制备甲酰胺衍生物的方法

专利名称：制备甲酰胺衍生物的方法
专利说明制备甲酰胺衍生物的方法 本发明涉及一种以一种硝基苯衍生物为原料、制备用作农药化合物的一种甲酰胺衍生物的方法。
专利申请EP-A-0824099公开了一种以一种硝基苯衍生物为原料制备一种甲酰胺衍生物的方法。该专利申请所公开方法的缺陷在于芳香胺是由一种硝基衍生物与一种格氏试剂反应制得。该反应生成多种副产物，严重降低了反应收率。该方法不能进行工业规模的应用。
此外，Journal of Organometallic Chemistry 2001，624，第167-171页指出，通过用氨使反应骤停可提高选择性并进而提高反应收率，但这种方法在使用二价镁的卤化物时并不可行。
我们现已发现一种由硝基化合物制备甲酰胺衍生物的替代方法，该方法克服了上述问题并可用于工业规模的实施。
因此，本发明涉及一种制备通式(I)甲酰胺衍生物或其盐的方法
其中 R1代表一个甲基、一个乙基或一个具有1至9个选自氟、氯和溴的卤原子的C1-C4卤代烷基； R2代表一个卤素原子、一个C1-C4烷基或一个具有1至9个选自氟、氯和溴的卤原子的C1-C4卤代烷基；并且 A代表一个任选被取代的具有一个、两个或三个相同或不同杂原子的5、6或7元非稠合杂环，所述杂环通过一个碳原子相连； 所述方法包括 (A)依据反应方案1的第一步 方案1
其中 R1和R1如上定义；并且 R3代表一个氢原子或一个甲基； Hal代表一个卤素原子；并且 Alk代表一个C1-C10烷基； 包括使一种通式(II)的硝基苯衍生物与一种通式(III)的酮酸酯衍生物以化合物(III)/化合物(II)的摩尔比为1至10的比例反应以生成一种通式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物，反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下进行，所述碱/化合物(II)的摩尔比为0.5至5； (B)依据反应方案2的第二步 方案2
其中 R1和R1如上定义；并且 R3代表一个氢原子或一个甲基； Alk代表一个C1-C10烷基； R4代表一个氢原子或一种金属；并且 X代表一个卤原子； 包括 a)R3为一个甲基时，使第一步所获得的式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物在一种试剂R4X的存在下，以R4X/化合物(IV)的摩尔比为0.1至50的比例进行脱羧反应以生成通式(V)的硝基苯基酮衍生物；该反应在一种溶剂中并在20℃至180℃的温度下进行；或者 b)R3为一个氢原子时， 1/使第一步所获得的式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物在一种试剂R4X的存在下，以R4X/化合物(III)的摩尔比为0.1至50的比例进行脱羧反应；该反应在一种溶剂中并在20℃至180℃的温度下进行； 而后通过添加甲基化试剂使以上获得的通式(V’)的中间体进行甲基化以生成一种通式(V)的硝基苯基酮衍生物而使反应完成，甲基化试剂/化合物(V’)的摩尔比为0.5至2；该反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下进行，所述碱/化合物(V’)的摩尔比为0.5至2；
或者 2/通过添加甲基化试剂使第一步所获得的式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物甲基化，甲基化试剂/化合物(IV)的摩尔比为0.5至2；该反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下以所述碱/化合物(IV)的摩尔比为0.5至2的比例进行；而后使以上获得的通式(V”)的中间体在一种试剂R4X的存在下，以R4X/化合物(V”)的摩尔比为0.1至50的比例进行脱羧反应以生成通式(V)的硝基苯基酮衍生物而使反应完成；该反应在一种溶剂中并在20℃至180℃的温度下进行；
(C)依据反应方案3的第三步 方案3
其中R1和R1如上定义； 包括通过向其中加入0.5至10摩尔当量的一种还原剂使第二步所获得的通式(V)的硝基苯基酮还原，以生成通式(VI)的硝基苯基醇衍生物，该反应在一种极性质子溶剂中并在-20℃至80℃的温度下进行； (D)依据反应方案4的第四步 方案4
其中R1和R1如上定义； 包括在一种金属催化剂的存在下，用H2还原第三步所获得的通式(VI)的硝基苯基醇，以生成通式(VII)的氨基苯基醇衍生物，该反应在一种溶剂中并在1至10bar的压力下进行； (E)依据反应方案5的第五步 方案5
其中A、R1和R1如上定义；并且 Hal 代表一个卤素原子； 包括使第四步所获得的通式(VII)的氨基苯基醇衍生物与一种通式(VIII)的酰卤衍生物进行偶联反应，以生成通式(IX)的羟基甲酰胺衍生物，该反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下以所述碱/化合物(VII)的摩尔比为0.5至3的比例进行； (F)依据反应方案6的第六步 方案6
其中 A、R1和R1如上定义； p和q独立地选择为1、2或3； R代表一个磷原子、-P＝O、-S＝O、一个甲磺酰基或一个甲苯磺酰基； X代表一个卤素原子； 包括使第五步获得的通式(IX)的羟基甲酰胺衍生物与一种式RpXq的化合物在0℃至100℃反应，生成通式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的甲酰胺衍生物或者其混合物； (G)依据反应方案7的第七步 方案7
其中A、R1和R1如上定义； 包括在一种金属催化剂的存在下，用H2还原第六步所获得的通式(X)至(XVIII)的所有甲酰胺衍生物以生成通式(I)的甲酰胺衍生物，该反应在一种溶剂中、在10℃至250℃的温度及1至50bar的压力下进行。
为了本发明的目的 卤素原子可为溴原子、氯原子、碘原子或氟原子；优选地，卤素原子指氯原子； 羧基指-C(＝O)OH；羰基指-C(＝O)-；氨基甲酰基指-C(＝O)NH2；烷基以及含烷基的部分可为直链的或带支链的； 杂原子可为硫、氮或氧原子；并且 “金属”指碱金属或碱土金属。优选地，“金属”选自Li、Na或K； DMA指二甲基乙酰胺； DME指1，2-二甲氧基乙烷； DMF指二甲基甲酰胺； DMSO指二甲基亚砜； MTBE指甲基叔丁基醚； NMP指1-甲基-2-吡咯烷酮；并且 THF指四氢呋喃。
本发明的方法可以良好的收率由一种硝基衍生物原料制备一种式(I)的化合物。本方法可在工业规模上使用。
根据本发明，通式(I)的化合物的取代基R1定义为一个甲基、一个乙基或一个具有1至9个选自氟、氯和溴的卤原子的C1-C4卤代烷基。优选地，R1选自甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、氯氟甲基、一氟二氯甲基、二氟一氯甲基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氯丁基、七氟正丙基或七氟异丙基。更优选地，R1选自甲基、乙基或三氟甲基。
根据本发明，通式(I)的化合物的取代基R2定义为一个卤素原子、一个C1-C4烷基或一个具有1至9个选自氟、氯和溴的卤原子的C1-C4卤代烷基。优选地，R2选自甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、氯氟甲基、一氟二氯甲基、二氟一氯甲基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氯丁基、七氟正丙基或七氟异丙基。更优选地，R2选自甲基、乙基、氯或三氟甲基。
根据本发明，通式(I)的化合物的“A”基团可为5、6或7元非稠合杂环。优选地 *A代表一个通式(A1)的杂环

