3,4-二氢-苯并[e][1,3]嗪-2-酮类化合物的制作方法

专利名称：：3,4-二氢-苯并[e][1,3]嗪-2-酮类化合物的制作方法3，4-二氢-苯并[E[l,3嗝溱-2-酮类化合物本发明涉》L3，4-二氢-苯并[e[l，3]喁溱-2-酮类化合物，例如，该类化合物是人巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)活性的调节剂。MIF是具有许多种细胞和生物活性的细胞因子(见如Orita等人，当前药物i殳计(Curr.Pharm.Design)8:1297-1317，2002;Nishihira，干扰素和细胞因子研究杂志(J.InterferonCytokineRes.)20:751-762，2000;Swope&Lolis，生理学、生物化学和药理学综述(Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.)139:1-32,1999;Metz&Bucala，免疫学进展(Adv.Immunol.)66:197-223，1997;和Bucala,FASEBJ.14:1607-1613，1996)。人MIF的三维晶体结构显示该蛋白质以同源三聚体形式存在(见如Lolis等人，Proc.Ass.Am.Phys.108:415—419,1996)。已发现MIF抑制巨噬细胞的随机迁移，并且它还与迟发型超敏反应有关(见如George&Vaughan,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111:514-521，1962;Weiser等人，免疫学杂志(J.Immunol.)126:1958—1962,1981;Bloom&Bennett,科学(Science)，153:80-82，1966;David,美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)56:72-77，1966)。MIF还表现出可提高巨嗟细胞的勦附、吞噬作用和杀肿瘤细胞活性(见如Nathan等人，实验医学杂志(J.Exp.Med.)137:275-288，1973;Nathan等人，实验医学杂志133:1356-1376，1971;Churchill等人，免疫学杂志115:781-785,1975)。最初从人T细胞库中克隆得到重组人MIF(见如Weiser等人，美国国家科学院学报86:7522-7526，1989)，该重组人MIF能够活化血源性巨噬细胞，从而在体外杀死细胞内寄生物和肺瘤细胞，还可以刺激IL-lj3和TNFa表达以及裔导一氧化氮合成(见Weiser等人，免疫学杂志147:2006-2011,1991;Pozzi等人，细胞免疫学(CellularImmunol.)145:372-379,1992;Weiser等人，美国国家科学院学报89:8049-8052，1992;Cunha等人，免疫学杂志150:1卯8-1912,1993)。最近良现，MIF不仅是免疫系统的细胞因子产物，而且还是内分泌系统(特别是脑垂体)的类激素产物。本发明强调了MIF作为糖皮质、激素(内源性释放的和治疗中给予的)的抗炎作用的反向调节剂的强效活性，所述活性是由MIF抑制糖皮质激素的限制和抑制炎症反应的严重性的正常活性产生的，因此可以将内源性MIF响应看作各种炎性疾病和病症的起因或恶化因素(见Donnelly和Bucala，当今分子医学(MolecularMedicineToday)3:502-507，1997)。现在已知，除了与迟发型超敏反应相关外，MIF还具有几种生物功能。例如，由巨噬细胞和T细胞释放的MIF作为响应生理浓度的糖皮质激素的垂体介质(见如Bucala,FASEBJ.14:1607—1613，1996)。这导致通过TNF-O!、IL-)S、IL-6和IL-8水平改变进行调节的糖皮质激素免疫抑制活性的重叠效应。另外的生物活性包括调节活化的T细胞(见如Bacher等人，美国国家科学院学才艮93:7849-7854，1996)、控制IgE的合成(见如Mikayama等人，美国国家科学院学报卯:10056-60，1993)、p53肺瘤抑制蛋白的功能失活(见如Hudson等人，实验医学杂志190:1375-1382,1999)、调节葡萄糖和碳水化合物的代谢(见如Sakaue等人，分子医学(分子医学)5:361-371，1999)和调节肿瘤细胞生长及血管生成(见如Chesney等人，分子医学5:181-191,1999;Shimizu等人，生物化学和生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)264:751-758，1999;Mitchell&Bucala,癌症生物学(CancerBiol.)10:359-366,2000)。还涉及了MIF在动脉粥样化形成(见如Lin等人，循环研究(CirculationRes.)8:1202-1208,2000)、哞喘(见如Yamaguchi等人，临床和实验性变态反应(Clin.Exp.Allergy)30:1244-1249，2000)和痗疾(见如Martiney等人,感染免疫(InfectionImmunity)68:2259-2267，2000)中的作用。抗MIF抗体已经在许多模型中显示出活性内毒素和外毒素诱导的中毒性休克(见如Bernhagen等人，自然(Nature),365:756-759，1993;Kobayashi等人，肝脏病学(Hepatology),29:1752-1759,1999;Calandra等人,美国国家科学院学报，95:11383-11388,1998;Makita等人，美国呼吸与危重监护杂志(Am.J.Respir.Crit.CareMed.)158:573-579，1998，Calandra等人，自然医学(Nat.Med.)6:164-170，2000);T-细胞活化(见如Bacher等人，美国国家科学院学报93:7849-7854，1996);自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎(见如Leech等人，关节炎和风湿病(ArthritisRheum.)，42:1601-1608，1999)、葡萄膜视网膜炎(见如Kitaichi等人，Curr.EyeRes.,20:109-114,2000)、肾小球肾炎(见如Yang等人，分子医学4:413-424,1998)、结肠炎(见如deJong等人，自然免疫学(NaUmmunol.)2:1061-1066，2001;Ohkawara等人，胃肠病学(Gastroenterol.)123:256-270，2002)、多发性硬化症(见如Denkinger等人，免疫学杂志(JImmunol.)170:1274-82,2003)、动脉粥样硬化(见如Burger-Kentischer等人，动脉粥样硬化(Atherosclerosis.)184:28-38,2006)和皮肤移植损坏(见如Hou等人，移植(Transplantation)72:1890-1897，2001)。此外，抗MIF抗体还表现出抑制肺瘤生长和血管生成(见如Chesney等人，分子医学5:181-191，1999;Ogawa等人，细胞因子(Cytokine)12:309-314，2000;Mitchell&Bucala，癌症生物学10:359-366，2000)。根据抗MIF抗体的活性，低分子量MIF抑制剂的治疗潜力很高。MIF与D-多巴色素互变异构酶有显著的序列同源性(36%同一性)，并且具有催化非生理底物的D-多巴色素(见如Rosengren等人，分子医学2:143-149，1996)和L-多巴色素甲酯(见如Bendrat等人，生物化学(Biochemistry),36:15356-15362,1997)(FIG.1A)互变异构的酶活性。另外，苯丙酮酸和对-羟基苯丙酮酸(见如Rosengren等人，FEBSLetter,417:85-88,1997)以及3，4-二羟基苯胺铬(chrome)和去曱肾上腺素铬(见如Matsunaga等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.),274:3268-3271，1999)也都是MIF的底物。已经对各种MIF互变异构酶活性的抑制剂进行了描述(见如Orita等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)44:540-547，2001;Senter等人，美国国家科学院学报99'.144-149,2002;Dios等人，药物化学杂志45:2410-2416，2002)。