C5a受体拮抗剂的制作方法

文档序号:3557185阅读:795来源:国知局
专利名称:C5a受体拮抗剂的制作方法
专利说明C5a受体拮抗剂 本发明涉及C5a受体拮抗剂及其用途。
除适应性免疫系统以外,存在另一个发展更加成熟的用于抵御感染的系统。该系统称为补体系统并且由超过30种可溶的和膜结合的蛋白质组成。所述补体系统可以不同适应性免疫系统激活,或者和适应性免疫系统一起激活,以除去例如致病细菌。所述补体系统的不受控制的激活或不充分的调整涉及许多炎性疾病,像感染性休克、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥反应、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、系统性红斑狼疮(SLE)、和肾小球肾炎。公布了许多关于补体系统和疾病之间关系的综述(例如,Kirschfink 1997 Immunopharmacology 3851-62;Markides 1998Pharmacological Reviews 5059-87,Walport 2001 The New England Journalof Medicine 3441140-1144,Walport 2001 The New England Journal ofMedicine 3441058-66)。
补体系统的激活经由三个不同的途径发生。它们称为经典的、备选的、和甘露糖结合的凝集素(MBL)方法。全部途径经由连续加工并因而激活蛋白酶的前体形式(pro-forms)而进行。因为每个激活的蛋白酶可以裂解并因此激活下一个前体形式,获得初始反应的放大。这类似于凝固级联。由Sim和Laich给出了关于补体系统的综述(2000 Biochemical SocietyTransactions 28545-550)。
在补体激活后产生的最重要的蛋白质的一些是C3a、C3b、C5a、和C5b。将更详细地论述这些蛋白质。
C3b是补体级联系统的中心蛋白酶,C5转变酶,的必要部分。C3b是来自补体激活的经典和备选途径两者的C5转变酶的部分。MLB途径也经由经典途径的转变酶进行。C5转变酶负责补体级联系统的发展并且催化C5的裂解。另外,C3b共价结合到例如细菌的表面,所述细菌因而更易于巨噬细胞的吞噬作用。对于免疫复合物清除描述了类似的方法。
C3a是在C3裂解时除C3b之外产生的较小片段。C3a是相对弱的趋化因子并且属于过敏毒素。
C5b在C5裂解时形成。该裂解产物是膜攻击复合物(MAC)形成的起始点。MAC形成穿透细菌和内源细胞的质膜的孔。由于所述孔形成,可以将穿孔的细胞溶解。
C5a是血浆蛋白质C5的α-链的74个氨基酸的N-端裂解产物并且由C5转变酶的活性释放。C5a通过它的受体以高亲和性结合,并且触发许多促炎作用,所述受体称为C5a受体C5aR1或CD88。它是最有效趋化因子的一种并且类似于C3a属于过敏毒素。可以在许多细胞上发现C5aR。特别在嗜中性粒细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、和内皮细胞上发现了该受体。
认为C5a释放直接或间接地对许多疾病负责。实例通常是败血症(Huber-Lang等.2001 Faseb Journal 15568-570),多发性硬化(Mullerladner等.1996 Journal of Neurological Science 144135-141),再灌注损伤(Riley等.2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120350-358),银屑病(Bergh等.1993 Archives of Dermatological Research 285131-134),类风湿性关节炎(Woodruff等.2002 Arthritis and Rheumattism 462476-85)和免疫复合体相关的疾病(等.1999 Journal of Immunology 163985-994)。在K_hl(2001 Molecular Immunology 3851-62)中发现关于C5a相关疾病的综述。
虽然显然C5a对炎性疾病的许多症状负责,但是直到今天还没有直接针对受体和它的配体之间相互作用的药物是被批准。C5aR是特别感兴趣的目标。由于发现缺少受体的小鼠不显示与众不同的表型,这特别是所述情况(Hopken等.1996 Nature 38386-89)。这指的是具有其防御病原体的有效功能(MAC形成)的补体级联系统和免疫复合物清除仍可以以不受阻碍的方式进行,即使当所述受体完全失活时。
特定的C5a受体拮抗剂的开发也作为C5aR拮抗剂参考于此,是过去计划的一部分。其中,已经寻找了小分子。这样的分子实例是L-156602(Merck),RPR120033(Rhone-Poulenc),W-54011(Mitsubishi Pharma),和NGD 2000-1(Neurogen)。当前已知的分子量<500g/mol的全部抑制剂具有下列缺点的至少一种低专一性、激动(agonistic)性质、太低的亲和性、不良的溶解度、不充分的代谢稳定性、或P450酶类的抑制。
C5aR抑制剂开发的另一个方法是基于重组蛋白质的使用。基于拮抗剂的这种蛋白质的实例是CGS 32359(Ciba-Geigy,Pellas等.1998 Journal ofImmunology 1605616-5621),ΔpIII-A8(Heller等.1999 Journal ofImmunology 163985-994)并且可以是重组体或非重组体来源的抗体(Huber-Lang等.2001 Faseb Journal 15568-570)。这些C5aR拮抗剂是蛋白质,并因此在生产中是昂贵的。它们具有相对高的亲和性和专一性,但是具有显著的免疫原性的缺点。另外,可以仅通过成本高的程序诸如注射而有效施用蛋白质。
将C5a的C-端序列信息用于肽C5aR拮抗剂的开发。由于更低的生产成本、减少的免疫原性、和高血浆稳定性,作为治疗上可使用的C5aR拮抗剂的肽是比蛋白质治疗剂有利的。另外,它们比大部分当前已知的小分子更专一的。在文献中描述了许多肽拮抗剂。几乎全部C5aR拮抗剂的共同特征是它们在C5a的C-端中的来源。这些肽C5aR拮抗剂或部分激动剂的实例可以在下列专利和专利申请中发现US 4,692,511,US 5,663,148,WO 90/09162,WO 92/11858,WO 92/12168,WO 92/21361,WO 94/07518,WO 94/07815,WO 95/25957,WO 96/06629,WO 99/00406和WO 99/13899,WO 03/033528。在De Martino等.(1995 Journal of Biological Chemistry 27015966-15969)中,进行了肽C5aR拮抗剂中C-端精氨酸重要性的结构解释的首次尝试。在15967页上表明,C-端精氨酸对于所述肽的亲和性和活性是非常重要的。指出,正电荷胍盐基团和羧基的负电荷对于精氨酸的亲和性改善性质是重要的。还表征了两种残基的影响(15966页),其中胍盐基团对与所述受体的能量释放接触负责,而游离的羧基消除了所述受体的Arg-206的干扰。
几乎全部迄今为止描述的C5aR结合肽在C端具有正电荷的氨基酸精氨酸。这些肽的序列发表在科学文献(Finch等.1999 Journal of MedicinicalChemistry 421965-1974;Wong等.1999 IDrugs 2686-693;Psczkowski等.1999 Pharmacology 1281461-1466)和上面列举的专利申请和专利中。
在WO 90/09162 38中,提出了肽抑制剂连同它们的IC50值(实施例2,13,23,31,91,106,111,117,131,150,165,182,188,202,213,220,229,245,247,249,279,282,295,296,305,316,338,348,377,402,404,409,421,424,432,445,455,460)。这些肽中,37种肽具有C-端精氨酸并且只有一种肽具有不同的C-端氨基酸(酪氨酸,实施例305)。WO 90/09162的实施例305的氨基酸序列是Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-ala-Tyr-OH并且对于结合显示IC50值为0.17μM。相比于所述的具有C端Arg的其它肽,这在亲和性上下降超过10倍(例如,IC50值分别为0.012μM和0.011μM的Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl(D)ala-Arg-OH(实施例296)和(N-Ethyl)Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl(D)ala-Arg-OH(实施例402))。在该申请所用的功能测定中,含有酪氨酸的化合物显示IC50值为1.3μM。功能测定对于体内活性一般比结合测定更具预言性。因而变清楚的是,酪氨酸作为C-端氨基酸的使用不产生可以用于开发药物上可使用的C5aR拮抗剂的肽。这对于作者也可能是不进一步描述含有酪氨酸的肽和它们的活性值的原因。
在WO 92/12168中,描述了另外20种肽以及它们的IC50值(结合到C5aR)。这些肽中的19种具有可以是D或L形式的末端精氨酸。一种肽具有可以经由疏水性相互作用而相互作用的C端苯基丁酰基残基。该肽(实施例170)具有序列(N-甲基)Phe-Lys-Pro-cha-Phe-苯基丁酰基并且据说具有仅2.6μM的IC50值,其看起来不足以用作药物。由此申请的C端精氨酰和苯基丁酰基之间的直接比较是不可能的,因为直接可比较的结构不是公开的。WO92/12168的实施例105((N-甲基)Phe-Lys-Pro-cha-ψ{CH2-N(CH2CH2C6H5)}-Arg-OH)是与实施例170相比最适合的化合物。该六聚物的IC50值是0.36μM。这指的是Arg的置换也导致该实施例中的活性减少。
在WO 94/07518的22个提供IC50值的实施例之中,全部肽具有C端精氨酸。
在WO 90/09162、WO92/12168、和WO 94/07518中显示的IC50值是由用来自多形核嗜中性粒细胞的离析膜(PMN膜)的测量获得的,因为在这些实验进行时,不能产生C5a超表达的细胞。来自这些测量的结果不反映所述化合物对于全部细胞的亲和性。所述化合物对于全部细胞上的受体具有减少的亲和性(Kawai等.1991 Journal of Medicinal Chemistry 342068-71;Rollins等.1988 Journal of Biological Chemistry 263520-526)。然而,测量生物活性是更有意义的,而不是测量拮抗剂对于受体的结合。通常这样的功能测定法用于G蛋白质偶联的受体。
在国际专利申请WO 95/25957和WO 96/06629中介绍的IC50值已知的实施例,无任何例外地是含有C端精氨酸的肽。这对于Wong等(Wong等.1998 Journal ofMedicinal Chemistry 413417-3425)和Finch等(Finch等.1999 Journal ofMedicinal Chemistry 421965-1974)的论文也是正确的。在这些论文6和31中,分别描述了直链的环状的6或7-聚物的肽。
在WO 99/00406中,描述了许多环状的和直链的肽抑制剂。它们的共同特征是C端精氨酸。描述在WO 99/00406中的药效团的模型直接对着所需要的由精氨酸实现的正电荷(WO 99/00406第12页,13ff行)。
C端精氨酸对于天然产生的C5a中的活性也是至关重要的。取决于使用的测定系统,当该精氨酸由羧肽酶裂解去时(C5a-desArg),激动效力减少10至1000倍(Gerard und Gerard 1994 Annual Reviews in Immunology12775-808)。
在WO 03/033528中报道了分子Ac-Phe[Orn-Pro-cha-Trp-Arg](化合物1)中的多种氨基酸的单替换。对于用高精氨酸(化合物44)、瓜氨酸(化合物45)、赖氨酸(Verbindung 47)、或刀豆氨酸(化合物47)置换Arg,描述了对C5aR亲和性的减少和拮抗效力的减少。报道的作为亲和性量度的IC50值分别是1.36μM(44)、6μM(45)、和24μM(47)。对于刀豆氨酸没有报道IC50值。这指出由于这些精氨酸取代,对于C5a受体亲和性显著减少(1的IC50是0.45μM)。除带电荷的精氨酸取代(高精氨酸和赖氨酸)之外,特别是,在由无电荷的瓜氨酸(6μM)交换带电荷的精氨酸(0.45μM)时结合强度的强烈减少是显著的。拮抗活性减少得更多(Arg0.028μM,Cit0.690μM)。因而由下列事实强调了正电荷的重要性,胍盐基团(Arg)和脲基团(Cit)是生物电子等排体并且需要可比较的空间。这也反映了,侧链尺寸本身不足以作为预测活性的判据。WO 03/033528提出了,精氨酸(1)置换成瓜氨酸(45)产生具有据说显著拮抗性质的化合物(第44页,28ff行)。然而,对于显著的替代的截止比率(cut off rate)是任意选择的,显著的24倍活性下降强调了现有技术中肽C5aR拮抗剂的C端精氨酸的众所周知的重要性。顺便地,含有瓜氨酸的肽45是唯一的在生理条件下没有正净电荷的肽,并且对于所述肽,在WO 03/033528中报道了结合值和拮抗活性。
在Morikis和Lambris的综述(2002 Biochemical Society Transactions301026-1036)中,强调了精氨酸对于激动剂和拮抗剂对C5a受体亲和性的重要性。
很明显,现有技术的教导,对于具有显著抑制活性的肽和肽模拟的C5a配体(IC50<200nM)需要位于C-末端的正电荷。该电荷通常由精氨酸实现。
本申请涉及的问题是提供C5aR拮抗剂。本发明涉及的另一个问题是提供可以用于疾病治疗的药物,其中C5a受体以构成原因的、间接的和构成症状的方式参与。
在本发明的第一方面中,由一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂解决所述问题,所述化合物具有下列结构
其中, X1是质量(mass)约为1-300的基团,其中X1优选选自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、和R5-CH=N-O-CH2-CO-的组,其中R5和R6各自并独立选自包含H、F、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的组, X2是模仿苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团, X3和X4各自并独立地是间隔基,其中所述间隔基优选选自包含氨基酸、氨基酸类似物和氨基酸衍生物的组, X5是模仿环己基丙氨酸或高亮氨酸单元的生物结合特征的基团, X6是模仿色氨酸单元的生物结合特征的基团, X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团, 在X3和X7之间形成化学键,并且 式(I)中的线-表示化学键,其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、离子键和配位键的组,其中优选所述键是化学键并且更优选所述化学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键。
在一个实施方案中,X3和X7各自是氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸衍生物,其中在X3和X7的至少一个部分参与下在X3和X7之间形成化学键,并且X3和X7的部分各自并独立选自包含所述氨基酸的C端、N端和各自侧链的组。
在一个实施方案中,X1是质量约为1-300的基团,其中X1优选选自包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、 R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-C(NH)-的组,其中R5和R6各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基和取代的芳基的组; X2和X6各自并独立是芳族氨基酸,其衍生物或类似物; X5和X7各自并独立是疏水性氨基酸,其衍生物或类似物。
在一个实施方案中X2、X5、X6和X7各自并独立具有下列结构
其中 X是C(R4)或N, R1是任选存在的,并且如果R1存在则R1是选自包含>N-R1B、>C(R1B)(R1D)和>O的组的基团,其中R1B和R1D各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组; R2是任选存在的,并且如果R2存在则R2是选自包含>C=O、>C=S、>SO2、>S=O、>C=NH、>C=N-CN、>PO(OH)、>B(OH)、>CH2、>CH2CO、>CHF和>CF2的组的基团; R4是基团,其中所述基团选自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的烷基的组; 结构(III)与分子X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X3的部分的结合优选经由R1和R2进行; 各自并独立地对于X2和对于X6,R3是基团,其中所述基团包括芳族基团并且选自包含芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基;和 各自并独立地对于X5和对于X7,R3是基团,其中所述基团包括脂肪族或芳族基团并且优选选自包含烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。
在一个优选实施方案中,在R3和R4参与下形成环。
在一个实施方案中,各自并独立地对于X2和对于X6,R3选自包含苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、1,1-二苯甲基、取代的1,1-二苯甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基、和取代的吲哚基甲基。
在一个实施方案中,各自并独立地对于X5和对于X7,R3选自包含C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-环烷基、取代的C5-C7-环烷基、C5-C7-环烷基甲基、取代的C5-C7-环烷基甲基、环烷基乙基、取代的环烷基乙基、苄基、取代的苄基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲基、丙烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的组。
在一个实施方案中,X1选自包含H、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基-氧羰基、苯基-氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺酰基、2,6-二氧代-六氢-嘧啶-4-羰基和甲基-磺酰基的组。
在一个实施方案中,X2是氨基酸的衍生物,其选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自的衍生物的组;或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-; X6是氨基酸的衍生物,其选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的组;X5是氨基酸的衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物的组;和 X7是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的组。
在一个实施方案中,X1和/或X4包含一个或多个改善水溶性的基团,其中所述水溶性改善基团选自包含羟基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的组。