其中 R5代表氢、氰基、卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C3-C6环烷基，各自具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基，氨基羰基或氨基羰基-C1-C4烷基； R6代表氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基； R7代表氢、C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，各自具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基，或者苯基； 或者 *A代表一个通式(A2)的杂环

其中 R8和R9各自独立地代表氢、卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； R10代表卤素、氰基或C1-C4烷基，或者各自具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基； 或者 *A代表一个通式(A3)的杂环

，其中 R11和R12各自独立地代表氢、卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； R13代表氢、卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； 或者 *A代表一个通式(A4)的杂环

，其中 R14代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基或者各自具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基； 或者 *A代表一个通式(A5)的杂环

其中 R15代表卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，各自具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷硫基或C1-C4卤代烷氧基； R16代表氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，各自具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基； 或者 *A代表一个通式(A6)的杂环

，其中 R17代表C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； R18代表C1-C4烷基； Q1代表S(硫)、SO、SO2或CH2； m代表0、1或2，其中当p代表2时R16代表相同或不同的基团；或者 *A代表一个通式(A7)的杂环

其中 R19代表C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基；或者 *A代表一个通式(A8)的杂环

，其中 R20代表C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基；或者*A代表一个通式(A9)的杂环

，其中 R21和R22各自独立地代表氢、卤素、氨基、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； R23代表氢、卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； 或者 *A代表一个通式(A10)的杂环

其中 R24和R25各自独立地代表氢、卤素、氨基、硝基、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； R26代表氢、卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； 或者 *A代表一个通式(A11)的杂环