现在令人惊奇地发现，某类化合物可以调节MIF活性，例如通过抑制MIF的互变异构酶活性，从而抑制MIF活性。一方面，本发明提供了式I化合物其中R为氢或一个或多个(例如一个)羟基、巯基、SR3、ORs或卣素，&为脂肪族或芳香族的任选杂环基团，该基团在非杂环基团情况中包括至少6个(例如6-24个)碳原子，并在杂环基团情况中包括至少6个(例如6-24个)环原子，例如其中杂环基团包括稠合的杂环(体系)，例如其中另一个环捏合至杂环基的环(体系)，并包括1-6个选自N、O、S的杂原子，例如优选包含6-24个碳原子和环状基团的脂肪族或芳香族基团，例如包括未取代或取代的-(C6-22)烷基、(Q-22)烯基或(C6-22)炔基，例如正己基；-(C6.u)环烷基(C(M)烷基，例如环己基；-(Cw8)芳基(C。-4)烷基，例如包括苯基、萘基、联苯基、苄基；-(Cw2)环烷基(C(M)烷基或(C6.u)芳基(C(M)烷基，其中环烷基或芳基任选与另外的环(体系)捏合或稠合，例如与脂肪族环(体系)或与脂肪族或芳香族杂环(体系)，其中稠合或捏合的芳基或环烷基包含6-24个环原子，并且其中杂环基包含l-4个选自S、O、N的杂原子，例如与冠醚稠合或捏合的芳基；杂环基(Co—4)烷基，其中杂环基任选与另外的环(体系)捏合或稠合，例如包括含有3-18个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的芳香族和脂肪族杂环基，R3为包含1-16个碳原子(例如1-12个碳原子)的脂肪族或芳香族的并且任选杂环基团，并在用OR3表示R的情况中，R3另外可为NH2S02，例如其中脂肪族或芳香族的任选杂环基包括未取代或取代的-(Cu)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基，例如甲基，-(C3—u)环烷基(Q-4)烷基，-((^6—12)芳基((:()-4)烷基，例如苄基，或-杂环基(C(M)烷基，其中杂环基包括含有3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的芳香族和脂肪族杂环基；例如其中取代基包括一个或多个(例如1或2个)(d-4)烷基，其中烷基任选被以下取代基团取代，所述取代基团包括(Cw8)芳基，例如l-苯乙基；(C"4)烷氧基，例如甲氧基；卣代(d—4)烷氧基，例如三氟甲氧基；(C"8)芳基(Q-4)烷氧基，例如苄氧基；卤素；羟基；三(Cw)烷^^氧基，例如(二甲基)(叔丁基)硅氧基；(CV4)烷氧羰基，例如乙氧羰基；卤素或NH2S03;但是如果R为氢或一个或两个氯或溴，则其中&为苯基或2-甲基苯基的化合物排除在外。在式I化合物中优选R为氢、NHS03、闺素或(d-4)烷氧基，其中烷基部分为未取代或取代的，例如未取代或被如节氧基的(C^2)芳基取代，Ri为(C^2)烷基；(C"2)环烷基，例如环己基；(Cw8)芳基，例如苯基、茶基、联苯基、与冠醚捏合或稠合的苯基；(d-4)烷基(Cw8)芳基，例如千基；或包含6-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，例如派咬，其中环烷基、芳基或杂环基是未取代或取代的，例如未取代或被一个或多个(例如1或2个)(d—4)烷基取代,其中烷基任选被以下取代基团取代，所述取代基团包括(<:6-18)芳基，例如l-苯乙基；(d-4)烷氧基，例如曱氧基;卤代(d-4)烷氧基，例如三氟甲氧基；(Cw8)芳基(d-4)烷氧基，例如千氧基；卤素；羟基；三(Ci-6)烷M氧基，例如(二甲基)(叔丁基)硅氧基；(d—4)烷氧羰基，例如乙氧羰基；或NH2S03，但是当R为氢或一个或两个氯时，其中R!为苯基或2-甲基苯基的化合物排除在外。在式I化合物中，R优选在3，4-二氢-苯并Iel，3噁溱-2-酮环的7位上。另一方面，本发明提供了如式Ip的式I化合物其中Rp的定义同对R的定义，且Rip的定义同上面对R的定义，但是当Rp为氢、氯或溴时，其中R^为苯基或2-甲基苯基的化合物排除在外。在式I或式Ip化合物中，每个单独定义的取代基可以是优选的取代基，例如与每个其它定义的取代基是独立的。再一方面，本发明提供了式I化合物，该化合物选自3-环己基-7-羟基-3,4-二氢-苯并[e1,3]噁噪-2-酮，7-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-苯并[el[1,3喁嗪-2-酮，7-羟基-3-(4-羟基-环己基)-3,4-二氢-苯并e[1，3噁溱-2-酮，7-羟基-3-苯基-3，4-二氢-苯并[e[1，31噁噢-2-酮，7-羟基-3-(3-羟基-苯基)-3,4-二氢-苯并e[1，3噁溱-2-酮，7一羟基-3-(4-羟基-苯基)-3，4-二氢-苯并[e[1,3噁溱-2-酮，氨基磺酸4-(7-羟基-2-氧代-4H-苯并e[1，3噁溱-3-基)-苯基酯，3-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e[l,3喁嗪-2-酮，3-(6,7,9，10，12,13,15，16，18,19-十氢-5,8,ll，14，17,20-六氧杂-苯并环氧癸烯-2-基)-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e[1，31噁溱-2-酮，3-千基-7-羟基-3,4-二氢-苯并[e[l，3噁漆-2-酮，7-羟基_3-(4-三氟曱fl^-苯基)-3,4-二氢-苯并[el[1,31喁嗪-2-酮，^J^磺酸2-氧代-3-(3-氨磺酰氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[e[1,3噁嗪-7-基酯，3-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-苯并[e[1，3噁,-2-酮，M磺酸3-环己基-2-氧代-3，4-二氬-2H-苯并[e1,3-7-基酯，M磺酸2-氧代-3-(4-氨磺酰氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[e[1，3]噁唤-7-基酯，3-联苯-4-基-3,4-二氢-苯并e[1，3嗝溱-2-酮，M磺酸3-(4-曱氧基-苯基)-2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e[1，3噁溱-7-基酯，氨基磺酸2-氧代-3-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[e[1,3喁溱-7-基酯，3-己基-7-羟基-3，4-二氢-苯并e]1，3噁溱-2-酮，氨基磺酸3-(4-羟基-苯基)-2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e[l，3喁嗪-7-基酯，7-羟基-3-萘-l-基-3，4-二氢-苯并[e[1，3]噁嗪-2-酮，3-(4-溴-苯基-3，4-二氢-苯并[el，3]噁唤-2-酮，M磺酸3-爷基-2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e[1，3噁溱-7-基酯，4-(7-节氧基-2-氧代-4H-苯并[e[1，3噁溱-3-基)-苯甲酸曱酯，M磺酸4-(7-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[e1,3喁溱-3-基)-苯基酯，3-(4-羟基-苯基)-7-甲M-3,4-二氢-苯并[e[1,3]喁嗪-2-酮，7_氟-3-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-苯并[e][1,3噁溱-2-酮，7-氟-3-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-苯并[e[l，3]喁溱-2-酮，3画(3-千氧基-苯基)-3，4-二氢-苯并[el[l，3]噁噪-2-酮，和4-(2-氧代-411-苯并[6[1，3噁溱-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-2-甲酸乙酯，例如包括(S)-4-(2-氧代-4H-苯并[e[l,3喁嗪-3-基)-l-((R)-l-苯基-乙基)-哌啶國2國甲酸乙酯，另