专利名称：大环内酯类的生产方法
大环内酯类的生产方法发明领域本发明提供了将6-11桥连大环内酯(例如红霉素或其衍生物)肟 类转化成相应的具有相应酮基官能基的大环内酯的方法。
背景技术：
酮内酯类和红霉素衍生物用于治疗和预防细菌感染。在EnantaPharmaceuticals Inc.的几篇公开文献中已经描述了 6-ll桥连双环酮内酯类和红霉素类。已经将6-11桥结构引入了红霉素结构(WO 03/095466 Al， US 2004/005861 Al) ， C3酮取代克拉定糖的酮内酯类(WO 03/097659 Al， US 2004/0157787 Al， US 2004/0171818 Al， Org. Lett. 2004, 6， 4455-4458)和扩环的氮杂内酯类(US 6, 645,941 Bl， US 6，764，998 Bl)。6-11桥连双环红霉素类/酮内酯类/氮杂内酯类的共同特征在于 它们表现出对大环内酯敏感性菌林和流出-抗性林(efflux-resistant strains)表现出良好的抗菌活性。特别地，在C9上带有酮基官能基的式(V)的化合物及其制备方法描述在WO 03/097659 Al和US 2004/0157787 Al中。然而，合成途径不必要地长和复杂。需要由红霉素9-肟开始的10个合成步骤制备母体化合物(l-2)。从红霉素9-肟中分离产物得到的总产率为43%。US 2004/266998中披露了通过脱將基反应步骤生产6-11桥连红霉素类似物的方法。然而，必须在脱肟基反应步骤后建立6-11桥结构， 从而确保为获得在C9位上带有酮基官能基的6-ll桥连结构需要的10个合成步骤。Corsaro等(Synthesis 2001， 1 3 1903-1931)已经预先提供了有 关脱將基反应的一般综述。此外，Chaudhari和Akamanchi (Synthesis
1999， 5 760-764)—般性地披露了 Dess-Martin过碘烷(periodinane) 作为脱肟基试剂的应用。发明概述因为大环内酯类是昂贵的化合物，所以尽可能有效地对大环内酯 类进行转化是极为重要的。对改善将肟基转化成酮基，例如在引入 6-11桥的方法中的效率的方法存在需求，由此降低成本。已经令人意外地发现能够以简单的方式生产在9-位上带有酮基 官能基的通式(I)的6-11桥连双环酮内酯或红霉素衍生物，(i)通过用脱肝基试剂处理6-11桥连双环红霉素或酮内酯肟类来进行。由此除去肟，同时生成母体酮基官能基。该步骤并不遵循W003/097659 Al和US 2004/0157787中的教导进行。此外，令人意外地发现当用氧化脱肟基反应试剂处理3-羟基-9-肝6-11桥连双环衍生物(R6 = OH, R7 = H)时，再生成C9酮基官能基伴随同时将C3醇氧化成相应的酮基官能基(R6和R7共同为=0)。 详细描述根据上述发现，本发明涉及将大环内酯上的肟基(选择性)转化成 氧代基团的方法，该方法包含用脱肟基试剂处理大环内酯。所述的大 环内酯优选红霉素衍生物，诸如酮内酯或氮杂内酯，尤其是其中肟基 位于大环内酯的9位上的大环内酯。目前优选大环内酯包含6-0与ll-O之间的桥，诸如烃基、亚烷基
或具有式-烷基-C(-亚烷基)-烷基-的桥。因此，在一个有意义的实施方案中，本发明涉及将式II的大环内 酯转化成式III的大环内酯的方法。<formula>formula see original document page 8</formula>其中式Rl和R2独立为烷基或彼此共同为亚烷基；R3为OH或烷氧基；R4为H或烷基；R5为H或烷基；R8为OH或烷氧基；且Z为酰基(诸如烷酰基)。在一个优选的实施方案中，Ri和R2彼此共同为-CH2， R3为0H， R4为CH2CH3， R5为H, Rs为OH且Z为乙酰基。在本发明方法的另一个有意义的实施方案中，将式IV的大环内酯 转化成式V的大环内酯脱厉基反应其中式Rl和R2独立为H或烷基或彼此共同为亚烷基； R3为OH或烷氧基； R4为H或烷基； R5为H或烷基；且 Z为酰基(诸如烷酰基)。
