烟酸衍生物或其盐的制造方法

文档序号:3557512阅读:294来源:国知局
专利名称:烟酸衍生物或其盐的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药或者农药中间体有用的烟酸衍生物或其盐的制造 方法。
背景技术
在欧洲7>开专利公报第494770号所记述的通式(I)所示的化合物中,包
的一部分。但是,在该公报中,各化合物没有具体公开,也没有记述制造 方法。另一方面,在特开平6-41116号第41页和第58 ~ 69页中、作为式 (VI)的化合物记述了下式(III)所示的化合物的一部分。
专利文献l:欧洲公开专利公报第494770号
专利文献2:特开平6-41116号

发明内容
目前,已知各种的烟酸衍生物的制造方法,但对于制造特定的取代基 模式(pattern)的烟酸衍生物,未必是有效的方法。另外,希望有一种可 以有效地制造下式(I)所示的烟酸^f生物或其盐的方法。
本发明者们为了解决上述问题进行了研究,结果发现了以下式(III)所 示的化合物或其盐作为起始物质、制造下式(I)所示的烟酸衍生物或其盐的 方法,并完成了本发明。
即,本发明涉及式(I)所示的烟酸衍生物或其盐的制造方法, 式(I)
<formula>formula see original document page 7</formula>(式中,^和乂2分别独立地表示氢原子、卣素原子、烷基、烷g、卣 代烷基或者卣代烷氧基,R是烷基,Hal是氯原子或者渙原子), 其特征在于,使式(II)所示的化合物或其盐与含有氯原子或者溴原子的面 化剂进行反应, 式(II)<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中,X1、 X2和R与上勤目同)。
另外,本发明涉及上述式(I)的烟酸衍生物或其盐的制造方法,其特征 在于,由两个阶段构成,
(i)第一阶段使式(III)所示的化合物或其盐与式(IV)所示的碱金属醇 盐反应、来制造上述式(II)化合物或其盐 式(III):<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中,f和X叾分别独立地表示氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤 代烷基或者卣代烷氧基,R'是烷基,Hal'是氟原子、氯原子或者溴原子), 式(IV) : ROM
(式中,R是烷基,M是碱金属原子),
(ii)第二阶段使在第一阶段得到的式(II)的化合物或其盐与含有氯原子 或溴原子的鹵化剂反应、来制造上述式(I)的烟酸衍生物或其盐。
进而,本发明涉及一种方法,其通过将式(I)所示的烟酸衍生物或其盐
加水分解来制造式(V)所示的烟酸或其盐
(式中,V和xz分别独立地表示氢原子、卣素原子、烷基、烷M、卣 代烷基或者卣代烷氧基,R是烷基,Hal是氯原子或者溴原子), 式(V)
(式中,X1、 X2、 R和Hal与上勤目同)。
作为在式(I)、式(II)、式(III)和式(V)中的W和乂2表示的卤原子、卤 代烷基和囟代烷氧基中的卤素部分,可以列举氟、氯、溴和碘,优选氟、 氯和溴。
作为在式(I)、式(II)、式(III)和式(V)中含有的烷基部分,可以列举例 如C^烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等)。
作为在式(I)、式(II)、式(III)和式(V)中含有的烷氧基部分,可以列举 例如d—6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氡基、异 丁氧基、叔丁氧基等)。
式(i)、式(n)、式(ni)和式(v)的化合物也可以与酸性物质一起形成盐, 例如可以形成盐酸盐、氬溴酸盐、磷酸盐、石克酸盐或者硝酸盐这样的无枳i 酸盐、醋酸盐、对曱苯磺酸盐、曱磺酸盐或者丙磺酸盐这样的有机酸盐。 另外,式(v)的化合物也可以形成碱金属盐或者碱土类金属盐,例如可以形 成钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等。
根据本发明,可以有效地制造作为医药或者农药中间体有用的烟酸衍生
式(i)
物或其盐。
具体实施例方式
下面关于本发明所涉及的烟酸衍生物或其盐的制造方法显示反应流程 来进行详述。式(I)的烟酸衍生物或其盐可以通过使式(II)的化合物或其盐、 与含有氯原子或溴原子的闺化剂进行反应来制造,当通过下述流程所示的 两个阶段的反应来制造时,是有效率的。
<formula>formula see original document page 9</formula>(式中,X1、 X2、 Hal、 Hal'、 R、 R'和M与上勤目同)
使式(III)的化合物或其盐与式(IV)所示碱金属醇盐反应、来制造上述 式(II)化合物或其盐的第一阶段的反应,优选在溶剂的存在下,在0~150 。C的反应温度、0.1~24小时的反应时间来进行。另外,式(III)的化合物中 的R'所表示烷基与式(IV)所示的碱金属醇盐中的R表示的烷基可以是相 同的取代基,也可以是不同的取代基。本反应也可以在减压下实施。