一方面，本发明提供了下式化合物如或下式化合物或下式化合物另一方面，本发明提供了化合物，所述化合物选自7-羟基-3，4-二氢-苯并[e][l,3噁溱-2-酮类，例如3-(C"2)烷基-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e[1，3噁嗪-2-酮类，例如3-己基7-羟基-3,4-二氢-苯并[e[1，3噁溱-2-酮类，3-(Cw2)芳基(d-4)烷基-7-羟基-3,4-二氢-苯并Ie[l，3]噁嗪-2-酮类，例3-苄基-7-羟基-3,4-二氬-苯并[e][l,31噁溱-2-酮类，3-(C6-u)环烷基-7-羟基-3，4-二氢-苯并ell,3噁唪-2-酮类，例如3-环己基-7-羟基-3,4-二氢-苯并[el1,3噁溱-2-酮类，3-羟基-环己基-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e[1,3喁溱-2-酮类，3-(C"8)芳基-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e[1，3]噁嗪-2-酮类，例如3-萘基-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e[1，3噁溱-2-酮类，3-苯基-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e][1,3噁溱-2-酮类，例如3-(三氟曱氧基-苯基)-7-羟基-3，4-二氢-苯并e[1，3噁嗪-2-酮类，3-[三(CL6)烷基-硅氧基)-苯基l-7-羟基-3,4-二氢-苯并[e[l，3]喁嗪-2-酮类，3-(氨基磺酰基(sulfonoyl)-苯基)-7-羟基-3,4-二氢-苯并[e[l，3噁嗪-2-酮类，3-(甲氧基-苯基)-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e][l,3]噁嗪-2-酮类，3-(羟基-苯基)-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e][1，3噁,-2-酮类，3-(冠醚稠合的苯基)-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e[1,3噁嗪-2-酮类，7-(CL6)烷氧基-3,4-二氢-苯并[e[1，3噁嗪-2-酮类，例如7-曱氧基-3，4-二氢-苯并e[1,3喁嗪-2-酮类，例如3-(羟基-苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-苯并[e1,3噁溱-2-酮类，3-(氨基磺酰基-苯基)-7-曱氧基-3,4-二氢-苯并[e[l，3噁嗪-2-酮类7-囟代-3，4-二氢-苯并[e[1，3喁溱-2-酮类，例如3-(<:6_18)芳基-7-卤代-3，4-二氢-苯并[e[1，3噁溱-2-酮类，例如3-苯基-7-卤代-3,4-二氢-苯并[e[1，3噁溱-2-酮类，3-(C^8)芳基(d—4)烷氧基卜3，4-二氢-苯并[e[l，3噁嗪-2-酮类，例如3-(苄氧基-苯基)-3，4-二氢-苯并[e1,3噁嗪-2-酮类，3-[(Q:M8)芳基]-3，4-二氢-苯并[e[l，31喁嗪-2-酮类，例如3-联苯基-3,4-二氢-苯并[e[1，3]噁嗪-2-酮类，3-[(d—4)烷氧基-苯基)-3,4-二氢-苯并[e[1,3喁嗪-2-酮类，例如3-(甲氧基-苯基)-3,4-二氢-苯并[e[1,3噁溱-2-酮类，3-杂环基-3，4-二氢-苯并[el，3噁嗪-2-酮类，例如其中杂环基有6-18个(例如6个)环原子，例如包括脂肪族和芳香族杂环基，例如脂肪族杂环基，例如包括稠合杂环的环状体系，例如与其它脂肪族、芳香族或杂环(体系)捏合的杂环和单独杂环，例如单独杂环，例如含有l-6个选自N、O、S，例如一个，例如N的杂原子；例如3-哌^^-3，4-二氢-苯并e1,3喁噪-2-酮类，和氨基磺酸2-氧代-3,4-二氬-2H-苯并[e[1，3]噁噢-7-基酯类，例如M磺酸3-[(Cw8)芳基(d-4)烷基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[el[l，3喁溱-7-基酯类，例如#^磺酸3-节基-2-氧代-3，4-二氬-2H-苯并[el[l，3I噁噢-7-基酯类，M磺酸3-(Cw2)环烷基-2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并e[1，3]噁嗪-7-基酯类，例如^J^磺酸3-环己基-2-氧代-3,4-二氢-2H-苯并e[1，3嚙秦7-基酯类，氨基磺酸3-[(Cw8)芳基-2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e[1，3喁嗪-7-基酯类，例如絲磺酸2-氧代-3-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[e]l，3]噁嗪-7-基酯类，氨基磺酸3-(羟基-苯基)-2-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e[l，3]噁嗪-7-基酯类，氨基磺酸3-[4-(d-4)烷氧基-苯基-2-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e[l，3噁溱-7-基酯类，例如氨基磺酸3-(甲氧基-苯基)-2-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e[1，3]噁嗪-7-基酯类，氨基磺酸2-氧代-3-(氨磺酰氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[e[1,3噁嗪-7-基酯类。文中定义的任何基团可包含1-24个碳原子。文中定义的任何基团可以是未取代的或例如净皮一级或多级取代。取代基包括如上面R、RpRp和Rip中所定义的。本发明提供的化合物在下文中称为"本发明化合物"。式I化合物包括式Ip化合物。本发明化合物包括任何形式的化合物，例如游离形式、盐的形式、溶剂合物的形式以及盐和溶剂合物形式的化合物。另一方面，本发明提供了盐形式的本发明化合物。所述盐尽管也包括例如用于制备/分离和纯化目的的药学上不可接受的盐，但是优选包括药学上可接受的盐。游离形式的本发明化合物可以转变为相应的盐形式的化合物；同样盐形式的本发明化合物可以转变为相应的游离形式的化合物。游离形式或盐形式和溶剂合物形式的本发明化合物可以转变为相应的游离形式或非溶剂合物形式的盐形式的化合物；同样游离形式或非溶剂合物的盐形式的本发明化合物可以转变为相应的游离形式或盐形式和溶剂合物形式的化合物。本发明的化合物可以以异构体或其混合物形式存在；例如旋光异构体、非对映异构体、顺式/反式构象异构体。本发明的化合物可以例如包括不对称碳原子，因此可以以对映体或非对映异构体以及它们的混合物(例如外消旋混物)形式存在。就化合物的特定的位置而言，本发明的化合物可以为(R)-、(S)-或(R,S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。例如，就连接到环烷基或哌^基团上的取代基而言，本发明提供的化合物可以为(R)-和(S)-构型，例如包括它们的混合物，优选(R)-或(S)-构型。可以例如根据或例如类似适当的常规方法分离异构体混合物，以得到纯的异构体。本发明包括任何异构体形式和任何异构体混合物形式的本发明化合物。当存在互变异构体时，本发明还包括本发明化合物的互变异构体。另一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法，该方法包括下面的反应步骤，在例如三乙胺的碱存在下，将式III化合物其中R和Ri定义同上，与羰基二咪哇反应，从反应混合物中分离得到式I化合物。例如通过下面反应可以制得式III化合物，即将式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R定义同上，与式EbN-Ri化合物反应，并从反应混合物中分离得到式III化合物。在式II或式III(起始原料)中间体中，官能团(如果存在)可以任选以保护形式或盐形式(如果存在形成盐的基团)存在。可以在适当的阶段例如根据或例如类似常规方法除去保护基(任选存在)。可以将这样制得的式I化合物转变为另外的式I化合物，例如，或者可以将制得的游离形式的式I化合物转变为式I化合物的盐，同样可以将制得的式I化合物的盐转变为游离形式的式I化合物。