具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物的制作方法

专利名称：具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式所示化合物
或其可药用的盐或前药，其中，R1为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4烷芳基或任选取代的C1-4烷杂环基；R2和R3各自独立地为H、Hal、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9桥杂环基、任选取代的C1-4桥烷杂环基、任选取代的C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；R4和R7各自独立地为H、F、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5为H、R5AC(NH)NH(CH2)r5或R5ANHC(S)NH(CH2)r5，其中r5为0-2的整数，R5A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-4烷杂环基、任选取代的C1-6硫代烷氧基、任选取代的C1-4硫烷芳基、任选取代的芳酰基或任选取代的C1-4硫烷杂环基；和R6为H或R6AC(NH)(CH2)r6或R6ANHC(S)NH(CH2)r6，其中r6为0-2的整数，R6A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-4烷杂环基、任选取代的C1-6硫代烷氧基、任选取代的C1-4硫烷芳基、任选取代的芳酰基或任选取代的C1-4硫烷杂环基；其中R5和R6之一是H而不是两个都是H。
在某些实施方案中，R1为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4烷芳基或任选取代的C1-4烷杂环基；R2和R3各自独立地为H、Hal、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；R4和R7各自独立地为H、F、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5为H或R5AC(NH)NH(CH2)r5，其中r5为0-2的整数，R5A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-4烷杂环基、任选取代的C1-6硫代烷氧基、任选取代的C1-4硫烷芳基或任选取代的C1-4硫烷杂环基；和R6为H或R6AC(NH)(CH2)r6，其中r6为0-2的整数，R6A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-4烷杂环基、任选取代的C1-6硫代烷氧基、任选取代的C1-4硫烷芳基或任选取代的C1-4硫烷杂环基。
R5A或R6A为，例如，甲基、氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代异丁氧基、硫代叔丁氧基、苯基、苄基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-唑、4-唑、5-唑、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-异唑、3-异唑、4-异唑、2-异噻唑、3-异噻唑和4-异噻唑。
在某些实施方案中，R1、R2或R3中的一个和多个不是H。例如，R1、R2或R3为(CH2)m1X1，其中X1选自

其中 R1A和R1B各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；R1C和R1D各自独立地为H、OH、CO2R1E或NR1FR1G，其中R1E、R1F和R1G各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基，或R1C和R1D与它们所连接的碳一起为C＝O；Z1为NR1H、NC(O)R1H、NC(O)OR1H、NC(O)NHR1H、NC(S)R1H、NC(S)NHR1H、NS(O)2R1H、O、S、S(O)或S(O)2，其中R1H为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；m1为2-6的整数；n1为1-4的整数；p1为0-2的整数；和q1为0-5的整数。在另一实例中，R1、R2和R3为(CH2)mX1，其中X1选自

其中 R3C和R3D各自独立地为H、OH、CO2R3E或NR3FR3G，其中R3E、R3F和R3G各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基，或R3C和R3D与它们所连接的碳一起为C＝O；Z3为NC(NH)R3H，其中R3H为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；m3为0-6的整数；n3为1-4的整数；p3为0-2的整数；和q3为0-5的整数.R2或R3还可由下式所示
其中R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、R2J6和R2J7各自独立地为C1-6烷基；OH；C1-6烷氧基；SH；C1-6硫代烷氧基；卤代；NO2；CN；CF3；OCF3；NR2JaR2Jb，其中R2Ja和R2Jb各自独立地为H或C1-6烷基；C(O)R2Jc，其中R2Jc为H或C1-6烷基；CO2R2Jd，其中R2Jd为H或C1-6烷基；四唑基；C(O)NR2JeR2Jf，其中R2Je和R2Jf各自独立地为H或C1-6烷基；OC(O)R2Jg，其中R2Jg为C1-6烷基；NHC(O)R2Jh，其中R2Jh为H或C1-6烷基；SO3H；S(O)2NR2JiR2Jj，其中R2Ji和R2Jj各自独立地为H或C1-6烷基；S(O)R2Fk，其中R2Jk为C1-6烷基；和S(O)2R2Jl，其中R2Jl为C1-6烷基。R1或R3可由下式所示
其中Z为NRX，o为0-3的整数，p为1-2的整数，q为0-2的整数，r为0-1的整数，s为1-3的整数，u为0-1的整数，和t为5-7的整数，并且其中所述R1或R3取代基包括0-6个碳碳双键或0或1个碳氮双键。
本发明的化合物由下式所示

其中X为O或S。
优选地，本发明的化合物在体内或体外试验中，相对于抑制内皮氧化氮合酶(eNOS)或诱导型氧化氮合酶(iNOS)，选择性地抑制神经元氧化氮合酶(nNOS)。优选地，化合物在nNOS试验中的IC50或Ki值比在eNOS和/或iNOS试验中的IC50或Ki值低至少2倍。更优选地，IC50或Ki值低至少5倍。最优选地，IC50或Ki值低20倍或50倍。在一个实施方案中，IC50或Ki值低1倍到50倍。
在本发明的另一实施方案中，式I的化合物，其中R5为R5AC(NH)NH(CH2)r5或R5ANHC(S)NH(CH2)r5，R6、R2和R1为H，和R3为(CH2)m3X1，还结合于5-羟色胺5HT1D/1B受体。优选IC50或Ki值为10到0.001微摩尔。更优选IC50或Ki小于1微摩尔。最优选IC50或Ki小于0.1。
具体的示例性化合物在本文中描述。
本发明进一步涉及包括本发明的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物诸如例如人中由氧化氮合酶(NOS)特别是nNOS的作用所引起的病况的方法，该方法包括对哺乳动物给用有效量的本发明的化合物。可被预防或治疗的病况的例子包括偏头痛(先兆型或无先兆型)，慢性紧张型头痛(CTTH)，有异常性疼痛的偏头痛，神经性疼痛，中风后疼痛，慢性头痛，慢性疼痛，急性脊髓损伤，糖尿病性神经病，三叉神经痛，糖尿病性肾病，炎性疾病，中风，再灌注损伤，头部创伤，心源性休克，CABG相关的神经病学损伤，HCA，AIDS相关痴呆，神经毒性，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，ALS，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，脱氧麻黄碱诱导的神经毒性，药物成瘾，吗啡/阿片样物质诱导的耐受性、依赖性、痛觉过敏或脱瘾性脑综合症，酒精耐受性、依赖性或脱瘾性脑综合症，癫痫，焦虑，抑郁，注意缺陷多动症和精神病。本发明的化合物特别地用于治疗中风，再灌注损伤，神经变性，头部创伤，CABG相关的神经病学损伤，偏头痛(先兆型或无先兆型)，有异常性疼痛的偏头痛，慢性紧张型头痛，神经性疼痛，中风后疼痛，阿片样物质诱导的痛觉过敏，或慢性疼痛。特别地，3，5-取代的吲哚化合物可用于治疗先兆型或无先兆型偏头痛和CTTH。
本发明的化合物还可与一种或多种其它用于预防或治疗上述病状之一的药物组合使用。可与本发明的化合物组合使用的药物类别的例子和一些具体例子在表1中列出。
可与本发明的化合物组合使用的其它药物包括抗心律失常药；DHP-敏感性L-型钙通道拮抗剂；ω-芋螺毒素(齐考诺肽)-敏感性N-型钙通道拮抗剂；P/Q-型钙通道拮抗剂；腺苷激酶拮抗剂；腺苷受体A1激动剂；腺苷受体A2a拮抗剂；腺苷受体A3激动剂；腺苷脱氨酶抑制剂；腺苷核苷转运抑制剂；香草素(vanilloid)VR1受体激动剂；物质P/NK1拮抗剂；大麻素CB1/CB2激动剂；GABA-B拮抗剂；AMPA和红藻氨酸(kainate)拮抗剂，代谢性谷氨酸受体拮抗剂；α-2-肾上腺素能受体激动剂；烟碱样乙酰胆碱受体激动剂(nAChRs)；缩胆囊素B拮抗剂；钠通道阻断剂；KATP钾通道、Kv1.4钾通道、Ca2+-激活钾通道、SK钾通道、BK钾通道、IK钾通道或KCNQ2/3钾通道开放剂(如瑞替加滨)；5HT1A激动剂；毒蕈碱样M3拮抗剂，M1激动剂，M2/M3部分激动剂/拮抗剂；和抗氧化剂。
表1.可与本发明的化合物组合使用的药物 本发明的任何化合物中可存在不对称中心或手性中心。本发明预期了各种立体异构体及其混合物。本发明化合物的单独的立体异构体可从市售的包含不对称中心或手性中心的原料合成、或者通过制备对映体化合物的混合物然后通过本领域普通技术人员公知的拆分技术合成。这些拆分方法为例如(1)将对映体的外消旋混合物(称为+/-)结合到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映体并从助剂脱离光学纯产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。本文中通过符号“R”或“S”表示对映体，根据手性碳原子周围的取代基的构型而定。或者，对映体被称为(+)或(-)，根据对映体溶液是否分别以顺时针方向或逆时针方向绕偏振光平面旋转而定。
本发明的化合物还可存在几何异构体。本发明预期了由碳-碳双键周围取代基的排列得到的不同的几何异构体及其混合物并称这些异构体为Z或E构型，其中术语“Z”表示在碳-碳双键相同侧上的取代基，术语“E”表示在碳-碳双键相对侧上的取代基。还考虑到其中可能存在互变异构形式的结构，除非另有说明，对一种互变异构形式的描述等价于对两种互变异构形式的描述。例如，式-C(＝NRQ)NHRT和-C(NHRQ)＝NRT(其中RT和RQ不同)的脒结构等价于互变结构并且对一种互变结构的描述固有地包括对另一种互变结构的描述。
应该理解，可由本领域普通技术人员选择本发明化合物上的取代基和取代形式，以提供化学上稳定的和可容易地通过本领域已知技术以及以下提出的方法从容易得到的起始原料合成的化合物。如果取代基本身被超过一个的基团取代，应该理解，只要产生稳定的结构，这些多个基团可能在相同的碳或不同的碳上。
本发明的其它特征和优点从以下说明和权利要求将是显而易见的。
定义 本文可互换使用的术语“酰基”或“烷酰基”表示通过如本文定义的羰基与母体分子基团连接的如本文定义的烷基或氢，并且其例子为甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等。示例性的非取代酰基含2-7个碳。
本文使用的术语“Cx-y烷芳基”或“Cx-y亚烷基芳基”表示式-RR′所示的化学取代基，其中R为含x-y个碳的亚烷基和R′为如本文别处定义的芳基。类似地，术语“Cx-y烷杂芳基”、“Cx-y亚烷基杂芳基”表示式-RR″所示的化学取代基，其中R为含x-y个碳的亚烷基和R″为如本文别处定义的杂芳基。其它带有前缀“烷-”或“亚烷基-”的基团以类似的方式进行定义。示例性的非取代烷芳基含7-16个碳。
术语“烷环烷基”表示通过亚烷基与母体分子基团连接的环烷基。
本文使用的术语“烯基”，除非另有说明，表示含一个或多个碳碳双键和2-6个碳的单价的直链或支链基团，并且其例子为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“烷杂环基”表示通过亚烷基与母体分子基团连接的杂环基。示例性的非取代烷杂环基含3-14个碳。
术语“烷氧基”，除非另有说明，表示式-OR所示的化学取代基，其中R为含1-6个碳的烷基。
术语“烷氧基烷基”表示被烷氧基取代的烷基。示例性的非取代烷氧基烷基含2-12个碳。
本文使用的术语“烷基”和前缀“烷-”，除非另有说明，包括含1-6个碳的直链和支链的饱和基团。示例性的烷基为甲基，乙基，正丙基和异丙基，正-、仲-、异-和叔丁基，新戊基等，并且可被1、2、3个独立选自以下的取代基或者在含两个或多个碳的烷基的情况下可被4个独立选自以下的取代基任选取代(1)含1-6个碳原子的烷氧基；(2)含1-6个碳原子的烷基亚磺酰基；(3)含1-6个碳原子的烷基磺酰基；(4)氨基；(5)芳基；(6)芳基烷氧基；(7)芳基酰基；(8)叠氮基；(9)甲醛基(carboxaldehyde)；(10)含3-8个碳原子的环烷基；(11)卤代；(12)杂环基；(13)(杂环)氧基；(14)(杂环)酰基；(15)羟基；(16)N-保护的氨基；(17)硝基；(18)氧代；(19)含3-8个碳原子的螺烷基；(20)含1-6个碳原子的硫代烷氧基；(21)硫代羟基；(22)-CO2RA，其中RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(23)-C(O)NRBRC，其中RB和RC各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(24)-SO2RD，其中RD选自(a)烷基、(b)芳基和(c)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(25)-SO2NRERF，其中RE和RF各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；和(26)-NRGRH，其中RG和RH各自独立地选自(a)氢；(b)N-保护基；(c)含1-6个碳原子的烷基；(d)含2-6个碳原子的烯基；(e)含2-6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(h)含3-8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基含3-8个碳原子，亚烷基含1-10个碳原子，前提条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基与氮原子连接。
本文使用的术语“亚烷基”表示通过从直链或支链的饱和烃除去两个氢原子衍生得到的饱和二价烃基，并且其例子为亚甲基、亚乙基、亚异丙基等。
本文使用的术语″烷基亚磺酰基″表示通过-S(O)-基团与母体分子基团连接的烷基。示例性的非取代烷基亚磺酰基含1-6个碳。
本文使用的术语″烷基磺酰基″表示通过-SO2-基与母体分子基团连接的烷基。示例性的非取代烷基磺酰基含1-6个碳。
本文使用的术语″烷基亚磺酰基烷基″表示被烷基亚磺酰基取代的如本文定义的烷基。示例性的非取代烷基亚磺酰基烷基含2-12个碳。
本文使用的术语″烷基磺酰基烷基″表示被烷基磺酰基取代的如本文定义的烷基。示例性的非取代烷基磺酰基烷基含2-12个碳。
本文使用的术语″炔基″表示含碳碳三键和2-6个碳原子的单价的直链或支链基团，并且其例子为乙炔基、1-丙炔基等。
本文使用的术语“脒”表示-C(＝NH)NH2基。
本文使用的术语“氨基”表示-NH2基。
本文使用的术语“氨基烷基”表示被氨基取代的如本文定义的烷基。
本文使用的术语“芳基”表示含1或2个芳香环的单环或双环的碳环体系，并且其例子为苯基、萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、芴基、2，3-二氢茚基、茚基等，并且可被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基任选取代(1)含1-6个碳原子的烷酰基；(2)含1-6个碳原子的烷基；(3)含1-6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(5)含1-6个碳原子的烷基亚磺酰基；(6)烷基亚磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(7)含1-6个碳原子的烷基磺酰基；(8)烷基磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(9)芳基；(10)氨基；(11)含1-6个碳原子的氨基烷基；(12)杂芳基；(13)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(14)芳基酰基；(15)叠氮基；(16)含1-6个碳原子的叠氮基烷基；(17)甲醛基；(18)(甲醛基)烷基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(19)含3-8个碳原子的环烷基；(20)烷环烷基，其中环烷基含3-8个碳原子和亚烷基含1-10个碳原子；(21)卤代；(22)含1-6个碳原子的卤代烷基；(23)杂环基；(24)(杂环基)氧基；(25)(杂环基)酰基；(26)羟基；(27)含1-6个碳原子的羟基烷基；(28)硝基；(29)含1-6个碳原子的硝基烷基；(30)N-保护的氨基；(31)N-保护的氨基烷基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(32)氧代；(33)含1-6个碳原子的硫代烷氧基；(34)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(3 5)-(CH2)qCO2RA，其中q为0-4的整数，和RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC，其中q为0-4的整数并且其中RB和RC独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(37)-(CH2)qSO2RD，其中q为0-4的整数并且其中RD选自(a)烷基、(b)芳基和(c)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(38)-(CH2)qSO2NRERF，其中q为0-4的整数并且其中RE和RF各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q为0-4的整数并且其中RG和RH各自独立地选自(a)氢；(b)N-保护基；(c)含1-6个碳原子的烷基；(d)含2-6个碳原子的烯基；(e)含2-6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(h)含3-8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基含3-8个碳原子和亚烷基含1-10个碳原子，前提条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基与氮原子连接；(40)硫代羟基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳基氧基；(44)环烷氧基；(45)环烷基烷氧基；和(46)芳基烷氧基。
本文使用的术语“芳基烷氧基”表示通过氧原子与母体分子基团连接的烷芳基。示例性的非取代芳基烷氧基含7-16个碳。
术语“芳基氧基”，除非另有说明，表示式-OR′的化学取代基，其中R′为含6-18个碳的芳基。
本文可互换使用的术语“芳基酰基”和“芳酰基”表示通过羰基与母体分子基团连接的芳基。示例性的非取代芳基酰基含7-11个碳。
术语“叠氮基”表示N3基，其还可表示为N＝N＝N。
术语“叠氮基烷基”表示通过烷基与母体分子基团连接的叠氮基。
术语“桥杂环基”表示本文如另外定义的、具有桥接的多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳原子和/或杂原子与单环的两个非相邻的成员桥接。示例性的桥杂环基是奎宁环基。
术语“桥烷杂环基”表示通过亚烷基与母体分子基团连接的、如本文另外定义的桥杂环化合物。
本文使用的术语“羰基”表示C(O)基，其还可表示为C＝O。
术语“甲醛基”表示CHO基。
术语“甲醛基烷基”表示通过亚烷基与母体分子基团连接的甲醛基。
本文使用的术语“环烷基”，除非另有说明，表示含3-8个碳的单价的饱和或不饱和非芳香的环状烃基，并且其例子为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，双环[2.2.1.]庚基等。本发明的环烷基可被以下基团任选取代(1)含1-6个碳原子的烷酰基；(2)含1-6个碳原子的烷基；(3)含1-6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(5)含1-6个碳原子的烷基亚磺酰基；(6)烷基亚磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(7)含1-6个碳原子的烷基磺酰基；(8)烷基磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(9)芳基；(10)氨基；(11)含1-6个碳原子的氨基烷基；(12)杂芳基；(13)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(14)芳基酰基；(15)叠氮基；(16)含1-6个碳原子的叠氮基烷基；(17)甲醛基；(18)(甲醛基)烷基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(19)含3-8个碳原子的环烷基；(20)烷环烷基，其中环烷基含3-8个碳原子和亚烷基含1-10个碳原子；(21)卤代；(22)含1-6个碳原子的卤代烷基；(23)杂环基；(24)(杂环基)氧基；(25)(杂环基)酰基；(26)羟基；(27)含1-6个碳原子的羟基烷基；(28)硝基；(29)含1-6个碳原子的硝基烷基；(30)N-保护的氨基；(31)N-保护的氨基烷基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(32)氧代；(33)含1-6个碳原子的硫代烷氧基；(34)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(35)-(CH2)qCO2RA，其中q为0-4的整数并且RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC，其中q为0-4的整数并且其中RB和RC独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(37)-(CH2)qSO2RD，其中q为0-4的整数并且其中RD选自(a)烷基、(b)芳基和(c)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(38)-(CH2)qSO2NRERF，其中q为0-4的整数并且其中RE和RF各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q为0-4的整数并且其中RG和RH各自独立地选自(a)氢；(b)N-保护基；(c)含1-6个碳原子的烷基；(d)含2-6个碳原子的烯基；(e)含2-6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(h)含3-8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基含3-8个碳原子和亚烷基含1-10个碳原子，前提条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基连接于氮原子；(40)硫代羟基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳基氧基；(44)环烷氧基；(45)环烷基烷氧基；和(46)芳基烷氧基。