在本发明的第二方面中,由一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂解决所述问题,所述化合物具有下列结构
其中X1-X3和X5-X7根据第一方面所限定并且其中 X4是环状或非环状的氨基酸,其中所述环状氨基酸选自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氢异喹啉-3-碳酸、四氢异喹啉-1-碳酸、八氢吲哚-2-碳酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、顺-Hyp和反-Hyp的组,并且所述非环状氨基酸选自包含Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自的衍生物和其各自的类似物的组;并且 式(I)中的线-表示化学键,其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、离子键和配位键的组,其中优选所述键是化学键,并且更优选所述化学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键。
在第二方面的一个实施方案中,由X4表示的氨基酸优选选自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氢异喹啉-3-碳酸、四氢异喹啉-1-碳酸、八氢吲哚-2-碳酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的组。
在第二方面的一个实施方案中,X2是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自的衍生物的组; 或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-; X6是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的组; X5是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物的组;和 X7是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的组。
在本发明的第三方面中,由一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂解决所述问题,所述化合物具有下列结构
其中X1-X2和X4-X7根据本发明的第一和/或第二方面所限定,并且其中X3具有下列结构
其中 X是C(R4)或N, R1是任选存在的并且如果R1存在,则R1是选自包含>N-R1B、>C(R1B)(R1D)和>O的组的基团,其中R1B和R1D各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组; R2是任选存在的,并且如果R2存在,则R2是选自包含>C=O、>C=S、>SO2、>PO(OH)、>B(OH)、>CH2、>CH2CO、>CHF和>CF2的组的基团;R4是一个基团,其中所述基团选自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基的组; 结构(IV)与部分X2和X4的结合优选经由R1和R2发生; R3是一个基团,其中所述基团选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基的组; Y是任选存在的,并且如果Y存在则Y是选自包含-N(YB)-、-O-、-S-、-S-S-、-CO-、-C=N-O-、CO-N(YB)-和

的组的基团,其中YB、YB1和YB2各自并独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组。
在第三方面的一个实施方案中,R3是一个基团,其中所述基团选自包含甲基、乙基、丙基、丁基、苄基和

的组;Y是任选存在的,并且如果Y存在则Y是一个基团,其中所述基团选自包含-N(YB)-、-O-、-S-和-S-S-的组,并且YB优选如在前实施方案中所限定。
在第三方面的一个实施方案中,X2是选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸的衍生物;或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-; X6是选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自衍生物的氨基酸的衍生物; X5是选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物;和 X7是选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物。
在本发明的第一至第三方面的任一个的实施方案中,X3是选自包含α-氨基甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鸟氨酸、赖氨酸、高赖氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨基-3-(3-哌啶基)丙酸的组的氨基酸衍生物,并且所述氨基酸是在侧链修饰的。
在本发明的第四方面中,由一种化合物,优选C5a受体拮抗剂解决所述问题,所述化合物优选根据本发明第一至第三方面的任一个,具有下列结构
其中 A选自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH酰基和OH的组, B选自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(杂芳基)、取代的CH2(芳基)、芳基、取代的芳基和杂芳基的组, C1和C2各自并独立选自包含烷基和取代的烷基的组,其中可以在C1和C2之间任选形成键, D选自包含烷基、环烷基、CH2(环烷基)、CH2CH2(环烷基)、CH2Ph(2-Me)和CH2-S-烷基的组, E选自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(杂芳基)的组,F选自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH=CH2、CH-CCH、环己基、CH2环己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的组,Z1选自包含具有n=1、2、3、4的(CH2)nNH,(CH2)3O,(CH2)2O,(CH2)4,(CH2)3,CH2Ph(4-NH)和CH2(4-哌啶基)的组,和 Z3是任选存在的,并且如果Z3存在则Z3选自包含CO和CH2的组。
如式(V)中所描述的根据本发明的化合物的该实施方案的单独部分,可以结合到如下面式(I)的根据本发明的化合物的部分 X1-X2是
X3是
X4是
X5是
X6是
和X7是
在第四方面的实施方案中,A选自包含H、NH2、NHEt、NHAc、和OH的组, B选自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基、CH2萘基、苯基、Ph(4-F)和噻吩基的组, C1选自包含H和甲基的组,C2选自包含甲基和CH2OH的组,或者如果C1和C2由一个键连接,得到的结构选自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-CH2CH(OH)CH2-的组, D选自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、环己基、CH2环己基、CH2CH2环己基、CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的组,E选自包含CH2Ph、CH2Ph(2-Cl)、CH2Ph(3-Cl)、CH2Ph(4-Cl)、CH2Ph(2-F)、CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基和CH2萘基的组, F选自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、CH2CH2-S-Me、CH2CH=CH2、CH2-CCH和环己基的组, Z1选自包含具有n=1,2,3,4的(CH2)nNH、(CH2)3O、CH2Ph(4-NH)和CH2(4-哌啶基)的组,和 Z3是任选存在的,并且如果Z3存在,则Z3选自包含CO和CH2的组。
在本发明的第五方面中,由一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂解决所述问题,其中所述化合物具有下列结构
其中d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一种能量上可获得的构象异构体中构成A、B、C和D的距离并且具有下列值 d1=5.1±1.0_ d2=11.5±1.0_ d3=10.0±1.5_ d4=6.9±1.5_ A和C各自并独立是疏水性基团,其中所述疏水性基团选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的组; B和D各自并独立是芳族或杂芳族基团,其中所述芳族基团优选是芳基,并且优选所述杂芳族基团是杂芳基。
在第五方面的实施方案中,A和C各自并独立选自包含C3-C6-烷基、C5-C7-环烷基、甲硫乙基、甲硫基-叔-丁基、吲哚基、苯基、萘基、噻吩基、丙烯基、丙炔基、羟苯基、吲哚基和咪唑基的组; B选自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羟苯基、吲哚基、和咪唑基的组;和 D选自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羟苯基、吲哚基和咪唑基的组。
在本发明的第六方面中,由一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂解决所述问题,所述化合物具有下列结构
其中 A、B、C和D构成氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸衍生物中的C-α原子, d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一种能量上可获得的构象异构体中构成A、B、C和D的距离并且具有下列值 d1=3.9±0,5_ d2=3.9±0,5_ d3=9.0±1,5_ d4=9.0±1,5_; 其中α-原子由A和C构成的氨基酸各自并独立具有疏水性氨基酸侧链,所述侧链结合烷基-、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或甲硫基-叔-丁基基团; 其中α-原子由B和D构成的氨基酸各自并独立具有芳族或杂芳族氨基酸侧链,所述侧链包含芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基基团。
在第六方面的实施方案中,其α-原子由A构成的氨基酸选自包含C3-C6-烷基、甲硫乙基、丙烯基、丙炔基、R5、甲基-R5和乙基-R5的组,其中R5是选自包含C5-C7-环烷基、苯基、取代的苯基、羟苯基、吲哚基、咪唑基、萘基和噻吩基的组; 其中α-原子由B构成的氨基酸选自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的组,其中R5是选自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羟苯基、吲哚基和咪唑基的组的基团; 其中α-原子由C构成的氨基酸选自包含C3-C6-烷基、R5、甲基-R5和乙基-R5的组,其中R5是选自包含C5-C7-环烷基、苯基、1-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基和S-tBu的基团;和 其中α-原子由D构成的氨基酸选自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的组,其中R5是选自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羟苯基、吲哚基和咪唑基的组的基团。
在本发明的第七方面中,由一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂解决所述问题,所述化合物具有下列结构 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II) 其中 X1是质量约为1-300的基团,其中X1优选选自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH=N-O-CH2-CO-的组,其中R5和R6各自并独立选自包含H、F、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的组, X2是模仿苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团, X3和X4各自并独立地是间隔基,其中所述间隔基优选选自包含氨基酸、氨基酸类似物和氨基酸衍生物的组, X5是模仿环己基丙氨酸或高亮氨酸单元的生物结合特征的基团, X6是模仿色氨酸单元的生物结合特征的基团, X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团, X8是任选存在于结构II中的基团,并且如果存在它选自包含H、NH2、OH、NH-OH、NH-O烷基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、肼基、取代的肼基、氨基氧基、取代的氨基氧基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、氨基酸、氨基酸衍生物和氨基酸类似物的组; 式(II)中的连接线-表示化学键,其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、离子键和配位键的组,其中优选所述键是化学键,并且更优选所述化学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键。
在第七方面的实施方案中,X1是质量约为1-300的基团,其中所述基团优选选自包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-C(NH)-的组,其中优选R5和R6各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基和取代的芳基的组; X2和X6各自并独立是芳族氨基酸、其衍生物或类似物; X5和X7各自并独立地是疏水性氨基酸、其衍生物或类似物。
在第七方面的一个实施方案中,X2、X5、X6和X7各自并独立具有下列结构
其中 X是C(R4)或N, R1是任选存在的,并且如果R1存在,则R1是选自包含>N-R1B、>C(R1B)(R1D)和>O的组的基团,其中R1B和R1D各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组; R2是任选存在的并且如果R2存在则R2是选自包含>C=O,>C=S,>SO2,>S=O,>C=NH,>C=N-CN,>PO(OH),>B(OH),>CH2,>CH2CO,>CHF和>CF2的组的基团; R4是一个基团,其中所述基团选自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的烷基的组; 并且结构(III)结合至X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X8的部分优选经由R1和R2发生; 各自并独立地对于X2和对于X6,R3是一个基团,其中所述基团包含芳族基团并且选自包含芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基的组;和 各自并独立地对于X5和对于X7,R3是一个基团,其中所述基团包含脂肪族或芳族基团并且选自包含烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基的组。
在第七方面的一个实施方案中,在R3和R4的参与下形成环。
在第七方面的一个实施方案中,各自并独立地对于X2和对于X6,R3选自包含苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、1,1-二苯甲基、取代的1,1-二苯甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的组。
在第七方面的一个实施方案中,各自并独立地对于X5和对于X7,R3选自包含C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-环烷基、取代的C5-C7-环烷基、C5-C7-环烷基甲基、取代的C5-C7-环烷基甲基、环烷基乙基、取代的环烷基乙基、苄基、取代的苄基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲基、丙烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的组。
在本发明的任何在前方面并且更优选第七方面的一个实施方案中,X8选自包含H、OR1和NR1R2的组,其中R1和R2各自并独立选自包含H、烷基、芳基、环烷基和芳基烷基的组。
在第七方面的一个实施方案中,X1选自包含H、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基-氧羰基、苯基-氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺酰基、2,6-二氧代-六氢-嘧啶-4-羰基和甲基-磺酰基。
在第七方面的一个实施方案中,X1和/或X4包含一个或多个改善水溶性的基团,其中所述水溶性改善基团选自包含羟基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的组。
在本发明的第八方面中,由一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂解决所述问题,所述化合物具有下列结构 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II), 其中X1-X3和X5-X8根据本发明的第七方面所限定,并且其中 X4是环状或非环状氨基酸,其中所述环状氨基酸选自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氢异喹啉-3-羧酸、四氢异喹啉-1-羧酸、八氢吲哚-2-羧酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、顺-Hyp和反-Hyp的组,并且所述非环状氨基酸选自包含Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自衍生物及其各自类似物的组;并且 式(I)中的连接线-表示化学键,其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、离子键和配位键的组,其中优选所述键是化学键,并且更优选所述化学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键。
在本发明第八方面的一个实施方案中,由X4表示的氨基酸优选选自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-羧酸、四氢异喹啉-3-羧酸、四氢异喹啉-1-羧酸、八氢吲哚-2-羧酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的组。