例如可以通过包含下面步骤的方法制得式Ip化合物a.在例如NaBH4的还原剂存在下，将式IIp化合物或式II'P化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中PROT为如卡基的保护基或PROT为(d-4)烷基、卤代(d—4)烷基或(Cw8)芳基(CV4)烷基，X为S或O，且R，为氢或卤代基，与下式化合物反应H2N-R1P其中Rw定义同上，制备式nip化合物或式iii'p化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中PROT、X和RiP定义同上，b.在例如三乙胺的碱存在下，将步骤a中得到的式IIIp或III'p化合物与羰基二咪哇反应，制备式IVP化合物或式IV'P化合物c.任选地，如果R1P包括羟基取代基，例如在咪唑存在下，使该羟基基团与取代基的活性衍生物反应，例如在取代基为三(c^)烷^i氧基的情况下，与三(CL6)烷基硅基卣化物(例如氯化物)反应，以得到取代的幾基基团，d.任选地脱保护，例如用催化氩化脱除在步骤b.或步骤c.中制得的化合物中的PROT，以得到其中Rp为羟基或巯基的式Ip化合物，e.任选地磺酰化在步骤d.中得到的式IVp化合物的7位羟基基团，并进一步与NH3反应，得到其中RP为NH2S03的式IP化合物，f.从反应混合物中分离得到式IP化合物。本发明提供的下列化合物可以通过类似制备式I或Ip化合物的方法制备，所述化合物包括7-羟基-3，4-二氢-苯并e][l,3噁嗪-2-酮类、7-(d.6)烷氧基—3，4-二氢-苯并[el[l，3喁嗪-2-酮类、7-卤代-3,4-二氢-苯并[e[l,3]喷、嗪-2-酮类、3-[(Cw8)芳基(d-4)烷氧基-3，4-二氢-苯并[e[l,3喷、嗪-2-酮类、3-[(Cw8)芳基-3，4-二氢-苯并e][l，3噁嗪-2-酮类、3-[(d-4)烷氧基-苯基)]-3,4-二氢-苯并[e][l，3]喁溱-2-酮类、3-杂环基-3,4-二氬-苯并[el，3]噁嗪-2-酮类或#^磺酸2-氧代-3，4-二氩-2H-苯并[ell，3噁參7-基酯类化合物。式II、IIp、IIp'、III、IIIP、IIIp'、IVp或IVp'中间体(起始原料)l/iS知的或可以例如才艮据或例如类似常规或文中指定的方法进行制备。文中所述的4壬何化合物，例如本发明化合物和式II、IIp、IIp'、III、IIIp、IIIp'、IVp或IVp'中间体可以适当地根据或类似常规方法或例如文中所指定的方法进行制备。本发明化合物(例如包括式I化合物)具有药理活性，因此可用作药物，例如，发现本发明化合物可抑制MIF的活性，例如MIF酶活性。MIF酶活性的天然底物仍然是不确知的。然而，MIF的互变异构酶活性很容易用底物D-多巴色素和对羟基苯丙酮酸盐(HPP)进行证明(见如Rosengren等人，Molec.Med.2:143-149，1996;RosengrenE，FEBSLett.417:85-88，1997)。HPP画实验文中所用实验为采用微量滴定板形式的HPP实验-根据Bernhagen等人生物化学，33:14144-14155，1994对人MIF蛋白进行纯化。该酶的稀释液在1mMEDTA、pH6.5的50mM磷酸钠緩沖液中制备。-HPP得自Aldrich。制备60mMHPP的乙醇储备液，在水上方文置最多至4小时，用1mMEDTA、pH6.5的50mM磷酸钠緩沖液稀释储备液的等分试样，制备底物的工作液(600pM)。画UV-透明微量滴定板(96孑L)得自Corning(Cat#3635)。用Eppendorf12道移液管手动吸量抑制剂和酶溶液。用Igel96吸量工作站(OpalJena，Jena,德国)加入底物开始反应，该工作站可以同时向^:量滴定板的96个孔中加入流体。-用SPECTRAmax250读数器(MolecularDevices)测定光密度(OD)。用SoftmaxPro2.6.1软件控制读数器。-实验在微量滴定板的三个孔中仅加入緩冲液，作为空白。将测试孔中连续吸量加入-50jtl抑制剂稀释液(或緩冲液，对于对照)，-50酶稀释液(55nM;在实验中的最终浓度18.3nM)，-50^1新鲜稀释的底物工作溶液(600pM;终浓度200|nM),最后步骤用96道吸量装置完成。然后立即(例如在几秒钟内)将滴定板手动转移至SPECTRAmax250读数器，测定光密度(310nm)。由得到的数据，用ExcelTM和XLfitTM软件计算ICSQ值。本发明化合物在HPP实验中显示出活性，例如本发明化合物在纳摩尔至较低微摩尔范围下抑制MIF-互变异构酶活性，因此表明可以治疗MIF活性介导的病症(疾病)MIF活性介导的并倾向于用MIF拮抗剂(例如本发明化合物)成功治疗的病症(例如包括疾病)包括其中MIF活性扮演起因或助推角色的病症。这些病症(疾病)包括但不限于-与炎症有关的病症例如包括(慢性)炎性病症；与支气管(例如包括支气管炎)、宫颈(例如包括宫颈炎)、结膜(例如包括结膜炎)、食管(例如食管炎)、心肌(例如心肌炎)直肠(例如直肠炎)、巩膜(例如巩膜炎)、牙龈(包括骨、肺的炎症(牙槽炎、肺泡炎(alveolitis)))、气道(例如哞喘，例如支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS))的炎症有关的病症；炎性皮肤病症例如接触性过敏反应；异位性皮炎；纤维化疾病(例如肺纤维化)；encephilitis;炎性骨质溶解；-与免疫系统病症有关的病症免疫(例如自身免疫)病症，例如包括Graves氏病、Hashimoto氏病('匱性曱状腺炎)、多发性硬化症、类风湿性关节炎、关节炎、痛风、骨性关节炎、硬皮病、狼痴综合征、系统性红斑狼疮、Sjgren氏综合征、银屑病、炎症性肠病(包括Crohn氏病、结肠炎例如溃疡性结肠炎)、脓毒症、脓毒性休克、自身免疫性溶血性贫血(AHA)、自身抗体触发的荨麻療、天疱疮、肾炎、肾小球肾炎、Goodpastur综合征、强直性脊推炎、Rdter氏综合征、多发性肌炎、皮肌炎，-与细胞因子介导的毒性有关的病症例如包括白细胞介素-2毒性-与骨相关的病症例如包括骨质疏松症、骨性关节炎，-与脑和神经相关的病症神经退行性病症，例如包括中枢神经系统(CNS)病症和外周神经系统病症，例如CNS病症包括中枢神经感染、脑损伤、脑血管病症和其后果、帕金森病、皮质基底节变性、运动神经元疾病、包括ALS的痴呆、多发性硬化症、创伤性病症(包括创伤的创伤和炎性后果，创伤性脑损伤，中风，卒中后、创伤后脑损伤)、小血管性脑血管疾病、进食紊乱；另外包括痴呆，例如包括阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、Lewy体痴呆、额颞叶痴呆和与染色体17有关的帕金森病，额颞叶痴呆包括Pick氏病、进行性核性麻痹、皮质基底节变性、Huntington氏病、丘脑变性、CreutzfeldJakob痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂症、Korsakoff氏精神病，与认知相关的病症，例如轻度认知损伤、年龄相关的记忆损伤、年龄相关的认知下降、血管性认知损伤、注意力缺失病症、注意力缺失过动症和学习力缺失儿童的记忆紊乱；下丘脑-垂体-肾上腺轴相关的病症，-神经元性病症，例如包括神经元移行障碍、张力减退(肌肉张力降低)、肌肉无力、癫痫发作、发育迟緩(身体和智力发育困难)、智力发育障碍、生长不足、进食困难、淋巴水肿、小头畸形、影响头和脑的症状、运动障碍；与目M目关的病症，例如包括uveoritinitis、玻璃体视网膜病变、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、cateracts、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜炎、视网膜色素变性、结膜炎，-与胃肠道相关的病症例如包括结肠炎、炎症性肠病、结肠炎、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、消4匕性溃疡、胃炎、oseophagitis,-与心脏和血管状况相关的病症例如包括心血管病症，例如包括心力衰竭(cardiacfailure)、心梗、心脏肥厚、心力衰竭(heartfailure),例如包括所有形式的心脏泵出衰竭(例如高输出量和低输出量、急性和慢性、右侧或左侧、收缩期或舒张