其中 R27代表氢、卤素、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； R28代表卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； 或者 *A代表一个通式(A12)的杂环

其中 R29代表氢、卤素、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； R30代表卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； 或者 *A代表一个通式(A13)的杂环

其中 R31代表卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； 或者 *A代表一个通式(A14)的杂环

其中 R32代表氢或C1-C4烷基； R33代表卤素或C1-C4烷基； 或者 *A代表一个通式(A15)的杂环

其中 R34代表C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； 或者 *A代表一个通式(A16)的杂环

其中 R35代表氢、卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； 或者 *A代表一个通式(A17)的杂环

，其中 R36代表卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，各自具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷硫基或C1-C4卤代烷氧基； 或者 *A代表一个通式(A18)的杂环

其中 R37代表氢、氰基、C1-C4烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基磺酰基、C1-C6烷基羰基或者各自任选被取代的苯基磺酰基或苯甲酰基； R38代表氢、卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； R39代表氢、卤素、氰基、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； R40代表氢、卤素、C1-C4烷基或具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基； 或者 *A代表一个通式(A19)的杂环

其中 R41代表C1-C4烷基。
更优选地，A代表一个通式(A1)的杂环。
本发明方法的第一步(步骤A)包括使一种通式(II)的硝基苯衍生物与一种通式(III)的羰基酯衍生物以化合物(III)/化合物(II)的摩尔比为1至10的比例反应以生成一种通式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物，反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下进行，所述碱/化合物(II)的摩尔比为0.5至5。优选地，步骤A可在以下一种条件或多种条件的组合下进行 -化合物(III)/化合物(II)的摩尔比为1至5。更优选地，化合物(III)/化合物(II)的摩尔比为1至2； -所述溶剂为一种极性溶剂。适合的极性溶剂包括DMSO、DMF、NMP、DMA、乙腈和丙腈。更优选地，溶剂为DMSO或DMA。
-所述碱选择为氢化物、醇盐(alcolate)或碳酸盐。适合的氢化物包括NaH和KH。适合的醇盐包括tBuOK、MeONa和EtON。适合的碳酸盐包括K2CO3。更优选地，所述碱为K2CO3； -所述碱/化合物(II)的摩尔比为1至3。更优选地，所述碱/化合物(II)的摩尔比为2。
步骤A不必须要求特定的温度条件。优选地，步骤A在0℃至140℃的温度进行。更优选地，步骤A在10℃至100℃的温度进行。更进一步优选地，步骤A在20℃至80℃的温度进行。
步骤A不是必须要求使用相转移剂。优选地，步骤A在一种相转移剂的存在下进行。适合的相转移剂包括卤代铵盐比如四烷基卤化铵。
本发明方法的第二步(步骤B)包括使第一步所获得的式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物或一种式(V”)的一种中间体化合物在一种试剂R4X的存在下，以R4X/化合物(IV)或(V”)的摩尔比为0.1至50的比例进行脱羧反应；反应在一种溶剂中并在20℃至180℃的温度下进行以生成一种通式(V)的硝基苯基酮衍生物。优选地，脱羧反应可在以下一种条件或多种条件的组合下进行 -R4X选择为LiCl或HBr； -R4X/化合物(IV)或(V”)的摩尔比为0.5至30。更优选地， R4X/化合物(IV)的摩尔比为1至20。
-所述溶剂为一种极性溶剂。适合的极性溶剂包括AcOH、DMF、DMA、NMP和DMSO。更优选地，当R4X为LiCl时所述溶剂为含水的极性非质子溶剂，而当R4X为HBr时为AcOH。更优选当R4X为LiCl时所述溶剂为含水的DMSO或含水的DMF，而当R4X为 HBr时为AcOH； -反应在100℃至160℃的温度进行。更优选地，反应在110℃至150℃的温度进行。
本发明方法的第二步(步骤B)也可包括通过添加甲基化试剂使一种式(IV)的化合物或一种式(V’)的中间体化合物以甲基化试剂/化合物(IV)或(V’)的摩尔比为0.5至2的比例进行甲基化反应，以生成一种通式(V)的硝基苯基酮衍生物；反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下进行，所述碱/化合物(IV)或(V’)的摩尔比为0.5至2。优选地，甲基化反应可在以下一种条件或多种条件的组合下进行 -甲基化试剂为一种卤代烷基团或烷基硫酸酯基团。更优选地，烷基化试剂为MeI或Me2SO4； -甲基化试剂/化合物(IV)或(V’)的摩尔比为0.9至1.2； -所述碱选择为NaH、tBuOK、K2CO3、Na2CO3。更优选地，所述碱为NaH或K2CO3； -所述溶剂选择为己烷、二乙醚、MTBE、THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯或一种极性溶剂。适合的极性溶剂包括丙酮、乙腈、NMP、DMF、DMA和DMSO。更优选地，所述溶剂为一种极性溶剂。
本发明方法的第三步(步骤C)包括通过向其中加入0.5至10摩尔当量的一种还原剂使第二步所获得的一种通式(V)的硝基苯基酮还原，以生成一种通式(VI)的硝基苯基醇衍生物，反应在一种极性质子溶剂中并在-20℃至80℃的温度下进行。优选地，步骤C可在以下一种条件或多种条件的组合下进行 -所述还原剂选择为BH3或RBH4，其中R选自Li、Na或K。更优选地，所述还原剂为NaBH4； -所述极性质子溶剂为一种醇。更优选地，所述极性质子溶剂选择为MeOH或EtOH； -反应在-10℃至20℃的温度进行。更优选地，反应在0℃的温度进行。