在本发明的第九方面中,由一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂解决所述问题,所述化合物具有下列结构 X1--X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8(II), 其中X1-X2和X4-X8根据本发明的第七和第八方面所限定,并且其中 X3具有下列结构
其中 X是C(R4)或N, R1是任选存在的并且如果R1存在,则R1是选自包含>N-R1B、>C(R1B)(R1D)和>O的组的基团,其中R1B和R1D各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组; R2是任选存在的,并且如果R2存在,则R2是选自包含>C=O、>C=S、>SO2、>PO(OH)、>B(OH)、>CH2、>CH2CO、>CHF和>CF2的组的基团;R4是一个基团,其中所述基团选自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基的组; 结构(IV)与部分X2和X4的结合优选经由R1和R2发生;R3是选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷基、巯基烷基、取代的巯基烷基、羟烷基、取代的羟烷基、羧基烷基、取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷基、脲基烷基氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基和取代的胍基烷基的组的基团; Y是任选存在的,并且如果Y存在则Y是选自包含H、-N(YB1)-CO-YB2、-N(YB1)-CO-N(YB2)(YB3)、-N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)、-N(YB1)(YB2)、-N(YB1)-SO2-YB2、O-YB1、S-YB1、-CO-YB1、-CO-N(YB1)(YB2)和-C=N-O-YB1的组的基团,其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN、NO2、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组。
在第九方面的一个实施方案中,R3是具有结构-(CH2)m-Y (VII)或-(CH2)m-C6H4-Y (VIII)ist的基团, 其中 m是1、2、3或4; Y是N(R3b)(R3c)或N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4),其中R3b、R3c、YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN和烷基的组。
在第九方面的一个实施方案中,在所述化合物的两部分之间形成环,其中所述化合物的部分各自并独立选自包含YB1、YB2、YB3和YB4的组。
在第九方面的一个实施方案中,在YB2和YB3的参与下形成所述环。
在第九方面的一个实施方案中,Y是 -NH2或
在本发明第七至第九方面的任一个的实施方案中,X2是选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸的衍生物; 或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-; X6是选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-羧酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自衍生物的氨基酸的衍生物; X5是选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-羧酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物;和 X7是选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物。
在本发明的任何方面并优选第七至第九方面的实施方案中,X3是选自包含α-氨基-甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鸟氨酸、赖氨酸、高赖氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨基-3-(3-哌啶基)丙酸的组的氨基酸衍生物,并且所述氨基酸是在侧链衍生的。
在本发明的第十方面中,由一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂,优选第七至第九方面任一项的化合物解决所述问题,所述化合物具有下列结构
其中 A选自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH酰基、取代的NH酰基和OH的组, B选自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(杂芳基)和取代的CH2(芳基)的组,C1和C2各自并独立选自包含烷基和取代的烷基的组,其中在C1和C2之间可以任选形成一个键, D选自包含烷基、环烷基、CH2(环烷基)、CH2CH2(环烷基)、CH2Ph(2-Me)和CH2-S-烷基的组, E选自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(杂芳基)的组,F选自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH=CH2、CH-CCH、环己基、CH2环己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的组,和Z2是-R3-y-,其中R3选自包含H、烷基、和芳基烷基的组,并且Y任选存在的,并且如果Y是存在的,则Y选自包含H,N(YB1)(YB2),N(YB1)C(N-YB2)-N(YB3)(YB4),



的组, 其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN和烷基的组,并且任选在YB1、YB2、YB3和YB4的至少两个参与下形成环,和G选自包含H、OR1和NR1R2的组,其中R1和R2各自并独立选自包含H、烷基、芳基、环烷基和芳基烷基的组。
在第十方面的一个实施方案中,A选自包含H、NH2、NHEt、NHAc、和OH的组, B选自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基和CH2萘基的组,C1选自包含H和甲基的组,C2选自包含甲基和CH2OH的组,或者如果C1和C2由一个键连接,则得到的结构选自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-CH2CH(OH)CH2-的组, D选自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、环己基、CH2环己基、CH2CH2环己基、CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的组, E选自包含CH2Ph、CH2Ph(2-C1)、CH2Ph(3-C1)、CH2Ph(4-C1)、CH2Ph(2-F)、CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基和CH2萘基的组, F选自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、CH2CH2-S-Me、CH2CH=CH2、CH2-CCH和环己基的组, Z2是-R3-y-,其中R3选自包含CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4和CH2-C6H4的组,并且Y选自包含NH2、NHEt、N(Et)2、NH-C(NH)-NH2和

的组,和 G选自包含NH2、NHMe、OH、和H组。
在本发明的该方面中,式(VI)中显示的分子的部分以下列方式与根据式(II)的分子的部分有关 X1-X2是
X3是
X4是
X5是
X6是
X7是
并且X8是G。
在本发明第一至第十方面任一项的一个实施方案中,所述化合物是下列化合物的一种 本发明的第十一方面中,通过包含根据本发明任一方面的至少一种化合物和药学上可接受载体的药物组合物解决所述问题。
在本发明的第十二方面中,通过利用本发明第一至第十方面任一项的至少一种化合物用于制造药物而解决所述问题。
在第十二方面的一个实施方案中,将所述药物用于预防和/或治疗与补体激活有关的病症和/或其中补体系统抑制导致症状缓解的病症。
在第十二方面的一个实施方案中,将所述药物用于预防和/或治疗其中C5a受体单独的抑制或与其它治疗剂组合导致症状缓解的病症。
在第十二方面的一个实施方案中,要治疗的病症和/或症状选自包含自身免疫疾病、急性炎性疾病、损伤、局部炎症、休克和烧伤的组。
在第十二方面的一个实施方案中,要治疗的病症选自包含结节病、感染性休克、出血性休克、全身炎性响应综合征(SIRS)、多器官功能衰竭(MOF)、哮喘、脉管炎、心肌炎、皮肌炎、炎性肠病(IBD)、天泡疮、肾小球肾炎、急性急性呼吸功能不全、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、神经认知功能障碍、烧伤、眼部炎性疾病、全身疾病的局部表现、脉管的炎性疾病、和中枢神经系统的急性损伤的组。
在第十二方面的一个优选实施方案中,眼部的炎性疾病选自包含葡萄膜炎、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑点浮肿、眼天疱疮、角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、和格雷夫斯眼病的组。
在第十二方面的一个备选实施方案中,所述病症是全身性疾病的局部表现,其中所述全身性疾病选自包含类风湿性关节炎、SLE、I型糖尿病、和II型糖尿病的组。
在第十二方面的一个更优选实施方案中,所述表现选自包含在眼部、在脑部或脑中、在脉管、在心脏、在肺部、在肾、在肝、在胃肠道、在脾、在皮肤、在骨骼系统、在淋巴系统中、和在血液中的表现的组。
在第十二方面的一个实施方案中,自身免疫疾病选自包含下列疾病的组斑秃、冷凝集素免疫溶血性贫血、温型抗体免疫溶血性贫血、恶性贫血(比尔默病、艾迪生贫血)、抗磷脂抗体综合征(APS)、颞肌动脉炎、动脉粥样硬化、自身免疫肾上腺炎(艾迪生病)、慢性疲劳综合征(CFIDS)、慢性炎性多发性神经病、丘-施综合征、科根综合征、溃疡性结肠炎、CREST综合征、I型糖尿病、疱疹样皮炎、皮肌炎、纤维肌痛、慢性自身免疫胃炎、古德帕斯彻综合征(抗-GBM抗体相关的肾小球肾炎)、急性热病性多神经炎(GBS;多发性神经根性神经病)、桥本甲状腺炎、自身免疫性自免疫肝炎、特发性肺纤维化、自身免疫性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)、自身免疫性不育、自身免疫性内耳耳聋(autoimmune innener ear deafness)(AIED)、幼年型类风湿关节炎、自身免疫性心肌症、兰-伊综合征、硬化性苔藓、红斑狼疮、莱姆关节炎、胶原性疾病、格雷夫斯病、贝赫切特病、局限性回肠炎、类风湿性脊椎炎、梅尼埃病、赖特病、多发性硬化(MS,脑脊髓炎)、重症肌无力、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性自身免疫(PGA)综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、结节病(贝-伯-绍病)、斯耶格伦综合征、硬皮病、口炎性腹泻、僵人综合征(stiff-man syndrome)、系统性红斑狼疮、大动脉炎、暂时性麸质耐受不良(transiente gluten intolerance)、自身免疫葡萄膜炎、脉管炎和白癜风。
在第十二方面的一个优选实施方案中,脉管的炎性疾病选自包含脉管炎、脉管渗漏和动脉粥样硬化的组。
在第十二方面的一个更优选实施方案中,所述脉管炎选自包含原发性和继发性脉管炎的组。
在第十二方面的一个实施方案中,所述原发性脉管炎选自包含韦格纳病、丘-施综合征和多发性微小脉管炎的组。
在第十二方面的一个实施方案中,所述继发性脉管炎选自通过药物使用诱导的脉管炎和由其它疾病诱导的脉管炎的组。
在第十二方面的一个实施方案中,所述疾病选自包含AIDS、乙肝、丙肝和巨细胞病毒感染的组。
在第十二方面的一个实施方案中,将所述药物用于影响适应性和先天免疫系统或用于这样一种目的。
在第十二方面的一个实施方案中,所述影响是加强,优选是免疫系统的加强。
在第十二方面的一个实施方案中,将所述药物用于外科操作的预防和/或支持。
在第十二方面的一个实施方案中,将所述药物用于预防、支持和/或外科操作的术后治疗,其中所述外科操作选自包含CABG、PACT、PTA、MidCAB、OPCAB、血栓溶解、器官移植、和脉管钳合的组。
在第十二方面的一个实施方案中,将所述药物用于溶解血栓的治疗。
在第十二方面的一个实施方案中,在所述治疗优选透析治疗之前、期间、和/或之后,使用所述药物或将其用在透析的装置中。
在一个实施方案中,将所述药物用于预防移植器官或将要移植器官的器官损害。
在一个实施方案中,将所述药物用于预防或治疗移植排斥反应。
在更进一步的方面中,本发明涉及用于患者治疗的方法,其中所述方法包括根据本发明的一种或数种化合物的施用。所述治疗可以是狭义上的治疗,然而,也可以包括预防性治疗。在所述方法的一个实施方案中,所述方法是CPB(心肺分流术)患者的治疗,通过根据本发明的抑制剂的预防性给药保护所述患者免于神经认知功能障碍。
要治疗的患者优选是哺乳动物,更优选驯养的农业动物、运动动物和宠物,并且最优选人。在优选实施方案中,所述患者是需要这样治疗的患者。在进一步的优选实施方案中,所述患者正在遭受上面提到的可以使用根据本发明的化合物治疗的疾病之一。
本发明首次提供这样的对于C5a受体的拮抗剂,其克服含有正电荷的现有技术的拮抗肽的固有药理学缺点。
本发明基于与现有技术的技术教导相反的意外发现,在生理条件下,特别是在pH为7.4,也可以获得C5a受体的拮抗剂,其在生理条件下不具有正的净电荷和/或其C端氨基酸不具有正电荷。
根据本发明人的理解,从药理学观点,肽中的正电荷是非常不利的。例如,正电荷可以导致组胺释放并引起更低的膜渗透性(见实施例15)。因此,特别需要开发一种不具有正的净电荷的肽拮抗剂(在下文中也称为化合物)。
另外,C端正电荷的避免可以具有进一步的积极作用例如,可以积极影响受体专一性或重要的体内参数像药动学、血浆蛋白质结合或诱变性。
将本发明中公开的化合物在功能测定系统中以初级测定法测试它们的IC50值。优选地,认为全部化合物、肽和肽模仿物具有显著的本发明意义上的抑制活性,在如实施例1中所描述的功能测定系统中,其具有小于200nM的IC50值。
特别地,本发明的化合物是C5a受体拮抗剂。更优选地的是,它们是肽或肽模仿物。而且,本发明基于下列意外发现,根据本发明作为C5a受体使用的化合物具有不带电荷的C端氨基酸、氨基酸衍生物或氨基酸类似物。
根据本发明特别优选的化合物和拮抗剂是下列环状化合物。
然而,与本发明有关,也意外发现直链的,因而结构可弯曲的肽可以如结构固定的环状肽同样是有效的抑制剂。对此的原因可能是C端带电荷的精氨酸由疏水性氨基酸、氨基酸衍生物或氨基酸类似物的取代。
根据本发明的这样的直链肽抑制剂的实施例特别是下表中所示的化合物 从现有技术诸如Finch等.1999 Journal of Medicinical Chemistry 421965-1974;Wong等.1999 IDrugs 2686-693,US 4,692,511,US 5,663,148,WO 90/09162,WO 92/11858,WO 92/12168,WO 92/21361,WO 94/07518,WO 94/07815,WO 95/25957,WO 96/06629,WO 99/00406,和WO 99/13899已知的直链肽相比于WO 99/00406(例如Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-arg],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg],Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-Arg])中描述的环状肽,一般是显著更差的C5a拮抗剂。按照拮抗活性,WO 99/00406中描述的大多数活性直链肽具有序列Me-Phe-Lys-Pro-cha-Trp-arg和0.085μM的IC50(用细胞髓过氧物酶释放测定法用人PMNs测量)。与此相反,可比较的环状肽Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg](也来自WO 99/00406)具有0.012μM的IC50。在WO 99/00406中提到,环状肽的结构柔性减少导致IC50的减少,即改善。这反映在环状-意味着最低的柔性——抑制剂像Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg]和Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-arg]的开发中。
因而,本发明人有意背离现有技术关于本发明至少一个方面的理解,并因此提供了可以用作C5aR拮抗剂的新类别化合物。
本发明首次描述了具有IC50<200nM的肽和肽模仿的C5aR拮抗剂,其在生理pH值(pH7.4)下不具有正的净电荷和/或其C端氨基酸不携带正电荷。利用功能测定法确定IC50值(K_hl 1997 The Anaphylatoxins.InDodds,A.W.,Sim,R.B.(Eds.),ComplementA Practical Approach.Oxford,pp.135-163)。根据本发明的化合物因此可以用作C5aR拮抗剂,尤其是在生理条件下。
根据本发明的化合物确实强调了所述发现,脂肪族、芳族或杂芳族种类的适合的疏水性取代可以代替C5aR结合肽的C端精氨酸。
根据本发明的化合物特别是肽和肽模仿物的另一个特征是直到至少1430nM的浓度在细胞测定中没有激动活性。实施例12显示实施例的结果,所述结果来自利用确定C5aR激动活性的方法测量根据本发明选择的肽。显然,根据本发明的化合物直到最高的使用浓度也不显示任何激动活性。在本发明中,依照本发明的下列化合物是依照本发明的作为纯拮抗剂的肽的实例HOCH2(CHOH)4-C=N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe],H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe],Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf],Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2,Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2,Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2,Ac-Phe-Orn-cha-cha-Bta-Phe-NH2,Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2,Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2,Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Trp-Phe-NH2,Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2,Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2,Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2,Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2。