期、独立的潜在原因)；心^L^死(MI)、MI预防(原发和继发的预防)、MI的紧急救治、并发症的预防；心脏病症，增生性血管病症，血管炎，结节性脉管炎，局部缺血的炎性后果，局部缺血性心脏疾病，心肌梗死，中风，外周血管疾病，肺动脉高血压症,局部缺血性病症，例如包括心M^使死，例如稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，心绞痛，支气管炎；无症状的心律失常，例如所有形式的房性和室性快速心律失常，房性心动过速，心房朴动，心房纤维性颤动，房室折返性心动过速，预激综合征，室性心动过速，室性朴动，室性纤维性颤动，心动过緩形式的心律失常；心律失常，慢性阻塞性肺疾病，高血压，例如收缩期和舒张期高血压，例如原发性和继发性高血压，例如包括高血压性血管病症，例如原发性和所有继发性的动脉高血压，肾性高血压，内分泌性高血压，神经性高血压及其它；外周血管病症，在这些病症中动脉和/或静脉流量减少，导致血液供应和组织氧气需求失衡，例如包括动脉粥样硬化，外周动脉闭塞性疾病(PAOD)，急性动脉血栓形成和栓塞，炎性血管病症，雷诺征(Raynaud'sphenomenon)和静脉病症；动脉粥样硬化，该疾病的血管壁发生改变，例如包括细胞(平滑肌细胞和单核细胞/巨噬细胞等炎性细胞)在血管壁的内膜中积聚；低血压，-与肝和肾相关的紊乱，例如包括肾脏紊乱(renaldisorders),肾紊乱(kidneydisorders),例如急性肾衰，急性肾紊乱；肝脏紊乱，例如肝硬化，肝炎，肝衰竭，胆汁郁积，肝炎，硬化性胆管炎，原发性胆汁性肝》更化，-与胃和胰腺病症相关的紊乱胃紊乱，例如胃溃疡，胃肠道溃疡；胰腺紊乱，胰腺疲劳，-与呼吸道和肺相关的紊乱例如包括肺紊乱，慢性肺疾病，急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS),哮喘，支气管嗜喘，支气管扩张，弥漫性肺间质紊乱，尘肺病，纤维化aveolitis,肺纤维化，-与皮肤和结締组织病症相关的紊乱例如包括湿渗、异位性皮炎、接触性皮炎、银屑病、皮肌炎、Sj6rgen氏综合征、Churg-Struass综合征、晒斑、皮肤癌、伤口愈合，-与超敏反应病症有关的紊乱例如包括迟发型超敏反应、过敏性结膜炎、药物过敏、鼻炎、过敏性鼻炎、血管炎、接触性皮炎；-与血管生成有关的紊乱，例如包括恢复血液供应能力不足、odified血管生成为特征的紊乱、肿瘤相关的血管生成，-与癌症和细胞过度增殖相关的紊乱，例如包括恶化前的病症、高增殖性紊乱、原发性或转移性癌症、颈部转移癌、起因于不受控的细胞增殖的癌症、实体瘤、例如WO02066019中所述的，包括非小细胞肺癌、宫颈癌；肿瘤生长、淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤、良性肿瘤、良性增殖紊乱性病症、肾癌、食管癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、肿瘤新生血管生成、血管瘤、mydodysplastic紊乱、对正常死亡i秀导信号无应答(永生化)、增强的细胞运动性和侵袭力、遗传不稳定性、失调的基因表达、(神经)内分泌癌(类癌瘤)、血癌、淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤；软组织癌症、转移的预防，-与糖尿病病症相关的紊乱，例如包括糖尿病(I型糖尿病和II型糖尿病)、diabeticretiropathy、胰岛素依赖的糖尿病、糖尿病、，糖尿病、胰岛素分泌不足、肥胖；画与endiometriosis和睾丸功能障碍相关的紊乱，-与传染性病症(例如慢性传染性疾病)相关的紊乱，例如包括细菌引起的紊乱、中耳炎、莱姆(Lyme)病、thryoditis、病毒性紊乱、寄生物引起的紊乱、真菌性紊乱、疟疾(例如痴疾性贫血)、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克(例如外毒素诱导的脓毒性休克、内毒素诱导的脓毒性休克、感染性(真实的脓毒性)休克、由革兰氏阴性菌引起的脓毒性休克)、盆腔炎、AIDS、肠炎、肺炎；脑膜炎、脑炎，-与重症肌无力相关的紊乱，-与肾炎相关的紊乱，例如包括肾小球肾炎、间质性肾炎、Wegener氏肉芽肿病，-与疼痛相关的病症，例如与CNS病症相关的病症，例如多发性石更化症、脊髓损伤、坐骨神经痛、背部手术失败综合征、创伤性脑损伤、癫痫、帕金森病、卒中后脑和脊髓血管损伤(例如梗死、出血、血管畸形)；非中枢的神经性疼痛、例如包括乳房切除术后的疼痛、幻觉、反射性交感神经营养不良(RSD)、trigeminalneuralgiaradioculopathy、术后疼痛、与HIV/AIDS有关的疼痛、癌症疼痛、代谢性神经病(例如糖尿病性神经病、结締组织疾病引起的继发性血管炎)、副癌性多发性神经病(例如与肺癌或白血病或淋巴瘤或前列腺癌、结肠或胃相关的)、三叉神经痛、颅神经痛和疱渗后神经痛；与外周神经损伤相关的疼痛，中枢性疼痛(例如由于大脑局部缺血)和各种慢性疼痛，例如腰痛、背痛(下背痛)、炎性和/或风湿性疼痛；头痛(例如，有先兆偏头痛、无先兆偏头痛和其它偏头痛紊乱)、发作性和慢性紧张性头痛、类紧张性头痛、从集性头痛和慢性阵发性偏头痛；内脏疼痛例如胰腺炎、肠道膀胱炎、痛经、肠易激综合征、Crohn氏病、胆绞痛、输尿管绞痛、心^U便死、盆腔疼痛综合征，例如外阴痛、睾丸痛、尿道综合征15和protatodynia;急性疼痛，例如手术后疼痛和创伤后疼痛；-与风湿性病症相关的紊乱，例如包括关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、4艮屑病关节炎、结晶性关节炎、痛风、假痛风(pseudogout)、焦磷酸钩沉积症、狼掩综合征、系统性红斑狼瘙、硬化症、硬皮症、多发性硬化症、动脉粥样硬化、动脉硬化、脊推关节病、系统性硬化症、反应性关节炎、Reiter氏综合征、强直性脊推炎、多发性肌炎，-与结节病相关的紊乱，-与移植相关的紊乱，例如包括移植排斥危险和移植带来的其它病症，例如器官或组织移植排斥，例如对于治疗诸如心脏、肺、心脏和肺、肝、肾、胰腺、皮肤、角膜移植的受试者；移植物抗宿主病(例如随骨髓移植而来的)；局部缺血再灌注损伤。本发明化合物更优选用于治疗与炎症、免疫系统、癌症、过敏性病症、移植、感染相关的病症(疾病)，例如类风湿性关节炎、例如结肠炎的炎性肠疾病(包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎)、异位性皮炎、4艮屑病、增生性血管疾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哞喘、多发性硬化症、移植抗宿主疾病、狼奄综合征、肿瘤生长和血管生成、疟疾。对于药用而言，本发明化合物包括任选药学上可接受的盐形式的式I化合物，其中K4为苯基或2-曱基苯基，且R为氢或一个或两个氯或溴；并包括任选药学上可接受的盐形式的式Ip化合物，其中，Rw为苯基或2-曱基苯基，且Rp为氢、氯或溴。另一方面，本发明提供了用作例如治疗由MIF活性介导的病症的药物的本发明化合物；本发明化合物作为例如用于治疗由MIF活性介导的病症的药物的用途；例如，其中本发明化合物包括本发明的化合物，式I化合物，其中，Ri为苯基或2-甲基苯基，且R为氢或一个或两个氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw为苯基或2-曱基苯基，且Rp为氢、氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在。对于药用而言，可以使用一种或多种本发明化合物，例如一种本发明化合物，或两种或多种本发明化合物的组合，优选使用一种本发明化合物。本发明化合物可以以药物组合物形式用作药物。另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，例如适当的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流体调节剂、润滑剂、糖或甜，朱剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或緩冲剂，例如，其中本发明化合物包括本发明的化合物，式I化合物，其中，Ri为苯基或2-甲基苯基，且R为氢或一个或两个氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在，或式Ip化合物，其中，R^为苯基或2-甲基苯基，且Rp为氢、氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在。