体化合物C(淫羊藿次苷II),收率58%,其质谱与核磁图谱数据与实施例3中所得的该化合物质谱及核磁图谱数据相同。实施例8基本反应同实施例4,不同的是合成脱水淫羊藿素-3-O-a-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷-7-0-P-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷xvi:化合物xiii(2.0g,2.8mmol)加入到干燥的喹啉(30ml)中,搅拌溶解后,再加入硝酸银(0.8mg,3.0mmo1)和粉末状4A分子筛(3.0g),室温避光搅拌l小时后,加入oc-溴代三乙酰基-L-吡喃鼠李糖(2.00g,5.6mmol),继续室温避光搅拌24小时后,反应液用200ml氯仿稀释,通过硅藻土过滤除去银盐和分子筛,滤液依次用200ml1摩尔/升盐酸和150ml饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后,残留物经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱,洗脱剂配比为丙酮石油醚=4:6-5:5)得到1.31g黄色固体化合物xvi,收率为48%。合成脱水淫羊奢素-3-0-01丄-吡喃鼠李糖苷-7-0-P-D-吡喃葡萄糖苷(淫羊審苷)D:化合物xvi(1.31g,1.35mmol)溶于5ml无水甲醇+10ml氯仿中,氮气保护下,搅拌加入催化量固体甲醇钠(30mg,0.6mmol),并在氮气保护下室温搅拌6小时,加入Dowex50-X8氢型阳离子交换树脂20克,搅拌30分钟后过滤并将树脂用20ml甲醇充分洗涤,合并滤液与洗涤液,浓縮后经硅胶柱层析(梯度洗脱,洗脱剂配比为甲醇氯仿=1:9-2:8)得到485mg黄色固体化合物D(淫羊藿苷),收率53%,其质谱与核磁图谱数据与实施例4中所得的该化合物质谱及核磁图谱数据相同。虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基本上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。权利要求1.一种制备结构式(I)的淫羊藿苷类化合物的全合成方法,id="icf0001"file="A2006101653540002C1.gif"wi="83"he="45"top="36"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中,R1为H,R2为H,其特征在于包括如下步骤1)4’-甲基山奈酚与氯甲基甲醚及有机碱按摩尔数比为1∶3~4∶3~4混合,以二氯甲烷为溶剂,在0~30℃反应6~18小时,得到3,7-二-O-(甲氧基甲基)-4’-甲基山奈酚;2)3,7-二-O-(甲氧基甲基)-4’-甲基山奈酚与溴异戊烯、无水碳酸钾以及催化剂18-冠-6以摩尔数比为1∶1.5~3∶1.5~3∶0.05~0.1混合,在丙酮或乙腈溶剂中,在10~30℃反应12~18小时,得到3,7-二-O-(甲氧基甲基)-5-O-异戊烯基-4’-甲基山奈酚;3)3,7-二-O-(甲氧基甲基)-5-O-异戊烯基-4’-甲基山奈酚以N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺为溶剂,在微波反应器中,500~800W功率微波辐照下反应30~60分钟,得到3,7-二-O-(甲氧基甲基)脱水淫羊藿素粗品;4)3,7-二-O-(甲氧基甲基)脱水淫羊藿素与浓度为1~2摩尔/升盐酸以摩尔数比为1∶4~10混合,在极性溶剂中,在20~65℃反应2~18小时,经提取、浓缩并柱层析和重结晶得到脱水淫羊藿素。2.根据权利要求l所述的方法,其特征在于所述的4,-甲基山奈酚由以下方法合成1)苯甲醇与多聚甲醛按摩尔数比1:1~1.5混合,通入盐酸气在0-30℃反应2~4小时,得到氯甲基苯甲醚;2)氣甲基苯甲醚与氰化亚铜按摩尔数比1:12混合,在乙醚中加热回流反应24~48小时,得到氰甲基苯甲醚;3)银甲基苯甲醚与间苯三酚及路易斯酸催化剂按摩尔数比为1~2:1:0.10.3混合,在乙醚溶剂中持续通入盐酸气,室温反应24小时,然后密闭再在室温反应12~24小时,经过滤得到2-苯甲氧基-1-(2,4,6-三羟基)苯甲酮;4)2-苯甲氧基-1-(2,4,6-三羟基)苯甲酮与叔丁基二甲基氯硅烷及有机碱以摩尔数比为1:2-3:2-3混合,以二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂,在0-30℃反应4-6小时,得到2-苯甲氧基-1-(2-羟基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮;5)2-苯甲氧基-1-(2-羟基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮与对甲氧基苯甲酸、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N-二甲基氨基吡啶及对甲苯磺酸按摩尔数比为L1.2-2:2-3:0.3~0.5:0.3~0.5混合,以二氯甲烷为溶剂,在0~30℃下反应24~48小时,得到2-苯甲氧基-l-(2-对甲氧基苯甲酰氧基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮;6)2-苯甲氧基-l-(2-对甲氧基苯甲酰氧基-4,6-二(叔丁基二甲基硅烷氧基))苯甲酮与无水碳酸钾按摩尔数比为1:3-6混合,在吡啶中加热回流反应1~2小时,得到3-0-苄基-5-0-叔丁基二甲基硅烷基-4'-甲基山奈酚;7)3-0-节基-5-0-叔丁基二甲基硅烷基-4'-甲基山奈酚与四正丁基氟化铵按摩尔数比为1:1-1.5混合,以二氯甲烷为溶剂,在0~30℃反应24小时,得到3-苄基-4'-甲基山奈酚;8)3-节基-4'-甲基山奈酚与钯或铂催化剂以重量比为1:0.02~0.10混合,在醇/乙酸乙酯等体积混合溶剂中,通入氢气在1540℃下反应6~18小时,得到4'-甲基山奈酚。