本文可互换使用的术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”表示通过氧原子与母体分子基团连接的如本文定义的环烷基。示例性的非取代环烷基氧基含3-8个碳。
本文使用的术语药物的“有效量”或“足够量”是指足够实现有利的或所需的效果如临床结果的量，并且，就这点而论，“有效量”根据药物应用的环境而定。例如，在给用作为NOS抑制剂的药物的环境下，药物的有效量为例如，与没有给用该药物所获得的应答相比，足够获得NOS活性降低效果的量。
本文使用的术语“卤化物”或“卤素”或“Hal”或“卤代”表示溴、氯、碘或氟。
本文使用的术语“杂芳基”表示如本文定义的杂环的子集，其为芳香性的，即，它们在单环或多环体系内含有4n+2个π电子。
本文可互换使用的术语“杂环”或“杂环基”，除非另有说明，表示含有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。5元环含0-2个双键，6-和7-元环含0-3个双键。术语“杂环”还包括二环、三环和四环基团，其中以上所述的任何杂环与1、2或3个独立地选自芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环和另外的单环杂环如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等的环稠合。杂环包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、异吲唑基、三唑基、四唑基、二唑基、uricyl、噻二唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。杂环基还包括下式所示化合物

其中 F′选自-CH2-、-CH2O-和-O-，G′选自-C(O)-和-(C(R′)(R″))v-，其中R’和R”各自独立地选自氢或含1-4个碳原子的烷基，v为1-3，并且包括诸如1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己基等的基团。本文提到的任何杂环基团可被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基任选取代(1)含1-6个碳原子的烷酰基；(2)含1-6个碳原子的烷基；(3)含1-6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(5)含1-6个碳原子的烷基亚磺酰基；(6)烷基亚磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(7)含1-6个碳原子的烷基磺酰基；(8)烷基磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(9)芳基；(10)氨基；(11)含1-6个碳原子的氨基烷基；(12)杂芳基；(13)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(14)芳基酰基；(15)叠氮基；(16)含1-6个碳原子的叠氮基烷基；(17)甲醛基；(18)(甲醛基)烷基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(19)含3-8个碳原子的环烷基；(20)烷环烷基，其中环烷基含3-8个碳原子和亚烷基含1-10个碳原子；(21)卤代；(22)含1-6个碳原子的卤代烷基；(23)杂环基；(24)(杂环基)氧基；(25)(杂环基)酰基；(26)羟基；(27)含1-6个碳原子的羟基烷基；(28)硝基；(29)含1-6个碳原子的硝基烷基；(30)N-保护的氨基；(31)N-保护的氨基烷基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(32)氧代；(33)含1-6个碳原子的硫代烷氧基；(34)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基独立地含1-6个碳原子；(35)-(CH2)qCO2RA，其中q为0-4的整数并且RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC，其中q为0-4的整数并且其中RB和RC独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(37)-(CH2)qSO2RD，其中q为0-4的整数并且其中RD选自(a)烷基、(b)芳基和(c)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(38)-(CH2)qSO2NRERF，其中q为0-4的整数并且其中RE和RF各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q为0-4的整数并且其中RG和RH各自独立地选自(a)氢；(b)N-保护基；(c)含1-6个碳原子的烷基；(d)含2-6个碳原子的烯基；(e)含2-6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中亚烷基含1-6个碳；(h)含3-8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基含3-8个碳原子和亚烷基含1-10个碳原子，前提条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基连接于氮原子；(40)硫代羟基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳基氧基；(44)环烷氧基；(45)环烷基烷氧基；和(46)芳基烷氧基。
本文可互换使用的术语“杂环基氧基”和“(杂环)氧基”表示通过氧原子与母体分子基团连接的如本文定义的杂环基。
本文可互换使用的术语“杂环基酰基”和“(杂环)酰基”表示通过羰基与母体分子基团连接的如本文定义的杂环基。
本文使用的术语“羟基”表示-OH基。
本文使用的术语“羟基烷基”表示被1-3个羟基取代的如本文定义的烷基，前提条件是不多于一个羟基可连接于烷基的单个碳原子并且其例子为羟基甲基，二羟基丙基等。
与功能或活性如NOS活性有关的术语“抑制”或“降低”是指，当与除了所关心的条件或参数之外其它都相同的条件相比，或者与另外的条件相比，降低功能或活性。
本文使用的术语“N-保护的氨基”是指其上连接有如本文定义的N-保护基或氮保护基的如本文定义的氨基。
本文使用的术语“N-保护基”和“氮-保护基”表示意在保护氨基避免其在合成过程中发生不希望的反应的那些基团。常用的N-保护基在Greene，“Protective Groups In Organic Synthesis，”3rd Edition(John Wiley &Sons、New York、1999)中公开，其作为参考并入本文。N-保护基包括酰基、芳酰基、或氨基甲酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，和手性助剂如保护的和未保护的D-、L-或D，L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺酰基如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；形成氨基甲酸酯的基团，如苄氧基羰基、对-氯苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对-溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫代羰基等、芳基烷基如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等和甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，等等。优选的N-保护基是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本文使用的术语“硝基”表示-NO2基。
本文使用的术语“氧代”表示＝O。
本文使用的术语“全氟烷基”表示如本文定义的烷基，其中每个连接于烷基的氢被氟取代。全氟烷基的例子为三氟甲基、五氟乙基等。
本文使用的术语“全氟烷氧基”表示如本文定义的烷氧基，其中每个连接于烷氧基的氢被氟取代。
本文使用的术语“可药用的盐”表示在正确的医药判断范围内适于接触人和动物的组织而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。可药用的盐在本领域中是公知的。例如，S.M Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences 661-19，1977中详述了可药用的盐。这些盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原地制备，或者通过游离碱基团与适当的有机酸反应而单独地制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、笨磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐，以及无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等的盐。
本文使用的术语“可药用的前药”表示在合理的医药判断范围内适合接触人和动物的组织而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等并与合理的利益/风险比相称的本发明化合物的那些前药，它们能有效地用于预定用途，并且表示可能存在的本发明化合物的两性离子形式。
本文使用的术语“Ph”是指苯基。
本文使用的术语“前药”表示在体内通过例如在血液内的水解迅速转化成上式所示的母体化合物的化合物。本发明化合物的前药可以是常规的酯。一些用作前药的常见的酯是苯基酯、脂肪族(C8-C24)酯、酰基氧基甲酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。例如，含有OH基的本发明的化合物在其前药形式中可以在OH位置被酰基化。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，和Judkins等人，Synthetic Communications 26(23)4351-4367，1996中进行了充分的论述，上述文献各自作为参考并入本文。
术语“选择性抑制nNOS”或“选择性的nNOS抑制剂”各自是指这样的物质，诸如例如通过体外试验诸如例如本文中所述的那些试验，与eNOS和/或iNOS同工酶相比，能更有效地抑制nNOS同工酶或与nNOS同工酶结合的本发明的化合物。选择性抑制可以用术语IC50值、Ki值、或抑制百分数值的倒数表示，当物质在nNOS试验中检验时这些数值低于所述物质在eNOS和/或iNOS试验中检验得到的数值。优选地，IC50或Ki值低2倍。更优选IC50或Ki值低5倍。最优选IC50或Ki值低10倍，甚至低50倍。
本文使用的术语“溶剂合物”是指其中在品格内并入适当的溶剂分子的本发明的化合物。适当的溶剂在给用剂量下具有生理学耐受性。适当的溶剂的例子是乙醇、水等。当水是溶剂时，该分子称为“水合物”。
本文使用的术语“螺烷基”表示亚烷基双基，该基团两端与母体基团的同一碳原子结合形成螺环基。
本文使用的术语“磺酰基”表示-S(O)2-基。
本文使用的术语“硫烷杂环基”表示被杂环基取代的硫代烷氧基。
本文使用的术语“硫代烷氧基”表示通过硫原子与母体分子基团连接的烷基。示例性的非取代烷基硫基含1-6个碳。
术语“硫代羟基”表示-SH基。
如本文中使用的，并且如本领域所理解的，“治疗”是获得有利的或所需的结果例如临床结果的方法。有利的或所需的结果可以包括但不限于一种或多种症状或病况的缓解或改善；疾病、病症或病况的程度的减弱；疾病、病症或病况的状态的稳定(即非恶化)；疾病、病症或病况的蔓延的预防；疾病、病症或病况的发展的延迟或减慢；疾病、病症或病况的改善或减轻；和可检测的或不可检测的缓和(无论是部分或完全缓和)。“治疗”还指，同未接受治疗的预期存活期相比，存活期延长。“减轻”疾病、病症或病况是指，同未治疗的程度或时程相比，疾病、病症或病况的程度和/或不希望的临床表现减弱和/或进展时程减慢或延长。术语还包括预防性治疗。



图1是表示在大鼠皮层细胞的NMDA攻击后化合物9、12和18的神经保护作用的柱状图。
图2显示在氧-葡萄糖-剥夺(OGD)的大鼠海马切片的攻击后化合物9、12和18的神经保护作用的柱状图。
图3是表示当使用Ca2+敏感型荧光染料Fluo-4FF测量时化合物12对NMDA介导的Ca2+内流的作用的柱状图。
图4是表示化合物12对大鼠皮层神经元内NMDA介导的全细胞流的作用的图。
图5是表示在用(a)媒介物、(b)在5mg/kg和10mg/kg下的化合物12、(c)在2.5mg/kg和5mg/kg下的非选择性抑制剂7-硝基吲唑(7-NI)处理后的小鼠中福尔马林诱导的舔爪的图。
图6是表示在小鼠创伤性脑损伤后1小时评价的化合物12对线绳评分的剂量相关性作用的柱状图，化合物12或媒介物在损伤后5分钟s.c.给予。相对于未损伤的小鼠P＜0.001；ns相对于用媒介物处理的损伤的小鼠为非显著性的。
图7是表示在小鼠创伤性脑损伤后1小时评价的化合物12对Hall评分的剂量相关性作用的柱状图，化合物12或媒介物在损伤后5分钟s.c.给予。相对于未损伤的小鼠P＜0.001；ns相对于用媒介物处理的损伤的小鼠为非显著性的。
图8是表示在小鼠创伤性脑损伤后4小时评价的化合物12对线绳评分的剂量相关性作用的柱状图，化合物12或媒介物在损伤后5分钟s.c.给予。相对于未损伤的小鼠P＜0.001；*相对于用媒介物处理的损伤的小鼠P＜0.05；ns相对于用媒介物处理的损伤的小鼠为非显著性的。
图9是表示在小鼠创伤性脑损伤后4小时评价的化合物12对抓紧评分的剂量相关性作用的柱状图，化合物12或媒介物在损伤后5分钟s.c.给予。相对于未损伤的小鼠P＜0.001；*相对于用媒介物处理的损伤的小鼠P＜0.05；ns相对于用媒介物处理的损伤的小鼠为非显著性的。
图10是表示在小鼠创伤性脑损伤后4小时评价的化合物12对Hall评分的剂量相关性作用的柱状图，化合物12或媒介物在损伤后5分钟s.c.给予。相对于未损伤的小鼠P＜0.001；*相对于用媒介物处理的损伤的小鼠P＜0.05；ns相对于用媒介物处理的损伤的小鼠为非显著性的。
图11是表示在小鼠创伤性脑损伤后1小时评价的化合物12对体温的剂量相关性作用的柱状图，化合物12或媒介物在损伤后5分钟s.c.给予。相对于未损伤的小鼠P＜0.001；ns相对于用媒介物处理的损伤的小鼠为非显著性的。
图12是表示在小鼠创伤性脑损伤后4小时评价的化合物12对体温的剂量相关性作用的柱状图，化合物12或媒介物在损伤后5分钟s.c.给予。相对于未损伤的小鼠P＜0.001；*相对于用媒介物处理的损伤的小鼠P＜0.05；ns相对于用媒介物处理的损伤的小鼠为非显著性的。
图13是表示在小鼠创伤性脑损伤后24小时评价的化合物12对体重减轻的剂量相关性作用的柱状图，化合物12或媒介物在损伤后5分钟s.c.给予。相对于未损伤的小鼠P＜0.001；*相对于用媒介物处理的损伤的小鼠P＜0.05；ns相对于用媒介物处理的损伤的小鼠为非显著性的。
图14表示在海马细胞中化合物12(50μM)对群峰电位(PS)幅度的作用。迹线表示在用50μM化合物12开始输注之前(左)、或之后5分钟(右)记录的PS。结果代表3次实验。每个迹线是10次连续记录的场势的平均值；0.03Hz刺激。
图15表示在海马细胞中化合物12(50μM)对群峰电位(PS)幅度的作用；对照切片(左)，经历OGD的切片(中)；和经历在0.3mM Ca2+中的OGD的切片。每个迹线是10次连续记录的场势的平均值；0.03Hz刺激。
图16表示用0.3M Ca2+和NOS抑制剂7-NI(100μM)以及化合物12处理的作用。通过低Ca2+浓度(0.3mM)或化合物12(50μM)的保护都显示维持海马切片内的群峰电位，而7-NI(100μM)处理没有维持海马切片内的群峰电位。
图17表示0.3M Ca2+(PROT)、7-NI(100μM)或化合物12(50μM)对在OGD10分钟后海马切片中线粒体呼吸的维持的效果。
图18表示在用于神经性疼痛的Chung脊神经结扎(SNL)模型试验(触觉异常性疼痛和热痛觉过敏)中使用的试验设计的流程图。
图19表示在大鼠内在L5/L6脊神经结扎(Chung神经性疼痛模型)后i.p.给用化合物32(+)和32(-)30mg/kg对热痛觉过敏的逆转的作用。
图20表示在大鼠内在L5/L6脊神经结扎(Chung神经性疼痛模型)后i.p.给用化合物32(+)和32(-)30mg/kg对触觉异常性疼痛的逆转的作用。
图21表示在大鼠内在L5/L6脊神经结扎(Chung神经性疼痛模型)后化合物12对热痛觉过敏的逆转的剂量应答(3mg/kg-30mg/kg)。
图22表示在大鼠内在L5/L6脊神经结扎(Chung神经性疼痛模型)后化合物12对触觉过敏(tactile hyperthesia)的逆转的剂量应答(3mg/kg-30mg/kg)。
图23是表示在大鼠内在将硬脑脊膜暴露于致炎性汤下后2小时不同的NOS抑制剂(i.v.)或舒马普坦琥珀酸盐(s.c.)对后爪异常性疼痛的逆转的作用的柱状图。
详细说明 本发明涉及具有氧化氮合酶(NOS)抑制活性的取代的吲哚化合物，包含其的药物组合物和诊断组合物，以及它们的医药用途，特别是作为用于治疗中风、再灌注损伤、神经变性疾病、头部创伤、冠状动脉旁路移植物(CABG)相关的神经病学损伤、偏头痛、有异常性疼痛的偏头痛、神经性疼痛、中风后疼痛和慢性疼痛的化合物的应用。
示例性的本发明的3，5-取代的吲哚化合物在下表中提供。
表I.具有人NOS抑制常数和选择的5HT1D(牛尾状)和5HT1B(大鼠大脑皮质)抑制常数(以μM浓度表示的IC50值)的本发明的化合物。所有被检验的化合物是二盐酸盐或-盐酸盐形式。具有更低IC50的化合物对NOS酶或5HT1受体更有效。







示例性的本发明的1，6-取代的吲哚化合物在下表中提供。
表II.具有人NOS抑制常数(以μM浓度表示的IC50值)的本发明的化合物。所有被检验的化合物是二盐酸盐或一盐酸盐形式。具有更低IC50的化合物对NOS酶更有效。




本发明化合物的制备方法 本发明的化合物可以通过类似于现有技术中的那些方法制备，例如，通过图解1-12中所示的反应程序制备。
其中R1、R2、R3、R4和R7如本文别处定义的式IVa或IVb的化合物可以通过在标准的烷基化条件下用式III的化合物或其适当保护的衍生物分别处理式IIa或IIb的化合物制备，其中R1的定义如上所述，除了R1不是H之外，并且“LG”是离去基团，诸如例如，氯代、溴代、碘代或磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。实现式IIa或IIb的化合物与式III的化合物的烷基化的条件可以包括，例如，在有或者没有溶剂的条件下，任选地在适当的碱存在的条件下，加热式II的化合物和式III的化合物(参见图解1)。
图解1
或者，式IVa或IVb的化合物或其适当保护的衍生物的制备，其中R2、R3、R4和R7的定义参见对式I化合物的定义并且R1为(CH2)mX1， 其中X1为
其中R1A、R1B、R1C、R1D、Z1、n1、p1和q1的定义参见对式I化合物的定义，包括使式Va或Vb的化合物，其中m1的定义参见对式I的化合物的定义并且LG是适当的离去基团，诸如例如，氯代、溴代、碘代或磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，与式VI的化合物，其中X1的定义如上所述，如图解2所示，在标准的烷基化条件下反应进行。或者，式Va或Vb的化合物，其中LG表示醛、酯或酰氯基，可与式VI的化合物反应。当LG为醛基时，可采用标准的还原胺化条件，使用适当的还原剂，如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH4等，在醇溶剂如乙醇中，分别制备式VIIIa或VIIIb的化合物。还原胺化可在一个反应中进行，或者，可预先原地形成由混合式Va或Vb的化合物与式VI的化合物得到的亚胺、然后相继用适当的还原剂还原。当LG是酰氯或酯基时，优选活性酯为诸如例如五氟苯基酯或羟基琥珀酰亚胺酯时，式Va或Vb的化合物与式X1-H的化合物或其适当保护的衍生物反应，然后用适当的还原剂诸如例如BH3将得到的酰胺还原。式Va或Vb的化合物可使用如WO 00/38677中所述的标准方法制备。
图解2
式IVa(XIa？)或IVb(XIb？)的化合物或其适当保护的衍生物，其中R2、R3、R4和R7的定义参见对式I化合物的定义；LG为适当的离去基团，诸如例如，氯代、溴代、碘代或磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)；和X3为
其中R3A、R3B、R3C、R3D、Z3、n3、p3和q3的定义参见对式I化合物的定义，可根据图解3制备，例如通过在适当的溶剂诸如例如醚中用草酰氯处理式IXa或IXb的化合物，以分别制备式Xa或Xb的化合物。随后，根据标准程序，与胺X3-H反应，然后用还原剂诸如LiAlH4还原(Blairet.al.，J.Med.Chem.434701-4710，2000；Speeter and Anthony，J.Am.Chem.Soc.766208-6210，1954)制备式XIa或XIb的化合物。
图解3