另一方面，本发明提供了用于治疗由MIF活性介导的病症的本发明的药物组合物。本发明的药物组合物在治疗由MIF活性介导的病症中的用途。例如，其中本发明化合物包括本发明的化合物，式I化合物，其中，！^为苯基或2-甲基苯基，且R为氢或一个或两个氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在，或式Ip化合物，其中，R^为苯基或2-甲基苯基，且Rp为氢、氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在。另一方面，本发明提供了治疗由MIF活性介导的病症的方法，所述病症例如包括上面指出的病症，所述治疗包括给予需要此种治疗的受试者治疗有效量的本发明化合物；例如以药物组合物形式；例如，其中本发明化合物包括本发明的化合物，式I化合物，其中，Ri为苯基或2-甲基苯基，且R为氢或一个或两个氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw为苯基或2-甲基苯基，且Rp为氢、氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在。另一方面，本发明提供了用于制备药物的本发明化合物，所述药物例如为治疗由MIF活性介导的病症的药物组合物，本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物例如为治疗由MIF活性介导的病症的药物组合物，例如，其中本发明化合物包括本发明的化合物，式I化合物，其中，Ri为苯基或2-甲基苯基，且R为氢或一个或两个氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在，或式Ip化合物，其中，RiP为苯基或2-甲基苯基，且Rp为氢、氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在。所称治疗包括治疗和预防。对于治疗而言，适当的剂量当然将根据例如所用的本发明化合物的化学性质和药物动力学数据、宿主个体、给药模式和所治疗的病症的性质和严重性进行变化。然而，通常，为在例如人类的较大型哺乳动物中得到满意结果，指定的日剂量包括约0.001g至约1.5g，例如0.001-1.5g，约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重，例如0.01mg/kg体重至20mg/kg体重，例如分剂量给药，一天最多4次。可以将本发明化合物按与常规j吏用的其它调节剂(例如MIF活性的低分子量抑制剂)相似的给药方式和相似的给药剂量给药至例如人类的较大型哺乳动物。本发明化合物可以用任何常规途径给药，例如肠内的，例如包括鼻、颊、直肠、口腔给药；肠胃外的，例如包括静脉内、肌内、皮下给药；或局部的，例如包括表皮、鼻内、气管内给药；经用于局部递药的医学装置给药，例如斯滕特印模，例如以包衣或未包衣的片剂、胶嚢、(可注射用的)溶液、固体溶液、混悬剂、分敎剂、固体*剂形式；例如以安瓿、管形瓶形式；以乳膏剂、凝胶剂、糊剂、吸入性粉剂、泡沫剂、酊剂、唇骨剂、滴剂、气雾剂或栓剂形式给药。本发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式或游离形式、任选溶剂合物形式给药。盐形式和/或溶剂合物形式的本发明化合物显示出与游离形式的本发明化合物相同级别的活性。本发明化合物可以以单独或与一种或多种其它药物(至少一种)组合形式，用于如文中所述的任何方法或用途，另一方面，本发明提供了本发明化合物与至少一种其它药物的组合物；药物组合物，该药物组合物包含本发明化合物与至少一种其它药物；药物组合物，该药物组合物包含本发明化合物与至少一种其它药物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；与至少一种其它药物组合的本发明化合物，例如药物组合产品或组合物形式的，在文中所定义的任何方法中使用，例如包含本发明化合物和至少一种其它药用的药物的组合产品、药物组合产品或药物组合物；本发明化合物与至少一种其它药物(例如药物组合产品或组合物形式)的作为药物的用途；用于治疗需要治疗的受试者的由MIF活性介导的病症的方法，包括共同给予(同时或依次)治疗有效量的本发明化合物和至少一种其它药物，例如以药物组合产品或组合物形式；例如药物组合产品或组合物形式的与至少一种其它药物组合的本发明化合物，该化合物用于制备治疗由MIF活性介导的病症的药物；例如，其中本发明化合物包括本发明的化合物，式I化合物，其中，Ri为苯基或2-甲基苯基，且R为氢或一个或两个氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw为苯基或2-曱基苯基，且Rp为氢、氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在。组合产品包括固定组合产品，其中本发明化合物和至少一种其它药物在同一制剂中；同一药盒，其中分开制剂中的本发明化合物和至少一种其它药物提供在同一包装中，例如与共同给药的说明一起；和自由组合产品，其中将本发明化合物和至少一种其它药物分别包装，但是提供用于同时或依次给药的说明。另一方面，本发明提供了药物包装产品，该包装产品包含为本发明化合物的第一种药物和至少一种其它药物，同时提供组合给药的说明；药物包装产品，该药物包装产品包含本发明化合物，同时提供与至少另一种其它药物组合给药的说明；药物包装产品，该药物包装产品包含至少另一种其它药物，同时提供与本发明化合物组合给药的说明；例如，其中本发明化合物包括本发明的化合物，式I化合物，其中，Ri为苯基或2-曱基苯基，且R为氬或一个或两个氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw为苯基或2-甲基苯基，且Rp为氢、氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在。用根据本发明的组合产品的治疗与单独化合物治疗相比，可以提高疗效。另一方面本发明提供了药物组合产品，该药物组合产品包含一定量的本发明化合物和一定量的其它药物，其中所述一定量为适当的产生协同疗效的量。用于提高本发明化合物的疗效的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物和其它药物共同给药，例如同时或依次给药。用于提高其它化合物的疗效的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物和其它药物共同给药，例如同时或依次给药。例如，其中本发明化合物包括本发明的化合物，式I化合物，其中，Ri为苯基或2-甲基苯基，且R为氢或一个或两个氯或溴，其^f壬选以药学上可接受的盐形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw为苯基或2-曱基苯基，且Rp为氢、氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在。本发明化合物与作为组合搭档的其它药物的组合产品可以通过任何常规途径给药，例如上面对本发明化合物所定义的途径。所述其它药物可以以适当的剂量给药，例如与用此药物单独治疗时所用的相似的剂量范围，或例如在协同作用情况下，甚至低于常规剂量范围。根据本发明的药物组合物可以根据或例如类似常规方法进行制备，所述方法包括混合、成粒、包衣、溶解和冻干过程。单位剂量形式可以包括例如约0.1-1500mg，优选约1-1000mg。包含本发明组合产品的药物组合物和包含文中所述的其它药物的药物组合物，可以适当的例如根据或例如类似常规方法或本发明药物组合物的文中所述方法进行提供。术语"其它药物"指化学治疗药物，特别是除了本发明化合物外的任何化学治疗物质，例如，其中本发明化合物包括本发明的化合物，式I化合物，其中，Ri为苯基或2-甲基苯基，且R为氢或一个或两个氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw为苯基或2-曱基苯基，且Rp为氢、氯或溴，其任选以药学上可接受的盐形式存在。例如，文中所用的其它药物包括例如抗炎和/或免疫调节药物、抗癌药物、麻醉药物，例如包括除本发明化合物外的其它MIF活性的激动剂(拮抗剂)，例如包括抗体和低分子量化合物。