3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述的路易斯酸催化剂包括无水三氯化铝或二氯化锌。4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。5.根据权利要求24任意一项所述的方法,其特征在于所述的钯催化剂为5~10%的碳载钯或碳载氢氧化钯,铂催化剂为氧化铂或5~10%的碳载铂,所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。6.根据权利要求15任意一项所述的方法,其特征在于所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈。7.根据权利要求16任意一项所述的方法,其特征在于,结构式(I)中R1=H,R2=Glc时,其制备方法为脱水淫羊藿素与alpha-溴代四乙酰基-D-吡喃葡萄糖及银盐以摩尔数比为1:1.1~1.5:1.5~3混合,在吡啶或喹啉溶剂中,在10-30℃避光反应18~48小时,得到脱水淫羊奢素-7-O-belta-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷;脱水淫羊藿素-7-O-belta-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷与催化剂甲醇钠或甲醇钾以摩尔数比为1:0.2-0.5混合,在甲醇或甲醇的混合溶剂中,室温下反应2-6小时,用强酸型阳离子交换树脂酸化、提取、柱层析得到淫羊奢次苷I。8.根据权利要求16任意一项所述的方法,其特征在于,结构式(I)中R1=Rham,R2=H时,其制备方法为脱水淫羊藿素与叔丁基二甲基氯硅烷及有机碱以摩尔数比为1:1~1.5:2~3混合,以二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂,在0-30℃反应46小时,得到7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素化,所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶;7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素化与alpha-溴代三乙酰基-L-吡喃鼠李糖及银盐以摩尔数比为1:1.1-1.5:1.5~3混合,在吡啶或喹啉溶剂中,在10-30℃避光反应18-48小时,得到7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素-3-O-alpha-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷;7-0-叔丁基二甲基硅烷基脱水淫羊藿素-3-O-alpha-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷与四正丁基氟化铵按摩尔数比为1:1~1.5混合,以二氯甲烷为溶剂,在030℃反应612小时,经提取、浓缩后所得到的粗品,再溶于甲醇或甲醇的混合溶剂中,加入0.2~0.5倍的催化剂甲醇钠或甲酵钾,在室温下反应2~6小时,用强酸型阳离子交换树脂酸化、提取、柱层析得到淫羊藿次苷II。9.根据权利要求7所述的方法,其特征在于结构式(I)中R1Rham,R2=Glc时,其制备方法为脱水淫羊藿素-7-O-β-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷与α-溴代三乙酰基-L-吡喃鼠李糖及银盐以摩尔数比为1:1.5~2.0:1.5~3混合,在吡嗖或喹啉溶剂中,在10~30°C避光反应18~48小时,得到脱水淫羊藿素-3-0-α-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷-7-O-β-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷;脱水淫羊藿素-3-0-a-三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷-7-O-P-四乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷与催化剂甲醇钠或甲醇钾以摩尔数比为1:0.4~0.8混合,在甲醇或甲醇的混合溶剂中,在室温下反应26小时,经酸化、提取得到淫羊藿苷。10.根据权利要求7、8或9所述的方法,其特征在于所述的银盐为硝酸银、碳酸银或氧化银,所述甲醇混合溶剂为甲醇/二氯甲垸或甲醇/三氯甲烷混合溶剂。全文摘要本发明提供了一种制备结构式(I)的淫羊藿苷类化合物的全合成方法,其中,R<sup>1</sup>为H或Rham,R<sup>2</sup>为H或Glc,该方法采用微波引发的Claisen重排反应,高选择性地在黄酮环上定位引入异戊烯基,提高了总体收率,使其原料易得、收率较高,适合工业化生产,解决目前该类化合物仅能够由中草药浸膏中效率极低的提取分离制备的问题。文档编号C07D311/30GK101205223SQ20061016535公开日2008年6月25日申请日期2006年12月18日优先权日2006年12月18日发明者崔丽妍,洁张,朱轶才,李毅林申请人:李毅林
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1