使用文献(Russell等人，J.Med.Chem.424981-5001，1999；Cooper等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.111233-1236，2001；Sternfeld等人，J.Med.Chem.42677-690，1999)中所述的标准方法，式XIVa、XIVb、XVa或XVb的化合物、或其适当保护的衍生物，其中R4和R7的定义参见本文别处的定义；X3为

或
其中R3A、R3B、R3C、R3D、Z3、n3、p3和q3的定义参见本文别处的定义；X2为

或
其中R2A、R2B、R2C、R2D、Z2、n2、p2和q2的定义参见本文别处的定义；和LG为适当的离去基团，诸如例如，氯代、溴代、碘代或三氟甲磺酸酯，可根据图解4，通过分别用式XIIa或XIIb的化合物；或式XIIIa或XIIIb的化合物处理胺X3-H或X2-H制备，其中Y为适当的离去基团，诸如例如，氯代、溴代、碘代或磺酸酯(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。Y基团可使用标准技术从适当的醇制备(即Y＝OH)。
图解4
式XXIa或XXIb的化合物，其中LG、R4、R7、Z1、p1或q1的定义参见本文别处的定义，可如图解5所示，通过类似于前述的那些方法制备(参见，例如，Coe等人，Tett.Lett.37(34)6045-6048，1996)。
图解5
相应地，式XXIIIa或XXIIIb的化合物，其中LG、R4、R7、Z3、p3和q3的定义参见本文别处的定义，可以如图解6所示，从式XXIIa或XXIIIb的化合物，通过类似于前述的那些方法制备(参见，例如，Perregaard等人，J.Med.Chem.354813-4822，1992；Rowley等人，J.Med.Chem.441603-1614，2001)。
图解6
式XXVa或XXVb的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R7的定义同式I的定义，可如图解7所示，在标准条件下，通过分别还原式XXIVa或XXIVb的化合物或适当保护的衍生物的硝基制备。在一个例子中，标准的还原条件包括在极性溶剂诸如例如乙醇中在回流温度下使用SnCl2。或者，式XXVa或XXVb的化合物的制备可通过在乙醇、或其它溶剂、或组合的溶剂中使用适当的催化剂诸如炭载钯分别氢化式XXIVa或XXIVb的化合物进行。
图解7
如图解8所示，式XXVa或XXVb的化合物的制备还可通过在适当的氨等价物诸如二苯甲酮亚胺、LiN(SiMe3)2、Ph3SiNH2、NaN(SiMe3)2或氨基锂(Huang and Buchwald，Org.Lett.3(21)3417-3419，2001)的存在下分别对式XXVIa或XXVIb的化合物进行金属催化胺化进行，其中LG为氯代、溴代、碘代或三氟甲磺酸酯(wolfe，等人，J.Org.Chem.651158-1174，2000)。适当的金属催化剂的例子包括例如与适当的配体配位的钯催化剂。或者，当金属是铜盐诸如乙酸铜(II)，在适当的添加剂诸如2，6-二甲基吡啶存在下时，用于钯催化胺化的适当的离去基团可以为九氟丁磺酸酯(nonaflate)(Anderson，等人，J.Org.Chem.689563-9573，2003)或硼酸(Antilla and Buchwald，Org.Lett.3(13)2077-2079，2001)。在钯(0)或钯(II)催化剂的存在下优选的离去基团是溴代。适当的钯催化剂包括三-二亚苄基丙酮合二钯(Pd2dba3)和乙酸钯(PdOAc2)，优选Pd2dba3。用于钯的适当配体能有很大不同并且可包括例如，XantPhos、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP、(o-联苯基)-P(t-Bu)2、(o-联苯基)-P(Cy)2、P(t-Bu)3、P(Cy)3及其它(Huang and Buchwald，Org.Lett.3(21)3417-3419，2001)。优选配体是P(t-Bu)3。Pd催化的胺化在适当的溶剂诸如THF、二氧杂环己烷、甲苯、二甲苯、DME等中，在室温到回流温度下进行。
图解8
式XXIXa或XXIXb的化合物，其中R5A或R6A各自的定义参见本文别处的定义并且Q为芳基(例如苯基)、C1烷芳基(例如萘基甲基)或烷基(例如甲基)，为市售的或者可通过式XXVIIIa或XXVIIIb的氰基化合物与含硫代羟基的式XXVII的化合物反应制备。这一转化的其它例子在本领域中有述(参见，例如，Baati等人，Synlett 6927-9，1999；EP 2628731988，Collins等人，J.Med.Chem.4115，1998)。
图解9
如图解10所示，式XXXa或XXXb的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5A、R6A或R7的定义参见本文别处的定义，可通过式XXVa或XXVb的化合物分别与式XXIXa或XXIXb的化合物反应制备，其中Q的定义如上所述。
图解10
如图解11所示，式XXXIIa或XXXIIb的化合物，其中R1、R2、R3、R4或R7的定义参见本文别处的定义，可通过式XXVa或XXVb的化合物分别与式XXXIa或XXXIb的化合物反应制备。其中R5B或R6B为C1-6烷基、C6-10芳基、C1-4烷芳基、C2-9杂环基、C1-4烷杂环基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C6-10芳基、-C(O)C1-4烷芳基、-C(O)C2-9杂环基或-C(O)C1-4烷杂环基。该反应可以在惰性溶剂诸如四氢呋喃中在环境温度或加热条件下进行。为了制备式XXXIIIa或XXXIIIb的化合物，其中硫脲与羰基部分结合的式XXXIIa或XXXIIb的化合物在标准条件诸如例如在四氢呋喃中的氢氧化钠水溶液的条件下水解。
图解11
如图解12所示，式XXXIIIa或XXXIIIb的化合物可进一步与烷基化试剂诸如例如R5C-LG或R6C-LG反应，其中R5C或R6C可以是C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂环基并且LG为适当的离去基团，诸如例如，氯代、溴代、碘代或磺酸酯(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。
图解12
在有些情况下，上述的化学过程可被改变，例如，通过使用保护基以防止由于活性基团诸如作为取代基被连接的活性基团所导致的副反应。这可通过在Protective Groups in Organic Chemistry，”McOmie，Ed.，Plenum Press，1973和在Greene and Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis，”John Wiley & Sons，3rd Edition，1999中所述的常规的保护基完成。
本发明的化合物以及在制备本发明的化合物过程中的中间体可以使用常规方法，包括提取法、色谱法、蒸馏和重结晶，从它们的反应混合物中分离和纯化(如有必要)。
所需的化合物盐的形成使用标准技术完成。例如，用酸在适当的溶剂中处理中性化合物，形成的盐通过过滤、提取或任何其它适当的方法分离。
本发明的化合物的溶剂合物的形成将根据化合物和溶剂合物的不同而不同。通常，溶剂合物的形成通过将化合物溶解在适当的溶剂中并通过冷却或添加逆溶剂分离溶剂合物进行。溶剂合物通常在环境条件下进行干燥或共沸处理。
本发明的化合物的光学异构体的制备可在不会引起消旋作用的反应条件下通过适当的旋光活性起始原料的反应进行。或者，单独的对映体的分离可通过使用标准技术诸如例如分步结晶法或手性HPLC法分离外消旋混合物进行。
放射性标记的本发明的化合物的制备可使用本领域已知的标准方法进行。例如，使用标准技术诸如例如采用氚气体和催化剂将本发明化合物的适当前体氢化而将氚引入到本发明的化合物中。或者，包含放射性碘的本发明的化合物的制备可采用标准的碘化条件，诸如在氯胺-T的存在下在适当的溶剂诸如二甲基甲酰胺中的[125I]碘化钠，从相应的三烷基锡(适当地为三甲基锡)衍生物进行。三烷基锡化合物的制备可从相应的非放射性的卤代(适当地为碘代)化合物开始，使用标准的钯催化的甲锡烷基化(stannylation)条件，诸如例如六甲基二锡，在四(三苯膦)合钯(0)的存在下，在惰性溶剂诸如二氧杂环己烷中，并且在高温(适当地为50℃-100℃)条件下进行。
药学应用 本发明涉及式I的化合物的全部应用，包括它们在治疗方法中的应用，无论所述化合物单独或与另外的治疗物质组合使用，以及涉及式I的化合物在用于抑制NOS活性的组合物中的应用，它们在诊断试验中的应用，以及它们作为研究工具的应用。
本发明的化合物具有有用的NOS抑制活性，并因此可用于治疗或降低那些通过降低NOS活性得以改善的疾病或病况的风险。所述的疾病或病况包括其中氧化氮的合成或过度合成具有促进作用的那些疾病或病况。
因此，本发明涉及治疗或降低由NOS活性所引起的疾病或病况的方法，该方法包括对有需要的细胞或动物给用有效量的本发明的化合物。所述疾病或病况包括例如先兆型或无先兆型偏头痛，神经性疼痛，慢性紧张型头痛，慢性疼痛，急性脊髓损伤，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病，炎性疾病，中风，再灌注损伤，头部创伤，心源性休克，CABG相关的神经病学损伤，HCA，AIDS相关痴呆，神经毒性，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，ALS，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，脱氧麻黄碱诱导的神经毒性，药物成瘾，吗啡/阿片样物质诱导的耐受性、依赖性、痛觉过敏或脱瘾性脑综合症，乙醇耐受性、依赖性或脱瘾性脑综合症，癫痫，焦虑，抑郁，注意缺陷多动症，和精神病。特别地，本发明的3，5-取代的吲哚可特别地用于治疗先兆型或无先兆型偏头痛和慢性紧张型头痛(CTTH)，以及预防偏头痛。
下面是在NOS抑制和上述病况中的一些病况之间的相关性的概述和基础。
偏头痛 Asciano Sobrero在1847年首次发现少量硝酸甘油(NO释放剂)引起剧烈头痛而得出偏头痛的氧化氮假说(Olesen等人，Cephalagia 1594-100，1995)。临床上用于治疗偏头痛的5-羟色胺能5HT1D/1B激动剂如舒马普坦已知在偏头痛发作时在缺脑回动物和多脑回动物的脑中防止皮层展布性抑压，该过程是引起NO广泛释放的过程。实际上，已经表明舒马普坦改变在大鼠中在注入三硝酸甘油后人为增强的皮层NO水平(Read等人，Brain Res.8471-8，1999；在同处，870(1-2)44-53，2000)。在偏头痛的人的随机双盲临床试验中，观察到在单次i.v.给用L-NG甲基精氨酸盐酸盐(L-NMMA，NOS抑制剂)后有67％的应答率。该作用不是简单的血管收缩的结果，因为在中间脑动脉中没有观察到对穿颅多普勒确定速度的效果(Lassen等人，Lancet 349401-402，1997)。在使用NO清除剂羟钴胺的开放的初步研究中，在53％的患者中观察到偏头痛发作频率减少50％，还观察到偏头痛发作的总持续时间减少(van der Kuy等人，Cephalgia 22(7)513-519，2002)。
有异常性疼痛的偏头痛 临床研究表明多至75％的患者在偏头痛发作期间表现皮肤的异常性疼痛(皮肤敏感性增强)，并且在偏头痛期间皮肤的异常性疼痛对曲坦类5HT1B/1D激动剂的抗偏头痛作用是不利的(Burstein等人，Ann.Neurol.47614-624，2000；Burstein等人，Brain，1231703-1709，2000)。虽然早期给用曲坦类药物如舒马普坦可以终止偏头痛，但是舒马普坦的晚期干预不能终止偏头痛或逆转已经与异常性疼痛有关的偏头痛患者中的皮肤敏感性增强(Burstein等人，Ann.Neurol.DOI10.1002/ana.10785，2003；Burstein and Jakubowski，Ann.Neurol.，5527-36，2004)。外周敏化和中枢敏化的发展与偏头痛的临床表现有关。在偏头痛患者中，在头痛发病后5-20分钟发生跳痛，而在20-120分钟开始出现皮肤的异常性疼痛(Burstein等人，Brain，1231703-1709，2000)。在大鼠中，用实验方法诱导的脑膜损伤感受器的外周敏化在对硬脑膜施用致炎性汤(I.S.)后5-20分钟内发生(Levy and Strassman，J.Physiol.，538483-493，2002)，而三叉神经血管神经元的中枢敏化在I.S.给药后20-120分钟内发展(Burstein等人，J.Neurophysiol.79964-982，1998)。抗偏头痛药物曲坦类如舒马普坦的早期和晚期给用对中枢敏化发展的并行效果已经在大鼠中被证明(Burstein and Jakubowski，参见上面)。因此，早期而非晚期给用舒马普坦可防止在中枢三叉神经血管神经元中发现的I.S.诱导的自发性活动的长期增加(偏头痛疼痛强度的临床相关指标)。另外，在大鼠中的晚期舒马普坦干预不能防止I.S.诱导的对眶周皮肤处的机械刺激的神经元敏感性，也不能降低对热的阈值(在眶周区域具有机械和热的异常性疼痛的患者的临床相关指标)。相比之下，早期给用舒马普坦防止I.S.诱导热和机械的超敏性。在中枢敏化发展后，晚期的舒马普坦干预逆转硬脑膜感受域的扩大并增加对硬脑膜凹口的敏感性(通过折转加重的疼痛跳痛的临床相关指标)，尽管早期干预可防止其发展。
先前对偏头痛化合物诸如舒马普坦(Kaube等人，Br.J.Pharmacol.109788-792，1993)、佐米曲普坦(Goadsby等人，Pain 67355-359，1996)、那拉曲坦(Goadsby等人，Br.J.Pharmacol.，32837-40，1997)、利扎曲普坦(Cumberbatch等人，Eur.J.Pharmacol.，36243-46，1998)或L-471-604(Cumberbatch等人，Br.J.Pharmacol.1261478-1486，1999)的研究检验了它们对非敏化的中枢三叉神经血管神经元的效果(在正常条件下)并且由此没有考虑它们在偏头痛的病理生理条件下的效果。尽管曲坦类药物在终止偏头痛跳痛中有效，不管是早期还是晚期给用，但是舒马普坦的外周作用在晚期干预后不能通过三叉神经血管神经元的中枢敏化效果终止有异常性疼痛的偏头痛的疼痛。曲坦类药物的缺点暗示了偏头痛疼痛治疗的改善可以通过使用那些可中断进行中的中枢敏化的药物如本发明的化合物实现。
已经表明系统硝酸甘油在大鼠三叉神经的束核尾侧亚核内在4小时后增加nNOS水平和c-Fos-免疫活性神经元(神经元活化标识物)，暗示了NO可能介导三叉神经神经元的中枢敏化(Pardutz等人，Neuroreport11(14)3071-3075，2000)。另外，L-NAME在延长的(2小时)电刺激上矢状窦后可减少三叉神经束核尾侧亚核内的Fos表达(Hoskin等人，Neurosci.Lett.266(3)173-6，1999)。将NOS抑制剂中断急性偏头痛发作的能力联系在一起(Lassen等人，Cephalalgia 18(1)27-32，1998)，本发明的化合物，其单独或与其它的抗伤害感受(antinociceptive)的药物组合使用，是用于中断在异常性疼痛发展后的患者中的偏头痛的优异候选治疗剂。
慢性头痛(CTTH) NO有助于外周(Aley等人，J.Neurosci.17008-7014，1998)和中枢神经系统(Meller and Gebhart，Pain 52127-136，1993)的感觉传导。大量的实验证据表明，由来自外周的延长的伤害感受输入信号产生的中枢敏化增加了CNS内神经元的兴奋性，并且由NOS活化增加和NO合成引起、或者与NOS活化增加和NO合成有关(Bendtsen，Cephalagia 20486-508，2000；Woolf and Salter，Science 2881765-1769，2000)。已经表明，实验性输注NO供体—硝酸甘油—诱导患者头痛。在双盲研究中，接受L-NMMA(NOS抑制剂)的慢性紧张型头痛患者的头痛强度明显降低(Ashina and Bendtsen，J.Headache Pain 221-24，2001；Ashina等人，Lancet 243(9149)287-9，1999)。因此，本发明的NOS抑制剂可用于治疗慢性紧张型头痛。
急性脊髓损伤、慢性疼痛或神经性疼痛 在人中，NO引起皮内注射疼痛(Holthusen and Arndt，Neurosci.Lett.16571-74，1994)，因此表明NO直接参与疼痛。另外，NOS抑制剂在正常条件下对伤害感受的传递有很小作用或无作用(Meller and Gebhart，Pain 52127-136，1993)。NO以外周、脊髓和脊椎上的水平参与伤害感受的信息的传递和调节(Duarte等人，Eur.J.Pharmacol.217225-227，1992；Haley等人，Neuroscience 31251-258，1992)。CNS的损害或功能障碍可能引起慢性疼痛症状(被称为中枢性疼痛)的发展，包括自发性疼痛、痛觉过敏、和对机械和冷的异常性疼痛(Pagni，Textbook of Pain，Churchill Livingstone，Edinburgh，1989，pp.634-655；Tasker InTheManagement of Pain，pp.264-283，J.J.Bonica(Ed.)，Lea and Febiger，Philadelphia，PA，1990；Casey，Pain and Central Nervous System DiseaseThe Central Pain Syndromes，pp.1-11 K.L.Casey(Ed.)，Raven Press，NewYork，1991)。已经证明NOS抑制剂7-NI和L-NAME的系统给药(i.p.)缓解脊髓损伤大鼠中的慢性异常性疼痛样症状(Hao and Xu，Pain 66313-319，1996)。7-NI的作用与显著的镇静作用无关并被L-精氨酸(NO前体)逆转。热痛觉过敏的保持被认为由腰部脊髓内的氧化氮介导并且可被鞘内给药氧化氮合酶抑制剂如L-NAME或可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲基蓝所阻断(Neuroscience 50(1)7-10，1992)。因此，本发明的NOS抑制剂可用于治疗慢性或神经性疼痛。
糖尿病性神经病 内源性多胺代谢物胍基丁胺是精氨酸的代谢物，精氨酸既是NOS抑制剂又是N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)通道拮抗剂。胍基丁胺在神经性疼痛的脊神经结扎(SNL)模型以及糖尿病性神经病的链脲佐菌素模型中都有效(Karadag等人，Neurosci.Lett.339(1)88-90，2003)。因此，具有NOS抑制活性的化合物诸如例如式I的化合物，作为NOS抑制剂和NMDA拮抗剂的组合，应当在治疗糖尿病性神经病及其它神经性疼痛病况中有效。
炎性疾病和神经炎症 LPS(公知的药理学工具)当静脉内给用时诱导许多组织中的炎症并活化整个脑区域的NFkB，其当局部注射进入striaitum内时还活化促炎基因(Stern等人，J.Neuroimmunology，109245-260，2000)。最近已经发现NMDA受体拮抗剂MK801和脑选择性nNOS抑制剂7-NI都降低脑内的NFkB活化并因此揭示了在神经炎症中对谷氨酸和NO通道的明确的作用(Glezer等人，Neuropharmacology 45(8)1120-1129，2003)。因此，给用本发明的化合物，其单独或与NMDA拮抗剂的组合，在治疗由神经炎症导致的疾病中应当是有效的。
中风和再灌注损伤 NO在脑缺血中的作用可以是保护性或破坏性的，根据缺血过程的发展阶段和产生NO的细胞区室而定(Dalkara等人，Brain Pathology 449，1994)。虽然由eNOS产生的NO通过作为血管扩张剂来改善到受影响的区域的血流而可能是有利的(Huang等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.16981，1996)，但是由nNOS产生的NO促进缺血性半影的最初代谢性恶化，导致更大的梗塞(Hara等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.16605，1996)。在缺血期间和随后的再灌注期间发生的代谢紊乱引起个别细胞因子的表达和释放，所述细胞因子活化个别细胞类型(包括中枢神经系统的一些细胞类型)中的iNOS。NO可通过iNOS在细胞毒水平产生，并且增加的iNOS水平促进半影中的进行性组织损伤，导致更大的梗塞(Parmentier等人，Br.J.Pharmacol.127546，1999)。已经表明i-NOS的抑制改善大鼠中的脑缺血性损伤(Am.J.Physiol.268R286，1995)。
已经表明当在全脑缺血中组合给用NMDA拮抗剂(如MK-801或LY293558)与nNOS选择性抑制剂(7-NI或ARL17477)时观察到切、同的神经保护作用(Hicks等人，Eur.J.Pharmacol.381113-119，1999)。因此，本发明的化合物，单独或与NMDA拮抗剂或具有nNOS/NMDA混合活性的化合物组合给用时，可能在治疗中风及其它神经变性疾病的病况中是有效的。
由冠状动脉旁路术导致的并发症 脑损伤和认知功能障碍仍然是经历冠状动脉旁路术(CABG)的患者的主要并发症(Roch等人，N.Eng.J.Med.3351857-1864，1996；Shaw等人，(Q.J.Med.5859-68，1986)。这种术后脑损伤是由于手术前脑微栓塞所致缺血的结果。在NMDA拮抗剂立马醋胺的随机试验中，患者表现显著的学习能力的术后全面改善和缺陷减轻(Arrowsmith等人，Stroke292357-2362，1998)。已知牵涉到由谷氨酸过度释放和钙内流产生的兴奋毒性(excitotoxicity)，可以预期神经保护剂如本发明的化合物或NMDA拮抗剂，其单独或组合，可具有改善CABG后的神经病学结果的有利效果。
AIDS相关痴呆 HIV-1感染可以引起痴呆。HIV-1外壳蛋白gp-120在皮摩尔低浓度下杀死初生皮层培养物中的神经元并需要外部的谷氨酸和钙(Dawson等人，90(8)3256-3259，1993)。这一毒性可通过给用本发明的化合物(单独或与另外的治疗剂诸如例如NMDA拮抗剂的组合)被减弱。