易于与本发明化合物组合使用的抗炎和/或免疫调节药物包括，例如调节剂，例如mTOR活性抑制剂，包括雷帕霉素类化合物，例如下式的雷帕霉素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、32-脱氧雷帕霉素、16-0-取代的雷帕霉素类化合物，例如16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、40-3-羟基-2-(羟基-曱基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中描述的所谓的雷帕类，例如AP23573及以TAFA-93和biolimus(biolimusA9)为名字描述的化合物；调节剂，例如钾依赖磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A、FK506;具有免疫抑制特性的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981;皮质激素；环裤酰胺；硫唑嘌呤(aza仇ioprene);来氟米特；咪喳立宾；麦考酚酸或盐；吗替麦考酚酸酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；调节剂，例如bcr-abl酪氨酸激酶活性抑制剂；调节剂，例如c-kit受体酪氨酸激酶活性抑制剂；调节剂，例如PDGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂，例如Gleevec(伊马替尼)；调节剂，例如p38MAP激酶活性抑制剂，调节剂，例如VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂，调节剂，例如PKC活性抑制剂，例如WO0238561和WO0382859中描述的，例如实施例56或70的化合物；调节剂，例如JAK3激酶活性抑制剂，例如N-节基-3,4-二羟基-亚千基-氰基乙酰胺a氰基-(3,4-二羟基)-N-节基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)4-(4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)、[4-(3'-溴-4，-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P154)、[4-(3'，5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基全唑啉WHI-P97、KRX画211、游离形式或药学上可接受的盐形式的3-{(3R,4R)-4-曱基-3-[曱基-(7H-吡咯并[2,3-d嘧啶-4-基)-tJ^-旅咬-l-基)-3-氧代-丙腈，例如单柠檬酸盐(也称为CP-6卯550)或在WO2004052359或WO2005066156中所述的化合物。调节剂，例如S1P受体活性的激动剂或调节剂，例如任选地磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选磷酸化的2-氨基-2-4-(3-节氧基苯硫基)-2-氯苯基乙基-l,3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟曱基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-千基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐；免疫抑制单克隆抗体，例如Blys/BAFF受体、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL-12受体、IL-17受体、IL-23受体等白细胞受体或它们的配体的单克隆抗体；其它免疫调节化合物，例如至少具有部分CTLA4的细胞外区域或其突变的重組结合分子，例如至少CTLA4细胞外的部分或其突变参与到非CTLA4蛋白质序列，例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC68629的)或其突变体，例如LEA29Y;调节剂，例如粘附分子活性的抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，调节剂，例如CCR9活性的拮抗剂，调节剂，例如MIF活性的抑制剂，其与本发明化合物不同，例如包括其它低分子化合物或抗体，5-氨基水杨酸盐(5-ASA)类物质，例如柳氮磺胺吡啶、Azulfidine⑧、Asacol、Dipentum、Pentasa、Rowasa、Canasa⑧、Colazal,例如含有5-#^水杨酸的药物；例如混有肝素的5-M7jc杨酸；调节剂，例如TNF-a活性抑制剂，例如包括与TNF-a结合的抗体，例如英夫利昔单抗(Remicade⑧)，^^放一氧化氮的非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如包括COX-抑制的NO-供体型药物(CINOD);磷酸二酯酶，PDE4B活性的例如调节剂，如抑制剂，调节剂，例如胱天蛋白酶(caspase)活性抑制剂，多功能抗炎药物(MFAIDs)，例如胞质型砩脂酶A2(cPLA2)抑制剂，例如连接糖胺聚糖的膜锚定型磷脂酶A2抑制剂；抗生素，例如青霉素类；头孢菌素类；红霉素类；四环素类；磺胺类，例如磺胺嘧咬、磺胺异哺唑；砜类，例如氨笨飒；截短侧耳素，氟奮诺酮类，例如甲硝唑；喹i若酮类，例如环丙沙星、左氧氟沙星；益生菌剂和共生菌，例如乳酸杆菌、罗依氏(reuteri)乳酸杆菌；抗病毒药物，例如利巴韦林、阿糖腺普、阿昔洛韦、更昔洛韦、扎那米韦、磷酸奥塞米韦、泛昔洛韦、atazanavir、金刚烷胺、去羟基苷、依法韦仑、膦甲酸、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、齐多夫定；可以与本发明化合物組合使用的抗癌药物，例如包括，奥沙利柏、曲西立滨、培美曲噢(Alimta⑧)、sunitinib(SU11248)、temozolidine、柔红霉素、；故线菌素D、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、6-巯基噤呤、6-硫鸟噤呤、阿糖胞苷(CA)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、2-去氧氟尿苷(floxuridine)(5-FUdR)、甲氨蝶呤(MTX)、秋7jc仙碱、长春新碱、长春碱、依托泊普、替尼泊苷、顺铂、己烯雌酚(DES)、tipifarnib、bortezomib和例如WO02066019中的"化疗物质"所表示的药物，例如在5-6页的i)-x)中描述的，更详细内容在6-11页，即描述为在实体瘤治疗组合产品中应用的物质。可以与本发明化合物组合使用的麻醉剂，例如包括乙醇、布比卡因、氯普鲁卡因、左布比卡因、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、丁卡因、地氟烷、异氟烷、氯胺酮、异丙酚、七氟烷、可待因、芬太尼、氢吗啡酮、布比卡因等渗溶液、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、雷米芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺、纳布啡、曲马多、苯佐卡因、地布卡因、氯乙烷、利多卡因(xylocaine)和非那吡啶。在下面的举例说明本发明的实施例中，所指温度以摄氏度(。C)为单位.使用的简写如下面所示EX.:实施例EtOH:乙醇EtOAc:乙酸乙酯m.p.:熔点RT:室温实施例13-环己基-7-羟基-3,4-二氢-苯并[e[1,3F恶溱-2-酮A.3-环己基-7-曱氧基-3,4-二氢-苯并el『1,3r恶噢-2-酮在RT下，将40g环己胺加入至26g2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛的800ml无水EtOH溶液中。将得到的混合物搅拌1.5小时，冷却至0。C，将20gNaBH4分次加入。将得到的混合物在RT下搅拌3小时，倒入1120中，将得到的混合物用CH2Cl2进行萃取。