优选Rl和R2彼此共同为-CH2， R3为OH， R4为CH2CH3， R5为H 且Z为乙酰基。
作为脱將基试剂，可以使用适合于由肟类再生成酮的试剂，诸如 氧化脱肟基试剂，特别是2-碘酰基苯甲酸的衍生物，诸如IBX或 Dess-Mart in过械烷。
可以单独或与氧化剂 一起使用这类脱肟基试剂，由此所述的本发 明方法可以通过用脱肟基试剂处理大环内酯，随后用氧化剂处理来进 行。
在一个有意义的实施方案中，C9肟，C3羟基大环内酯可以在一步操作方法中通过用脱肟基试剂和氧化剂或为氧化脱肟基试剂的单一试 剂处理而被转化成相应的C9， C3二-酮大环内酯，所述的氧化脱肟基试剂诸如2-碘酰基苯甲酸的衍生物，例如Dess-Martin过碘烷(2当量)。
本发明还涉及式I的新化合物(I)在式中Z表示H、酰基、烷酰基或乙酰基；R！和R2独立地表示H、 Ci-C6烷基或它们共同表示-CH2或Ci-C6 亚烷基；R3， R4， R5， R7独立地表示H或Ci-C6烷基； R6表示OH或与相邻的R7 —起表示=0基团。因此，本发明提供了将通式(II)的6-11桥连双环红霉素9-肟类 转化成通式(III)的6-11桥连双环红霉素类的有效方法。通过用对由肟类再生酮的合适的试剂处理通式(II)的化合物介导 这一转化。此外，可以在用合适的试剂处理时，在一步或任选两个连续的步骤中将式(IV)的3-0-脱克拉定糖基(desciadinosyl ) 6-11桥连双环 红霉素9-肟转化成相应的通式(V)的6-ll桥连双环酮内酯。在这种具 体的情况中，使C9肟脱肟基伴随C3醇被氧化成酮基官能基。<formula>formula see original document page 11</formula>在一步操作方法中，用2当量的用于氧化脱肟基反应的试剂处理 底物。在两步操作方法中，任意的脱肟基试剂可以用于再生C9酮。随后可以将任意的氧化剂用于氧化C3醇。使用本方法在仅5个化学步骤中由红霉素9-肟获得母体6-11桥 连双环酮内酯化合物(1-2)。特别地，本发明可以用于在一个化学步骤中将化合物(1-1)转化成 母体6-11桥连双环酮内酯(1-2)，在该方法中，使用脱肟基/氧化，随 后除去C-2M呆护基。因此，本方法提供了 6-11桥连双环酮内酯类有 效合成。特别地，可以在不超过5个合成步骤中由红霉素9-肟制备母 体化合物(1-2)。方案1
用Dess-Martin过碘烷处理6-ll桥连双环红霉素9-肟(2-l)提供 了相应的C9酮基类似物(2-2)。方案2定义术语酮内酯意指红霉素A的衍生物，其中克拉定糖已经被除去并 且被C3酮基官能取代。术语氮杂内酯意指红霉素A的衍生物，其中大环内酯环扩展至包 括氮原子的15-元环。术语"烷基"包括饱和的并且带有1-15个碳原子的直链或支链脂 族烃基。优选烷基具有1-10个碳原子且最优选1， 2， 3， 4， 5或6
个碳原子。烷基可以被一个或多个杂原子打断并且可以被诸如卣素、 羟基、芳基、环烷基、芳氧基或烷氧基取代。优选的直链或支链烷基 包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。术语"烷氧基"表示
-o-烷基。术语"亚烷基"意指任选不饱和的二价烷基。
术语"酰基"包括具有式A-C (=0)-的羧酸酰基，式中A表示取代基，
诸如烷基、链烯基、芳基、杂芳基或芳烷基，所述基团上的链任选被
一个或多个杂原子打断并且这些基团任选被取代。酰基上的实例为甲 酰基、Ci-C6烷(烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C广C6烷(烯/炔)基
羰基、环烷基羰基或环烷基-Ci-C6烷(烯/炔)基羰基。
术语"2-碘酰基苯甲酸的衍生物"意指能够脱去肟基的2-碘酰基 苯曱酸(IBX)及其4汙生物并且包括Dess-Martin过石典烷。术语 Dess-Martin过碘烷意指具有系统名为1， 1， 1-三乙酰氧基-l， 1-二氢 -1,2- benziodoxo卜3-(1 H)-酮的化合物。
术语脱將基反应意指由相应的肟生成羰基化合物的过程。就红霉 素9-將衍生物的脱肘基反应而言，羰基为酮。