可与本发明任何组合使用的NMDA拮抗剂的例子包括阿替加奈；besonprodil；布地品；conantokin G；delucemine；地塞比诺；非尔氨酯；氟非尔氨酯；加环利定；甘氨酸；伊培沙宗；kaitocephalin；拉尼西明；利可替奈；米达福太；米那普仑；奈拉美生；奥芬那君；立马醋胺；托吡酯；(αR)-α-氨基-5-氯-1-(膦酰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-丙酸；1-氨基环戊烷-羧酸；[5-(氨基甲基)-2-[[[(5S)-9-氯-2，3，6，7-四氢-2，3-二氧代-1H-，5H-吡啶并[1，2，3-de]喹喔啉-5-基]乙酰基]氨基]苯氧基]-乙酸；α-氨基-2-(2-膦酰基乙基)-环己烷丙酸；α-氨基-4-(膦酰基甲基)-苯乙酸；(3E)-2-氨基-4-(膦酰基甲基)-3-庚烯酸；3-[(1E)-2-羧基-2-苯基乙烯基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸；8-氯-2，3-二氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，4-二酮5-氧化物与2-羟基-N，N，N-三甲基-乙胺的盐；N′-[2-氯-5-(甲基硫基)苯基]-N-甲基-N-[3-(甲基硫基)苯基]-胍；N′-[2-氯-5-(甲基硫基)苯基]-N-甲基-N-[3-[(R)-甲基亚磺酰基]苯基]-胍；6-氯-2，3，4，9-四氢-9-甲基-2，3-二氧代-1H-茚并[1，2-b]吡嗪-9-乙酸；7-氯硫代犬尿喹啉酸；(3S，4aR，6S，8aR)-十氢-6-(膦酰基甲基)-3-异喹啉羧酸；(-)-6，7-二氯-1，4-二氢-5-[3-(甲氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-4-H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3-喹喔啉二酮；4，6-二氯-3-[(E)-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；(2R，4S)-rel-5，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-2-喹啉羧酸；(3R，4S)-rel-3，4-二氢-3-[4-羟基-4-(苯基甲基)-1-哌啶基-]-2H-1-苯并吡喃-4，7-二醇；2-[(2，3-二氢-1 H-茚-2-基)氨基]-乙酰胺；1，4-二氢-6-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]-7-硝基-2，3-喹喔啉二酮；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]-磷酸；(2R，6S)-1，2，3，4，5，6-六氢-3-[(2S)-2-甲氧基丙基]-6，11，11-三甲基-2，6-桥亚甲基-3-苯并吖辛因-9-醇；2-羟基-5-[[(五氟苯基)甲基]氨基]-苯甲酸；1-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶醇；1-[4-(1H-咪唑-4-基)-3-丁炔基]-4-(苯基甲基)-哌啶；2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶；3-(膦酰基甲基)-L-苯丙氨酸；和3，6，7-四氢-2，3-二氧代-N-苯基-1H，5H-吡啶并[1，2，3-de]喹喔啉-5-乙酰胺或在美国专利6,071,966；6,034,134；和5,061,703中描述的那些。
心源性休克 心源性休克(CS)是急性心肌梗塞患者死亡的主要原因，其与NO和炎性细胞因子水平的增加相一致。高水平NO或过氧亚硝酸盐具有许多作用，包括直接抑制心肌收缩能力，抑制心肌内线粒体呼吸，改变葡萄糖代谢作用，降低儿茶酚胺响应性，和诱导全身血管舒张(Hochman，Circulation 1072998，2003)。在11名持续性休克患者的临床研究中，给用NOS抑制剂L-NMMA导致尿输出量和血压增加以及高达30天的72％的存活率(Cotter等人，Circulation 1011258-1361，2000)。在30名患者的随机试验中，据报导L-NAME使患者的死亡率从67％下降到27％(Cotter等人，Eur.Heart.J.24(14)1287-95，2003)。类似地，给用本发明的化合物(单独或与另外的药物组合使用)，可用于治疗心源性休克。
焦虑症和抑郁症 最近在大鼠和小鼠的强迫游泳试验(FST)中的研究表明NOS抑制剂在小鼠中具有抗抑郁活性(Harkin等人，Eur.J.Pharm.372207-213，1999)并且它们的作用由5-羟色胺依赖机制介导(Harkin等人，Neuropharmacology 44(5)616-623，1993)。7-NI在大鼠十字迷宫试验中表现抗焦虑活性(Yildiz等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior65199-202，2000)，而选择性nNOS抑制剂TRIM在光-暗室试验抑郁症和焦虑症的FST模型中都是有效的(Volke等人，Behavioral BrainResearch 140(1-2)141-7，2003)。对患病个体给用本发明的化合物(单独或与另外的治疗剂诸如例如抗抑郁药组合使用)，可用于治疗焦虑症或抑印郁症。
注意缺陷多动症 在自发性高血压(SHR)和那不勒斯低兴奋性(NHE)大鼠中对环境刺激的非选择性注意(NSA)已经用作注意缺陷多动症(ADHD)的动物模型(Aspide等人，Behav.Brain Res.95(1)23-33，1998)。这些发生遗传改变的动物与正常的动物相比，具有更短持续时间的养育事件增加。单次注射10mg/kg的L-NAME导致养育的持续时间增加。类似地，使用更具神经元选择性的7-NINA，在迅速给药(i.p.)后观察到养育持续时间增加，而缓慢释放的单次释放剂量或缓慢释放的多次释放剂量(s.c.，在DMSO中)导致相反效果。因此，给用本发明的化合物可用于治疗ADHD。
精神病 苯环利定(PCP)是非竞争性NMDA通道阻断剂，其在人和哺乳动物中产生行为副作用，这与在精神病患者中观察到的那些相一致。在精神病的两个动物模型中，nNOS选择性抑制剂AR-R17477在声学惊跳反应的前脉冲抑制中拮抗PCP-诱导的运动过度和PCP-诱导的缺陷(Johansson等人，Pharmacol.Toxicol.84(5)226-33，1999)。这些结果暗示了nNOS在精神病中有牵涉。因此，对患病个体给用本发明的化合物可用于治疗这一或相关的疾病或病症。
头部创伤 头部创伤患者中的神经病学损伤机制类似于中风的神经病学损伤机制并且与由谷氨酸过度释放所致的兴奋毒性钙内流、由线粒体功能障碍和炎症所致的氧化应激和自由基生成有关(Drug & MarketDevelopment 9(3)60-63，1998)。用氧化氮合酶抑制剂诸如7-NI和3-溴代-7-硝基吲唑处理的动物在实验性创伤性脑损伤(TBI)后表现神经病学缺陷的改善(Mesenge等人，J.Neurotrauma 13209-14，1996)。对患病个体给用本发明的化合物还可用于治疗头部创伤损伤中的神经病学损伤。
低体温心跳停止 低体温心跳停止(HCA)是用于在心脏手术中当脑对血流中断期间的损伤敏感时防止缺血性损伤的一种技术。在HCA过程中已经使用不同的神经保护剂作为辅助药物，并且预测了在HCA期间氧化氮生成的降低导致神经病学功能的改善。这基于先前的表明谷氨酸兴奋毒性在HCA诱导的神经损伤中起作用(Redmond等人，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.107776-87，1994；Redmond等人，Ann.Thorac.Surg.59579-84，1995)和NO介导谷氨酸兴奋毒性(Dawson and Snyder，J.Neurosci.145147-59，1994)的研究。在32只狗在18℃经历2小时的HCA的研究中，相对于对照组，神经元NOS抑制剂显示降低脑NO的产生，显著降低神经元坏死，并导致较好的神经病学功能(Tseng等人，Ann.Thorac.Surg.6765-71，1999)。给用本发明的化合物还可用于保护患者在心脏手术期间免受缺血性损伤。
神经毒性和神经变性疾病 线粒体功能障碍、谷氨酸兴奋毒性、和自由基诱导的氧化性损伤好象是许多神经变性疾病的潜在发病机理，所述神经变性疾病包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森氏病(PD)，阿尔茨海默氏病(AD)和亨廷顿舞蹈病(HD)(Schulz等人，Mol.Cell.Biochem.174(1-2)193-197，1997；Beal，Ann.Neurol.38357-366，1995)，并且NO是这些机制中的主要递质。例如，Dawson等人在PNAS 88(14)6368-6371，1991中表明NOS抑制剂如7-NI和L-NAME防止由N-甲基-D-天冬氨酸盐和有关的兴奋性氨基酸引起的神经毒性。
(a)帕金森氏病 研究表明NO在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)神经毒性(是通常使用的帕金森氏病的动物模型)中起重要作用(Matthews等人，Neurobiology of Disease 4114-121，1997)。MPTP通过MAO-B转变为MPP+并且通过多巴胺转运蛋白被迅速转运到包含多巴胺的神经元的线粒体中，随后活化nNOS引起神经元死亡。缺乏nNOS基因而非eNOS基因的突变小鼠在注射MPP+到纹状体内后黑质内的病灶减少。在灵长类动物的研究中，7-NI在MPTP攻击后具有意味深长的神经保护和抗帕金森氏病作用(Hantraye等人，Nature Med. 21017-1021，1996)，与非特异]生抑制剂L-NAME一样(T.S.Smith et.al.Neuroreport 1994，5，2598-2600)。
(b)阿尔茨海默氏病(AD) AD的病理学与浸润有活化小胶质细胞和星形胶质细胞的β-淀粉样蛋白斑块有关。当培养的大鼠小胶质细胞暴露于β-淀粉样蛋白下时，发生显著的氧化氮的小胶质细胞释放，特别是在γ-干扰素的存在下(Goodwin等人，Brain Research 692(1-2)207-14，1995)。在皮层神经元培养物中，用氧化氮合酶抑制剂处理可提供对由人β-淀粉样蛋白所致毒性的神经保护(Resink等人，Neurosci.Abstr.211010，1995)。与谷氨酸在神经退行性疾病中的兴奋毒性的假设一致，弱的NMDA拮抗剂金刚烷胺增加PD患者的预期寿命(Uitti等人，Neurology 46(6)1551-6，1996)。在罹患血管型痴呆或阿尔茨海默氏痴呆的患者的初步的安慰剂对照研究中，NMDA拮抗剂美金刚与改善的Clinical Global Impression of Changeand Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients scores有关(Winblad andPoritis，Int.J.Geriatr.Psychtatry 14135-46，1999)。
(c)肌萎缩性侧索硬化 肌萎缩性侧索硬化(ALS)是以选择性运动神经元死亡为特征的致命的神经变性疾病。积累的证据暗示了ALS的发病机理是谷氨酸转运蛋白对谷氨酸的清除不充分和在脊椎运动神经元中Ca2+-可渗透的AMPA受体的特异性分布，表明谷氨酸诱导的神经毒性。在ALS患者的脊髓(Sasaki等人，Acta Neuropathol.(Berl)101(4)351-7，2001)和神经胶质细胞(Anneser等人，Exp.Neurol.171(2)418-21，2001)中发现了nNOS免疫反应性增加，暗示了NO在ALS的发病机理中是一个重要因素。
(d)亨廷顿舞蹈病 亨廷顿舞蹈病(HD)的发病机理是由于与兴奋毒性、氧化应激和细胞程序死亡有关的Htt蛋白突变所致，在所有这些过程中过多的NO具有明确的作用(Peterson等人，Exp.Neurol.1571-18，1999)。氧化性损伤是能量代谢缺陷的主要后果之一，并且在注射兴奋毒素和线粒体抑制剂后存在于HD模型中(A.Petersen et.al.，Exp.Neurol.1571-18，1999)。这一线粒体功能障碍与HD中的选择性和进行性的神经元丧失有关(Brown等人，Ann.Neurol.41646-653，1997)。NO可以直接削弱线粒体呼吸链复合物Iv(Calabrese等人，Neurochem.Res.251215-41，2000)。纹状体介质多刺神经元好象是用于导致HD中运动功能障碍的主要目标。这些神经元上的NMDA受体的过度磷酸化和活化可能参与运动功能障碍的产生。临床上已经表明NMDA拮抗剂金刚烷胺改善HD中的舞蹈病运动异常(Verhagen Metman等人，Neurology 59694-699，2002)。已知nNOS在NMDA介导的神经毒性中的作用，可以预期nNOS抑制剂，尤其是nNOS/NMDA混合型抑制剂，或具有nNOS和NMDA活性的药物的组合，还可用于改善HD的作用或进行。例如，用7-硝基吲唑预处理大鼠，减少由立体定位注射丙二酸盐所致的纹状体损害，和引起类似亨廷顿舞蹈病的病况的损伤(Hobbs et.al.，Ann.Rev.Pharm.Tox.39191-220，1999)。在表达人突变htt exon1(116 CAG repeat)的HD的R6/1转基因小鼠模型中，小鼠在11、19和35周表现脂质过氧化作用递增，在11周的过氧化物歧化酶(SOD)的正常浓度类似于野生型(WT)小鼠；在19周的最高浓度高于在WT小鼠中观察到的浓度并且相当于疾病进程的早期；并且最终，在35周浓度降低低于在WT小鼠中观察到的浓度(Perez-Sevriano等人，Brain Res.95136-42，2002)。SOD活性的增加可归因于补偿性的神经保护机制，在35周的浓度降低相当于保护机制失败。与SOD浓度相伴的是，钙依赖性NOS的浓度在11周小鼠中对于WT和R6/1小鼠是相同的，但是相对于WT对照小鼠在19周显著增加并且在35周减少。相对于对照，nNOS表达水平还在19周显著地增加但是在35周显著地减少。在eNOS表达水平内未观察到重大差别，在疾病进程中也未观察到iNOS蛋白质。通过体重减轻的加大、脚抓紧行为及水平和垂直运动测量的疾病的进行性表型表达与NOS活性和nNOS表达变化一致。最后，对R6/2转基因HD小鼠和WT小鼠给用L-NAME的作用表明，在10mg/kg剂量下的抓紧行为的改善程度类似于对照，其在500mg/kg的最高剂量下达到最差(Deckel等人，Brain Res.919(1)70-81，2001)。HD小鼠体重增加的改善在10mg/kg剂量下也是显著的，但是在高剂量L-NAME下相对于对照组降低。这些结果证明了给用适当剂量的NOS抑制剂诸如例如本发明的化合物在治疗HD中是有利的。
(e)多发性硬化(MS) MS是牵涉细胞因子和其它炎性递质的CNS的炎性脱髓鞘疾病。许多研究提出了NO及其活性衍生物过氧亚硝酸盐在MS的发病机理被牵连(Acar等人，J.Neurol.250(5)5 88-92，2003；Calabrese等人，Neurochem.Res.28(9)1321-8，2003)。在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)(其是一种MS模型)中，nNOS浓度在EAE大鼠的脊髓中略微增加，并且用7-硝基吲唑治疗可显著延迟EAE瘫痪的发病(Shin，J.Vet.Sci.2(3)195-9，2001)。
(f)脱氧麻黄碱诱导的神经毒性 脱氧麻黄碱通过体内破坏多巴胺神经末端而具有神经毒性。已经表明脱氧麻黄碱诱导的神经毒性可用NOS抑制剂处理体外(Sheng等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.801174-186，1996)和体内动物模型(Itzhak等人，Neuroreport 11(13)2943-6，2000)得以缓解。类似地，nNOS选择性抑制剂AR-17477AR，在小鼠内在5mg/kg s.c下，能防止小鼠脑中由脱氧麻黄碱诱导的神经丝蛋白损失和防止纹状区多巴胺和高香草酸(HVA)的缺失(Sanchez等人，J.Neurochem.85(2)515-524，2003)。
给用本发明的化合物(单独或与另外的治疗剂诸如例如NMDA拮抗剂组合使用)，可用于保护或治疗本文中所述的任何神经变性疾病。另外，本发明的化合物可在用于评价神经保护的标准试验中检测(参见，例如，Am.J.Physiol.268R286，1995)。
化学物质依赖性和药物成瘾(例如对药物、酒精和烟碱的依赖性) 药物诱导的结果和依赖性的过程中的关键步骤是调节从中脑边缘多巴胺能神经元释放多巴胺。可卡因的长期给用改变控制多巴胺的突触水平的关键蛋白质-多巴胺转运蛋白(DAT)-的表达。
(a)可卡因成瘾性 研究已经表明动物安全地自我静脉内服用兴奋药并且多巴胺在其加强效果中是关键的。最近，已经表明包含NO的神经元与多巴胺共同位于纹状体和腹侧被盖区域内，并且NO可以调节由兴奋剂导致的多巴胺(DA)释放。给用多巴胺D1受体拮抗剂降低纹状区NADPH黄递酶(NOS活性的标示物)污染水平，而D2拮抗剂产生相反效果。L-精氨酸(NOS的底物)还是有效的DA释放调节剂。另外，多种NO生成剂在体外和体内增加DA流出或抑制再摄取。已经表明L-NAME通过降低自我给药量并通过增加在连续注射可卡因之间的相互响应时间而显著改变可卡因强化(Pudiak and Bozarth，Soc.Neurosci.Abs.22703，1996)。这表明NOS抑制可用于治疗可卡因成瘾性。
(b)吗啡/阿片样物质诱导的耐受性和戒断症状 有许多证据支持NMDA和NO通道在成年和幼年的动物中的阿片样物质依赖性中的作用。注射硫酸吗啡的成年的或新生的啮齿类动物在用纳曲酮沉淀后显现行为脱瘾。在纳曲酮开始后的戒断症状可通过给用NOS抑制剂诸如7-NI或L-NAME减少(Zhu and Barr，Psychopharmacology 150(3)325-336，2000)。在相关的研究中，可以表明更具nNOS选择性的抑制剂7-NI同选择性较差的化合物相比减少了更多的吗啡诱导的戒断症状，包括咀嚼、多涎和生殖器效应(genital effects)。(Vaupel等人，Psychopharmacology(Berl.) 118(4)361-8，1995)。
(c)酒精耐受性和依赖性 在影响酒精依赖性的因素之中，对酒精作用的耐受性是重要因素，因为其促成了对酒精饮料的过度饮用(Lêand Kiianmaa，Psychopharmacology(Berl.)94479-483，1988)。在采用大鼠的研究中，对运动共济失调和低体温的酒精耐受性迅速发展并且可通过i.c.v给用7-NI而不改变脑的酒精浓度被阻断(Wazlawik and Morato，Brain Res.Bull.57(2)165-70，2002)。在其它研究中，用L-NAME(Rezvani等人，Pharmacol.Biochem.Behav.50265-270，1995)或通过i.c.v.注射nNOS反义物(Naassila et.a1.，Pharmaco1.Biochem.Behav.67629-36，2000)的NOS抑制减少了在这些动物中的酒精消耗。
给用本发明的化合物(单独或与另外的治疗剂诸如例如NMDA拮抗剂组合使用)，可用于治疗化学物质依赖性和药物成瘾性。
癫痫 7-NI和某些抗惊厥剂如卡马西平的共同给用在不改变roto-rod性能的浓度下显示了对大鼠中扁桃引起的抽搐发作的协同保护作用(Borowicz等人，Epilepsia 41(9112-8，2000)。因此，NOS抑制剂诸如例如本发明的化合物，单独或与另外的药物诸如例如抗癫痫剂组合使用，可用于治疗癫痫或类似病症。可用在本发明组合中的抗癫痫剂的例子包括卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英(phenyloin)、托吡酯和丙戊酸盐。
糖尿病性肾病 NO副产物的尿排泄在链脲佐菌素(streptozotocin)治疗后的糖尿病大鼠中增加，并且NO的合成增加暗示了其参与糖尿病性肾小球超滤作用。神经元同工酶nNOS在肾的髓袢和致密斑中表达，并且使用7-NI抑制该同工酶可降低肾小球滤过作用而不影响肾小动脉压或肾血流量(Sigmon等人，Gen.Pharmacol.34(2)95-100，2000)。非选择性NOS抑制剂L-NAME和nNOS选择性7-NI都使糖尿病动物的肾超滤作用正常化(Ito等人，J.Lab Clin.Med.138(3)177-185，2001)。因此，给用本发明的化合物可用于治疗糖尿病性肾病。
制剂的组合，及其应用 除了上面描述的制剂之外，本发明的一种或多种化合物可与其它的药物组合使用。例如，本发明的一种或多种化合物可与另外的NOS抑制剂组合使用。可用于这一目的的示例性的抑制剂包括，但不限于，在美国专利6,235,747；美国专利申请09/127,158、09/325,480、09/403,177、09/802,086、09/826,132、09/740,385、09/381,887、10/476,958、10/483,140、10/484,960、10/678,369、10/819,853、10/938,891；国际公开WO97/36871、WO 98/24766、WO 98/34919、WO 99/10339、WO 99/11620和WO 99/62883中描述的那些。
在另一实例中，本发明的一种或多种化合物可与抗心律失常药组合使用。示例性的抗心律失常药包括，但不限于，利多卡因和mixiletine。
GABA-B激动剂、α-2-肾上腺素能受体激动剂、缩胆囊素拮抗剂、5HT1B/ID激动剂或CGRP拮抗剂也可与本发明的一种或多种化合物组合使用。α-2-肾上腺素能受体激动剂的非限制性例子包括可乐定、洛非西定和普萘洛尔。缩胆囊素拮抗剂的非限制性例子包括L-365,260；CI-988；LY262691；S0509或在美国专利5,618,811中描述的那些。可与本发明的化合物组合使用的5HT1B/1D激动剂的非限制性例子包括二氢麦角胺、依来曲普坦、氟伐曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦或佐米曲普坦。可与本发明的化合物组合使用的CGRP拮抗剂的非限制性例子包括在国际公开WO9709046中描述的奎宁类似物，在国际公开WO0132648、WO0132649、WO9811128、WO9809630、WO9856779、WO0018764中描述的非肽类拮抗剂，或其它拮抗剂如SB-(+)-273779或BIBN-4096BS。
物质P拮抗剂，还称为NK1受体拮抗剂，也可与本发明的一种或多种化合物组合使用。可用于这一目的的示例性的抑制剂包括，但不限于，在美国专利3,862,114、3,912,711、4,472,305、4,481,139、4,680,283、4,839,465、5,102,667、5,162,339、5,164,372、5,166,136、5,232,929、5,242,944、5,300,648、5,310,743、5,338,845、5,340,822、5,378,803、5,410,019、5,4 1,971、5,420,297、5,422,354、5,446,052、5,451,586、5,525,712、5,527,811、5,536,737、5,541,195、5,594,022、5,561,113、5,576,317、5,604,247、5,624,950和5,635,510；国际公开WO 90/05525、WO 91/09844、WO 91/12266、WO 92/06079、WO 92/12151、WO92/15585、WO 92/20661、WO 92/20676、WO 92/21677、WO 92/22569、WO 93/00330、WO 93/00331、WO 93/01159、WO 93/01160、WO93/01165、WO 93/01169、WO 93/01170、WO 93/06099、WO 93/10073、WO 93/14084、WO 93/19064、WO 93/21155、WO 94/04496、WO94/08997、WO 94/29309、WO 95/11895、WO 95/14017、WO 97/19942、WO 97/24356、WO 97/38692、WO 98/02158和WO 98/07694；欧洲专利公开284942、327009、333174、336230、360390、394989、428434、429366、443132、446706、484719、499313、512901、512902、514273、514275、515240、520555、522808、528495、532456和591040中公开的那些化合物。