本发明方法的第四步(步骤D)包括用H2还原第三步所获得的一种通式(VI)的硝基苯基醇衍生物，以生成一种通式(VII)的氨基苯基醇衍生物，反应在一种金属催化剂的存在下、在一种溶剂中并在1至10bar的压力下进行。优选地，步骤D可在以下一种条件或多种条件的组合下进行 -所述催化剂选择为披钯木炭(Pd-C)、阮内镍或铂(IV)氧化物。更优选地，所述催化剂选择为Pd-C； -所述溶剂为一种极性质子溶剂。更优选地，所述溶剂为一种醇。适合的醇类溶剂包括甲醇和乙醇； -反应在2至5bar的压力下进行。更优选反应在4 bar的压力下进行。
本发明方法的第五步(步骤E)包括使第四步所获得的一种通式(VII)的氨基苯基醇衍生物与一种通式(VIII)的酰卤衍生物进行偶联反应，以生成一种通式(IX)的羟基甲酰胺衍生物，反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下以所述碱/化合物(VII)的摩尔比为0.5至3的比例进行。优选地，步骤E可在以下一种条件或多种条件的组合下进行 -所述碱选择为吡啶、三乙胺、三甲胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。更优选地，所述碱为吡啶或三乙胺； -所述碱/化合物(VII)的摩尔比为1； -所述溶剂选择为二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈或甲苯。
本发明方法的第六步(步骤F)包括使第五步获得的一种通式(IX)的羟基甲酰胺衍生物与一种式RpXq的化合物在0℃至100℃反应，以生成一种通式(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的甲酰胺衍生物或者其混合物； 优选地，步骤F可在以下一种条件或多种条件的组合下进行 -X为氯原子； -RpXq选择为磷酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、氯化琥珀酰亚胺或氯化酞酰亚胺(phtalimidechloride)； -反应在0℃至80℃的温度进行。
步骤F不是必须在溶剂的存在下进行。优选地，步骤F在一种溶剂的存在下进行。适合的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、吡啶、DMF、DMA、NMP、DMSO。更优选的溶剂为吡啶； 步骤F不是必须在酸的存在下进行。优选地，步骤F在一种酸的存在下进行。适合的酸包括磷酸。
本发明方法的第七步(步骤G)包括用H2还原第六步所获得的通式(X)至(XVIII)的所有甲酰胺衍生物以生成一种通式(I)的甲酰胺衍生物，反应在一种金属催化剂的存在下、在一种溶剂中、在10℃至250℃的温度及1至50bar的压力下进行。优选地，步骤G可在以下一种条件或多种条件的组合下进行 -所述金属催化剂选择为披钯木炭(Pd/C)、阮内镍、PdCl2或NiCl2； -所述溶剂为一种质子溶剂。适合的质子溶剂包括C1-C10醇和乙酸。更优选地，所述溶剂为辛醇； -反应在40℃至200℃的温度进行； -反应在1至30bar的压力下进行。
本发明的通式(I)的化合物可由上述方法制备。然而应理解的是，本领域技术人员基于其常识及可获得的出版物，将能够根据其所需合成的各种化合物的特性而使本方法适于使用。
用于制备通式(I)的化合物的某些中间体是新化合物。因而，本发明还涉及可用于通式(I)的化合物的制备的新的中间体化合物。因此，本发明提供通式(IV)的化合物
其中 R1、R2和R3如上定义；并且 Alk代表C1-C10烷基。
本发明还提供通式(V)、通式(V’)和通式(V”)的化合物
其中 R1和R2如上定义；并且 Alk代表C1-C10烷基。
本发明还提供式(VI)的化合物
其中 R1和R2如上定义。
本发明还提供式(VII)的化合物
其中 R1和R2如上定义。
本发明还提供式(IX)的化合物
其中A、R1和R2如上定义。
本发明还提供式(X)至(XVIII)的化合物
其中A、X、R1和R2如上定义。
现通过以下实施例对本发明进行示例说明。
5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 步骤12-(2-硝基-苯基)-3-氧-4-甲基-戊酸甲酯的制备 向氟代硝基苯(10g，71mmol)的DMSO(50ml)溶液中加入异丁酰乙酸甲酯(11.4ml，71mmol)和碳酸钾(19g，138mmol)。反应混合物在20℃搅拌25h。而后冷却到0℃，加入水(50ml)，再加入HCl水溶液至pH值为7。然后加入乙酸乙酯(150ml)。两相分离。水相用乙酸乙酯萃取(1×50ml)。合并的有机相用水洗涤两次(2×50ml)并用硫酸镁干燥。获得12.6g棕色油状预期产品，收率为67％。
可用柱色谱进行进一步纯化以获得浅黄色油状的纯产品样品。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)酮式/烯醇式20/80-酮式8.00(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.62(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.49(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，5.61(1H，s)，3.75(3H，s)，2.83(1H，m)，1.18(3H，d，J＝7Hz)，1.09(3H，d，J＝7Hz)-烯醇式13.0(1H，d，J＝1Hz)，7.97(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.58(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.47(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.27(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，3.61(3H，s)，2.28(1H，m)，1.09(3H，d，J＝7Hz)，1.00(3H，d，J＝7Hz)。