作为在第 一 阶段的反应中使用的式(IV)的碱金属醇盐,可以列举甲醇 钠、乙醇钠、甲醇钾等,其中特别优选使用甲醇钠。优选碱金属醇盐相对 于1摩尔式(III)的化合物或其盐以1.0 ~ 5.0摩尔的比例使用。
作为在第一阶段的反应中使用的溶剂,只要不参与反应即可,没有特 别地限定,可以列举例如,苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃;己烷、环己 烷等的脂肪族烃;二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的卤化烃;甲醇、乙醇等的醇 类;四氢呋喃、1,2-二曱氧基乙烷等的醚类;N,N-二甲基曱酰胺、二甲基 亚砜等的非质子性极性溶剂等,其中特别优选使用醇类。
使式(II)的化合物或其盐与含有氯原子或溴原子的卣化剂反应、来制造 上述式(I)的烟酸衍生物或其盐的第二阶段的反应优选在碱和溶剂的存在
下,在0 150X:的反应温度、0.1-24小时的反应时间来进行。本反应也
可以在减压下实施。
作为在第二阶段的反应中使用的含有氯原子或溴原子的鹵化剂,只要 可用于通常的氯化、溴化的卣化剂即可,没有特别地限定,可以列举例如,
氯、溴、磺酰氯、次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酸亚胺、1,3-二氯-5,5-二曱基乙内酰脲、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲等,其中特别优选 使用氯或者溴。优选该卣化剂相对于1摩尔式(II)的化合物、以1.0 5.0摩 尔的比例-使用。
作为在第二阶段的反应中使用的碱,可以列举例如,氢氧化钠、氢氧 化钾等的碱金属的氢氧化物;碳酸钠、碳酸钾等的碱金属的碳酸盐;醋酸 钠、醋酸钾等的碱金属的醋酸盐;碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属的碳酸 氢盐;吡啶、三乙胺等的胺类等,其中特别优选使用醋酸钠。优选碱相对 于1摩尔式(II)的化合物、以0.1 ~ 5.0摩尔的比例使用。
作为在第二阶段的反应中使用的溶剂,只要不参与反应即可,没有特 别地限定,可以列举例如,氯苯、二氯苯等的芳香族烃;己烷、环己烷等 的脂肪族烃;二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的卤代烃;四氢呋喃、1,2-二甲氧 基乙烷等的醚类;醋酸等的羧酸类;醋酸甲酯、醋酸乙酯等的酯类;乙腈、 丙腈等的腈类;N,N-二甲基曱酰胺、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等, 其中特别优选使用酯类。
将上述式(I)的化合物或其盐进行加水分解、来制造式(V)的化合物或其 盐的反应优选在碱的存在下、在水或者含有水的溶剂中、在0 150。C的反 应温度、0.1~24小时的反应时间来进行。本反应也可以在减压下实施。
作为在加水分解反应中使用的碱,可以列举例如,氢氧化钠、氢氧化钾 等的碱金属的氢氧化物;氢氧化镁、氢氧化钓等的碱土类金属的氢氧化物; 碳酸钠、碳酸钾等的碱金属的碳酸盐;碳酸镁、碳酸钓等的碱土类金属的 碳酸盐;碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属的碳酸氢盐等,其中特别优选使
用氢氧化钠。优选^目对于1摩尔式(I)的化合物或其盐以l摩尔以上的量 使用。
作为在加水分解反应中使用的溶剂,只要不参与反应即可,没有特别
地限定,可以列举例如,苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃;己烷、环己烷 等的脂肪族烃;二氯曱烷、1,2-二氯乙烷等的卣化烃;甲醇、乙醇等的醇类; 四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等的醚类;乙腈、丙腈等的腈类;N,N-二曱 基曱酰胺、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等,优选加水分解反应在水 或者含有水的醇中进行。
加水分解反应结束后,由于式(V)的化合物形成了碱金属盐或者碱土类 金属盐,因而可以通过用盐酸、硫酸等的无机酸进行中和处理来得到式(V) 的化合物。另外,也可以不进行中和处理,将式(V)的化合物的碱金属盐或 者碱土类金属盐进行分离。
对于制造上式(V)的化合物或其盐的方法,可以适当与上式(i)的烟酸矛;t 生物或其盐的制造方法进行组合。以下记述了其实施方式。
(l)一种制造式(V)所示的烟酸或其盐的方法,是使式(II)所示的化 合物或其盐与卤化剂反应,得到式(I)所示的烟酸衍生物或其盐,将其进行 加水分解来制造式(V)所示的烟酸或其盐,
(式中,X1、 XZ和R与上勤目同,Hal是氯原子或者溴原子),
式(II)