可与本发明的化合物组合使用的抗抑郁药的适当的类别包括，但不限于，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，选择性去甲肾上腺素/降甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOs)，可逆的单胺氧化酶抑制剂(RIMAs)，5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs)，α-肾上腺素受体拮抗剂，去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)，和非典型的抗抑郁药。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂的非限制性例子包括叔胺三环类和仲胺三环类，诸如例如阿地唑仑、咪奈丁、阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、去甲阿米替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、多塞平、度硫平、非莫西汀、氟西嗪、丙米嗪、丙米嗪氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、马普替林、美利曲辛、美他帕明、诺氯帕明(norclolipramine)、去甲替林、诺昔替林、奥匹哌醇、哌拉平、苯噻啶、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、trimipramine阿米替林氧化物，及其可药用盐。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的非限制性例子包括例如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林，及其可药用盐。
选择性去甲肾上腺素/降甲肾上腺素再摄取抑制剂的非限制性例子包括，例如，阿托西汀、安非他酮、瑞波西汀和托莫西汀。
选择性单胺氧化酶抑制剂的非限制性例子包括例如，异卡波肼、吩嗪、反苯环丙胺和司来吉兰，及其可药用盐。其它可用在本发明组合中的单胺氧化酶抑制剂包括氯吉兰、西莫沙酮、贝氟沙通、溴法罗明、巴嗪普令、BW-616U(Burroughs Wellcome)、BW-1370U87(BurroughsWellcome)、CS-722(RS-722)(Sankyo)、E-2011(Eisai)、哈尔明、骆驼蓬碱、吗氯贝胺、PharmaProjects 3975(Hoechst)、RO 41-1049(Roche)、RS-8359(Sankyo)、T-794(Tanabe Seiyaku)、托洛沙酮、K-Y1349(Kalir andYoudim)、LY-51641(Lilly)、LY-121768(Lilly)、M&B 9303(May&Baker)、MDL 72394(Marion Merrell)、MDL 72392(Marion Merrell)、斯克罗明和MO 1671，及其可药用盐。可用在本发明中的适当的可逆的单胺氧化酶抑制剂包括，例如，吗氯贝胺，及其可药用盐。
5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取双重阻断剂的非限制性例子包括，例如，度洛西汀、米那普仑、米氮平、奈法唑酮和文拉法辛。
可用在本发明方法中的其它抗抑郁药的非限制性例子包括阿地唑仑、阿拉丙酯、咪奈丁、阿米替林/利眠宁组合、阿替美唑、氮杂米安色林、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美伦、比诺达林(binodaline)、比培那醇、溴法罗明、卡罗沙酮、西立氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯伏胺、氮尼尔、地阿诺、地美替林、二苯西平、度硫平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑仑、依托哌酮、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲达品、茚洛秦、左丙替林、利托西汀、美地沙明、美曲吲哚、米安色林、米那卜林、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、尼亚拉胺、诺米芬辛、去甲氟西汀、奥替瑞林、奥沙氟生、匹那西泮、pirlindone、利坦色林、咯利普兰、斯克罗明、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、维拉必利、维喹啉、齐美利定和氯苯吡(zometrapine)，及其可药用盐，以及圣约翰草(St.John′s wort herb)或Hypencuin perforatum，或其提取物。
在另一实例中，阿片样物质可与本发明的一种或多种化合物组合使用。可用于这一目的的示例性的阿片样物质包括，但不限于，阿芬太尼、布托啡诺、丁丙诺啡、右吗拉胺、地佐辛、右丙氧芬、可待因、双氢可待因、地芬诺酯、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、洛哌丁胺、左啡诺、左美沙酮、哌替啶、美普他酚、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、纳洛酮、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、哌腈米特、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定和曲马多。
在又一个例子中，抗炎化合物诸如甾体药物或非甾体抗炎药(NSAIDs)可与本发明的一种或多种化合物组合使用。甾体药物的非限制性例子包括泼尼松龙和可的松。NSAIDs的非限制性例子包括阿西美辛、阿司匹林、塞来考昔、德拉考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、乙水杨胺、依托芬那酯、艾托考昔、非诺洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、氯那唑酸、氯诺昔康、布洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、凯布宗、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、萘丁美酮、尼氟酸、舒林酸、托美丁、吡罗昔康、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、莫非布宗、羟布宗、帕来考昔、芬尼定、保泰松、吡罗昔康、丙帕他莫、异丙安替比林、罗非考昔、水杨酰胺、舒洛芬、噻洛芬酸、替诺昔康、伐地考昔、4-(4-环己基-2-甲基唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺、N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮和2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮)。本发明的化合物还可与对乙酰氨基酚组合使用。
任何的上述组合可用于治疗任何适合的疾病、病症或病况。本发明化合物和另外的药物的示例性的组合使用描述如下。
在慢性神经性疼痛中的阿片样物质-NOS抑制剂的组合 神经损伤可以引起被称为神经性疼痛的异常疼痛状态。一些临床症状包括触觉异常性疼痛(对通常无关紧要的机械刺激的伤害感受反应)，痛觉过敏(对通常引起疼痛的刺激响应的疼痛强度增加)，和自发性疼痛。大鼠中的脊神经结扎(SNL)是产生自发性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏并类似于在人患者中观察的临床症状的神经性疼痛动物模型(Kimand Chung，Pain 50355-363，1992；Seltzer，Neurosciences 7211-219，1995)。
神经性疼痛特别地对阿片样物质治疗不敏感(Benedetti等人，Pain74205-211，1998)并还被认为对阿片样物质镇痛药而言相对难以治疗(MacFarlane等人，Pharmacol.Ther.751-19，1997；Watson，Clin.J.Pain16S49-S55，2000)。尽管剂量逐步增加可以克服阿片样物质有效性的降低，但是受到副作用增加和耐受性的限制。给用吗啡已知可活化NOS体系，这限制了该药物的止痛作用(Machelska等人，NeuroReport82743-2747，1997；Wong等人，Br.J.Anaesth.85587，2000；Xiangqi andClark，Mol.Brain.Res.9596-102，2001)。然而，已经表明吗啡和L-NAME组合的系统给用在亚阈值剂量(两种药物单独给用都无效)下可以减少机械和寒冷的异常性疼痛(U1ugol等人，Neurosci.Res.Com.30(3)143-153，2002)。L-NAME共同给用对吗啡止痛效果好象是由nNOS介导的，因为L-NAME丧失了其在nNOS无效突变小鼠中加强吗啡止痛的能力(Clark and Xiangqi，Mol.Brain.Res.9596-102，2001)。在使用L-NAME或7-NI与μ-、δ-、或κ-选择性阿片样物质激动剂共同给用的尾-弹动模型或爪压力模型中证明了止痛作用增强(Machelska等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.282977-984，1997)。
虽然阿片样物质是治疗中度疼痛到严重疼痛的重要治疗物质，除了限制它们的实用性的常见副作用之外，阿片样物质诱导的多少有些反常的痛觉过敏事件实际上使患者对疼痛更敏感并可能加剧它们的疼痛(Angst and Clark，Anesthesiology，2006，104(3)，570-587；Chu et.al.J.Pain2006，7(1)43-48)。耐受性和阿片样物质诱导的痛觉过敏的发展与脑中NO生成水平的增加一致。对阿片样物质的止痛响应的降低应归于NO诱导的上调的痛觉过敏应答(Heinzen and Pollack，Brain Res.2004，1023，175-184)。
因此，nNOS抑制剂与阿片样物质的组合(例如，上面描述的那些组合)可以增强神经性疼痛中的阿片样物质止痛作用并防止阿片样物质耐受性和阿片样物质诱导的痛觉过敏的发展。
用于慢性疼痛、神经性疼痛、慢性头痛或偏头痛的抗抑郁药-NOS抑制剂的组合 许多抗抑郁药用于治疗神经性疼痛(McQuay等人，Pain 68217-227，1996)和偏头痛(Tomkins等人，Am.J.Med.11154-63，2001)，并通过5-羟色胺能或去甲肾上腺素能体系起作用。NO作为这些体系的神经调节物质(Garthwaite and Boulton，Annu.Rev.Physiol.57683，1995)。已经表明7-NI通过借助NA转运蛋白的烟碱性乙酰胆碱受体激动剂DMPP增加去甲肾上腺素(NA)释放(Kiss等人，Neuroscience Lett.215115-118，1996)。已经表明抗抑郁药诸如帕罗西汀、噻奈普汀和丙米嗪的局部给用减少海马NO的水平(Wegener等人，Brain Res.959128-134，2003)。NO可能在抗抑郁药有效治疗疼痛和抑郁的机制中起重要作用，并且nNOS抑制剂与抗抑郁药的组合诸如例如上面描述的那些组合将导致更好的治疗。
在偏头痛中的5-羟色胺5HT1R/1D/1F激动剂或CGRP拮抗剂和NOS抑制剂的组合 给用硝酸甘油(GTN)(NO供体)在正常个体中诱导快速头痛并在4-6小时的潜伏期内引起偏头痛患者的偏头痛发作延迟(Iversen等人，Pain 3817-24，1989)。在偏头痛发作的患者中，颈动脉中CGRP(降钙素基因相关肽)(强效血管扩张剂)的水平与偏头痛发作的发病和消融有关(Durham，Curr Opin Investig Drugs 5(7)731-5，2004)。在5HT1B、5HT1D和5HT1F受体处具有亲合力的抗偏头痛药物舒马普坦降低GTN诱导的快速头痛并且同时收缩脑和脑外动脉(Iversen and Olesen，Cephalagia13(Suppl 13)186，1993)。抗偏头痛药物利扎曲普坦还降低偏头痛疼痛降低后的CGRP血浆水平(Stepien等人，Neurol.Neurochir.Pol.37(5)1013-23，2003)。NO和CGRP因此都暗示了是偏头痛的原因。已经表明5-羟色胺5HT1B/1D激动剂阻断在大脑皮质切片中由NMDA受体引起的NO信号传递(Strosznajder等人，Cephalalgia 19(10)859，1999)。这些结果暗示了本发明的化合物和选择性或非选择性5HT1B/1D/1F激动剂或CGRP拮抗剂的组合，例如上面描述的那些组合，将用于治疗偏头痛。
药物组合物 本发明的化合物优选配制成以适合体内给药的生物学适当的形式对人类受试者给用的药物组合物。因此，在另一方面，本发明提供了包括本发明的化合物与适当的稀释剂或载体混合的药物组合物。
本发明的化合物可以游离碱形式、盐形式、溶剂合物和前药形式使用。所有这些形式处在本发明的范围内。根据本发明的方法，所述的化合物或其盐、溶剂合物或前药可以多种形式对患者给用，根据选择的给药途径而定，这对于本领域技术人员是可以理解的。本发明的化合物可通过，例如，口、非肠胃、口颊、舌下、鼻、直肠、贴片、泵、或透皮途径和相应地进行配制的药物组合物给用。非肠胃给药包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠、和局部给药模式。非肠胃给药可在选择的时段内连续输注。
本发明的化合物可例如与惰性稀释剂或使用可吸收的食用载体经口给药，或者，本发明的化合物可以装在硬壳明胶胶囊或软壳明胶胶囊内，或者本发明的化合物可压制成片剂，或者本发明的化合物可直接包含在饮用的食物中。对于经口治疗给用，本发明的化合物可与赋形剂混合并以可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。
本发明的化合物还可非肠道给药。本发明的化合物的溶液剂可在与表面活性剂如羟基丙基纤维素适当混合的水中制得。还可在甘油、液体聚亚乙基二醇、DMSO，及其含醇或不含醇的混合物中，以及在油中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可包含防腐剂，以防止微生物的生长。用于选择和制备适当制剂的常规程序和成分在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(2003-20th版)和1999印刷的UnitesStates PharmacopeiaThe National Formulary(USP 24 NF 19)中描述。
适合于注射应用的药物剂型包括无菌的水溶液或分散剂和用于临时配制无菌的注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，这些形式必须是无菌的并且必须是达到可容易通过注射器给用程度的流体。
用于经鼻给药的组合物可方便地配制为气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉末剂。气雾剂通常包括活性物质在生理学可接受的水溶剂或非水溶剂中的溶液或微悬浮液并且通常以无菌形式以单个剂量或多个剂量存在于密封容器中，密封容器可以是用于喷雾装置的药筒或再填充容器形式。或者，密封容器可以是单元式分配装置，如单剂量的鼻用吸入器或设计为欲用后抛弃的装有计量阀的气雾剂分配器。当剂型包括气雾剂分配器时，其将含有推进剂，推进剂可以是压缩气体如压缩空气或有机推进剂，诸如氟氯烃。气雾剂剂型还可以是泵-喷雾器的形式。
适合于口颊或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂(pastilles)，其中活性成分与载体诸如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。用于直肠给药的组合物方便地为含有常规的栓剂基质诸如可可脂的栓剂形式。
本发明的化合物，正如所指出的那样，可以单独地或与可药用载体组合地对动物给用，其比例根据化合物的溶解性和化学性质、选择的给药途径和标准的药学实践而定。
本发明的化合物和/或包括本发明的化合物的组合物的剂量可根据多种因素的不同而改变，所述因素为诸如化合物的药代动力学性质；给药模式；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗频率和同时进行的治疗(如果存在的话)的类型；以及化合物在待治疗动物体内的清除速率。本领域的技术人员基于以上所述的因素可以确定适当的剂量。本发明的化合物最初可以适当的剂量给用，该剂量可根据需要进行调整，根据临床应答而定。通常，当本发明的化合物以每天0.05毫克到3000毫克(以固体形式测量)的剂量对人给用时可以获得令人满意的结果。优选的剂量范围为0.05-500mg/kg，更优选为0.5-50mg/kg。
本发明的化合物可单独使用，或者与其它具有NOS活性的药物组合使用，或者与其它类型的治疗(其可能抑制或可能不抑制NOS)组合使用，用于治疗、预防、和/或降低中风、神经性疼痛或偏头痛疼痛、或其它受益于NOS抑制的病症的风险。在组合治疗中，一种或多种治疗化合物的剂量可小于当其单独给用时的标准剂量。在这种情况下，组合使用的化合物的剂量应该提供治疗效果。
除了以上所述的治疗学用途之外，本发明的化合物还可用于诊断性试验、筛选试验和作为研究工具。
在诊断性试验中，本发明的化合物可用于确定或检测NOS活性。在这种用途中，化合物可进行放射性标记(如本文别处所述的)并且接触生物体的细胞集落。在细胞上存在放射性标记可表明NOS活性。
在筛选试验中，本发明的化合物可用于确定其它的抑制NOS的化合物，例如作为第一代药物。作为研究工具，本发明的化合物可用在酶试验和研究NOS活性定位的试验中。这些信息对于例如诊断或监控疾病状态或进展是有用的。在这些试验中，本发明的化合物还可被放射性标记。
以下的非限制性例子说明了本发明 实施例1化合物4的制备
(a)化合物2的制备1H-吲哚-5-基胺(化合物1，100mg，0.757mmo1)溶于在氩气吹扫的小烧瓶中的无水四氢呋喃(4.5mL)中。滴加苯甲酰基异硫氰酸酯(123mg，0.757mmol)，反应在氩气下在室温搅拌60小时。添加3-(二亚乙基三氨基)丙基-官能化硅胶(0.5g)，混合物搅拌另外的30分钟，使用3∶7乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂过滤混合物。通过硅胶柱色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)获得产物(化合物2，90mg，40.3％收率)；1H NMR(CDCl3)δ6.59(s，1H)，7.25-7.26(m，2H)，7.51(s，1H)，7.54-7.66(m，3H)，7.93(m，3H)，8.32(br s，1H)，9.15(s，1H)，12.50(s，1H)。
(b)化合物3的制备1-苯甲酰基-3-(1H-吲哚-5-基)-硫脲(化合物2，90mg，0.305mmol)溶于在氩气吹扫的小烧瓶中的无水四氢呋喃(5mL)。反应容器配备冷凝器并置于预热到60℃的油浴中。添加2M的氢氧化钠水溶液(0.6mL)，反应搅拌回流4小时。后处理得到化合物3(22mg，38.0％收率)。
(c)化合物4的制备(1H-吲哚-5-基)-硫脲(化合物3，22mg，0.116mmol)溶于DMF(2.5mL)。溶液在氩气下搅拌并同时滴加碘乙烷(18.1mg，0.116mmol)。添加碳酸钾(48.01mg，0.347mmol)，反应在室温搅拌20小时，反应用水(5mL)和二氯甲烷(20mL)处理并转移到分液的漏斗中。有机层经过干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，得到化合物4。
实施例2化合物5的制备
(a)化合物5的制备1H-吲哚-5-基胺(化合物1，59mg，0.45mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸(carboximidothioic acid)苯基酯氢溴酸盐(142.7mg，0.47mmol)溶于在氩气吹扫的干燥烧瓶中的无水乙醇(2.0mL)中。反应在氩气下在环境温度搅拌17小时。溶液用乙醚(20mL)稀释，形成棕黄色沉淀物，收集该沉淀物并用乙醚洗涤并抽吸干燥，得到化合物5，为棕黄色固体(121.4mg，HBr盐，84％收率)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.9(s，1H，NH)，7.74(d，1H，J＝3.4)，7.63(d，1H，J＝4.88)，7.35(d，1H，J＝8.3)，7 29(s，1H)，7.12(t，1H，J＝4.88)，7.03(s，1H)，6.69(d，1H，J＝8.3)，6.35(br s，2H)，6.35(s，1H)。
实施例3化合物9的制备
(a)化合物7的制备6-硝基吲哚(化合物6，95mg，0.59mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(100mg，0.59mmol)溶于在氩气吹扫的烧瓶中的DMF(3ml)中。反应置于预热到50℃的油浴中并在碳酸钾(244mg，1.77mmol)的存在下在氩气下搅拌24小时。冷却后，反应容器置于冰浴中，反应用冰水(10mL)和乙酸乙酯稀释。反应被转移到分液漏斗中并收集有机层。有机层用盐水洗涤两次，合并的水性洗涤液用乙酸乙酯再提取。合并的有机提取液经过硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到黄色油状物。产物承载在甲醇(2mL)中并用2N HCl(15mL)酸化，然后过滤除去任何不溶物质，反应蒸发至干，残余的油状物在高真空下放置过夜，得到黄色固体(化合物7，63mg，41.2％收率)；1H NMR(CDCl3；游离碱)δ8.37(s，1H)，8.02(dd，1H，J＝2.0，8.5)，7.64(d，1H，J＝8.5)，7.46(d，1H，J＝3.2)，6.59(d，1H，J＝3.2)，4.34(t，2H，J＝6.9)，2.92(t，2H，J＝6.9)，2.56(m，4H)，1.82-1.74(m，4H)；MS(APCI+)260.0(M+1)。