步骤22-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮的制备 方法1 a)2，4-二甲基-2-(2-硝基-苯基)-3-氧代戊酸甲酯的制备 在氮气下向2-(2-硝基-苯基)-3-氧-4-甲基-戊酸甲酯(72％，5g，26mmol)的DMSO(30ml)溶液中加入碳酸钾(4.34g，31mmol)和甲基碘(2ml，31mmol)。而后将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml)萃取。然后用水(5×50ml)、盐水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。再将粗产品用biotage设备通过快速分离色谱(flash chromatography)纯化。收集到3.4g(收率90％)黄色固态的2，4-二甲基-2-(2-硝基-苯基)-3-氧代戊酸甲酯。熔点为57.4℃。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)8.02(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.59(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.46(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.21(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，3.67(3H，s)，3.36(1H，m)，1.93(3H，s)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，1.06(3H，d，J＝7Hz)。
b)2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮的制备 *制法1 向2，4-二甲基-2-(2-硝基-苯基)-3-氧代戊酸甲酯(92％，3.4g，11mmol)的DMSO(30ml)溶液中加入LiCl(516mg，12mmol)和水(438mg，24mmol)。将反应混合物在140℃(浴温150℃)加热2h。通过HPLC评价总体转化率。反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml)萃取。而后用水(5×50ml)、盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。再将粗产品用biotage设备通过快速分离色谱纯化。收集黄色油状的2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮(1.46g，分离后的收率59％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.85(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.55(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.38(2H，m，J＝8Hz，J＝1Hz)，4.52(1H，q，J＝7Hz)，2.68(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7Hz)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，0.97(3H，d，J＝7Hz)。
*制法2 将溶于乙酸(38.6ml)和氢溴酸水溶液(4 7％，13.6ml)的2，4-二甲基-2-(2-硝基-苯基)-3-氧代戊酸甲酯(92％，1.20g，4.1mmol)溶液快速加热至回流(内部温度108-110℃)并搅拌2小时30分。将反应混合物冷却至室温然后缓慢加入到冷的(0℃)碳酸钠水溶液中。加入二氯甲烷(100ml)。有机相用水(2×50ml)、碳酸钠水溶液(50ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤并用MgSO4干燥。通过快速分离色谱纯化制得黄色油状的2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮(528mg-收率60％)。
1HNMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.85(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.55(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.38(2H，m，J＝8Hz，J＝1Hz)，4.52(1H，q，J＝7Hz)，2.68(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7Hz)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，0.97(3H，d，J＝7Hz). 方法2 a)2-甲基-1-(2-硝基苯基)丁-2-酮的制备 向2-(2-硝基-苯基)-3-氧-4-甲基-戊酸甲酯(77％，3.70g，21mmol)的乙酸溶液中加入氢溴酸水溶液(47％，50ml)。将其快速加热至回流(110℃)并搅拌1h。使反应混合物冷却至室温，用水(100ml)稀释并用MTBE(2×50ml)萃取。合并的有机层用水(2×50ml)、碳酸氢盐水溶液(2×50ml)、水(2×50ml)洗涤并用MgSO4干燥。通过蒸馏除去轻的化合物。得到的预期产品为黑色油状。
可通过柱色谱进行进一步纯化以获得黄色油状的纯产品样品。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)8.08(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.55(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.42(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.24(1H，m)，4.18(2H，s)，2.80(1H，m)，1.19(6H，d，J＝7Hz)。