为了详细分析C5aR拮抗作用和开发化合物Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]的药效团模型,将氨基酸Phe、Trp和Arg用L-丙氨酸取代,将Pro用NMe-丙氨酸取代并且将cha用D-丙氨酸取代(单取代)。将得到的肽用功能测定法分析它们的C5aR拮抗活性(实施例11)。由此方法显而易见的是,Trp、cha、和Phe由甲基的氨基酸侧链的取代导致显著的活性损失(IC50值>30μM)。与之相反,拮抗剂Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]的活性对于具有由NMeAla取代的分子的活性是可比较的(相比于25nM的IC50=20nM)。Ala对于Arg的取代也导致显著的活性损失(IC50=20nM至IC50=5.6μM),尽管如此,这也显著小于对于Trp和Phe的取代。
在肽Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]和类似化合物的另外取代分别产生许多肽和肽模仿物,预料不到的是,其具有显著的活性(实施例11)。尤其是下列肽显示显著的抑制活性Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe],Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Paf],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ppa],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Met],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nva],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Hle],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebd],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eag],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Pmf],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-2Ni],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Thi],H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Phe],HOCH2(CHOH)4-C=N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Phe],Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONHCH2COH(OH)CH2OH)-cha-Trp-Phe],Phenylpropionyl-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle],Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2,Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2。
肽的口服吸收受多种因素像尺寸、电荷、和疏水性影响。尽管如此,也不能先验预测肽的口服可用性。通常,认为肽具有不良的口服可用性(Burton等.1996 Journal of Pharmaceutical Sciences 851337-1340)。估计口服吸收的模型是通过单层的肠上皮细胞(例如CaCo2或TC-7)测量AB渗透性(实施例15,Lennern_s 1997 Journal of Pharmacy and Pharmacology 49627-38)。根据本发明的可以用作C5aR拮抗剂的化合物显示显著增加的AB渗透性,原因是C端精氨酸的疏水性取代。例如,相比于带电荷的拮抗剂Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]的0.52×10-6的不良渗透性,拮抗剂Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]具有14.3×10-6cm/s的意外高的渗透性。关于图的高渗透性在接近于经口充分可用的化合物的渗透性的范围之内。经口充分可用的化合物的实例是Propanolol,在由Lennern_s的该测试中其显示AB渗透性为31.1×10-6cm/s。
在本发明之内的是,在一个实施方案中,根据本发明的化合物在X1和/或X4引入增强并优选改善水溶性的基团。特别是对于改善水溶性有用的是能与水具有强相互作用并且强烈溶剂化的基团的引入。经常使用的基团是羟基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基、羧基。可以在X1和/或X4的全部位置明确地引入公开的基团,并且可以引入一个和数个水溶性增加的基团。数个基团的引入的实例是糖类残基和乙二醇的结合。
因此,本发明特别也包括肽和肽模仿的C5aR拮抗剂,特别是根据本发明,通过另外的修饰增加其溶解度。这样的修饰对于本领域技术人员是已知的,并且包括,例如,上述溶解度增加的基团的引入。这是有效的方法并且,分别产生高活性的拮抗剂,如通过下列实施例所证实。
依照实施例13,化合物1在HEPES水性缓冲液(pH7.4)中显示8%的溶解度。与此相反,化合物40在HEPES缓冲液中具有94%的溶解度。相比于化合物1的具有另外OH基团的化合物2显示13%的溶解度。通过增加如对于化合物4所示的更多复杂的亲水基团,溶解度从22%(化合物28)增加至84%(化合物4)。虽然化合物4不带电荷,但是这是真实的。因而确保,根据本发明的肽和肽模仿物,尽管它们的疏水性特征,可以被转变成充分水溶性的形式。
在下文中,陈述了一些术语,其含义将用于本发明的实施方案,特别是在这里更详细陈述的那些。虽然这些术语有时称为定义,但是多种术语的含义不必限制于此。
在优选实施方案中,术语“包含”是指包括各自的结构元件,但是所述结构不局限于它。
在优选实施方案中,术语“取代的”是指基团或化合物的一个或数个氢原子被不同的原子、原子组、分子或分子组替代。与此有关,将这样一个原子、原子组、分子和分子组本身称为取代基或取代。任何取代的先决条件是不超过原子的正常化合价,而且所述取代产生稳定化合物。通过两个氢原子的取代,可以产生羰基(C=O)。优选在芳族部分中不存在羰基。
取代基或取代可以优选地独立或以任何组合选自包含羟基、烷氧基、巯基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基、芳氧基、卤素、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、叠氮基、氨基、氨基烷基、甲酰氨基、-C(O)、H、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、三烷基甲硅烷基、磺酰基、砜酰胺和磺酰的组。每个取代基本身可以进一步由一个或数个另外的取代基取代。这特别适用于烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳氧基。而且,在这里陈述的任何定义也可以适用于取代基。
在本发明的一个实施方案中,术语“烷基”指的是包含一至十个碳原子的饱和脂肪族基团或包含二至十二个碳原子和至少一个双和/或三键的单-或多不饱和脂肪族烃基团。术语“烷基”包括支链的和直链的烷基。优选具有一至八个碳原子的直链烷基。具有一至六个碳原子的直链烷基和具有三至六个碳原子的支链烷基是特别优选的。应当理解,术语“烷基”包含可以从前缀“烷基(alk)”或“烷基(alkyl)”的组合术语装配的任何类似物。
例如,术语“烷氧基”或“烷硫基”是指通过氧或硫原子连接的烷基。“烷酰基”指的是由羰基(C=O)连接或连接至羰基(C=O)的烷基。
在本发明的一个实施方案中,术语“环烷基”指的是如上所限定的烷基的环状衍生物,其任选是不饱和和/或取代的。饱和的环烷基是优选的,特别是具有三至八个碳原子的那些。特别优选的是具有三至六个碳原子的环烷基基团。
在本发明的一个实施方案中,术语“芳基”指的是具有6至14个碳原子芳族基团,其中“取代的芳基”指的是含有一种或多种取代基的芳基。
每一种上面限定基团“烷基”、“环烷基”、和“芳基”包含各自的卤化衍生物,其中所述卤化衍生物可以包含一个或数个卤素原子。所述卤化衍生物包含如下文中限定的任何卤素基团。
在本发明一个优选实施方案中,术语“卤素”指的是选自氟、氯、溴、和碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。
在本发明一个实施方案中,术语“杂芳基”指的是稳定的5-至8-元的,优选地5-或6-元的单环或8-至11-元双环的芳族杂环基团,其中每个杂环可以由碳原子和选自包含氮、氧、和硫的组的1至4个杂原子组成。可以通过产生稳定结构的环的任何原子连接所述杂环。在本发明之内的是,优选的杂芳基是,例如,呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘(naphthridinyl)、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。
在本发明的一个实施方案中,术语“杂环基”指的是稳定的5-至8-元的,优选地5-或6-元的单环或8-至11-元的双环杂环基团,其可以是饱和的或者不饱和的,但是不是芳族的。每个杂环包含碳原子和选自包含氮,氧和硫的组的1至4个杂原子。所述杂环可以由产生稳定结构的环的任何原子连接。在本发明之内优选的杂环基团包括,例如,吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、二氢吲哚基、吖丁啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、2,5-二氧代-六氢-嘧啶-4-基、2,6-二氧代-哌啶-4-基、2-氧代-六氢-嘧啶-4-基、2,6-二氧代-六氢-嘧啶-4-基、3,6-二氧代-哌嗪-2-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基胺、二氢-噁唑基、1,2-噻嗪烷(thiazinanyl)-1,1-二氧化物、1,2,6-噻二嗪烷(thiadiazinanyl)-1,1-二氧化物、异噻唑烷基-1,1-二氧化物和咪唑烷基-2,4-二酮。
当术语“杂环基”、“杂芳基”和“芳基”与其它表达和术语一起使用时,以上定义还是可适用的。例如,“芳酰基”指的是连接到羰基(C=O)的苯基或萘基。
每个芳基或杂芳基化合物也包括它的部分或完全氢化的衍生物。例如,喹啉基也可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基,萘基也可以包括氢化的衍生物诸如四氢萘基。
在本发明之内的是,术语“氮”或“N”和“硫”或“S”包括任何氮的氧化衍生物像硝酮类,硫的N-氧化物像亚砜类、砜类和任何碱性氮的季铵形式像HCl或TFA的盐。
基团可以是单-、二-、三-、和四-基团。因为这个,多种术语的含义可以稍微改变。例如,如“丙基”所描述的二-基团,不可避免地是指“丙烯”(例如-(CH2)3-)。
表示范围界限的任何措辞诸如,“1至5”指的是1至5的任何整数,即,1、、3、4和5。换言之,由两个整数限定的任何范围包含限定所述定义界限的两个整数和包含在所述范围中的任何整数。
本发明也包含所述化合物原子的全部同位素。同位素是具有相同原子数但是不同质量数的原子。例如,氘和氚是氢的同位素。碳同位素的实施例是11C、13C和14C。
术语“能量上可获得的构象异构体”指的是属于超过最低能量构象约20千卡/摩尔窗的化合物的任何构象异构体。与此相关,例如,可以使用Monte Carlo或利用MM2、MM3、或MMFF力场的系统构象搜索,如在分子模型软件诸如MacroModel_v7.0,Schr_dinger Inc.Portland,Oregon,美国(http://www.schrodinger.com)等所执行。
氨基酸对于本领域技术人员是众所周知的并且由下列事实所限定,一个分子同时含有氨基和羧基。可以是指天然的和非天然的氨基酸。实例是α-、β-、和ω-氨基酸,其中优选使用α-氨基酸,更优选α-L-氨基酸。在不更详细地说明氨基酸的情况下(例如“色氨酸”),是指L-和D-形式。
天然的氨基酸是选自包含甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、天门冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和组氨酸的组的L-氨基酸。
非天然的氨基酸是非蛋白原的氨基酸,其包括,但不局限于,D-氨基酸类、N-烷基-氨基酸类、高氨基酸类、α,α-双取代的氨基酸类和脱氢氨基酸类。
氨基酸衍生物是由氨基酸通过修饰N和/或C端产生的化合物。非限制性的实例是羧基到盐、酯、酰基酰肼、异羟肟酸或酰胺的转化,和氨基到酰胺类、脲类、硫脲类、硫代酰胺类、磺酰胺类、磷酸酰胺类、硼酸酰胺类或烷基胺类的转化。化合物的部分(Parts)或部分(moiety),由氨基酸在C和/或N端的修饰产生,还可以称为氨基酸单位。而且,所述氨基酸还可以在它们的侧链衍生化。如果衍生化的氨基酸是其侧链衍生化一次或数次的氨基酸,则该种类的衍生作用通常在这里具体地表明。可以进行所述侧链的优选衍生作用,特别是其中所述侧链具有官能团。优选的官能团是,例如,氨基、羧基、硫羟基或醇基。
氨基酸类似物是由氨基酸通过由可以模仿它们的其它基团替代氨基和/或羧基而产生的化合物。非限制性实例是硫代酰胺类、脲类、硫脲类、酰基酰肼类、酯类、烷基胺类、磺酰胺类、磷酸酰胺类、酮类、醇类、硼酸酰胺类、苯并二氮杂_类及其它芳族或非芳族杂环的结合(对于综述见M.A.Estiarte,D.H.Rich in Burgers Medicinal Chemistry,6th edition,volume1,part 4,John Wiley & Sons,New York,2002)。
芳族氨基酸是含有芳基或杂芳基基团的氨基酸。非限制性实例是苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯-苯丙氨酸、3-氯-苯丙氨酸、4-氯-苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、高苯丙氨酸、高酪氨酸、高组氨酸、高色氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、呋喃丙氨酸、噻唑丙氨酸、吡啶丙氨酸、四氢异喹啉-2-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸、联苯丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸和相应的D-和β-氨基酸类。
疏水性氨基酸是含有疏水性烷基-、环烷基-、杂环基、芳基或杂芳基基团的氨基酸。非限制性的实例是亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(iPr)、半胱氨酸(tBu)、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、高亮氨酸、环己基丙氨酸、环戊基丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、2-甲基-苯丙氨酸、3-甲基-苯丙氨酸、4-甲基-苯丙氨酸、高环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、正-环己基甘氨酸、八氢吲哚-2-羧酸和相应的D-和β-氨基酸类。
氨基酸单元的生物结合特征是由各自的氨基酸在与生物分子相互作用期间所显示的那些结合特征。生物分子尤其是发挥生物学功能的分子。这样的生物分子的非限制性实例是蛋白质-或肽-基的受体。
将模仿或仿造氨基酸生物结合特征的基团或单位或部分限定为可以与受体或相互作用伴侣建立的基团,优选生物学受体或生物学相互作用伴侣,相互作用相同或类似于所述氨基酸本身。对于这样基团的选择,优选考虑按照各自氨基酸与生物学受体的最优选相互作用的最普遍的那些。例如,氨基酸的羰基的氧原子可以作为氢键受体起作用,因此NH质子可以建立相互作用作为氢键供体。氨基酸可以经由它们的侧链另外与受体相互作用。苯丙氨酸和色氨酸可以建立经由亚甲基侧链或芳族基团的疏水相互作用和经由芳族基团的π-π-相互作用。另外,色氨酸的吲哚基可以经由它的NH基团作为氢键供体。原则上,环己基丙氨酸和正亮氨酸可以经由它们的烷基和/或环烷基侧链建立与生物学受体的疏水相互作用。不仅氨基酸的全部侧链,而且所述侧链的部分可以建立重要的相互作用。
如果模仿或仿造氨基酸生物结合特征或显示该特征的基团、单元或部分能够建立至少一种上述各自氨基酸的相互作用,则该基团或单元可以模仿它的生物结合特征。
如这里所用,关于所述基团的定义,术语“及其各自的衍生物”指的是下列事实,单独化合物、化合物基团、分子的部分(parts)或部分(moieties)、如各自基团中叙述的基团或化学基团的全部衍生物可以各自作为衍生物存在。
如这里所用,术语“各自并独立”指的是下列事实,提到的两个或更多取代基可以如各自段落中所描述而设计。术语“各自并独立”仅避免不必要的重复并且公开了任一种提到的取代基可以显示所描述的安排,其中对于每个取代基的安排是独立进行的或者是独立存在的并且不受一个或数个其它取代基选择的影响。
一般在本发明范围内的是,对于根据本发明的单独化合物特别是对于一般结构描述的取代基,如果不相反表明,也适用于具有相应取代基的全部通式。
如这里所用的间隔基,如果对于单独情况不相反表明,在优选实施方案中是分子量近似1-300的有机基团,其允许不同化学基团之间的共价连接。实例是简单的基团,像
或更复杂的单元,像
其中R各自并独立地是,对于每个取代,接近1-300分子量的残基。优选地,R是选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷基、巯基烷基、取代的巯基烷基、羟烷基、取代的羟烷基、羧基烷基、取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷基、脲基烷基、氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基、和取代的胍基烷基的组的基团。
间隔基优选选自包含下列的组
其中R优选是选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基的组的基团。
携带正净电荷的肽可以引起组胺释放(Jasani等.1979 BiochemicalJournal 181623-632)。特别是皮下给药和/或皮下长效制剂的植入不可以含有这样的化合物。在经口施用药物的情况下,所述药物的吸收是特别重要的。带电荷分子的吸收通常低于不带电荷分子在另外相同条件下的吸收。(Veber等.2002 Journal of Medicinal Chemistry 452615-2623)。由于失去根据本发明的化合物的净电荷,它们也适于用作口服药物。
根据本发明的化合物可以用于药物的制造,特别是预防和/或治疗免疫炎性的和/或另外用于急性炎性疾病和/或局部炎症的药物的制造。特别是,下列疾病属于免疫炎性疾病的组自身免疫疾病、急性炎性疾病、损伤、局部炎症、感染性休克和出血性休克。在优选实施方案中,这些疾病选自由下列疾病组成的组感染性休克,哮喘,肠的炎性疾病(IBD炎性肠病),天泡疮,肾小球肾炎,急性呼吸功能不全,脑卒中,心脏梗塞形成,再灌注损伤,神经认知功能障碍,烧伤,眼的炎性疾病诸如葡萄膜炎、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病,全身疾病的局部表现诸如类风湿性关节炎,SLE,眼、脑、脉管系统、心、肺、肾、肝、胃肠道、脾、皮肤或其它的器官系统的糖尿病,脉管系统的炎性疾病例如脉管炎、动脉硬化、和中枢神经系统的急性损伤。全部这些疾病和/或临床特征主要分别从免疫炎性的和炎性的疾病的组获得,其中这些疾病的炎性响应或者可能是原因或者是其次级反应。