(b)化合物8的制备6-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚(化合物7，63mg，0.243mmol)置于用氩气吹扫的配备有冷凝器和磁力搅拌棒的小烧瓶中。添加变性无水乙醇(5mL)，然后添加氯化锡(II)水合物(202mg，1.07mmol)。溶液在油浴中加热至回流保持1小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯(10mL)和3M氢氧化钠水溶液(5mL)稀释。反应被转移到分液漏斗中，有机层再用3M氢氧化钠水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。合并的有机提取液经过硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到褐色油状物。产物通过硅胶柱色谱法(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，得到化合物8，为褐色油状物(51.6mg，92.6％收率)；1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H，J＝8.5)，6.93(d，1H，J＝3.2)，6.66(s，1H)，6.56(dd，1H，J＝8.5，2.0)，4.17(t，2H，J＝7.3)，2.90(t，2H，J＝7.3)，2.57(m，4H)，1.83-1.76(m，4H)；MS(ESI+)230(M+1)。
(c)化合物9的制备1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基胺(化合物8，51.6mg，0.225mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸苯基酯氢溴酸盐(68mg，0.225mmol)溶于在氩气吹扫的小烧瓶中的甲醇(4mL)中。反应在氩气下在环境温度搅拌21小时。蒸发溶剂，产物通过硅胶柱色谱法(5％2MNH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，得到化合物9，为褐色油状物(86mg，＞100％收率，注解产物具有吸湿性)；1H NMR(CDCl3；200MHz)δ7.57(d，1H，J＝8.5)，7.43-7.40(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.99(s，1H)，6.78(dd，1H，J＝1.6，8.1)，6.44(d，1H，J＝3.2)，4.88(br s，2H，NH2)，4.22(t，2H，J＝7.7)，2.87(t，2H，J＝7.7)，2.55(br s，4H)，1.78(m，4H)。
实施例4化合物12的制备
(a)化合物10的制备6-硝基吲哚(化合物6，315.3mg，1.94mmol)、碳酸钾(804mg，5.82mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(363mg，2.52mmol)溶于在氩气吹扫的烧瓶中的DMF(4mL)中。反应置于预热到50℃的油浴中并在氩气下搅拌21.5小时。混合物被转移到烧瓶中，并添加另外等分的2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(363mg，2.52mmol)。密封烧瓶，混合物加热另外的24小时。冷却到室温后，反应被转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯(25mL)和冰水(30mL)稀释。分离各层，有机层再用冰水(2×20mL)洗涤两次。有机提取液经过硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到固体。产物通过硅胶柱色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱起始物质，然后用5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，得到化合物10，为黄色油状物(96.5mg，23％收率)；1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝1.6，8.9)，7.64(d，J＝8.9)，7.46(d，1H，J＝2.8)，6.59(d，1H，J＝2.8)；MS(APCI+)234(M+1)。
(b)化合物11的制备二甲基-[2-(6-硝基-吲哚-1-基)-乙基]-胺(化合物10，74.3mg，0.339mmol)和氯化锡(II)水合物(267mg，1.41mmol)被置于氩气吹扫的配备有冷凝器和磁力搅拌棒的小烧瓶中。添加变性乙醇(5mL)。溶液在油浴中加热至回流保持3小时。混合物用乙酸乙酯(20mL)和3M氢氧化钠水溶液稀释。反应被转移到分液漏斗中并收集有机层。有机层再用3M氢氧化钠水溶液(2×20mL)洗涤两次。有机层经过硫酸钠干燥、过滤和浓缩。产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物11，为黑色油状物(33.5mg，48.6％收率)；1H NMR(CDCl3)δ7.39(d，1H，J＝8.5)，6.93(d，1H，J＝3.2)，6.64(s，1H)，6.57(d，1H，J＝8.5)，6.37(d，1H，J＝3.2)，4.13(t，2H，J＝7.3)，2.72(t，2H，J＝7.3)，2.31(s，6H)。
(c)化合物12的制备1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-基胺(化合物11，33mg，0.162mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸苯基酯氢溴酸盐(53mg，0.178mmol)溶于在氩气吹扫的小烧瓶中的甲醇中。反应在氩气下在环境温度搅拌27小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(5％2MNH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，得到褐色固体，其从乙酸乙酯和己烷重结晶，得到化合物12，17.8mg，35.2％收率；1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，1H，J＝3.1)，7.60(d，1H，J＝5.0)，7.45(d，1H，J＝8)，7.24(d，1H，J＝2.7)，7.11(t，1H，J＝3.9)，6.91(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8)，6.34(m，3H)，4.19(t，2H，J＝6.7)，2.59(t，2H，J＝6.7)，2.20(s，6H)。
实施例5化合物15的制备
(a)化合物13的制备1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-基胺(化合物11，311.4 mg，1.532mmol)被悬浮在在氩气吹扫的烧瓶中的无水四氢呋喃(5mL)中。添加苯甲酰基异硫氰酸酯(0.25mL，1.84mmol)使胺完全溶解。得到的褐色溶液在氩气下在室温搅拌24小时。反应用3-(二亚乙基三氨基)丙基-官能化硅胶(482mg)猝灭，搅拌2小时，过滤和浓缩。产物通过硅胶柱色谱法(3.5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，得到化合物13(180.1mg，32.1％收率)；1H NMR(CDCl3)δ2.31(s，6H)，2.70-2.77(d，2H)，4.20-4.27(d，2H)，6.49-6.50(s，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.54-7.63(m，5H)，7.89-7.93(m，2H)，8.14(s，1H)。
(b)化合物14的制备1-苯甲酰基-3-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-硫脲(化合物13，133.6mg，0.365mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)。添加2N氢氧化钠水溶液(0.37mL)，烧瓶用氩气吹扫，混合物在油浴中加热至回流过夜。冷却后，混合物用蒸馏水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释并转移到分液漏斗中。除去水相，收集有机相。水相用乙酸乙酯再提取三次(3×20mL)，合并的有机级分经过硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到化合物14(45.2mg，47.2％收率)。
(c)化合物15的制备[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-硫脲(化合物14，45.2mg，0.172mmol)溶于无水DMF(0.5mL)，并添加碘乙烷(20μL，0.19mmol)。烧瓶配备有塑料塞，其用帕拉非姆密封，反应混合物在室温搅拌26小时。溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，生成沉淀。添加3N氢氧化钠水溶液(2mL)，然后将混合物转移到分液漏斗中。收集有机层，水层用乙酸乙酯(20mL)提取。合并有机级分，经过硫酸钠干燥、过滤和浓缩。产物通过硅胶柱色谱法(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，经过纯化的产物溶于甲醇(2mL)，并添加1M HCl(2ml)。蒸发溶剂得到化合物15，为黄色油状物(6.1mg，10.9％收率，为二盐酸盐的收率)。
实施例6化合物18的制备
(a)化合物17的制备[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基胺(化合物16，372.4mg，1.394mmol)(Slassi等人，美国专利5,998,438)置于配备有冷凝器和搅拌棒的用氩气吹扫和火焰干燥的烧瓶中。添加无水四氢呋喃(10mL)，然后添加三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(63.8mg，0.05eq)和三丁基膦(0.42mL，0.139mmol)。混合物在室温搅拌5分钟。添加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(4.2mL，4.2mmol)，得到的溶液回流6小时，然后在室温搅拌另外的15小时。褐色溶液通过添加1M HCl(3mL)被猝灭。反应搅拌15分钟，然后进一步添加1M HCl(3mL)以确保酸性溶液。混合物被转移到分液漏斗中，用蒸馏水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2×20mL)提取。水相通过添加3M氢氧化钠水溶液(3mL)碱化，并用乙酸乙酯(3×20mL)提取。合并的有机提取液经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩，得到化合物17，为带褐色的油状物(209.6mg，74.1％收率)；1HNMR(CD30D)δ2.52-2.55(s，6H)，2.86-2.89(d，2H)，2.90-2.99(d，2H)，6.70-6.72(d，1H)，6.97(s，1H)，7.02(s，1H)，7.16-7.1 8(d，1H)；MS204.0(M+1)。
(b)化合物18的制备3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基胺(化合物17，210mg，1.033mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸苯基酯氢溴酸盐(434mg，1.446mmol)溶于在氩气吹扫的小烧瓶中的试剂级乙醇(19mL)中。反应在氩气下在环境温度搅拌21小时并置于冰水浴以冷却，缓慢添加乙醚(50mL)并同时剧烈搅拌，得到浅黄色沉淀物。混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌4小时。通过真空过滤收集黄色沉淀物，用乙醚洗涤。样品在110℃真空干燥过夜，得到化合物18，为氢溴酸盐(327.5mg，83％收率)，为了形成HCl盐，将氢溴酸盐溶于水(20mL)中并转移到分液漏斗中，在漏斗中其通过添加2N氢氧化钠水溶液(3mL)碱化。混合物用二氯甲烷(3×20mL)提取。合并的有机提取液经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(5-10％2M NH3在甲醇中/90-95％二氯甲烷)纯化，得到游离碱，为褐色油状物。将该油状物溶于甲醇(5mL)，添加1MHCl水溶液(3mL)。除去溶剂，油状物在高真空下干燥，得到化合物18，为盐酸盐(87.5mg，30.2％收率)；1H NMR(游离碱，CDCl3)δ2.31(s，6H)，2.57-2.65(t，2H)，2.85-2.92(t，2H)，6.79-6.85(dd，1H)，6.94-6.95(d，1H)，7.03-7.08(t，1H)，7.18(s，1H)，7.19-7.22(d，1H)，7.39-7.41(t，2H)，8.61(s，1H)；MS313.0(M+1)。
实施例7化合物24的制备
(a)化合物19的制备将在油中的氢化钠(60wt％，1.088g)置于配备有隔膜和搅拌棒的用氩气吹扫的干燥烧瓶中。缓慢添加DMF(Aldrich，无水sure-sealTM，50mL)到用冰冷却的烧瓶中。在添加溶剂后，在10分钟内分份添加6-硝基吲哚(化合物6，4.01g，24.7mmol)。继续搅拌另外的15分钟，然后通过注射器添加溴乙酸乙酯(3mL，27.2mmol)。溶液在室温搅拌26小时，然后用蒸馏水(200mL)猝灭。通过过滤收集形成的黄色沉淀物，沉淀物用水(4×100mL)洗涤，固体减压干燥，得到化合物19(5.94g，97％收率)；1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，1H，J＝1.5)，8.05(dd，1H，J＝1.5，9)，7.70(d，1 H，J＝9)，7.38(d，1H，J＝3.3)，6.68(d，1H，J＝3.3)，4.93(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.2)，1.30(t，1H，J＝7.2)。
(b)化合物20的制备(6-硝基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(化合物19，503mg，2.026mmol)溶于无水甲苯(30mL)。混合物在丙酮-干冰浴中在氩气下冷却到-78℃，起始物质开始沉淀。沿烧瓶壁缓慢添加DIBAL在甲苯中的溶液(1.5mL，1.1eq)，混合物变为均相。继续在-78℃搅拌2小时，反应用甲醇(1mL)猝灭，然后添加饱和的酒石酸钾钠(20mL)。混合物被转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释。有机相用酒石酸钾钠(20mL)和另外的20mL的盐水洗涤并添加20mL的乙酸乙酯破坏乳化，分离各层，有机相用盐水(20mL)洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩，得到黄色固体。固体溶于二氯甲烷，预先吸收到硅胶(5g)上并通过硅胶柱色谱法纯化，使用10cm(高)×3cm(直径)的填充柱，使用乙酸乙酯和己烷(30∶70-2柱体积，1∶1-2柱体积)的洗脱剂体系，得到化合物20，(366.5mg，88.6％收率)；1H NMR(CDCl3)δ5.04(s，2H)，6.71-6.73(d，1H)，7.36-7.37(d，1H)，7.68-7.73(d，1H)，8.02-8.07(d，1H)，8.18(s，1H)，9.79(s，1H)；MS(APCI负离子模式)203.2。
(c)化合物21的制备(6-硝基-吲哚-1-基)-乙醛(化合物20，86.5mg，0.424mmol)被置于氩气吹扫的小烧瓶中。添加4-溴苯乙胺(127mg，0.636mmol)在无水甲醇(3mL)中的溶液。溶液搅拌4.5小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(179mg，0.848mmol)。溶液在室温搅拌另外的24小时。混合物经浓缩，残余物承载在蒸馏水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)中，将两相混合物转移到分液漏斗中。水层用乙酸乙酯(15mL)洗涤。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，MgSO4干燥、过滤和减压浓缩。产物溶于CH2Cl2并吸收到硅胶上，其随后经过干燥并置于硅胶柱的顶端。用4∶6乙酸乙酯/己烷洗脱柱，然后用2.5％2M NH3在甲醇中/97.5％二氯甲烷洗脱柱，得到化合物21，为褐色固体(129.9mg，79％收率)；1HNMR(CDCl3)δ2.64-2.71(t，2H)，2.75-2.86(t，2H)，3.03-3.12(t，2H)，4.27-4.33(t，2H)，6.57-6.58(d，1H)，6.93-6.98(d，2H)，7.31-7.39(t，3H)，7.64-7.68(d，1H)，8.00-8.05(dd，1H)，8.34(s，1H)；MS388.0，390.0(M+1)。
(d)化合物22的制备[2-(4-溴-苯基)-乙基]-[2-(6-硝基-吲哚-1-基)-乙基]-胺(化合物21，53.5mg，0.138mmol)溶于无水THF(2mL)中，并在冰浴中冷却。添加Boc2O(90mg，0.41mmol)在THF(2mL)中的溶液，然后添加2N NaOH水溶液(0.41mL)。溶液在室温搅拌20.5小时。混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释并转移到分液漏斗中。水层用乙酸乙酯(20mL)再提取，合并的有机提取液经过MgSO4干燥、过滤和浓缩，得到化合物22，为黄色油状物(62.9mg，99％收率)；1H NMR(CDCl3)δ8.28(br s，1H)，8.00(d，1H，J＝2.0，8.9)，7.65(d，1H，J＝8.9)，7.38-7.25(m，3H)，7.0-6.8(m，2H)，6.6(d，1H，J＝3.2)，4.36-4.24(m，2H)，3.44(m，2H)，3.20(m，1H)，2.91(m，1H)，2.68(m，1H)，2.47(m，1H)，1.40(s，4.5H)，1.30(4.5H)[注观察到Boc构象异构体]。
(e)化合物23的制备[2-(4-溴-苯基)-乙基]-[2-(6-硝基-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物22，58.7mg，0.128mmol)置于配备有冷凝器和磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小烧瓶中。添加氯化锡(II)二水合物(143.8mg，0.637mmol)，然后添加无水乙醇(10mL)。溶液在油浴中加热至回流保持24小时，然后冷却到室温。反应用乙酸乙酯(50mL)稀释并转移到分液漏斗中。添加3N氢氧化钠水溶液，收集有机相。有机相用另外的3N NaOH(20mL)洗涤，然后用盐水洗涤两次(2×20mL)。有机相用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，得到褐色油状物，其使用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物23，为浅黄色油状物(28.3mg，48％收率)；HNMR(CDCl3)δ7.40-7.37(m，3H)，6.95-6.7(m，3H)，6.6-6.5(m，2H)，6.35(d，1H，J＝3.2)，4.18-3.95(m，2H)，3.61(br s，2H)，3.44-3.32(m，2H)，3.13-3.07(m，1H)，2.93-2.78(m，1H)，2.62(m，1H)，2.42(m，1H)，1.44(s，9H)。
(f)化合物24的制备[2-(6-氨基-吲哚-1-基)-乙基]-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物23，24.5mg，0.053mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸苯基酯氢溴酸盐(24mg，0.080mmol)溶于在氩气吹扫的小烧瓶中的乙醇(2mL)中。反应在氩气下在室温搅拌20小时。添加另外的试剂(8mg，0.027mmol)以确保起始物质的完全转化，并继续搅拌24小时。蒸发溶剂，产物通过硅胶柱色谱法(2-5％2M NH3在甲醇中/98-95％二氯甲烷)纯化。产物溶于CH2Cl2(2mL)，并添加在乙醚中的1M HCl(2mL)，然后在室温搅拌。蒸发溶剂，得到化合物24(5.7mg，21.4％收率)。
实施例8化合物27的制备
(a)化合物25的制备向用冰冷却的6-硝基吲哚(250mg，1.54mmol)在DMF(8mL)中的溶液中一次性添加氢化钠(60％油悬浮体；68mg，1.70mmol)。得到的暗红色溶液在该温度搅拌30分钟，然后添加(2-氯-乙基)-苯(0.60mL，2.31mmol)。反应混合物然后被加热到110℃持续5小时，此时。添加碳酸钾(426mg，3.08mmol)，然后添加另外的2-氯乙基苯(0.30mL，2.31mmol)，混合物在110℃加热17小时。然后混合物被从浴中移走，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL)提取。分离有机层，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩，得到褐色残余物。残余物经过硅胶柱色谱法，使用乙酸乙酯/己烷(10％∶90％)，得到化合物25(310mg，76％收率)；1H NMR(DMSO d6)δ8.42(s，1H)，7.88(dd，1H，J＝1.5，8.9)，7.71-7.69(m，2H)，7.24-7.16(m，5H)，6.61(d，1H，J＝2.8)，4.60(t，2H，J＝7.0)，3.10(t，2H，J＝7.0)。
(b)化合物26的制备6-硝基-1-苯乙基-1H-吲哚(化合物25，235mg，0.88mmol)和氯化锡(II)二水合物(995mg，4.4 mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液在配备有冷凝器和磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小烧瓶中加热至回流。溶液搅拌6小时，然后冷却到室温。反应用1N氢氧化钠水溶液(50mL)稀释并转移到分液漏斗中。添加乙酸乙酯(100mL)，有机相用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，通过硅胶垫过滤。滤液经浓缩并通过硅胶柱色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到化合物26(180mg，86.6％)；1HNMR(DMSO d6)δ7.32-7.17(m，6H)，6.90(d，1H，J＝3)，6.63(s，1H)，6.42(dd，1H，J＝1.1，8.5)，6.14(d，1H，J＝3，)，4.19(t，2H，J＝7.3)，3.01(t，2H，J＝7.3)；MS(APCI+)237.0(M+1)。