形成两相，并进行分离。将得到的有机相干燥，加入42g羰基-二咪唑，在RT下将得到的混合物搅拌16小时。向得到的混合物中另外加入21.5g皿-二咪唑，将得到的混合物撹拌3小时，用1NHC1、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。制得3-环己基-7-曱氧基-3，4-二氢苯并[e[l，3-嗝嗪-2-酮。m.p.:76-77。C;iH画醒R(CDC13):56.99(d，J=8.4Hz，1H)，6.66(dd，J=2.5+8.4Hz,1H),6.57(d,J=2.5Hz，1H),4.30(s，2H)，4.24(tt,J=3.6+11.6Hz，1H);3.78(s，3H),1.33-1.90(m,9H)，1.02-1.20(m,1H)。将根据a)制得的化合物样品在硅胶上用快速分离色镨处理，将包含纯化的3-环己基-7-曱氧基-3,4-二氢-苯并[el[l，3r恶溱-2-酮流份用HC1处理。得到盐酸盐形式的3-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢-苯并[e][l,3r恶溱-2-酮。m.p.:169-172°C,力画NMR(CDC13)S6.86(d,J=8.25Hz,1H)，6.41(d，J=2.55Hz,1H),6.33(dd,J=2.55+8.25Hz,1H)，3.96(s，2H),3.76(s,3H)，2.53(tt，J=3.7+10Hz,1H),1.92-2.03(m,2H),1.56-1.80(m，3H),1.03-1.37(m,5H)。8.3-环己基-7-羟基-3，4-二氢-苯并『卅1,3卩恶溱-2-酮的生产在无溶剂情况下在金属浴中，在搅拌下将66g3-环己基-7-甲氧基-3,4-二氢-苯并[e]l,3r恶嗪-2-酮和200g盐酸吡咬镛盐的混合物加热至220。C反应45分钟。将挥发的HC1气体吸收除去。得到的混合物冷却至RT，将得到的熔化物溶解在水和EtOAc中，将生成的两相进行分离。用EtOAc萃取得到的水层，并用1NHC1洗涤，干燥然后在真空下浓缩。将得到的浓缩残留物经硅胶过滤，将得到的滤过的残留物浓缩。得到晶体形式的3-环己基-7-羟基-3，4-二氢-苯并[e[l,3r恶溱-2-酮。m.p.193-196。C。H-NMR(CDC13)57.19(br.s,1H)，6.95(d,J=8.3Hz,1H)，6.65(dd，J=2.4+8.3Hz,1H)，4.30(s,2H)，4.23(tt，J=3.6+11.6Hz，1H)，1.30-1.90(m,9H),1.02-1.20(m，1H)。与实施例l类似，但是用适当的起始原料，制得式Ip化合物其中Rp为羟基且R^如表1中所列的，式Ip化合物具有下面表1中所列出的熔点和/或力-NMR数据(如果没有另外指出，^-NMR数据或13C-NMR数据为在CDC13中测得)表1<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表l中列出的所有化合物的测得的力NMR数据确证了它们的结构用与实施例1中所述类似的方法，但是用适当的起始原料，得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中Rp和R^如下面的表2中所定义，式Ip化合物具有下面表2中所列出的熔点。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表2中列出的所有化合物的测得的^NMR数据确证了它们的化学结构。权利要求1.式I化合物其中R为氢或一个或多个羟基、巯基、SR3、OR3或卤素，R1为脂肪族或芳香族的任选杂环基团，该基团在非杂环基团情况中包括至少6-24个碳原子，并在杂环基团情况中包括6-24个环原子，并且R3为包含1-16个碳原子的脂肪族或芳香族的任选杂环基团，其中杂环基包括3-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的芳香族或脂肪族杂环基；并在OR3代表R的情况下，R3另外可为NH2SO2，其中脂肪族或芳香族的任选杂环基为未取代或取代的，并且其中取代基包括一个或多个(C1-4)烷基，其中烷基任选被(C6-18)芳基；(C1-4)烷氧基，例如甲氧基；卤代(C1-4)烷氧基；(C6-18)芳基(C1-4)烷氧基；卤素；羟基；三(C1-6)烷基硅氧基；(C1-4)烷氧羰基，例如乙氧羰基；卤素或NH2SO3取代，将其中R1为苯基或2-甲基苯基，同时R为氢或一个或两个氯或溴的化合物排除在外。2.如权利要求l中所要求保护的化合物，其中R为氢、NHS03、卤素或(d-4)烷氧基，其中烷基部分是未取代的或被(C"2)芳基取代，Ri为(CV22)烷基、(<:6_12)环烷基、(Cw8)芳基、与冠醚捏合或稠合的苯基、(C卜4)烷基(Cw8)芳基、包含6-12个环原子和1-4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，其中环烷基、芳基或杂环基是未取代的或被一个或多个(Ci-4)烷基取代，其中烷基任选被(Cws)芳基；(d-4)烷氧基；卣代(d—4)烷氧基；(C6-18)芳基(CV4)烷lt^，例如苄ll^;卤素；羟基；三(C^)烷M氧基；(d-4)将其中Rt为苯基或2-曱基苯基，同时R为氢或一个或两个氯或溴的化合物排除在外。3.权利要求1或2中任何一项中的化合物，该化合物为式Ip化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rp的定义同对R的定义，且Rip的定义同对Ri的定义，将其中R^为苯基或2-甲基苯基，同时Rp为氢、氯或溴的化合物排除在外。4.化合物，该化合物选自7-羟基-3,4-二氢-苯并e1，3]"恶嗪-2-酮类，7-(Cw)烷氧基-3,4-二氢-苯并[e[1,3r恶唤-2-酮类，7-卣代-3,4-二氢-苯并[e[1，3r恶唤-2-酮类，3-[(Cw8)芳基(CH)烷氧基l-3，4-二氢-苯并[e[l,3卩恶嗪-2-酮类，3-[(Qw8)芳基-3,4-二氢-苯并[e][l，3r恶溱-2-酮类，3-[(d-4)烷氧基-苯基)I-3,4-二氢-苯并[el,3r恶嗪-2-酮类，和3-杂环基-3,4-二氢-苯并[e[l，3r恶溱-2-酮类。5.盐形式的权利要求l-4中的任何一项的化合物。6.权利要求l-5中的任何一项的化合物或任选药学上可接受的盐形式的式I化合物，其中Ri为苯基或2-甲基苯基，同时R为氢或一个或两个氯或溴或任选药学上可接受的盐形式的式Ip化合物，其中R^为苯基或2-甲基苯基，同时Rp为氢、氯或溴，所述化合物用作药物。7.药物组合物，该药物组合物包含权利要求l-5中的任何一项的化合物，或任选药学上可接受的盐形式的式I化合物，其中Ri为苯基或2-甲基苯基，同时R为氢或一个或两个氯或溴，或任选药学上可接受的盐形式的式Ip化合物，其中Rp为苯基或2-曱基苯基，同时Rp为氢、氯或溴，及至少一种药学上可接受的赋形剂。8.治疗由MIF活性介导的病症的方法，所述治疗包括给予需要此种治疗的受试者治疗有效量的权利要求l-5中的任何一项的化合物，或任选药学上可接受的盐形式的式I化合物，其中Ri为苯基或2-甲基苯基，同时R为氢或一个或两个氯或溴，或任选药学上可接受的盐形式的式Ip化合物，其中R^为苯基或2-甲基苯基，同时Rp为氢、氯或溴。9.权利要求l-5中的任何一项的化合物，或任选药学上可接受的盐形式的式I化合物，其中R!为苯基或2-甲基苯基，同时R为氢或一个或两个氯或溴，或任选药学上可接受的盐形式的式Ip化合物，其中R^为苯基或2-甲基苯基，同时Rp为氢、氯或溴，所述化合物用于制备治疗由MIF活性介导的疾病的药物。10.组合产品，该组合产品包含权利要求l-5中的任何一项的化合物，或任选药学上可接受的盐形式的式I化合物，其中Ri为苯基或2-甲基苯基，同时R为氢或一个或两个氯或溴，或任选药学上可接受的盐形式的式Ip化合物，其中R^为苯基或2-甲基苯基，同时Rp为氢、氯或溴，和至少一种其它药物。11.根据权利要求10的组合产品，该组合产品用于根据权利要求6、8或9任何一项中的用途。全文摘要本发明公开3，4-二氢-苯并[e][1，3]嗪-2-酮类化合物，例如，该类化合物是人巨噬细胞迁移抑制因子活性的调节剂。文档编号C07D263/57GK101160295SQ200680012149公开日2008年4月9日申请日期2006年4月13日优先权日2005年4月15日发明者A·比利希,H·格斯塔西,P·莱尔申请人:诺瓦提斯公司