可以用根据本发明的化合物治疗的其它疾病是自身免疫疾病、损伤、休克和烧伤损伤。
根据本发明的化合物也适于治疗自身免疫疾病,因为C5a受体不仅在先天免疫系统的细胞上发现,而且在例如T-细胞上发现。另外,抗原呈递细胞(APCs),所述细胞具有C5a受体并且由它刺激,释放一套修饰的细胞因子。例如,这导致T细胞离散分化成Th1或Th2细胞。用这个用C5a抑制-影响淋巴细胞介导的免疫反应影响淋巴细胞和APC的新方面成为可能。这样一种方法便于难于用另外方式治疗的广谱自身免疫疾病的治疗。自身免疫疾病的组包含,例如,下列疾病斑秃、冷凝集素免疫溶血性贫血、温型抗体免疫溶血性贫血、恶性贫血(比尔默病、艾迪生贫血)、抗磷脂抗体综合征(APS)、颞肌动脉炎、动脉粥样硬化、自身免疫肾上腺炎艾迪生病、慢性疲劳综合征(CFIDS)、慢性炎性多发性神经病、丘-施综合征、科根综合征、溃疡性结肠炎、CREST综合征、I型糖尿病、疱疹样皮炎、皮肌炎、纤维肌痛、慢性自身免疫胃炎、古德帕斯彻综合征(抗-GBM抗体相关的肾小球肾炎)、急性热病性多神经炎(GBS;多发性神经根性神经病)、桥本甲状腺炎、自身免疫性自免疫肝炎、特发性肺纤维化、自身免疫性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)、自身免疫性不育、自身免疫性内耳耳聋(autoimmune innener ear deafness)(AIED)、幼年型类风湿关节炎、自身免疫性心肌症、兰-伊综合征、硬化性苔藓、红斑狼疮、莱姆关节炎、胶原性疾病、格雷夫斯病、贝赫切特病、局限性回肠炎、类风湿性脊椎炎、梅尼埃病、赖特病、多发性硬化(MS,脑脊髓炎)、重症肌无力、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性自身免疫(PGA)综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、结节病(贝-伯-绍病)、斯耶格伦综合征、硬皮病、口炎性腹泻、僵人综合征(stiff-man syndrome)、系统性红斑狼疮、大动脉炎、暂时性麸质耐受不良(transiente gluten intolerance)、自身免疫葡萄膜炎、脉管炎和白癜风。
脉管炎是一组不同的疾病,其可以用根据本发明的化合物治疗或预防。可以将脉管炎看作特殊形式的自身免疫疾病。更详细地脉管炎是脉管的不同的炎性疾病。原发和继发的脉管炎是脉管炎的亚组。原发脉管炎由在患者中发现的自身抗体引发。可以用根据本发明的化合物治疗的一种形式的脉管炎是由细胞质抗嗜中性抗体(ANCA)引发的这种脉管炎。该组包含,例如,韦格纳病、丘-施综合征和多发性微小脉管炎。例如,继发性脉管炎是药物诱导的脉管炎和脉管炎,其通过疾病像AIDS、乙型或丙型肝炎、或巨细胞病毒感染诱导。
在原发疾病形成的过程中,可以发生白色体脉管炎和/或用嗜曙红细胞的组织渗透(丘-施综合征)。所述疾病的特征在于,例如,免疫复合物的沉积和补体系统的激活。另外,针对中性粒细胞的自身抗体激活它们,导致反应性氧气的产生和释放。这另外导致例如内皮细胞的损伤。中性粒细胞及其它白血球携带C5a受体并且可以由C5a的结合激活。C5a是在补体激活过程中释放的并且是强促炎试剂。
在没有治疗的情况下,韦格纳病可以是致命的。大部分患者死于急性肺或肾衰竭。其当前的治疗包括用药物像环磷酰胺、糖皮质激素、甲氨蝶呤、麦考酚酸盐、吗乙、咪唑硫嘌呤或来氟米特的非特异性免疫抑制。这些治疗与许多副作用像增加的感染、和白血细胞数减少有关。因此,对于该适应证需要更靶向的治疗,并且可以通过用根据本发明的化合物治疗提供。
对于本领域技术人员容易理解的是,在某种术语或一般术语下概述不同的疾病。这些概述没有限制性,并且每个疾病可以在它自身上观察到,并且可以用根据本发明的化合物治疗或预防。本领域技术人员应当理解,括号中的术语是同义语或某一疾病的特殊形式。
本发明也涉及剂型,特别是药物剂型,其包含至少一种根据本发明的化合物。通常,药物活性化合物与其它药学上可接受的成分相结合,以便保证改善的功效,像改善的输送、货架寿命、随时间的释放行为等。对于本领域技术人员,已知多种这样的适当剂型。其中,这样的剂型成分是惰性稀释剂、碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠、淀粉、藻酸盐、明胶、硬脂酸镁和滑石。可以增加某些成分,以便允许药物活性化合物的延迟释放。各自的实例是单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。对于口服施用,特别使用硬质明胶胶囊,其中用碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合药物活性成分。对于软质明胶胶囊,例如用油剂(花生油、液体石蜡、橄榄油)混合所述药物活性化合物。对于水溶液中的施用,可以特别将药物活性成分与下列组分混合羧甲基纤维素,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,海藻酸钠,聚乙烯吡咯烷酮,卵磷脂,烯化氧和脂肪酸的聚合物产品,至于实例为聚氧乙烯硬脂酸酯、十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。为了防腐,可以使用不同的添加剂。各自的实例是乙基或正-丙基-对-羟基苯甲酸酯。
为了允许特别的给药路线,使用某些剂型。根据本发明化合物的给药路线实例是经口的、皮下的、静脉内的、局部的、肌肉内的、直肠的和吸入给药。根据本发明的化合物可以作为药物可接受的盐存在。
现在通过参考下列附图和实例进一步说明本发明,由此可以得到进一步的优势、特征和实施方案。


图1显示一个直方图,表明和单独载体给药对比,化合物149给药时,与免疫复合物介导的腹膜炎有关的中性粒细胞,表示为多形核的细胞/域的平均数量。
图2显示一个直方图,表明分别在化合物149的给药和单独载体给药时,大鼠中C5a-诱导的中性粒细胞减少症,表示为随时间的中性粒细胞的百分数。
实施例 实施例1材料和方法 通过下列实施例进一步说明材料和方法以及一般方法 溶剂 将溶剂以指定的品质使用,而不进一步纯化。
乙腈(梯度等级,J.T.Baker);二氯甲烷(用于合成,Merck Eurolab);二乙醚(用于合成,Merck Eurolab);N,N-二甲基甲酰胺(LAB,Merck Eurolab);二噁烷(用于合成,Aldrich);甲醇(用于合成,Merck Eurolab)。
水Milli-Q Plus,Millipore,脱盐的。
试剂 使用的试剂购自Advanced ChemTech(Bamberg,德国),Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen,德国),Bachem(Heidelberg,德国),J.T.Baker(Phillipsburg,美国),Lancaster(Mühlheim/Main,德国),MerckEurolab(Darmstadt,德国),Neosystem(Strassburg,法国),Novabiochem(Bad Soden,德国,from 2003 on Merck Biosciences,达姆施塔特,德国)和Acros(Geel,比利时,分装Fisher Scientific GmbH,Schwerte,德国),Peptech(Cambridge,MA,美国),Synthetech(Albany,OR,美国),Pharmacore(High Point,NC,美国),Anaspec(San Jose,CA,美国)并且以指定品质使用,而不进一步纯化。
市场上可买到的用于N-端修饰的非天然氨基酸或羧酸是根据标准规程制备的。例如,Fmoc-顺-Hyp-OH是通过h-顺-Hyp-OH与Fmoc OSu的反应制备的[Paquet等.1982 Canadian Journal of Chemistry 60976-980A]。Fmoc-Phe(4-STrt-脒基)-OH是根据文献中描述的方法合成的[Pearson等.1996 Journal ofMedicinal Chemistry 391372-1382]。侧链修饰的半胱氨酸衍生物是通过Fmoc半胱氨酸-OH与烷基卤化物的烷基化制备的。
如果没有不同说明,将浓度给定为体积百分比。
RP-HPLC-MS分析 对于分析色谱法,使用Hewlett Packard 1100-system(脱气装置G1322A,四元泵G1311A,自动样品转换器G1313A,柱加热器G 1316A,可变的UV检测器G1314A)连同ESI-MS(Finnigan LCQ离子阱质谱仪)。将所述系统用“navigator ver.1,1sp1”软件(Finnigan)控制。将氦气用作离子阱中的冲击气体。对于色谱分离,在30℃和0.3ml/min的流动对于全部色谱利用线性梯度(5-95%B达25min,线性的,A水中的0.05%TFA和BCH3CN中的0.05%TFA)使用RP-18-柱(Vydac 218 TP5215,2.1×150mm,5μm,C18,300 A具有预柱(Merck))。UV检测是在λ=220nm。将保留时间(Rt)以十进制指示(例如1.9min=1min 54s)并且指的是质谱仪中的检测。注入和UV检测的死时间(HPLC)是1.65min,并且在UV检测和质量检测之间的死时间是0.21min。质谱仪的准确度大约是±0.2amu。
经由HPLC/MS的分析通过5μl的注入进行,利用9.5min内从95∶5至5∶95的线性梯度(A水中的0.05%TFA和B乙腈中的0.05%TFA),RP来自公司Phenomenex,(Typ Luna C-18,3μm,50×2.00mm,流动0.3ml,在室温HPLC);质谱仪ThermoFinnigan Advantage和/或LCQ Classic(都是离子阱),ESI电离,氦气用作离子阱中的冲击气体。将Excalibur版本1.3和/或1.2用作软件。将保留时间(Rt)以十进制指示(例如1.9min=1min 54s)。
制备的HPLC 制备的PLC分离利用Vydac R18-RP柱用下列柱溶剂进行0.05%H2O中的FA和BCH3CN中的0.05%TFA 表1缩写 AAV 一般程序 Ac乙酰基 Acm 乙酰氨基甲基 Ac乙酰基 d 双峰 DCM二氯甲烷 DIC二异丙基碳二亚胺 DIPEA N,N-二异丙基乙胺 DMFN,N-二甲基甲酰胺 DMEM Dulbecco改性的eagle培养基 DMSO 二甲基亚砜 eq.当量 Fig. 图 Fmoc 9-芴基甲氧基羰基 h 小时 HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐 HBTU O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐 HEPES N-2-2-羟乙基-1-哌嗪-N′-2-乙烷磺酸 HOBt 1-羟基苯并三唑 HPLC 高压液相色谱 m 多重峰 Me 甲基 min分钟 ml 毫升 NMIN-甲基咪唑 NMPN-甲基吡咯烷酮 NMR核磁共振 Ph 苯基 s 单峰 tBu叔丁基 THF四氢呋喃 TFA三氟乙酸 表2对于蛋白原的氨基酸,使用3-字母编码 表3对于非蛋白原的氨基酸,使用3-字母编码,其中第一个字母表示C-α-原子的立体化学。大写的第一个字母代表L-形式,小写的第一个字母代表相应氨基酸的D-形式。
将化合物的活性基于下列惯例分类 IC50<5nM A 5nM<IC50≤10nMB 10nM<IC50≤20nM C 20nM<IC50≤50nM D 50nM<IC50≤200nM E 200nM<IC50≤2000nMF 2000nM<IC50 G 一般程序(AAV)1直链肽的合成 利用Fmoc-tBu-策略在分批模式中合成直链肽。所述合成或者在聚丙烯注射器中人工进行或者经由自动合成仪(Syro from Multisyntech,Wittenor Sophas from Zinsser,Frankfurt)进行。
为了制备携带C端羧酸的肽,将C端氨基酸或者结合到三苯甲基氯树脂(大约200mg树脂;反应性基团的装填大约1.5mmol/g;用0.8eq.Fmoc-氨基酸和3.0eq.DIPEA在CH2Cl2中偶联2h;第一氨基酸的装填大约0.2-0.4mmol/g)或者结合到Wang树脂(200-500mg树脂;反应性基团的装填大约0.6mmol/g;用4eq.Fmoc-氨基酸,4eq.DIC和3eq.NMI在DMF中偶联3h;第一氨基酸的装填大约0.2-0.6mmol/g)。
为了制备携带C端羧基酰胺的肽,将第一氨基酸经由Fmoc-Rink酰胺树脂的Fmoc去保护结合到所述树脂(大约200mg树脂;用20%哌啶在DMF中Fmoc去保护20min)并随后偶联Fmoc氨基酸(用5eq.Fmoc氨基酸;5eq.HBTU和15eq.DIPEA在DMF中反应30-60min,重复一次或数次)。
根据需要,在偶联第一个氨基酸以后,通过由Fmoc去保护和相应的Fmoc氨基酸或羧酸的偶联组成的步骤的重复顺序进行肽的合成。为了Fmoc去保护,将所述树脂与20%哌啶在DMF中反应20 min。氨基酸的偶联经由与5eq.氨基酸、5eq.HBTU和15eq.DIPEA在DMF中反应30-60min,重复一次或多次来进行。为了引入N端乙酰基,将结合到所述树脂的N端游离肽用DMF中的10%乙酸酐和20%DIPEA的溶液温育20min。
为了将肽从树脂裂解和侧链保护基的裂解,加入95%TFA、2.5%H2O、2.5%TIPS的混合物或类似溶液。最后,利用旋转蒸发器蒸发TFA或者通过在0℃加入甲基-叔丁基-醚沉淀所述肽并通过残留溶液的离心或倾析而离析。为了将最终形成的TFA-盐转化成相应的HCl-盐,将所述肽溶解在2N的HCl和MeCN中并冻干。
具有C端羧基酰胺的肽是经由HPLC直接纯化的。在AAV2之后,将作为粗产物的携带C端羧酸的肽环化。
一般程序(AAV)2携带C端羧酸的肽的环化 为了环化,将大约80mg按照AAV1合成的直链肽溶解在5ml的DMF和5ml CH2Cl2中。随后,通过加入N-乙基吗啉接着是1eq.的HOBt连同10eq.的DIC将pH调节到大约8。在室温下搅拌2-16h之后,将溶剂蒸发并且经由HPLC纯化粗产物。
一般程序(AAV)3树脂结合的含有游离N端的肽的还原烷基化 将按照AAV1合成的具有游离N-端的直链肽在从所述树脂裂解以前用10eq.相应的醛在THF中的5%乙酸和5%三甲基原甲酸酯中温育。在大约4h后,将得到的亚胺用5eq.的氰基硼氢化钠还原过夜。
在从所述树脂裂解按照AAV1合成的肽之后,按照AAV2将粗产物环化。通常,由于经由次级N端胺的环化,观察到不想要的副产物。可以通过HPLC容易地将该副产物除去。
实施例2Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe](1)的合成 在按照AAV1的直链肽合成、按照AAV2的环化、和随后经由HPLC的纯化之后,获得了50.9mg作为白色固体的所需产物Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]。
MS(ESI)m/z=888.3[(M+H)+]. 实施例3Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe](2)的合成 按照AAV 1获得直链肽Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe-OH并且按照AAV2环化。由于相比于醇类,胺类的更高亲核性,通过将游离Hyp-OH基团与C端羧酸偶联,没有观察到副产物,以及所需的环化产物。获得的粗产物经由HPLC的纯化产生26.9mg所需的白色固体Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe](2)。
MS(ESI)m/z=903.5[(M+H)+]. 实施例4Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](56)的合成 按照AAV1获得树脂结合的肽H-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-三苯甲基-树脂并随后将其用苯甲醛在还原的烷基化条件下温育。按照AAV2的环化以及随后的经由HPLC的纯化产生0.9mg作为白色固体的所需产物56。
MS(ESI)m/z=753.4[(M+H)+]. 实施例5HOCH2(CHOH)4-C=N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](3)的合成 按照AAV1获得直链的肽H-Aoa-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-OH。将它溶解在24ml的1∶1的MeCN/乙酸钠缓冲液(0.2M,pH=4)中并用58mg(10eq.)D-葡萄糖温育。搅拌5天之后,加入2.4ml丙酮用于猝灭未转化氨基氧乙酸-肽,并且在5min后蒸发所述溶剂。将获得的粗产物经由HPLC纯化,并随后按照AAV2环化。粗产物经由HPLC的纯化产生1.9mg所需的白色固体3。
MS(ESI)m/z=1 046.5[(M+H)+]. 实施例62-乙酰氨基-1-甲基-葡糖苷酸基-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](4)的合成 将按照AAV1获得的树脂结合的肽H-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-三苯甲基-树脂与39.8mg(2.0eq.)2-乙酰氨基-1-甲基-葡糖醛酸(Sch_mann等.2003 European Journal of Organic Chemistry351-358)、60.8mg(2.0eq.)HATU和105.7μl(10eq.)2,4,6-可力丁(collidine)在1.6ml DMF中温育。在搅拌1.5h之后,将所述树脂用DMF(5x)、MeOH(5x)和CH2Cl2(3x)洗涤并利用95%TFA、2.5%H2O和2.5%TIPS将所述肽从树脂裂解。按照AAV2的环化,以及HPLC的纯化产生29.0mg作为白色固体的所需产物4。
MS(ESI)m/z=1043.0[(M+H)+]. 实施例7 Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Nle](5)的合成 将按照AAV1获得的直链肽Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Nle-OH按照AAV2环化并经由HPLC纯化得到的环状肽Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]。将35.4μl(40eq.)2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸在40℃用50.3μl(120eq.)亚硫酰氯温育15min。在溶剂的蒸发之后,加入78.8ml(80eq.)DIPEA、1ml CH2Cl2和5.0mg化合物Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]。将搅拌在室温下继续3并且经由HPLC进行纯化,产生1.6mg的所需白色固体5。
MS(ESI)m/z=1029.6[(M+H)+]. 实施例8Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)-cha-Trp-Nle](6)的合成 按照AAV1合成直链肽Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Nle-OH,按照AAV2环化,并经由HPLC纯化得到的环状肽Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]。随后,将5.0mg的肽与26.1mg 4-异氰酸根合甲基-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环和1.88μl(2.0eq.)DIPEA在0.3ml MeCN温育。在40℃搅拌3天后,蒸发溶剂并且经由HPLC纯化得到的粗产物。获得0.22mg的所需白色固体6。