除非本文另作陈述或上下文中有明显相反的说明，否则将在描述 本发明(尤其是在下列权利要求中)中使用的术语"一种(a)"和"一种 (an)"和"所述的(the)"和类似指示物解释为包括单数和复数。除 非本文另作，否则将术语"包含"、"具有"、"包括"和"含有"解释为开 放式术语(即意指"包括，但不限于")。除非本文另作陈述，本文所述 的数值范围仅用作各自涉及属于该范围的每个独立值的简略表示方 法，并且将各单独的值引入本说明书，就如同将其各自描述一样。除 非本文另作陈述或上下文中有明显相反的说明，否则可以按照任意顺 序实施本文所述的所有方法。本文提供的任意和所有实施例或典型措 词(如"诸如")的应用仅用于更好地阐明本发明，除非另作陈述，否则 不具有限定本发明范围的作用。在本说明书中没有措词表明任何未请 求保护的要素对实施本发明而言是必需的。
本文描述了本发明的优选实施方案，包括对本发明者而言已知的 用于实施本发明的最佳方式。那些优选实施方案的变化形式在本领域
技术人员阅读上述描述时显而易见。本发明者预计本领域技术人员可 以根据需要使用这类变化形式，并且本发明者可以以非本文具体描述 的方式实施本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的待批权利要 求中所述主题的所有变型和等效形式。此外，除非本文另作陈述或上 下文中有明显相反的说明，否则上述要素的所有可能的变化形式的任 意组合均包括在本发明中。
实施例 实施例1
为了生产通式(V)的化合物Ri和R2—起为-CH2， R3为0H， R4 为CH2CH3， R5为H且Z为Ac。
将结构(1-1)的化合物(500 mg， 0.73 mmol)溶于用水饱和的二氯
甲烷(12.5 ml)并且緩'隻加入Dess-Martin过;f典烷(629 mg， 1.46
腿ol)。将该反应混合物在室温下和惰性气体环境中搅拌至TLC显示原
料完全转化。加入氢氧化钠水溶液并且用二氯甲烷萃取产物。用水和 盐水洗涤合并的有机层并且干燥(MgS04)。除去溶剂而得到通式(V)的
化合物(其中Rl和R2 —起为-CH2， R3为0H， R4为CH2CH3， R5为H 且Z为Ac)，为白色固体。
实施例2
为了生产通式(V)的化合物Ri和R2—起为-CH2， R3为0H， R4 为CH2CH3, R5为H且Z为Ac。
将结构(l-1)的化合物(500 mg， 0.73 mmol)溶于用水饱和的二氯
甲烷(12. 5 ml)并且緩慢力口入Dess-Martin periodinane (315 mg， 0.73
贝mol)。将该反应混合物在室温下和惰性气体环境中搅拌至TLC显示原
料完全转化。加入氢氧化钠水溶液并且用二氯曱烷萃取产物。用水和 盐水洗涤合并的有机层并且干燥(MgS04)。除去溶剂而得到C3醇，为
白色固体。
将该醇溶于二氯甲烷(12. 5 ml)并且加入Dess-Martin
periodinane (315 mg， 0.73 mmol)。将该反应混合物搅拌至TLC显
示原料完全转化。加入氢氧化钠水溶液并且用二氯甲烷萃取产物。用 水和盐水洗涤合并的有机层并且干燥(MgS04)。除去溶剂而得到相应的
原料的脱肟基的氧化类似物(在通式(V)中，Ri和R2 —起为-CH2， R3
为0H， R4为CH2CH3， R5为H且Z为Ac)，为白色固体。
实施例3
为了生产通式(III)的化合物Ri和R2—起为-CH2， R3为0H， R4为CH2CH3, R5为H， R8为0H且Z为Ac。
将结构(2-1)的化合物(500 mg， 0.59 mmol)溶于用水饱和的二氯
甲烷(12. 5 ml)并且緩慢力口入Dess-Martin periodinane (254 mg， 0.59
mmol)。将该反应混合物在室温下和惰性气体环境中搅拌至TLC显示原
料完全转化。加入氢氧化钠水溶液并且用二氯甲烷萃取产物。用水和 盐水洗涤合并的有机层并且干燥(MgS04)。除去溶剂而得到通式(III)