b)2-甲基-4-(2-硝基-苯基)戊-3-酮的制备 将以上获得的化合物用水稀释。而后加入NaH(60％，1.18g，29.4mmol)。当放出气体后，加入MeI(1.83ml，29.4mmol)并将反应物在室温下搅拌2h。加入水(50ml)使反应骤停。水相用MTBE(2×150ml)萃取。有机相用水(2×150ml)洗涤并用MgSO4干燥。通过用二氧化硅过滤获得纯的黄色油状2-甲基-4-(2-硝基-苯基)戊-3-酮(1.83g——收率77％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.85(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.55(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.38(2H，m，J＝8Hz，J＝1Hz)，4.52(1H，q，J＝7Hz)，2.68(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7Hz)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，0.97(3H，d，J＝7Hz)。
步骤32-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-醇的制备 在25ml烧瓶中制备2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮(390mg，1.8mmol)于无水甲醇(9ml)中的溶液。用冰水浴将其冷却。反应混合物的温度为4℃。逐勺加入硼氢化钠(73mg，1.9mmol)。在0℃搅拌1h。将该冷却的混合物加入到1 N的HCl(7ml)中。该添加过程放热。蒸发掉甲醇。水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机相用水(1×25ml)、盐水(1×25ml)洗涤并用硫酸镁干燥。由此获得浅黄色油状的2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-醇(380mg——收率97％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.70(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8Hz，J＝7Hz，J＝1Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8Hz，J＝7Hz，J＝1Hz)，3.49(1H，m)，3.45(1H，m)，1.90(1H，m)，1.77(1H，s)，1.29(3H，d，J＝7Hz)，0.99(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)。
步骤42-甲基-4-(2-氨基-苯基)-戊-3-醇的制备 向15ml氢化反应器中引入2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-醇(370mg，1.7mmol)的EtOH(12ml)溶液。加入5％Pd/C。在室温下将反应混合物在氢气氛(4bars)下搅拌2h。用硅藻土过滤并蒸发掉乙醇，获得白色固态的2-甲基-4-(2-氨基-苯基)-戊-3-醇(320mg——定量的收率)。
1HNMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.14(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.03(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，6.81(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，6.69(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，3.69(1H，q，J＝7Hz)，3.44(1H，dd，J＝9Hz，J＝3Hz)，3.02(1H，m)，1.77(1H，s)，1.29(3H，d，J＝7Hz)，0.99(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)。MS(EI)实测[M+H]+194.1537。C12H20NO理论值194.1545。
步骤55-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基-2-羟基丁基)-苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 向2-甲基-4-(2-氨基-苯基)-戊-3-醇(230mg，1.2mmol)于甲苯(10ml)中的冷(0℃)溶液中加入三乙胺(0.2ml，1.4mmol)和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氯的甲苯溶液(4.75M，0.3ml，1.4mmol)。反应物在室温下搅拌1h。而后加入水(10ml)。水相用二氯甲烷洗涤。合并的有机相用1 N的HCl(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。用甲苯洗涤固态剩余物，获得白色固态的5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基-2-羟基丁基)-苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(315mg——收率79％)。熔点为117.8℃。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)8.61(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.26(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.19(1H，m)，7.15(1H，m)，3.65(3H，d，J＝1Hz)，3.36(1H，ddd，J＝10Hz，J＝4Hz，J＝2Hz)，3.10(1H，m)，2.43(3H，s)，2.33(1H，d，J＝4Hz)，1.95(1H，m)，1.19(3H，d，J＝7Hz)，0.98(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)。
MS(EI)实测[M+Na]+356.1742.C18H24N3O2FNa理论值356.1750。