MS(ESI)m/z=986.5[(M+H)+]。
实施例9Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg(CH2CH2)](7)的合成 按照AAV 1合成直链肽Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Orn-OH,按照AAV2环化,并且经由HPLC纯化得到的环状肽Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Orn]。随后,将2.6mg的肽用22.6mg(30 eq.)2-(甲基甲硫基)-2-咪唑啉-碘化氢和29.7μl(60eq.)DIPEA在260μl MeOH中温育。在50℃搅拌2天后,蒸发溶剂并且将得到的粗产物经由HPLC纯化。获得0.86mg所需白色固体7。
MS(ESI)m/z=922.8[(M+H)+]. 实施例10Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](41)的合成 将含有3-苯基丙酸作为N端羧酸的肽Ph-CH2-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-OH按照AAV1合成。按照AAV2环化直链的肽,并将粗产物经由HPLC纯化。获得3.13mg所需白色固体41。
MS(ESI)m/z=796.5[(M+H)+]. 实施例11酶释放测定中IC50值的确定 测定程序由K_hl(K_hl 1997 The Anaphylatoxins.InDodds,A.W.,Sim,R.B.(Eds.),ComplementA Practical Approach.Oxford,pp.135-163)描述。将表达人C5aR(CD88)的来自大鼠的嗜碱白血病细胞(RBL)培养在含10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM谷胺酰胺的DMEM(培养基的全部组分来自Biochrome,柏林)中以在37℃和10%CO2融合。下列说明指的是具有75cm2面积的单细胞培养烧瓶。将培养基从细胞倾析。将细胞用10ml PBS(Dulbecco’s PBS,Biochrome)洗涤并随后用3ml CellDissociation Solution(CDS,Sigma)覆盖。将细胞在室温下温育1min。随后,除去CDS并将所述细胞在37℃进一步温育10-15min用于离解。在测定中,使用20μl含有待测化合物的溶液。该溶液不应当含有超过2.8%的DMSO。对于稀释过程,将化合物在1/3或1/2步骤中稀释。向20μl化合物溶液加入75μl的RBL-细胞,将其处理如下在离解之后,将细胞分离并在37℃温热在10ml HAG-CM(20mM HEPES;125mM NaCl,5mMKCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,0,5mM葡萄糖,0,25%BSA.HEPES-制备2.3g/l HEPES-盐+2.66g/l HEPES酸)中。将细胞计数并离心(200×g,10min)。将细胞块重悬在预热的HAG-CM(即含有钙和镁的Hepes-缓冲液NaCl-葡萄糖-溶液)中,并将细胞密度调节到2×106细胞/ml。将细胞在37℃温育5min。每ml细胞悬浮液加入27μl松胞菌素B-溶液(在DMSO中的100μg/ml,Sigma)。将所述细胞在37℃温育另外3min。将75μl细胞悬浮液加入到20μl化合物溶液,产生每孔95μl的体积。在细胞温育在37℃温育10min后,加入每孔10μl的hrC5a(HAG-CM中10.5nM,Sigma)。将细胞在37℃温育另外5min。然后将mtp转移到冰中并且在4℃以1200×g离心3min。将75μl悬浮液加入到100μl底物溶液(42.5mM乙酸钠中的2.7mg/ml p-硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(Sigma),pH 4.5)中。将mtp在37℃温育另外60min。每孔加入75μl 0.4 M甘氨酸pH 10.4。将mtp转移到阅读器中并在405nm测量吸光度。按照方程y=((A-D)/(1+(x/C)B))+D获得IC50-值。
IC50-值测定的结果表示在表4中。
表4根据本发明选择的化合物的拮抗活性数据。
实施例12酶释放检验中EC50-值的测定 根据实施例11中给出的程序进行EC50-值的测定,不同之处在于30μl的试验化合物需要与75μl的实施例11中提到的细胞悬浮液混合。不需要预温育也不需要加入C5a用于刺激酶释放。测试化合物的结果表示在表5中。
表5根据本发明选择的化合物的激动活性数据 实施例13选择的C5aR-拮抗剂的溶解度测定 化合物的溶解度通过下列程序确定将DMSO中的20μl的10mM储备溶液在980μl所选缓冲体系中稀释。在室温在振荡器中温育24h并在11,000rpm离心之后除去上清液,并且测量上清液的UV-吸收并与溶解在60%MeOH中的对照样品的吸收相关,所述对照样品用作溶解度计算的参比。随后将选择的缓冲体系和对照体系中显示类似溶解度的化合物用于测试最大溶解度。因此,将所述化合物以10mg/ml悬浮在选择的溶剂体系中。24h后通过离心除去不溶的部分。测量上清液的UV-吸收并和60%MeOH中的化合物参比溶液对比。根据本发明的一些化合物的溶解度表示在表6中。
表6一些选择的肽的溶解度 实施例14基于拮抗剂的药效团模型的开发 在化合物40中用丙氨酸(39)交换精氨酸强调了该位置侧链对于所述肽的抑制活性的重要性。用正电荷的氨基酸赖氨酸(22)替换精氨酸意外导致IC50值的增加(从20nM至8700nM)。这意味着单独的正电荷不负责所述拮抗活性。4-氨基苯丙氨酸(Paf)引入到C端位置(14)产生30nM的IC50值。有趣的是,和Lys中的氨基对比,Paf中的氨基对于Cα-原子具有类似的距离。用不带电荷的非常疏水性的苯丙氨酸交换化合物40中精氨酸产生化合物1,其意外地显示与化合物40类似的IC50值(23 nM)。这显然显示,不是Arg或Paf侧链的正电荷负责与C5aR的重要相互作用,而是Paf、Phe或Arg的脂肪族侧链的疏水性部分负责。可以用其它的,疏水性部分,代替精氨酸,和40对比没有显著的活性损失。这些类型取代的实例表示在化合物1、28、29、31、32、33、34、35、36、37、38中。
用Ala、N-Me-Ala、或D-Ala在40中交换其它氨基酸表明下列氨基酸的侧链对于拮抗活性是重要的Phe、cha、Trp。
基于这些和另外的肽的结构-活性关系开发了药效团模型。对于活性重要的残基(两个疏水性和两个芳族基团)的距离由下列方法提出 基于化合物28的分子动态模拟开发药效团模型(持续2 ns增加2 fs)。利用AMBER 94-力场和水-模型(TIP3)在周期框架工作下进行模拟。来自轨迹的最后纳秒快照的静态分析(1000结构)给出质量中心的药效团基团之间的距离(见下文)。
分子动态模拟的起始结构是基于用七个环状肽的系综动态计算。所述肽是高度活性的(更低纳摩尔范围中的IC50)并且当相互对比时具有结构限制性质。
实施例15TC-7基的检测系统中的AB-渗透性的测量 将筛选的化合物从100%DMSO中的10mM储备溶液稀释成HBSS-MES(5mM,pH 6.5)中的50μM溶液。将14C-甘露糖醇(大约4μM)加入到所述样品。将溶液离心并将上清液加入到TC-7细胞培养物(传代15,在24孔transwell板中)的顶侧至最终DMSO-浓度为1%。将HBSS-HEPES(5mM,pH 7.4)放置在底部侧面(basolateral side)。将细胞在37℃温育120min。用甘露糖醇测试TC-7细胞层的完整性显示渗透性(Papp)<2.5 10-6cm/s。渗透性Papp[cm/s]由方程(VRXCR120)/(ΔtxAx(CD,mid-CR,mid))导出,其中VR是接收室的体积,CR120是120min后在接收室中的测试物品的浓度,Δt为温育时间,A是TC-7细胞层的面积,CD,mid是供体室中测试物品的中点浓度以及CR,mid是接收室中测试物品的浓度。
实施例16Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2(51)的合成 根据AAV1制备所述肽。通过反相HPLC的纯化产生10.0mg作为白色固体的51。
MS(ESI)m/z=904.5[(M+H)+]. 实施例17Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2(52)的合成 根据AAV1制备所述肽。通过反相HPLC的纯化产生10.5mg作为白色固体的52。
MS(ESI)m/z=907.5[(M+H)+]. 实施例18Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH2-CH2-Ph(72)的合成 将200mg溴-(4-甲氧苯基)甲基聚苯乙烯树脂用5ml的THF中50体积%苯乙胺溶液在室温温育18h。将树脂洗涤(DMF;3×5.0ml,MeOH;3×5.0ml,DCM;3×5.0ml)并将所述肽根据AAV1制备。通过反相HPLC的纯化产生4.1mg作为白色固体的72。
MS(ESI)m/z=861.8[(M+H)+]. 实施例19Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me(95)的合成 将4.5g 4-(4-甲酰-3-甲氧基-苯氧基)-丁基-酸-聚苯乙烯树脂在THF中溶胀15min。将所述树脂滤去并且加入3.04g(10eq.)盐酸甲胺、2.7ml乙酸、2.7ml三甲基原甲酸酯和90ml THF的混合物并轻轻搅拌。一小时后,加入45ml DMF中的2.83g(10 eq.)氰基硼氢酸钠(sodiumcyanoborhydride)。将所述混合物搅拌过夜,将树脂滤去并用DMF(5×),MeOH(5×)和CH2Cl2(5×)洗涤。利用968mg(5 eq.)Fmoc-Phe-OH、950mg(5eq.)HATU和3.75ml DIPEA在10ml DMF中将氨基酸偶联进行两小时。将树脂滤去并用DMF(5×),MeOH(5×)和CH2Cl2(5×)洗涤。进一步使用200mg获得的树脂。根据AAV1制备所述肽。通过反相HPLC的纯化产生10.0mg作为白色固体的95。
MS(ESI)m/z=921.6[(M+H)+]. 实施例20CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2(96)的合成 根据AAV1制备所述肽。将CH3-SO2-Cl用作N端“氨基酸”。通过反相HPLC的纯化产生5.5mg作为白色固体的96。
MS(ESI)m/z=943.9[(M+H)+]. 实施例21H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(128)的合成 根据AAV1制备树脂结合的肽H-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-酰胺。将DMF中的二苯基甲基异氰酸酯(5 eq.)和DIPEA(10 eq.)与N端氨基反应两小时。用95%TFA、2.5%水和2.5%TIPS从所述树脂的裂解和随后用反相HPLC的纯化产生0.92 mg作为白色固体的128。
MS(ESI)m/z=922.8[(M+H)+]. 实施例22(-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(130)的合成 根据AAV1合成树脂结合的肽H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-酰胺树脂。将所述肽用二琥珀酰亚胺碳酸酯(3eq.)和DIPEA(3eq.)在DMF中温育三小时。之后加入另外3当量的DIPEA并将反应在室温进行五小时。用95%TFA、2.5%水、和2.5%TIPS从所述树脂裂解并随后通过反相HPLC纯化,产生3.8mg作为白色固体的130。
MS(ESI)m/z=962.9[(M+H)+]. 实施例23(-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(133)的合成 根据AAV1合成树脂结合的肽H-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-酰胺树脂。其后,将DMF中的琥珀酸酐(5 eq.)和DIPEA(10 eq.)用N端氨基温育两小时。将树脂滤去并用DMF(5×)、MeOH(5×)、和CH2Cl2(5×)洗涤。最终,将所述树脂用DMF中的HBTU(5 eq.)和DIPEA(10 eq.)温育一天。用95%TFA、2.5%水和2.5%TIPS从所述树脂的裂解和随后用反相HPLC的纯化产生0.47mg作为白色固体的133。
MS(ESI)m/z=961.9[(M+H)+]. 实施例24FH2C-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(142)的合成 根据AAV1制备所述肽,其中将氟乙酸用作N端氨基酸。通过反相HPLC的纯化产生0.9mg作为白色固体的142。
MS(ESI)m/z=939.8[(M+H)+]. 实施例25Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2(143)的合成 根据AAV1制备所述肽。通过反相HPLC的纯化产生10.0mg作为白色固体的51。将5.0mg的肽溶解在THF中并加入1ml乙醛。在加入100mg(聚苯乙烯甲基)三甲基-氰基硼氢化铵(ammoniumcyanoborhydride)(3mmol/g)之后,将悬浮液在室温搅拌12h。滤去树脂并将混合物蒸发至干燥。通过反相HPLC的纯化产生1.2mg的143。
MS(ESI)m/z=960.9[(M+H)+]. 实施例26Ac-Phe-N(nBu)-CH2-CO-Pro-cha-Trp-Phe-NH2(144)的合成 根据AAV1进行树脂结合的肽H-Pro-cha-Trp-Phe-Rink-酰胺树脂。将游离的氨基用4ml DCM中的0.4M溴乙酸酐溶液温育(2×15min)。将树脂洗涤(DMF;3×5.0ml,MeOH;3×5.0ml,DCM;3×5.0ml)并然后在4ml的5 M正丁胺溶液中温育2×30min。在洗涤树脂(DMF;3×5.0ml,MeOH;3×5.0ml,DCM;3×5.0ml)后,根据AAV1进行残余肽的合成。
实施例27Ac-Phe-Arg(CH2CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(150)的合成 根据AAV 1的肽合成产生700mg的Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(62)作为粗产物。将15mg的62(0.016mmol)用1ml MeCN中的39.7mg(10eq.)2-甲硫基-2-咪唑啉-碘酸和55.4μl(20eq.)DIPEA在40℃温育24h。在真空下除去溶剂,并用HPLC纯化产物。用1ml的0.1 N HCl和0.5mlMeCN冷冻干燥产生0.7mg作为白色固体的150。
MS(ESI)m/z=960.9[(M+H)+]. 实施例28化合物149在免疫复合物介导的腹膜炎模型中的功效 免疫复合物介导的腹膜炎类似免疫复合物相关疾病像脉管炎、肾炎、关节炎、和农夫病(farmer’s disease)的病理性状况。相关的动物模型由Heller等(1999 Journal of Immunology 163985-994)描述并且在抗原的i.v.给药和抗体的i.p.给药之后利用免疫复合物的促炎效应。
将BALB/c小鼠(6-8周龄)用化合物149 i.v处理(200μl载体中1mg/kg体重)15min,之后启动相反的被动Arthus反应。通过OVA(200μl PBS中的20mg/kg i.v.)和多克隆的抗-OVA Ab(兔;800μg/Maus i.p)的给药诱导Arthus反应。在6h后,用2ml PBS 0.1%BSA进行腹腔灌洗(peritoenallavage)。将收集的PE-细胞用DIFF-Quick染色。对于中性粒细胞的存在,分析至少20个可见区域(100×放大率)。
图1显示通过用149治疗的促炎细胞进入腹膜的流入的减少。
实施例29化合物149在C5a诱导的中性粒细胞减少症模型中的功效 C5a诱导的中性粒细胞减少症是休克诱导疾病(例如感染性休克)的模型,其中C5a的系统角色(中性粒细胞减少症,血压降低)起重要作用。循环系统中的中性粒细胞减少的原因是由于C5a刺激的它们对于脉管壁的结合。中性粒细胞募集的这些过程在许多其它疾病如再灌注损伤中起重要作用。该模型也由Short等(1999 British Journal of Pharmacology 125551-554)描述。
将雌性Wistar大鼠用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(12mg/kg)i.p.处理。将导管引入在颈静脉中并将动物进行下列程序 1.将大鼠用载体或根据本发明的化合物像化合物149经由i.v.输注处理。在化合物处理之前一分钟取血样。
2.化合物输注后10min,将大鼠用2μg/kg hr C5ai.v.处理(经过1min,2μg/kg)。
在C5a给药之前和之后即刻取血样。
3.将来自颈静脉的锂-肝素小瓶中的血样(大约0.2ml)用于白细胞分类计数。
白细胞数 用血液细胞计数器测量白细胞数。
白细胞分类计数 从肝素化血样制备血液涂片。在用甲醇染色之前将每个样品脱水。在固定之后,将样品用May Grünwald染色,染色5min。这之后是用蒸馏水(aqua dest.)的洗涤步骤。随后,将Giemsa染色进行2min并再次洗涤样品。
将白细胞分类计数确定为中性粒细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、淋巴细胞和单核细胞的总数为100个细胞。然后计算中性粒细胞关于全部白细胞的百分比。
结果表示在图2中并且清楚显示,化合物149的给药显著减少C5a-诱导的中性粒细胞减少症。因此在该炎性模型中实现预定的抗炎性效果。
实施例30具有不同C端氨基酸的肽的活性比较 描述在实施例11中的检验体系用于测量化合物10和40的活性 注意,当带电荷的精氨酸(活性类别C;<=20nM)由无电荷的瓜氨酸(活性类别F;>200nM)替代时,活性下降。
Arg中的胍基和Cit中的脲基是具有类似空间填充性质的生物电子等排体。该事实指出正电荷是如何重要的,其已经描述在国际专利申请WO03/033528中。而且,该实施例表明单独的残基尺寸不是预测活性的适当判据。
另一方面是下列事实,在生理条件下瓜氨酸是无电荷的,但是相当极性的,即使极性不如带电荷的胍。这成为清楚的,当计算不同氨基酸的logP-值时,如下所示
所述logP-值反映正辛醇和水之间的化合物分配系数。更极性的化合物显示更低的logP-值。以上显示的全部logP-值是用程序Chemdraw(Cambridge Soft,剑桥,英国)计算的。
由于当极性胍基由中等极性的脲基取代时的巨大活性损失,本领域技术人员将不在该位置使用甚至更不极性的基团,因为更少的残留活性将是可预期的。
在上述说明书、权利要求或附图中公开的本发明特征独立或以任何组合对于本发明在它的多种实施方案中的实施可以是必要的。
权利要求
1.一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂,具有下列结构
其中
X1是质量约为1-300的基团,其中X1优选选自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH=N-O-CH2-CO-的组,其中R5和R6各自并独立选自包含H、F、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的组,
X2是模仿苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团,
X3和X4各自并独立地是间隔基,其中所述间隔基优选选自包含氨基酸、氨基酸类似物和氨基酸衍生物的组,