(c)化合物27的制备将1-苯乙基-1H-吲哚-6-基胺(化合物26，100mg，0.42mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸苯基酯氢溴酸盐(254mg，0.85mmol)的混合物溶于无水乙醇(4mL)并在氩气下在室温搅拌66小时。反应混合物经浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(20mL)处理。分离有机层，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩，得到褐色残余物，其通过硅胶柱色谱法(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化。产物溶于甲醇(10mL)，添加1 MHCl水溶液(2mL)并在室温搅拌。蒸发溶剂，得到化合物27，为黄色固体(65mg，40.5％收率)；1H NMR(游离碱，在CD3OD中)δ7.66(d，1H，J＝3.8)，7.58(d，1H，J＝4.8)，7.53(d，1H，J＝8.3)，7.20-7.13(m，4H)，7.08-7.06(m，2H)，6.99(d，1H，J＝3.0)，6.73(dd，1H)，6.36(d，1H，3.0)，4.36(t，2H，J＝7.0)，3.09(t，2H，J＝7.0)；MS(APCI+)346.4(M+1)。
实施例9化合物32和33的制备
(a)化合物28和29的制备6-硝基吲哚(1.545g，9.52mmol)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐(2.28g，12.4mmol)和粉状碳酸钾(2.55g，18.5mmol)被置于氩气吹扫的两颈烧瓶中。添加DMF(20mL，Aldrich suresealTM)，混合物在油浴中加热到65℃持续46小时。添加另外量的2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐(0.3eq)并继续加热另外1小时。溶液冷却到室温，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层，水相用乙酸乙酯(2×50mL)提取，合并有机提取液，用盐水(2×50mL)洗涤，并用1M HCl溶液(20mL，15mL，然后是10mL)提取。合并酸性级分，用1N NaOH碱化，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥。样品经过过滤，浓缩，得到的黄色油状物通过硅胶色谱法(5％2M氨/甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到两种化合物，化合物28(1.087g，4.16mmol，43.7％收率)；1H NMR(CDCl3)δ1.43-1.67(m，1H)，1.71-1.97(m，4H)，2.12-2.32(m，6H)，3.06-3.10(m，1H)，4.24-4.32(m，2H)，6.62-6.63(d，1H)，7.42-7.43(d，1H)，7.66-7.68(d，1H)，8.01-8.04(dd，1H)，8.36-8.37(d，1H)；MS(正离子模式)274.0(M+1)；和重排产物(化合物29，褐色油状物，255mg)；1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.02(dd，1H，J＝1.5，6.6)，7.66(d，1H，J＝6.6)，7.55(d，1H，J＝2.3)，6.62(d，1H，J＝2.3)，4.72-4.65(七重峰，1H)，2.83-2.66(m，4H)，2.46(s，3H)，2.32-2.15(m，5H)，2.03-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)；MS(正离子模式)274.5(M+1)。
对映体的拆分在搅动下，向外消旋化合物28(3.76g，13.76mmol)在无水乙醇(60mL)中的溶液中添加二苯甲酰基-L-酒石酸(2.46g，0.5eq)在无水乙醇(60mL)中的溶液。得到的微浑浊的黄色溶液在1℃冷却24小时。通过真空过滤收集黄色沉淀物，用冷乙醇和乙醚洗涤，在高真空下干燥过夜，得到4.1g的粒状黄色固体。滤液经浓缩，得到残余物。沉淀物和滤液残余物同时如下转化为游离碱粗对映体在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和碳酸氢钠调节pH到8。水相再用乙酸乙酯提取两次，合并的有机相用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩。残余物在高真空下在75℃干燥3小时，然后进一步在室温干燥过夜。两种对映体是褐色油状物；L-对映体，化合物28(-)(2.42g，得自结晶级分，使用L-二苯甲酰基酒石酸)；[αd]20(甲醇)＝-12.950°；和D-对映体，化合物28(+)(滤液残余物，1.229g)，[αd]20(甲醇)＝+25.416°。
L-对映体富集富集的L-对映体(化合物28(-)，2.42g，6.88mmol)溶于乙醇(37mL)，在搅动下，添加二苯甲酰基-L-酒石酸(1.232g，3.44mmol)在乙醇(37mL)中的溶液，得到微浑浊的橙黄色溶液。溶液在室温保持1小时，然后在1℃保持过夜。过滤收集固体，用乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，固体在高真空下在室温干燥3小时，得到2.75g的黄色固体，mp 99-110℃。固体从热乙醇(70mL总体积)重结晶并冷却到室温，然后冷却到1℃持续44小时。过滤收集固体，用冷乙醇洗涤，然后用冷乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到黄色固体(1.55g，mp 99-110℃)。固体在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配，使用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8-9。分离各层，水层用乙酸乙酯提取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥和浓缩，得到褐色油状物。油状物在高真空下在室温干燥过夜，得到化合物28(-)对映体(0.969g)；[αd]20(甲醇)＝-38.64°；1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.47(m，1H)，2.00-1.79(m，4H)，2.24-2.15(m 3H)，2.31(s，3H)，3.13-3.08(m，1H)，4.35-4.19(m，2H)，6.60(d，1H，J＝3.0)，7.41(d，1H，J＝3.2)，7.65(d，1H，J＝8.8)，7.99(dd，1H，J＝8.93，1.91)，8 35(s，1H)。
D-对映体富集以类似于L-对映体富集的方式，使用D-(+)-二苯甲酰基酒石酸制备化合物28(+)，得到0.898g的褐色油状物；[αd]20(甲醇)＝+40.52°；1H NMR(CDCL3)δ8.34(d，1H，J＝1.5)，8.1(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.66(d，1H，J＝8.7)，7.40(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝3)，4.37-4.19(m，2H)，3.12-3.07(m，1H)，2.31(s，3H)，2.28-2.15(m，3H)，2.02-1.70(m，4H)，1.59-1.51(m，1H)。
(b)化合物30的制备外消旋的1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-6-硝基-1H-吲哚(化合物28，727mg，2.66mmol)和氯化锡(II)二水合物(2.017g，10.67mmol)被置于配备有冷凝器和磁力搅拌棒的小烧瓶中。添加无水乙醇(10mL)，溶液在油浴中加热至回流保持24小时，然后冷却到室温。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并转移到分液漏斗中。添加3N氢氧化钠水溶液(50mL)，收集有机级分。用水层除去漏斗中存在的沉淀物。有机相用另外的3N NaOH(20mL)洗涤两次，然后用盐水洗涤两次(2×20mL)。有机相经过硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到黑色油状物，其通过硅胶柱色谱法(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，得到外消旋化合物30(472.3mg，73％收率)为带褐色的油状物；1HNMR(CDCl3)δ1.41-1.59(m，1H)，1.71-1.79(m，3H)，1.86-1.98(m，1H)，2.05-2.16(m，3H)，2.29(s，3H)，3.03-3.06(t，1H)，3.63(bs，2H，-NH2)，4.00-4.08(m，2H)，6.35-6.36(d，1H)，6.54-6.55(d，1H)6.56-6.57(d，1H)，6.90-6.91(d，1H)，7.38-7.40(d，1H)。
化合物30(-)的制备向装有对映体拆分的1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-6-硝基-1H-吲哚(化合物28(-)，969mg，3.545mmol)和磁力搅拌棒的氩气吹扫的烧瓶中添加无水乙醇(75mL)。在搅拌的同时，迅速分份添加炭载钯(10％，283mg，0.266mmol)，使用气球/吸气器体系排空大气并用氢置换。系统被排空3次以确保没有残留的氧气。混合物在室温搅拌3小时。通过吹扫/填充操作用氩气替换氢气，混合物通过硅藻土过滤，固体用无水乙醇(25mL)洗涤。收集用烧瓶被密封并用氩气吹扫，在合成化合物32(-)的后面的反应中使用粗品。
化合物30(+)的制备以类似于从化合物28(-)制备化合物30(-)的方式，使用化合物28(+)(870mg，3.183mmol)制备化合物30(+)。通过硅藻土过滤后，化合物30(+)在乙醇中的粗溶液用于制备光学纯的化合物32(+)。
化合物31的制备以类似于从化合物28制备化合物30的方式，从化合物29(190mg，0.695mmol)合成化合物31。通过硅藻土过滤后，在制备化合物33中直接使用化合物3 1的粗溶液。
(c)外消旋化合物32的制备1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吲哚-6-基胺(化合物30，47.9mg，0.197mmol)溶于在氩气吹扫的小烧瓶中的乙醇(3mL)中。添加噻吩-2-硫代甲亚胺酸苯基酯氢溴酸盐(76.9mg，0.256mmol)，溶液在室温搅拌48小时。蒸发溶剂，产物通过硅胶柱色谱法(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，得到化合物32的游离碱，为黄色油状物(52.5mg，75％收率)。将游离碱溶于甲醇(2mL)，用1M HCl处理，然后蒸发至干，得到化合物32的HCl盐，为带红色(赭红色)的固体(54.8，95.1％收率)；1H NMR(游离碱，CDCl3)δ1.67-1.78(m，1H)，1.93-1.98(m，2H)，2.04-2.19(m，4H)，2.26(s，3H)，3.00-3.05(t，1H)，4.05-4.12(m，2H)，4.86(s，2H)，6.43-6.44(d，1H)，6.76-6.78(d，1H)，6.96(s，1H)，7.02-7.03(d，1H)，7.05-7.07(t，1H)，7.40-7.41(d，2H)，7.52-7.57(d，1H)；MS(正离子模式)353.2(M+1)。
化合物32(-)的制备向装有在无水乙醇(100mL)中的粗的对映体拆分的1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吲哚-6-基胺(化合物30(-)，3.545mmol)的用氩气吹扫的烧瓶中添加磁力搅拌棒，然后添加噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(1.213g，1.2eq)。在室温搅拌24小时后，添加另外的噻吩试剂(0.202g，0.2eq)。在另外的18小时后，反应经浓缩，残余物在乙酸乙酯(100mL)、水(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)之间分配。检测水层发现其pH为8。水层再用乙酸乙酯提取两次，合并的有机物用饱和碳酸氢钠和盐水顺序地洗涤，过滤和浓缩，得到橙褐色油状物(1.56g)。粗产物通过干燥的柱色谱法(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)使用17×100mL等分进行纯化，得到化合物32(-)，为黄色油状物(0.63g)。在氩气下通过将产物溶于无水二氯甲烷(10mL)中并添加1MHCl的醚溶液(5.36mL，3eq)形成HCl盐；1H NMR(游离碱，CDCl3)δ1.50-1.52(m，1H)，1.67-1.82(m，4H)，1.92-1.95(m，1H)，2.07-2.15(m，3H)，2.28(s，3H)，3.06(t，1H)，4.02-4.12(m，2H)，4.87(s，2H)，6.45-6.46(d，1H)，6.78-6.81(d，1H)，6.98(s，1H)，7.04-7.05(d，2H)，7.43-7.45(d，2H)，7.57-7 59(d，1H)；MS(正离子模式)353.5(M+1)。
化合物32(+)的制备以类似于从化合物30(-)制备化合物32(-)的方式，使用化合物30(+)制备化合物32(+)，为黄色油状物(0.715g)，其用过量的1M HCl的醚溶液转化为盐酸盐；1H NMR(游离碱，CDCl3)δ1.49-1.57(m，1H)，1.71-1.82(m，4H)，1.89-1.95(m，1H)，2.07-2.15(m，3H)，2.29(s，3H)，3.04-3.06(t，1H)，4.07-4.15(m，1H)，4.87(s，2H)，6.45-6.46(d，1H)，6.78-6.81(d，1H)，6.98(s，1H)，7.04-7.09(m，2 H)，7.43-7.45(d，2H)，7.57-7.59(d，1H)；MS(正离子模式)353.5(M+1)。
化合物33的制备以类似于从化合物30制备化合物32的方式，使用化合物31制备化合物33的游离碱，为浅粉色固体(107mg，0.304mmol)。通过将粗固体(107mg)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，然后添加1M HCl的醚溶液(3eq.0.91mL)制备盐酸盐。收集立即沉淀的浅绿色/棕灰色固体，用少量二氯甲烷洗涤，在高真空下干燥，得到盐酸盐，为浅褐色固体(92mg，为二盐酸盐)；1H NMR(HCl盐，DMSO-d6)δ11.55(br s，1H)，11.18(br s，1H)，9.74(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.18(m，2H)，7.77-7.70(m，3H)，7.40(3 line m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，6.62(s，1H)，4.94-4.77(m，1H)，3.48-3.17(m，4H)，2.78(s，3H)，2.26-1.95(m，6H)；MS(pos)353.5。
实施例10化合物37的制备
(a)化合物34的制备(6-硝基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(化合物19，3.06g，12.3mmol)溶于THF(60mL，Aldrich Sure SealTM)。溶液在丙酮-干冰浴中在氩气下冷却到-78℃，沿烧瓶壁缓慢添加DIBAL在甲苯中的溶液(18.9mL，2.3eq)。反应在室温搅拌44.5小时，之后褐色溶液用3N氢氧化钠(20mL)猝灭。混合物被转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。摇晃各层并分层，水相用乙酸乙酯(20mL)提取。合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经过硫酸镁干燥，用炭处理、过滤和浓缩，得到带褐色的-黄色固体(2.10g)。粗产物溶于乙酸乙酯，预吸收到硅胶上并通过硅胶柱色谱法(3∶7乙酸乙酯和己烷)纯化，得到化合物34，为黄色固体(1.18g，61％收率)。
(b)化合物35的制备2-(6-硝基-吲哚-1-基)-乙醇(化合物34，1.1791g，5.72mmol)被置于用氩气吹扫的小烧瓶中并溶于无水THF(20mL)。添加三乙基胺(1.6mL，1.5eq)，然后添加甲磺酰氯(0.63mL，1.43eq)。立刻开始形成沉淀物。混合物在氩气下在室温搅拌48小时。反应经浓缩，得到黄色固体。添加DMF(15mL)和哌啶(10mL)，溶液加热到110℃并搅拌21小时。将暗黄色溶液冷却到室温，转移到分液漏斗中，用水(75mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释。水层用乙酸乙酯(3×25mL)提取，合并的有机层用盐水(3×25mL)洗涤。然后有机相用1M盐酸(50mL)处理，得到黄色沉淀物。过滤除去沉淀物，滤液用另外的盐酸(25mL)处理，摇晃后分离各层，水相用10％氢氧化钠溶液处理碱化。浑浊混合物用乙酸乙酯(3×20mL)提取。合并的有机物用盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤和浓缩。产物通过硅胶柱色谱法(2.5％2M NH3在甲醇中/97.5％二氯甲烷)纯化，然后从乙醇重结晶，得到化合物35，为黄色固体(1.029g，66％收率)；1HNMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.98(dd，1H，J＝1.67，8.8)，7.62(d，1H，J＝8.8)，7.44(d，1H，J＝3.3)，7.25(s，1H)，6.56(d，1H，J＝3.0)，4.28(t，2H，J＝6.7)，2.70(t，2H，J＝6.7)，2.43(t，4H，J＝4.9)，1.59-1.55(m，4H)，1.45-1.40(m，2H)。
(c)化合物36的制备6-硝基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚(化合物35，1.029g，3.76mmol)和10％炭载钯(111mg)被置于氩气吹扫的大烧瓶中。添加无水乙醇(20mL)，使用气球/吸气器体系用氢置换大气。混合物在室温搅拌18.5小时。溶液用炭处理，通过硅藻土过滤(2cm垫)并用无水乙醇(30mL)洗涤。烧瓶被密封并用氩气吹扫，在后面的反应中使用粗品。
(d)化合物37的制备向1-(1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基胺(化合物36，3.76mmol)在无水乙醇(50mL)中的粗溶液中添加噻吩-2-硫代甲亚胺酸苯基酯氢溴酸盐(1.185g，1.05eq)。反应在氩气下在环境温度搅拌24小时。添加另外的0.1eq的噻吩试剂，反应搅拌另外24小时。蒸发溶剂，油状物用少量乙醇(＜5mL)稀释，然后用乙醚稀释，得到黄色沉淀物。固体通过过滤被分离，用乙醚洗涤。抽吸干燥沉淀物，然后进一步在高真空下干燥，得到化合物37，为HBr盐(收率983.2mg)。通过将固体溶于水(35mL)中并添加1N氢氧化钠(10mL)获得游离碱。产物被提取到乙酸乙酯(2×30mL)中，合并的有机物经过MgSO4干燥、过滤和浓缩，得到化合物37，为浅黄色固体(708mg)；1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，1H，J＝8.3)，7.43(m，2H)，7.09(m，2H)，6.99(s，1H)，6.79(d，1H，J＝7.6)，6.44(d，1H，J＝3.0)，4.87(br s，2H)，4.20，(t，2H，J＝7.5)，2.71(t，2H，J＝7.6)，2.45(br s，4H)，1.62-1.58(m，6H)1.46-1.40(m，2H)。
实施例11.N-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(carboximidamide)(42)和N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(43)的制备
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(39)在室温下，5-硝基吲哚(38)(0.5g，3.083mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用吡咯烷(0.77mL，9.250mmol)、N-甲基-4-哌啶酮(0.75mL，6.167mmol)处理。得到的溶液回流2天。反应回温到室温，滤出固体，用乙醇(2×5mL)洗涤，干燥，得到化合物(39)(0.591g，75％)。固体在215℃分解；1HNMR(DMSO-d6)δ 2.29(s，3H)，2.50-2.59(m，4H)，3.06-3.08(m，2H)，6.17(brs，1H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.66(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，8.68(d，1H，J＝2.1Hz)，11.86(brs，1H)。