(式中,X1、 X2和R与上^目同) 式(I)<formula>formula see original document page 12</formula>式(V)(式中,X1、 X2、 R和Hal与上勤目同)。(2)—种制造式(V)所示的烟酸或其盐的方法,其特征在于,由三个阶 段来构成,(i)第一阶段使如式(III)所示的化合物或其盐、与如式(IV)所示的 碱金属醇盐反应、来制造式(II)所示的化合物或其盐 式(III)x1(式中,W和XZ分别独立地表示氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤 代烷基或者卣代烷氧基,R'是烷基,Hal'是氟原子、氯原子或者溴原子), 式(IV) : ROM(式中,R是烷基,M是碱金属原子), 式(II)(式中,X1、 x2和R与上i^目同),(ii)第二阶段使在第一阶段得到的式(II)化合物或其盐与卤化剂反应、 来制造式(I)所示的烟酸衍生物或其盐式(I)<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>(式中,X1、 X"和R与上勤目同,Hal是氯原子或者溴原子),以及(iii)第三阶段将在第二阶段得到的式(I)的化合物或其盐进行加水分 解,来得到式(V)所示的烟酸或其盐(式中,X1、 X2、 R和Hal与上述相同)。(3) (1)或者(2)的方法,其中式(I)化合物是5-氯-2-甲氧基-4-甲基烟酸甲 酯,式(II)化合物是2-甲氧基-4-曱基烟酸甲酯,式(V)的化合物是5-氯-2-曱氧基-4-甲基烟酸。(4) (2)的方法,其中式(111)化合物是2-氯-4-曱基烟酸乙酯或者2-氯_4-甲基烟酸曱酯。以下,对于本发明的实施例进行说明,但本发明当然不限定于这些实 施例。在具有搅拌机、冷却器和温度计的300ml四口烧瓶中,加入137.8g (714mmo1)的28%曱醇钠的曱醇溶液, 一边将体系内温度保持在501:, 一边滴加47.5g ( 238mmo1) 2-氯-4-甲基烟酸乙酯的甲醇溶液48ml,搅拌1 小时。在500ml水中加入反应液,用乙醚萃取后进行减压蒸馏,得到27g 2-甲氧基-4-曱基烟酸甲酯(沸点95'C/7mmHg)(收率63% )。式(V)<formula>formula see original document page 13</formula>实施例合成例1 合成例2在具有搅拌机、温度计、冷却器和氮气导入管的500ml四口烧瓶中, 在氮气氛围下,加入203g (1.05mol)的28%甲醇钠的甲醇溶液。 一边将 体系内温度保持在40X:以下, 一边用约30分钟滴加92.8g (0.5mol)的2-氯-4-甲基烟酸甲酯。滴加结束后, 一边将体系内温度保持45C ~50°C, 一 边j吏其反应约4小时直至原料消失。终止反应,在减压下蒸馏除去约100ml 的体系内甲醇后,在搅拌下将其加入到390g 7。/。^IL酸水溶液与300ml甲苯 的混合溶液中。萃取、分液后,用150ml的0.5%碳酸氬钠水溶液洗涤曱 苯层。馏去曱苯后,经过减压蒸馏而得到83.3g (收率92% ) 85°C ~ 92。C /5mmHg的馏分2-甲氧基-4-甲基烟酸曱酯。合成例3在具有搅拌机、温度计、冷却器和氯气导入管的500ml四口烧瓶中, 加入卯.6g (0.5mol)的2-曱氧基-4-甲基烟酸甲酯、300ml的乙酸乙酯和 49.2g ( 0.6mol)的醋酸钠。 一边将体系内温度保持在70°C , 一边用约4小 时导入氯气(导入量为10g/hr),确i^原料消失后终止反应。将反应混和 液加入到700ml冷水中,添加200ml的乙酸乙酯,进行萃取、分液后,用 150ml的1%碳酸氢钠水溶液洗涤乙酸乙酯层。用无7jC硫酸钠干燥后,馏 去乙酸乙酯而得到105.6g的目的物5-氯-2-甲氧基-4-甲基烟酸曱酯的粗结 晶(粗收率为98%)。将其通过甲醇进行重结晶,得到91.8g (熔点43 ~ 44°C )。合成例4在具有搅拌机、冷却器和温度计的1000ml四口烧瓶中,加入107.8g (0.5mol)的5-氯-2-甲氧基-4-曱基烟酸曱酯和210g (0.525mol)的10% 氬氧化钠水溶液。在体系内温度为卯。C的条件下搅拌2小时。放冷后,滴 加15%的硫酸水溶液,进行中和、结晶化。将析出的结晶过滤后,进行干 燥,得到99.3g 5-氯-2-甲氧基-4-甲基烟酸(熔点127 ~ 129°C )(收率98% )。
工业可利用性本发明可用作制造作为医药或者农药中间体有用的烟酸衍生物或其盐 的有效方法。另外,这里引用了于2005年4月21日申请的日本专利申请 2005-123899号的说明书、权利要求、附图
和摘要的全部内容,将其作为本 发明说明书的公开内容而采用。
权利要求
1.一种式(I)所示的烟酸衍生物或其盐的制造方法,式(I)式中,X1和X2分别独立地表示氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或者卤代烷氧基,R是烷基,Hal是氯原子或者溴原子,其特征在于,使式(II)所示的化合物或其盐与卤化剂进行反应,式(II)式中,X1、X2和R与上述相同。