步骤6混合物5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁-1-烯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺、5-氯-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁2-烯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(2-氯-1，3-二甲基)-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(重量比45∶39∶16)的制备及催化还原 向5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基-2-羟基)-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(307mg，0.9mmol)的吡啶溶液中加入H3PO4(85％水溶液，0.08ml)和三氯氧化磷(1.52ml，16mmol)。将反应混合物搅拌3h。然后将其加到冷却的水上并用乙酸乙酯萃取。有机相用1N的HCl、盐水洗涤并用MgSO4干燥。获得白色固态的化合物混合物(280mg，收率95％)。
在混合物中对上述化合物进行充分表征(HPLC-MS和1H NMR，13CNMR，19F NMR)。1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基丁-1-烯基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺8.42(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，m)，7.27(1H，m)，7.02(1H，m)，7.01(1H，m)，5.53(1H，d，J＝IOHz)，3.71(3H，m)，2.4 5(3H，s)，2.02(1H，m)，1.92(3H，s)，0.84(6H，m)-5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基丁-2-烯基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺7.72(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.45(1H，s)，7.20-7.14(3H，m)，5.18(1H，d，J＝9Hz)，3.71(4H，m)，2.45(3H，s)，1.70(3H，s)，1.60(3H，s)，1.30(3H，d，J＝7Hz)-5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(2-氯-1，3-二甲基-丁基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺7.28-7.02(4H，m)，4.04(1H，dd，J＝9Hz，J＝1Hz)，3.71(3H，m)，3.25(1H，dq，J＝9Hz，J＝1Hz)，2.47(3H，m)，1.75(1H，m)，1.41(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)，0.87(3H，d，J＝7Hz)。
步骤75-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁-2-醇-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 在氢气气氛(20bar)下，向以上步骤6所获得的存在于辛醇的混合物中加入活化的5％Pd/C催化剂并在185℃搅拌。辛醇通过与水的共沸蒸馏除去。将生成的悬浮液用MTBE溶解。有机相用MgSO4干燥。由此获得白色固态的5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基丁基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(95％，246mg，收率81％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺779(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.27(1H，s)，7.25(1H，m)，7.18(1H，m)，7.16(1H，m)，3.74(3H，d，J＝1Hz)，2.97(1H，m)，2.48(3H，s)，1.54(2H，m)，1.42(1H，m)，1.21 (3H，d，J＝7Hz)，0.85(6H，d，J＝6Hz)。
权利要求
1.一种制备通式(I)的甲酰胺衍生物或其盐的方法
其中
R1 代表一个甲基、一个乙基或一个具有1至9个选自氟、氯和溴的卤素原子的C1-C4卤代烷基；
R2 代表一个卤素原子、一个C1-C4烷基或一个具有1至9个选自氟、氯和溴的卤素原子的C1-C4卤代烷基；并且
A 代表一个任选被取代的具有一个、两个或三个相同或不同杂原子的5、6或7元非稠合杂环，所述杂环通过一个碳原子相连；
所述方法包括
(A)依据反应方案1的第一步
方案1
其中
R1和R1如上定义；并且
R3 代表一个氢原子或一个甲基；
Hal代表一个卤素原子；并且
Alk代表一个C1-C10烷基；
包括使一种通式(II)的硝基苯衍生物与一种通式(III)的酮酸酯衍生物以化合物(III)/化合物(II)的摩尔比为1至10的比例反应以生成一种通式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物，反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下进行，所述碱/化合物(II)的摩尔比为0.5至5；
(B)依据反应方案2的第二步
方案2
其中
R1和R1如上定义；并且
R3代表一个氢原子或一个甲基；
Alk代表一个C1-C10烷基；
R4 表一个氢原子或一种金属；并且
X代表一个卤素原子；
包括
a)R3为一个甲基时，使第一步所获得的一种式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物在一种试剂R4X的存在下，以R4X/化合物(IV)的摩尔比为0.1至50的比例进行脱羧反应以生成一种通式(V)的硝基苯基酮衍生物；该反应在一种溶剂中并在20℃至180℃的温度下进行；或者
b)R3为一个氢原子时，
1/使第一步所获得的一种式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物在一种试剂R4X的存在下，以R4X/化合物(III)的摩尔比为0.1至50的比例进行脱羧反应；该反应在一种溶剂中并在20℃至180℃的温度下进行；
而后通过添加甲基化试剂使以上获得的通式(V’)的中间体进行甲基化以生成一种通式(V)的硝基苯基酮衍生物而使反应完成，甲基化试剂/化合物(V’)的摩尔比为0.5至2；该反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下进行，所述碱/化合物(V’)的摩尔比为0.5至2；