X5是模仿环己基丙氨酸或高亮氨酸单元的生物结合特征的基团,
X6是模仿色氨酸单元的生物结合特征的基团,
X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团,
在X3和X7之间形成化学键,并且
式(I)中的线-表示化学键,其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、离子键和配位键的组,其中优选所述键是化学键并且更优选所述化学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键。
2.根据权利要求1的化合物,其特征在于X3和X7各自是氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸衍生物,其中在X3和X7的至少一个部分参与下在X3和X7之间形成化学键,并且X3和X7的部分各自并独立选自包含所述氨基酸的C端、N端和各自侧链的组。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中
X1是质量约为1-300的基团,其中X1优选选自包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-C(NH)-的组,其中R5和R6各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基和取代的芳基的组;
X2和X6各自并独立是芳族氨基酸,其衍生物或类似物;
X5和X7各自并独立是疏水性氨基酸,其衍生物或类似物。
4.根据权利要求1至3的一项的化合物,其中X2、X5、X6和X7各自并独立具有下列结构
其中
X是C(R4)或N,
R1是任选存在的,并且如果R1存在则R1是选自包含>N-R1B、>C(R1B)(R1D)和>O的组的基团,其中R1B和R1D各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组;
R2是任选存在的,并且如果R2存在则R2是选自包含>C=O、>C=S、>SO2、>S=O、>C=NH、>C=N-CN、>PO(OH)、>B(OH)、>CH2、>CH2CO、>CHF和>CF2的组的基团;
R4是基团,其中所述基团选自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的烷基的组;
结构(III)与分子X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X3的部分的结合,优选经由R1和R2进行;
各自并独立地对于X2和对于X6,R3是基团,其中所述基团包括芳族基团并且选自包含芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基;和
各自并独立地对于X5和对于X7,R3是基团,其中所述基团包括脂肪族或芳族基团并且优选选自包含烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。
5.根据权利要求4的化合物,其特征在于在R3和R4参与下形成环。
6.根据权利要求4或5的化合物,其特征在于,各自并独立地对于X2和对于X6,R3选自包含苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、1,1-二苯甲基、取代的1,1-二苯甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基、和取代的吲哚基甲基的组。
7.根据权利要求4至6任一项的化合物,其特征在于各自并独立地对于X5和对于X7,R3选自包含C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-环烷基、取代的C5-C7-环烷基、C5-C7-环烷基甲基、取代的C5-C7-环烷基甲基、环烷基乙基、取代的环烷基乙基、苄基、取代的苄基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲基、丙烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的组。
8.根据权利要求1至7任一项的化合物,特征在于X1选自包含H、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基-氧羰基、苯基-氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺酰基、2,6-二氧代-六氢-嘧啶-4-羰基和甲基-磺酰基的组。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物,其中X2是氨基酸的衍生物,其选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自的衍生物的组;
或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-;
X6是氨基酸的衍生物,其选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的组;
X5是氨基酸的衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物的组;和
X7是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的组。
10.根据权利要求1至9任一项的化合物,其中X1和/或X4包含一个或多个改善水溶性的基团,其中所述水溶性改善基团选自包含羟基、酮类、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的组。
11.一种化合物,优选C5a受体拮抗剂,所述化合物具有下列结构
其中X1-X3和X5-X7如权利要求1至10的任一项所限定并且其中
X4是环状或非环状的氨基酸,其中所述环状氨基酸选自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氢异喹啉-3-碳酸、四氢异喹啉-1-碳酸、八氢吲哚-2-碳酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、顺-Hyp和反-Hyp的组,并且所述非环状氨基酸选自包含Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自的衍生物和其各自的类似物的组;并且
式(I)中的线-表示化学键,其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、离子键和配位键的组,其中优选所述键是化学键,并且更优选所述化学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键。
12.根据权利要求11的化合物,其特征在于由X4表示的氨基酸优选选自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氢异喹啉-3-碳酸、四氢异喹啉-1-碳酸、八氢吲哚-2-碳酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的组。
13.根据权利要求11至12任一项的化合物,其中
X2是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自的衍生物的组;
或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-;
X6是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的组;
X5是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物的组;和
X7是氨基酸衍生物,所述氨基酸衍生物选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的组。
14.一种化合物,优选C5a受体拮抗剂,所述化合物具有下列结构
其中X1-X2和X4-X7如权利要求1至13的任一项中所限定,并且其中
X3具有下列结构
其中
X是C(R4)或N,
R1是任选存在的并且如果R1存在,则R1是选自包含>N-R1B、>C(R1B)(R1D)和>O的组的基团,其中R1B和R1D各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组;
R2是任选存在的,并且如果R2存在,则R2是选自包含>C=O、>C=S、>SO2、>PO(OH)、>B(OH)、>CH2、>CH2CO、>CHF和>CF2的组的基团;
R4是一个基团,其中所述基团选自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基的组;
结构(IV)与部分X2和X4的结合优选经由R1和R2发生;
R3是一个基团,其中所述基团选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基的组;
Y是任选存在的,并且如果Y存在则Y是选自包含-N(YB)-、-O-、-S-、-S-S-、-CO-、-C=N-O-、CO-N(YB)-和
其中YB、YB1和YB2各自并独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组。
15.根据权利要求14的化合物,其特征在于
R3是一个基团,其中所述基团选自包含甲基、乙基、丙基、丁基、苄基和
的组;
Y是任选存在的,并且如果Y存在则Y是一个基团,其中所述基团选自包含-N(YB)-、-O-、-S-和-S-S-的组,并且YB优选如权利要求14中所限定。
16.权利要求14至15任一项的化合物,其中
X2是选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸的衍生物;
或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-;
X6是选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸的衍生物;
X5是选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物;和
X7是选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物。
17.根据在前权利要求任一项的化合物,其特征在于X3是选自包含α-氨基甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鸟氨酸、赖氨酸、高赖氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨基-3-(3-哌啶基)丙酸的组的氨基酸衍生物,并且所述氨基酸是在侧链修饰的。
18.一种化合物,优选C5a受体拮抗剂,优选根据任一项在前权利要求,具有下列结构
其中
A选自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH酰基和OH的组,
B选自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(杂芳基)、取代的CH2(芳基)、芳基、取代的芳基和杂芳基的组,
C1和C2各自并独立选自包含烷基和取代的烷基的组,其中可以在C1和
C2之间任选形成键,
D选自包含烷基、环烷基、CH2(环烷基)、CH2CH2(环烷基)、CH2Ph(2-Me)和CH2-S-烷基的组,
E选自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(杂芳基)的组,
F选自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH=CH2、CH-CCH、环己基、CH2环己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的组,
Z1选自包含具有n=1、2、3、4的(CH2)nNH,(CH2)3O,(CH2)2O,(CH2)4,(CH2)3,CH2Ph(4-NH)和CH2(4-哌啶基)的组,和
Z3是任选存在的,并且如果Z3存在则Z3选自包含CO和CH2的组。
19.根据权利要求18的化合物,其特征在于A选自包含H、NH2、NHEt、NHAc、和OH的组,
B选自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基、CH2萘基、苯基、Ph(4-F)和噻吩基的组,
C1选自包含H和甲基的组,C2选自包含甲基和CH2OH的组,或者如果C1和C2由键连接,则得到的结构选自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-CH2CH(OH)CH2-的组,
D选自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、环己基、CH2环己基、CH2CH2环己基、CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的组,
E选自包含CH2Ph、CH2Ph(2-C1)、CH2Ph(3-C1)、CH2Ph(4-C1)、CH2Ph(2-F)、CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基和CH2萘基的组,
F选自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、CH2CH2-S-Me、CH2CH=CH2、CH2-CCH和环己基的组,
Z1选自包含具有n=1,2,3,4的(CH2)nNH,(CH2)3O,CH2Ph(4-NH)和CH2(4-哌啶基)的组,和
Z3是任选存在的,并且如果Z3存在,则Z3选自包含CO和CH2的组。
20.一种化合物,优选C5a受体拮抗剂,其中所述化合物具有下列结构
其中d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一种能量上可获得的构象异构体中构成A、B、C和D的距离并且具有下列值
d1=5.1±1.0_
d2=11.5±1.0_
d3=10.0±1.5_
d4=6.9±1.5_
A和C各自并独立是疏水性基团,其中所述疏水性基团选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的组;
B和D各自并独立是芳族或杂芳族基团,其中所述芳族基团优选是芳基,并且优选所述杂芳族基团是杂芳基。
21.根据权利要求20的化合物,其中A和C各自并独立选自包含C3-C6-烷基、C5-C7-环烷基、甲硫乙基、甲硫基-叔-丁基、吲哚基、苯基、萘基、噻吩基、丙烯基、丙炔基、羟苯基、吲哚基和咪唑基的组;B选自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羟苯基、吲哚基、和咪唑基的组;和
D选自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羟苯基、吲哚基和咪唑基的组。
22.一种化合物,优选C5a受体拮抗剂,具有下列结构
其中
A、B、C和D构成氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸衍生物中的C-α原子,
d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一种能量上可获得的构象异构体中构成A、B、C和D的距离并且具有下列值
d1=3.9±0,5_
d2=3.9±0,5_
d3=9.0±1,5_
d4=9.0±1,5_;
其中α-原子由A和C构成的氨基酸各自并独立具有疏水性氨基酸侧链,所述侧链结合烷基-、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或甲硫基-叔-丁基基团;
其中α-原子由B和D构成的氨基酸各自并独立具有芳族或杂芳族氨基酸侧链,所述侧链包含芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基基团。
23.根据权利要求22的化合物,
其中α-原子由A构成的氨基酸选自包含C3-C6-烷基、甲硫乙基、丙烯基、丙炔基、R5、甲基-R5和乙基-R5的组,其中R5是选自包含C5-C7-环烷基、苯基、取代的苯基、羟苯基、吲哚基、咪唑基、萘基和噻吩基的组;其中α-原子由B构成的氨基酸选自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的组,其中R5是选自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羟苯基、吲哚基和咪唑基的组的基团;
其中α-原子由C构成的氨基酸选自包含C3-C6-烷基、R5、甲基-R5和乙基-R5的组,其中R5是选自包含C5-C7-环烷基、苯基、1-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基和S-tBu的基团;和
其中α-原子由D构成的氨基酸选自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的组,其中R5是选自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羟苯基、吲哚基和咪唑基的组的基团。
24.一种化合物,优选C5a受体拮抗剂,具有下列结构
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(II),
其中
X1是质量约为1-300的基团,其中X1优选选自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH=N-O-CH2-CO-的组,其中R5和R6各自并独立选自包含H、F、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的组,
X2是模仿苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团,
X3和X4各自并独立地是间隔基,其中所述间隔基优选选自包含氨基酸、氨基酸类似物和氨基酸衍生物的组,
X5是模仿环己基丙氨酸或高亮氨酸单元的生物结合特征的基团,
X6是模仿色氨酸单元的生物结合特征的基团,
X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团,
X8是任选存在于结构II中的基团,并且如果存在它选自包含H、NH2、OH、NH-OH、NH-O烷基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、肼基、取代的肼基、氨基氧基、取代的氨基氧基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、氨基酸、氨基酸衍生物和氨基酸类似物的组;
式(II)中的连接线-表示化学键,其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、离子键和配位键的组,其中优选所述键是化学键,并且更优选所述化学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键。
25.根据权利要求24的化合物,其中
X1是质量约为1-300的基团,其中所述基团优选选自包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-C(NH)-的组,其中优选R5和R6各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基和取代的芳基的组;
X2和X6各自并独立是芳族氨基酸、其衍生物或类似物;
X5和X7各自并独立地是疏水性氨基酸、其衍生物或类似物。
26.根据权利要求24至25任一项的化合物,其中X2、X5、X6和
X7各自并独立具有下列结构
其中
X是C(R4)或N,