的化合物(其中Ri和R2 —起为-CH2， R3为0H， R4为CH2CH3， R5为H, Rg为0H且Z为Ac)，为白色固体。
尽管可以直接转化具有所列的6-11桥结构的上述红霉素类似物，
但是也能够转化具有US 2004/0266998中详细描述的桥结构的红霉素
类似物(将该文献披露的全部内容引入本文作为参考)。此外，本发明
扩展至将具有肟基的酮内酯类和氮化物转化成相应的具有酮基，例如 在C9位上带有酮基的酮内酯和氮化物。
权利要求
1. 将6，11桥连大环内酯上的肟基转化成氧代基团的方法，该方 法包含使6， 11桥连大环内酯与脱肟基试剂反应。
2. 权利要求1的方法，其中大环内酯为红霉素衍生物，诸如酮内 酯或氮杂内酯。
3. 权利要求1或2的方法，其中所述肟基位于大环内酯的9位上。
4. 权利要求l， 2或3的方法，其中所述桥结构包含烃基、取代 的烃基、亚烷基或具有式-烷基-C(-亚烷基)-烷基-的桥。
5. 任意上述权利要求的方法，其中转化的大环内酯具有式II:<formula>formula see original document page 2</formula>式中Rl和R2独立为烷基，或一起为亚烷基；R3为0H或烷氧基；R4为H或烷基；R5为H或烷基；Rg为0H或垸氧基；且Z为酰基(诸如烷酰基)。
6. 权利要求5所述的方法，其中Rl和R2 —起为-CH2， R3为0H， R4为CH2CH3， R5为H， Rs为0H且Z为乙酰基。
7. 权利要求1-4中任意项所述的方法，其中转化的大环内酯具 有式IV:式中Rl和R2独立为H或烷基，或一起为亚烷基； R3为0H或烷氧基； R4为H或烷基； R5为H或烷基；且 Z为酰基(诸如烷酰基)。
8. 权利要求7所述的方法，其中Ri和R2 —起为-CH2， R3为0H， R4为CH2CH3， R5为H且Z为乙酰基。
9. 任意上述权利要求的方法，其中所述脱肟基试剂为氧化脱肟基 试剂，诸如为2-碘酰基苯曱酸衍生物的化合物。
10. 任意上述权利要求的方法，其中所述脱肟基试剂为 Dess-Martin periodinane。
11. 任意上述权利要求的方法，该方法包含用脱肟基试剂处理， 随后用氧化剂处理。
12. 权利要求11的方法，其中所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸或 其衍生物。
13. 权利要求11或12的方法，其中所述氧化剂为Dess-Martin per iodinane。
14. 权利要求7或8所述的方法，其中使所述大环内酯与2当量 的Dess-Martin periodinane反应。
15. 用于下列转化的一步法
16.式中Rl和R2独立为H或烷基，或一起为亚烷基; R3为0H或烷氧基； R4为H或烷基； R5为H或烷基；该方法包含使所述原料与氧化脱肟基试剂反应。 16.权利要求15的方法，其中X为且Z为H、酰基、烷酰基或乙酰基。
17. 权利要求15或16的方法，其中所述氧化脱肟基试剂为2-碘 酰基苯甲酸或其衍生物。
18. 权利要求15， 16或17的方法，其中所述氧化脱肟基试剂 Dess-Martin Periodinane。
19. 任意上述权利要求的方法，其中该反应在室温或低于室温下 进行。
20. 下式的化合物在式中Z表示H、酰基、烷酰基或乙酰基；Rl和R2独立地表示H、Ci-C6烷基，或它们一起表示-CH2或Ci-C6 亚烷基；R3, R4， R5， R7独立地表示H或C广C6烷基； R6表示0H或与相邻的R7 —起表示=0基团。
全文摘要
用于将6-11桥连双环酮内酯或红霉素肟类转化成6-11桥连双环酮内酯类或红霉素类的方法，包含使6-11桥连大环内酯与脱肟基试剂，优选氧化脱肟基试剂，诸如Dess-Martin过碘烷(periodinane)反应。该操作方法可以包含通过再生C-9酮基官能基使某些红霉素AC-9肟衍生物脱肟基。
文档编号C07H17/08GK101124236SQ200680005568
公开日2008年2月13日 申请日期2006年2月21日 优先权日2005年2月21日
发明者A·黑格伦德 申请人:阿尔法马股份公司