或者
2/通过添加甲基化试剂使第一步所获得的一种式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物甲基化，甲基化试剂/化合物(IV)的摩尔比为0.5至2；该反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下以所述碱/化合物(IV)的摩尔比为0.5至2的比例进行；而后使以上获得的通式(V”)的中间体在一种试剂R4X的存在下，以R4X/化合物(V”)的摩尔比为0.1至50的比例进行脱羧反应而使反应完成，以生成一种通式(V)的硝基苯基酮衍生物；该反应在一种溶剂中并在20℃至180℃的温度下进行；
(C)依据反应方案3的第三步
方案3
其中R1和R1如上定义；
包括通过向其中加入0.5至10摩尔当量的一种还原剂使第二步所获得的一种通式(V)的硝基苯基酮还原，生成一种通式(VI)的硝基苯基醇衍生物，该反应在一种极性质子溶剂中并在-20℃至80℃的温度下进行；
(D)依据反应方案4的第四步
方案4
其中R1和R1如上定义；
包括用H2还原第三步所获得的一种通式(VI)的硝基苯基醇，生成一种通式(VII)的氨基苯基醇衍生物，该反应在一种金属催化剂的存在下、在一种溶剂中并在1至10bar的压力下进行；
(E)依据反应方案5的第五步
方案5
其中A、R1和R1如上定义；并且
Hal代表一个卤素原子；
包括使第四步所获得的一种通式(VII)的氨基苯基醇衍生物与一种通式(VIII)的酰卤衍生物进行偶联反应，以生成一种通式(IX)的羟基甲酰胺衍生物，该反应在一种溶剂中并在一种碱的存在下以所述碱/化合物(VII)的摩尔比为0.5至3的比例进行；
(F)依据反应方案6的第六步
方案6
其中
A、R1和R1如上定义；
p和q独立地选择为1、2或3；
R代表一个磷原子、-P＝O、-S＝O、一个甲磺酰基或一个甲苯磺酰基；
X代表一个卤素原子；
包括使第五步获得的一种通式(IX)的羟基甲酰胺衍生物与一种式RpXq的化合物在0℃至100℃反应；生成一种通式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的甲酰胺衍生物或者其混合物；
(G)依据反应方案7的第七步
方案7
其中A、R1和R1如上定义；
包括用H2还原第六步所获得的通式(X)至(XVIII)的所有甲酰胺衍生物以生成一种通式(I)的甲酰胺衍生物，该反应在一种金属催化剂的存在下、在一种溶剂中、在10℃至250℃的温度及1至50bar的压力下进行。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于R1选择为甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、氯氟甲基、一氟二氯甲基、二氟一氯甲基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氯丁基、七氟正丙基或七氟异丙基。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于R2选择为甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、氯氟甲基、一氟二氯甲基、二氟一氯甲基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氯丁基、七氟正丙基或七氟异丙基。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于A代表通式(A1)的杂环
其中
R5代表氢、氰基、卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C3-C6环烷基，各自具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基，氨基羰基或氨基羰基-C1-C4烷基；
R6代表氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；并且
R7代表氢、C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，各自具有1至5个卤素原子的C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基，或者苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于步骤A在0℃至140℃的温度进行。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于步骤A在一种相转移剂的存在下进行。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于步骤F在一种溶剂的存在下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于步骤F在一种酸的存在下进行。
9.一种式(IV)的化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1所定义；并且 Alk代表一个C1-C10烷基。
10.一种式(V)的化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义；并且 Alk代表一个C1-C10烷基。
11.一种式(V”)的化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义；并且Alk代表一个C1-C10烷基。
12.一种式(VI)的化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义。
13.一种式(VII)的化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义。
14.一种式(IX)的化合物
其中A、R1和R2如权利要求1所定义。
15.式(XI)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVI)、(XVII)和(XVIII)的化合物
其中A、X、R1和R2如权利要求1所定义。
全文摘要
制备通式(I)的甲酰胺衍生物或其盐的方法。制备该化合物的中间体。
文档编号C07D231/14GK101175728SQ200680016480
公开日2008年5月7日 申请日期2006年5月6日 优先权日2005年5月13日
发明者T·埃纳德, C·弗兰克 申请人:拜尔农作物科学股份有限公司