R1是任选存在的,并且如果R1存在,则R1是选自包含>N-R1B、>C(R1B)(R1D)和>O的组的基团,其中R1B和R1D各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组;
R2是任选存在的并且如果R2存在则R2是选自包含>C=O,>C=S,>SO2,>S=O,>C=NH,>C=N-CN,>PO(OH),>B(OH),>CH2,>CH2CO,>CHF和>CF2的组的基团;
R4是一个基团,其中所述基团选自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的烷基的组;
并且结构(III)结合至部分X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X8优选经由R1和R2发生;
各自并独立地对于X2和对于X6,R3是一个基团,其中所述基团包含芳族基团并且选自包含芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基的组;和
各自并独立地对于X5和对于X7,R3是一个基团,其中所述基团包含脂肪族或芳族基团并且优选选自包含烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基的组。
27.根据权利要求26的化合物,其特征在于在R3和R4的参与下形成环。
28.根据权利要求26或27的化合物,其特征在于各自并独立地对于X2和对于X6,R3选自包含苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、1,1-二苯甲基、取代的1,1-二苯甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的组。
29.根据权利要求24至28任一项、特别是根据权利要求26至28任一项的化合物,其特征在于各自并独立地对于X5和对于X7,R3选自包含C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-环烷基、取代的C5-C7-环烷基、C5-C7-环烷基甲基、取代的C5-C7-环烷基甲基、环烷基乙基、取代的环烷基乙基、苄基、取代的苄基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲基、丙烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的组。
30.根据任一项在前权利要求、特别是根据权利要求24至29任一项的化合物,其特征在于X8选自包含H、OR1和NR1R2的组,其中R1和R2各自并独立选自包含H、烷基、芳基、环烷基和芳基烷基的组。
31.根据权利要求24至30任一项的化合物,其特征在于X1选自包含H、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基-氧羰基、苯基-氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺酰基、2,6-二氧代-六氢-嘧啶-4-羰基和甲基-磺酰基的组。
32.根据权利要求24至3 1任一项的化合物,其中X1和/或X4包含一个或多个改善水溶性的基团,其中所述水溶性改善基团选自包含羟基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的组。
33.一种化合物,优选C5a受体拮抗剂,具有下列结构
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(II),
其中X1-X3和X5-X8如权利要求24至32任一项中所限定,并且其中X4是环状或非环状氨基酸,其中所述环状氨基酸选自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氢异喹啉-3-羧酸、四氢异喹啉-1-羧酸、八氢吲哚-2-羧酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、顺-Hyp和反-Hyp的组,并且所述非环状氨基酸选自包含Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自衍生物以及各自类似物的组;并且
式(I)中的连接线-表示化学键,其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、离子键和配位键的组,其中优选所述键是化学键,并且更优选所述化学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键。
34.根据权利要求33的化合物,其特征在于由X4表示的氨基酸优选选自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-羧酸、四氢异喹啉-3-羧酸、四氢异喹啉-1-羧酸、八氢吲哚-2-羧酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的组。
35.一种化合物,优选C5a受体拮抗剂,具有下列结构
X1--X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8(II),
其中X1-X2和X4-X8如权利要求24至34任一项中所限定,并且其中X3具有下列结构
其中
X是C(R4)或N,
R1是任选存在的并且如果R1存在,则R1是选自包含>N-R1B、>C(R1B)(R1D)和>O的组的基团,其中R1B和R1D各自并独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组;
R2是任选存在的,并且如果R2存在,则R2是选自包含>C=O、>C=S、>SO2、>PO(OH)、>B(OH)、>CH2、>CH2CO、>CHF和>CF2的组的基团;R4是一个基团,其中所述基团选自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基的组;
结构(IV)与部分X2和X4的结合优选经由R1和R2发生;
R3是选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷基、巯基烷基、取代的巯基烷基、羟烷基、取代的羟烷基、羧基烷基、取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷基、脲基烷基氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基和取代的胍基烷基的组的基团;
Y是任选存在的,并且如果Y存在则Y是选自包含H、-N(YB1)-CO-YB2、-N(YB1)-CO-N(YB2)(YB3)、-N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)、-N(YB1)(YB2)、-N(YB1)-SO2-YB2、O-YB1、S-YB1、-CO-YB1、-CO-N(YB1)(YB2)和-C=N-O-YB1的组的基团,其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN、NO2、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组。
36.根据权利要求35的化合物,其特征在于
R3是具有以下结构的基团,-(CH2)m-Y (VII)

-(CH2)m-C6H4-Y (VIII)ist

其中
m是1、2、3或4;
Y是N(R3b)(R3c)或-N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4),其中R3b、R3c、YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN和烷基的组。
37.根据权利要求35或36的化合物,其特征在于在所述化合物的两部分之间形成环,其中所述化合物的部分各自并独立选自包含YB1、YB2、YB3和YB4的组。
38.根据权利要求37的化合物,其特征在于在YB2和YB3的参与下形成所述环。
39.根据权利要求35至38任一项的化合物,其特征在于Y是-NH2或
40.根据权利要求24至39任一项的化合物,其中
X2是选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3,3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸的衍生物;
或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-;
X6是选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-羧酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自衍生物的氨基酸的衍生物;
X5是选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-羧酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物;和
X7是选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物。
41.根据在前权利要求任一项的化合物,其特征在于X3是选自包含α-氨基-甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鸟氨酸、赖氨酸、高赖氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨基-3-(3-哌啶基)丙酸的组的氨基酸的氨基酸衍生物,并且所述氨基酸是在侧链上衍生的。
42.一种化合物,优选C5a受体拮抗剂,优选根据任一项在前权利要求,具有下列结构
(VI),
其中
A选自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH酰基、取代的NH酰基和OH的组,
B选自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(杂芳基)和取代的CH2(芳基)的组,C1和C2各自并独立选自包含烷基和取代的烷基的组,其中在C1和C2之间可以任选形成一个键,
D选自包含烷基、环烷基、CH2(环烷基)、CH2CH2(环烷基)、CH2Ph(2-Me)和CH2-S-烷基的组,
E选自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(杂芳基)的组,
F选自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH=CH2、CH-CCH、环己基、CH2环己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的组,和Z2是-R3-Y-,其中R3选自包含H、烷基、和芳基烷基的组,并且Y是任选存在的,并且如果Y是存在的,则Y选自包含H,N(YB1)(YB2),N(YB1)C(N-YB2)-N(YB3)(YB4),

的组,
其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN和烷基的组,并且任选在YB1、YB2、YB3和YB4的至少两个参与下形成环,和G选自包含H、OR1和NR1R2的组,其中R1和R2各自并独立选自包含H、烷基、芳基、环烷基和芳基烷基的组。
43.根据权利要求42的化合物,其特征在于
A选自包含H、NH2、NHEt、NHAc、和OH的组,
B选自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基和CH2萘基的组,C1选自包含H和甲基的组,C2选自包含甲基和CH2OH的组,或者如果C1和C2由一个键连接,则得到的结构选自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-CH2CH(OH)CH2-的组,
D选自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、环己基、CH2环己基、CH2CH2环己基、CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的组,
E选自包含CH2Ph、CH2Ph(2-Cl)、CH2Ph(3-Cl)、CH2Ph(4-Cl)、CH2Ph(2-F)、CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基和CH2萘基的组,
F选自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、CH2CH2-S-Me、CH2CH=CH2、CH2-CCH和环己基的组,
Z2是-R3-Y-,其中R3选自包含CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4和CH2-C6H4的组,并且Y选自包含NH2、NHEt、N(Et)2、NH-C(NH)-NH2和
的组,和
G选自包含NH2、NHMe、OH、和H组。
44.根据任一项在前权利要求的化合物,其中所述化合物是下列化合物的一种
45.一种药物组合物,所述药物组合物包含至少一种根据任一项在前权利要求的化合物和药学上可接受的载体。
46.根据上述权利要求任一项的至少一种化合物用于制备药物的用途。
47.根据权利要求46的用途,其中将所述药物用于预防和/或治疗与补体激活有关的病症和/或其中补体系统的抑制导致症状减轻的病症。
48.根据权利要求46的用途,其中将所述药物用于预防和/或治疗其中单独C5a受体的抑制或与其它治疗剂组合导致症状减轻的病症。
49.根据权利要求46、47、和48的任一项的用途,其中要治疗的病症和/或症状选自包含自身免疫疾病、急性炎性疾病、损伤、局部炎症、休克和烧伤的组。
50.根据权利要求46-49任一项的用途,其中所述病症选自包含结节病、感染性休克、出血性休克、全身炎性响应综合征(SIRS)、多器官功能衰竭(MOF)、哮喘、脉管炎、心肌炎、皮肌炎、炎性肠病(IBD)、天泡疮、肾小球肾炎、急性呼吸功能不全、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、神经认知功能障碍、烧伤、眼部炎性疾病、全身性疾病的局部表现、脉管的炎性疾病、和中枢神经系统的急性损伤的组。
51.根据权利要求50的用途,其中所述眼部的炎性疾病选自包含葡萄膜炎、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑点浮肿、眼天疱疮、角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、和格雷夫斯眼病的组。
52.根据权利要求50的用途,其中所述病症是全身性疾病的局部表现,其中所述全身性疾病选自包含类风湿性关节炎、SLE、I型糖尿病、和II型糖尿病的组。
53.根据权利要求52的用途,其中所述表现选自包含在眼部、在脑部或脑中、在脉管、在心脏、在肺部、在肾、在肝、在胃肠道、在脾、在皮肤、在骨骼系统、在淋巴系统中、和在血液中的表现的组。
54.根据权利要求49的用途,其中所述自身免疫疾病选自包含下列疾病的组斑秃、冷凝集素免疫溶血性贫血、温型抗体免疫溶血性贫血、恶性贫血(比尔默病、艾迪生贫血)、抗磷脂抗体综合征(APS)、颞肌动脉炎、动脉粥样硬化、自身免疫肾上腺炎(艾迪生病)、慢性疲劳综合征(CFIDS)、慢性炎性多发性神经病、丘-施综合征、科根综合征、溃疡性结肠炎、CREST综合征、I型糖尿病、疱疹样皮炎、皮肌炎、纤维肌痛、慢性自身免疫胃炎、古德帕斯彻综合征(抗-GBM抗体相关的肾小球肾炎)、急性热病性多神经炎(GBS;多发性神经根性神经病)、桥本甲状腺炎、自免疫肝炎、特发性肺纤维化、自身免疫性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)、自身免疫性不育、自身免疫性内耳耳聋(autoimmune innener ear deafness)(AIED)、幼年型类风湿关节炎、自身免疫性心肌症、兰-伊综合征、硬化性苔藓、红斑狼疮、莱姆关节炎、胶原性疾病、格雷夫斯病、贝赫切特病、局限性回肠炎、类风湿性脊椎炎、梅尼埃病、赖特病、多发性硬化(MS,脑脊髓炎)、重症肌无力、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性自身免疫(PGA)综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、结节病(贝-伯-绍病)、斯耶格伦综合征、硬皮病、口炎性腹泻、僵人综合征(stiff-man syndrome)、系统性红斑狼疮、大动脉炎、暂时性麸质耐受不良(transiente gluten intolerance)、自身免疫葡萄膜炎、脉管炎和白癜风。
55.根据权利要求50的用途,其中脉管的炎性疾病选自包含脉管炎、脉管渗漏和动脉粥样硬化的组。
56.根据权利要求55的用途,其中所述脉管炎选自包含原发性和继发性脉管炎的组。
57.根据权利要求56的用途,其中所述原发性脉管炎选自包含韦格纳病、丘-施综合征和多发性微小脉管炎的组。
58.根据权利要求56的用途,其中所述继发性脉管炎选自通过药物使用诱导的脉管炎和由其它疾病诱导的脉管炎的组。
59.根据权利要求58的用途,其中所述疾病选自包含AIDS、乙肝、丙肝和巨细胞病毒感染的组。
60.根据权利要求46的用途,其中将所述药物用于影响适应性和先天免疫系统或用于这样一种目的。
61.根据权利要求60的用途,其中所述影响是所述免疫系统的加强。
62.根据权利要求46的用途,其中将所述药物用于外科操作的预防和/或支持。
63.根据权利要求62的用途,其中所述外科操作选自包含CABG、PACT、PTA、MidCAB、OPCAB、血栓溶解、器官移植、和脉管钳夹的组。
64.根据权利要求46-63的一项的用途,其中将所述药物用于溶解血栓的治疗。
65.根据权利要求46-64的一项的用途,其中在所述治疗、优选透析治疗之前、期间、和/或之后,使用所述药物或将其用在透析的装置中。
66.根据权利要求46-65的一项的用途,其中将所述药物用于预防移植器官或将要移植器官的器官损害。
67.根据权利要求46-66的一项的用途,其中将所述药物用于预防或治疗移植排斥反应。
全文摘要
本发明涉及一种化合物,优选一种C5a受体拮抗剂,具有结构(I),其中,X1是质量约为1-300的基团,其中X1优选选自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、和R5-CH=N-O-CH2-CO-的组,其中R5和R6各自并独立选自包含H、F、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的组,X2是模仿苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团,X3和X4各自并独立地是间隔基,其中所述间隔基优选选自包含氨基酸、氨基酸类似物和氨基酸衍生物的组,X5是模仿环己基丙氨酸或高亮氨酸单元的生物结合特征的基团,X6是模仿色氨酸单元的生物结合特征的基团,X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团,在X3和X7之间形成化学键,并且式(I)中的连接线—表示化学键,其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、离子键和配位键的组,其中优选所述键是化学键并且更优选所述化学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键,其中所述化合物对于自身免疫疾病治疗用药剂的制造是特别有用的。
文档编号C07K7/56GK101107264SQ200680002512
公开日2008年1月16日 申请日期2006年1月17日 优先权日2005年1月17日
发明者格尔德·胡梅尔, 埃尔莎·洛卡尔迪, 托马斯·波拉科弗斯基, 迪尔克·沙恩, 卡斯滕·施纳特鲍曼 申请人:捷瑞尼股份公司
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1