2.如权利要求l所述的烟酸衍生物或其盐的制造方法,其特征在于, 由两个阶段构成,(i)第一阶段使式(III)所示的化合物或其盐与式(IV)所示的碱金属醇 盐反应来制造式(II)所示的化合物或其盐, 式(III)<formula>formula see original document page 2</formula>式中,Xi和X"分别独立地表示氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、 卣代烷基或者卤代烷氧基,R'是烷基,Hal'是氟原子、氯原子或者溴原子,式(IV) : RO-M 式中,R是烷基,M是碱金属原子,式(II)式(II)<formula>formula see original document page 3</formula>式中,X1、 Xa和R与上i^目同,以及(ii)第二阶段使在第一阶段得到的式(II)的化合物或其盐与卣化剂反 应来制造式(I)所示的烟酸衍生物或其盐,式中,X1、 XZ和R与上勤目同,Hal是氯原子或者溴原子。
3. 如权利要求2所述的制造方法,式(IV)的碱金属醇盐是碱金属甲醇盐。
4. 如权利要求l所述的制造方法,卤化剂是氯或溴。
5. —种制造式(V)所示的烟酸或其盐的方法,通过将式(I)所示的 烟酸衍生物或其盐加水分解来制造式(V)所示的烟酸或其盐,式(I)<formula>formula see original document page 3</formula>式中,f和XZ分别独立地表示氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、 卣代烷基或者卣代烷氧基,R是烷基,Hal是氯原子或者溴原子, 式(V)式(I)<formula>formula see original document page 3</formula> <formula>formula see original document page 4</formula>式中,X1、 X2、 R和Hal与上&目同。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,使式(II)所示的化合物或 其盐与囟化剂反应,得到式(I)所示的烟酸衍生物或其盐,将其加水分解来 制造式(V)所示的烟酸或其盐,式(II)<formula>formula see original document page 4</formula>式中,X1、 X2和R与上勤目同,式(I)<formula>formula see original document page 4</formula>式中,X1、 XS和R与上勤目同,Hal是氯原子或者溴原子: 式(V)<formula>formula see original document page 4</formula>式中,X1、 X2、 R和Hal与上^目同。
7.如权利要求5所述的方法,其特征在于,由三个阶段构成,(i)笫一阶段使式(III)所示的化合物或其盐与式(IV)所示的碱金属醇 盐反应来制造式(n)所示的化合物或其盐,式(III) 式中,W和XZ分别独立地表示氢原子、卣素原子、烷基、烷氧基、 闺代烷基或者卣代烷氧基,R'是烷基,Hal'是氟原子、氯原子或者溴原子,式(IV) : ROM 式中,R是烷基,M是碱金属原子,式(II)式中,X1、 X2和R与上述相同,(ii)第二阶段使在笫一阶段得到的式(II)的化合物或其盐与卤化剂反应 来制造式(I)所示的烟酸矛汴生物或其盐,式(I)<formula>formula see original document page 5</formula>式中,X1、 X"和R与上勤目同,Hal是氯原子或者溴原子,以及(iii)第三阶段将在第二阶段得到的式(I)的化合物或其盐进行加水分 解,来得到式(V)所示的烟酸或其盐,式(V)<formula>formula see original document page 5</formula>式中,X1、 x:R和Hal与上勤目同。
全文摘要
本发明提供了特定的烟酸衍生物或其盐的制造方法。本发明提供式(I)所示的烟酸衍生物或其盐的制造方法,式(I),(式中,X<sup>1</sup>和X<sup>2</sup>分别独立地表示氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或者卤代烷氧基,R是烷基,Hal是氯原子或者溴原子),其特征在于,使式(II)所示的化合物或其盐与含有氯原子或者溴原子的卤化剂进行反应,式(II),(式中,X<sup>1</sup>、X<sup>2</sup>和R与上述相同)。
文档编号C07D213/803GK101160288SQ20068001277
公开日2008年4月9日 申请日期2006年4月20日 优先权日2005年4月21日
发明者久本将史, 西村重幸, 金森文男 申请人:石原产业株式会社
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