N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-噻吩-2-甲脒(40)和N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-噻吩-2-甲脒(41)在室温下，化合物39(0.4g，1.554mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液用Ra-Ni(0.1g)处理，然后用水合肼(0.48mL，15.546mmol)处理，得到的溶液在65℃搅拌3小时。反应回温到室温，通过硅藻土滤床滤出固体，用甲醇∶CH2Cl2(1∶1，2×10mL)洗涤。蒸发合并的有机层，粗品通过柱色谱法(2MNH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，得到游离的胺(0.35g，定量)，为泡沫。在室温下，胺(0.18g，0.791mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.45g，1.583mmol)处理，混合物搅拌24小时。蒸发溶剂，产物用乙醚(100mL)形成沉淀物。固体溶于饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(50mL，1∶1)，分离有机层，水层用CH2Cl2(2×30mL)提取。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95至1∶9)纯化，得到化合物40(0.165g，62％)和41(0.02g，8％)。化合物40固体，mp 203-205℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 2.26(s，3H)，2.50-2.56(m，4H)，3.00-3.02(m，2H)，6.04(s，1H)，6.23(brs，1H)，6.66(dd，1H，J＝1.2，8.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝3.9，5.1Hz)，7.21(s，1H)，7.31(dd，2H，J＝2.4，5.4Hz)，7.59(d，1H，J＝4.2Hz)，7.71(d，1H，J＝3.6Hz)，10.93(s，1H)；ESI-MS m/z(％)337(M+，100)；化合物41固体，mp 148-150℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.62-1.79(m，2H)，1.90-1.94(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.23(s，3H)，2.63-2.72(m，1H)，2.86-2.89(m，2H)，6.28(brs，1H)，6.63(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，6.98(s，1H)，7.02(d，1H，J＝2.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝3.9，5.1Hz)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝5.1Hz)，7.71(d，1H，J＝3.6Hz)，10.60(s，1H)；ESI-MSm/z(％)339(M+，100)。

N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-噻吩-2-甲脒的二盐酸(42)化合物40(0.155g，0.460mmol)在乙醇(5mL)中的溶液用1N HCl的乙醚溶液(1.5mL)在室温下处理并搅拌1小时。产物从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物42(0.13g，69％)，为固体。mp 215-218℃。
N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-噻吩-2-甲脒的二盐酸盐(43)化合物41(0.015g，0.044mmol)在乙醇(3mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(0.13mL)在室温下处理并搅拌1小时。产物从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物43(0.012g，67％)，为泡沫。
实施例12. N-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺(46)和N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺(47)
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(39)实验细节参见实施例11。
N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-呋喃-2-甲脒(44)和N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1 H-吲哚-5-基]-呋喃-2-甲脒(45)在室温下，化合物39(0.4g，1.554mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液用Ra-Ni(0.1g)处理，然后用水合肼(0.48mL，15.546mmol)处理，得到的溶液在65℃搅拌3小时。反应回温到室温，通过硅藻土滤床滤出固体，用甲醇∶CH2Cl2(1∶1，2×10mL)洗涤。蒸发合并的有机层，粗品通过柱色谱法(2MNH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得游离的胺(0.35g，定量)，为固体。胺(0.17g，0.747mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液用呋喃-2-硫代甲亚胺酸苄基酯氢溴酸盐(0.44g，1.495mmol)在室温下处理并搅拌24小时。蒸发溶剂，产物用乙醚(100mL)形成沉淀物。将固体溶于饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(50mL，1∶1)。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×30mL)提取。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95至1∶9)纯化，获得化合物44(0.16g，67％)和45(0.02g，8％)。化合物44固体，mp 161-163℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.50-2.57(m，4H)，3.03-3.05(m，2H)，6.04(s，1H)，6.63(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(s，1H)，7.31-7.34(m，3H)，7.82(s，1H)，10.99(s，1H)；ESI-MS m/z(％)321(M+，100)。化合物45固体，mp 85-87℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.90(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)，2.40-2.60(m，5H)，2.81-2.88(m，1H)，3.12-3.15(m，2H)，6.81(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(s，1H)，741-7.47(m，3H)，7.58(brs，1H)，8.09(s，1H)，11.01(s，1H)；ESI-MS m/z(％)323(M+，100)。

N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-呋喃-2-甲脒的二盐酸盐(46)化合物44(0.145g，0.452mmol)在乙醇(5mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(1.35mL)在室温下处理并搅拌1小时。产物从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物46(0.135g，76％)，为固体。mp 212-215℃。
N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-呋喃-2-甲脒的二盐酸盐(47)化合物45(0.015g，0.046mmol)在乙醇(2mL)中的溶液用1N HCl的乙醚溶液(0.14mL)在室温下处理并搅拌1小时。产物从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物47(0.01g，56％)，为泡沫。
实施例13. N-((3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(51)
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈(49) 向配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的圆底烧瓶中，该烧瓶含有5-氰基吲哚(48)(250mg，1.76mmol)溶于无水乙醇(10mL)中的橙色溶液，添加1-甲基-4-哌啶酮(0.43mL，3.50mmol)和吡咯烷(0.44mL，5.27mmol)。反应容器配备冷凝器并转移到预热到80℃的油浴中。反应在该温度搅拌44小时。当起始原料无剩余时(TLC 5％2M NH3在甲醇中/95％CH2Cl2)，将反应冷却到室温，然后在冷藏箱中进一步冷却。当无沉淀物形成时，反应经减压浓缩，得到橙色油状物。油状物再次溶于乙醇(20mL)，减压除去溶剂。该操作再重复一次，然后最终的残余物用乙醇处理并在冷藏箱中放置2小时。真空过滤收集形成的沉淀物并用己烷洗涤(205mg的浅黄色固体，化合物49，48.7％)1H NMR(DMSO)δ11.90(br s，NH)，8.51(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77-7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68-7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.41(s，1H)，3.53(s，2H)，3.27-3.26(d，J＝2.4Hz，2H)，2.79-2.77(d，J＝4.5Hz，2H)，2.72-2.71(d，J＝1.5Hz，3H)。
(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(50) 向配备有冷凝器和磁力搅拌棒的用氩气吹扫的圆底烧瓶中，该烧瓶含有49(105mg，0.442mmol)，添加氢化锂铝(34mg，0.896mmol)，然后添加无水THF(5mL)。产生少量气体。不再冒泡后，反应被转移到加热到75℃的油浴中。反应在该温度搅拌18小时。然后反应冷却到室温。反应用水(0.1mL)、3N NaOH(0.1mL)和水(0.3mL)顺序地猝灭，然后通过硅藻土短柱过滤。短柱用THF洗涤，滤液经浓缩，得到黄色油状物，化合物50(106mg，99％)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(br s，NH)，7.74(s，1H)，7.32-7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.77(s，2H)，3.29(s，2H)，3.06-3.05(d，J＝2.7Hz，2H)，2.57-2.56(d，J＝4.5Hz，2H)，2.51-2.50(d，J＝1.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.75(br s，2NH)。
N-((3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(51) 装有化合物50(58mg，2.55mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(145mg，5.08mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液的配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的20mL反应小瓶在室温搅拌41小时。当所有的起始原料已反应时(20％2M NH3在甲醇中/80％CH2Cl2)，反应减压浓缩至干。残余物在乙酸乙酯(10mL)和3N NaOH(10mL)之间分配，然后被转移到分液漏斗中。水相再用乙酸乙酯(2×10mL)提取两次。合并的有机物用盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤和浓缩，得到浅黄色固体(35mg)。产物被吸收到硅胶上并通过柱色谱法(25-50％2M NH3在甲醇中/CH2Cl2)纯化，得到浅黄色固体(23mg)。将产物承载在甲醇中并用1M HCl的乙醚溶液处理。反应搅拌25分钟，然后减压浓缩至干。残余物承载在乙醇(3mL)中并用乙醚(35mL)稀释，得到沉淀物，过滤收集沉淀物。沉淀物用乙醚(2×10mL)洗涤和在高真空下干燥。收率17mg的浅黄色固体，化合物51(21％)。1H NMR(游离碱，在DMSO-d6中)δ11.04(br s，NH)，7.86(s，1H)，7.68-7.67(d，J＝3.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.36-7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.15-7.14(d，J＝1.2，1H)，7.13-7.11(t，J＝4.2，1H)，6.13(s，1H)，4.47(s，2H)，3.31(s，2H)，3.05-3.04(d，J＝2.7Hz，2H)，2.58-2.56(d，J＝4.5Hz，2H)，2.29(s，3H)；ESI-MS m/z(％)351(M+，100)。
实施例14. N-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(56)
3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N--二甲基丙酰胺(53) 向配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的250mL圆底烧瓶中，该烧瓶装有5-溴-吲哚-3-丙酸(52)(3.00g，11.19mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.36g，12.31mmol)、1-羟基苯并三唑(1.51g，11.17mmol)和二甲基胺盐酸盐(912mg，11.19mmol)在DMF(20mL)中的黄色溶液，添加三乙胺(4.7mL，25.83mmol)，形成沉淀物。通过TLC(1∶1乙酸乙酯，己烷)监控反应。在2小时后除去氩气吹针，添加另外的二甲胺盐酸盐(0.3eq)。在总共20小时后，TLC显示起始物质完全耗尽。反应用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释。反应被转移到分液漏斗中，产物被提取到有机层中。有机层再次用水(20mL)提取以除去DMF，然后用2 N NaOH(20mL)和盐水(15mL)提取。黄色有机层用硫酸镁干燥、过滤和浓缩，得到粉白色固体。产物通过硅胶柱色谱法(9∶1乙酸乙酯/己烷)纯化。收率1.407g纯的化合物53，1H NMR(DMSO)δ 11.00(br s，NH)，7.68-7.67(d，1H，J＝1.5)，7.31-7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72-7.14(td，2H，J＝1.8，8.4Hz)，2.93-2.81(m，8H)，2.64-2.59(t，J＝7.5Hz，2H)。
3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙烷-1-胺(54) 向装有53(1.283g，4.35mmol)的配备有冷凝器和磁力搅拌棒的用氩气吹扫的250mL圆底烧瓶中添加氢化锂铝(412mg，10.86mmol)。添加无水四氢呋喃(15mL)，有气体生成。将烧瓶置于油浴中并加热到65℃并在氩气下搅拌16小时。反应冷却到室温，用水(1.1mL)、3N氢氧化钠(1.7mL)和水(3.3mL)顺序地猝灭。混合物经过滤以除去白色固体，浅黄色滤液经浓缩，得到浅黄色油状物。在高真空下干燥得到浅黄色固体，化合物54。收率1.193g的浅黄色固体(97.5％)。1H NMR(DMSO)δ7.65-7.64(d，1H，J＝1.5)，7.30-7.27(d，1H，J＝8.7Hz)，7.167(s，1H)，7.14-7.09(q，1H，J＝6.9，8.4Hz)，2.67-2.62(t，J＝7.5，2H)，2.25-2.20(t，J＝7.5Hz，2H)，2.12(s，8H)。
3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-胺(55) 向装有54(324mg，1.15mmol)的配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小瓶中中用套管添加Pd2(dba)3(53mg，0.058mmol)和三叔丁基膦(0.34mL，10％，0.11mmol)在无水THF(8mL)中的溶液。烧瓶被配备冷凝器并添加1M的六甲基二硅烷锂的THF溶液(3.45mL，3.45mmol)。反应置于金属加热箱中并加热至回流。反应在该温度搅拌16小时。TLC(10％2M氨在甲醇中，90％二氯甲烷)显示所有的起始原料已经反应。反应冷却到室温，用1M盐酸水溶液(15mL)猝灭。酸性反应用乙酸乙酯(3×10mL)提取。水相用3N氢氧化钠(8mL)碱化并分配进入乙酸乙酯(3×10mL)。有机相用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥并用炭处理。通过硅藻土过滤、浓缩和进一步高真空干燥，得到暗黄色油状物。使用硅胶柱色谱法(5-10％2M氨在甲醇中，95-90％二氯甲烷)纯化产物，收率162mg的褐色油状物，化合物55(65％)。1H NMR(CDC13)δ7.76(br s，NH)，7.17-7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92-6.90(dd，2H，J＝2.1，4.5Hz)，6.67-6.64(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，2.73-2.68(t，J＝7.5，2H)，2.41-2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(s，8H)。
N-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(56) 向装有55(340mg，1.56mmol)的用氩气吹扫的圆底烧瓶中添加噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(669mg，2.35mmol)。将两种物质悬浮在无水乙醇(10mL)中，并在室温搅拌16小时。TLC(10％2M氨在甲醇中，90％二氯甲烷)显示所有的胺已经反应。反应用乙醚(80mL)稀释，真空过滤收集疏松的黄色沉淀物。沉淀物用乙醚洗涤(50mL)，在烧结漏斗上变成油状物。使用乙醇洗涤产物通过过滤器进入圆底烧瓶(50mL)中。烧瓶配备搅拌棒并添加DOWEX-66(5.5g)，反应搅拌2小时。反应经过滤，滤液经浓缩，得到黄色泡沫。产物通过硅胶柱色谱法(5-10％2M氨在甲醇中，95-90％二氯甲烷)纯化，得到黄色油状物。油状物承载在甲醇(5mL)中并在添加1M盐酸的乙醚溶液(3mL)期间进行搅拌。在搅拌2小时后，反应在旋转蒸发器上经浓缩。得到的黄色泡沫进一步在高真空生产线上干燥。收率347mg的黄色泡沫，化合物56，1H NMR(DMSO)δ11.44(br s，1H)，11.26(s，1H)，10.62(bs，1H)，9.66(bs，1H)，8.61(bs，1H)，8.18-8.17(d，2H，J＝4.2Hz)，7.65(s，1H)，7.54-7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41-7.36(q，2H，J＝4.5Hz)，7.13-7.09(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，3.10-3.04(t，J＝7.5，2H)，2.79-2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(s，6H)，2.05(m，2H).ESI-MS m/z(％)327(M+，100)。
实施例15. N-((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(59)的制备。

3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲腈(57) [2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲胺(16)(500.0mg，1.872mmol)(美国专利5,998,438)置于配备有搅拌棒的用氩气吹扫的烘箱干燥的烧瓶中。顺序地添加氰化锌(395.0mg，3.368mmol，1.8当量)；锌粉(14.7mg.0.225mmol，0.12当量)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(42.9mg，0.0468mmol，0.025当量)，然后添加无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。添加三叔丁基膦在己烷中的溶液(10wt％，189.0mg，280μl，0.05当量)，混合物在室温搅拌15分钟，然后在油浴中在60℃加热30分钟。在冷却到室温后，将混合物转移到分液漏斗中，用蒸馏水(15mL)稀释。水相用乙酸乙酯(3×30mL)提取。合并的有机提取液经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(10％2M NH3在甲醇中/90％二氯甲烷)纯化，得到3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲腈(57)，为黄色残余物(150mg，37.6％收率)。1H NMR(DMSO)δ2.21(s，6H)，2.54(m，2H)，2.84(t，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.49(d，1H)，8.07(s，1H)，11.38(br s，1H)。
2-(5-(氨基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙胺(58) 氢化锂铝(40.0mg，1.055mmol，1.5当量)置于配备有搅拌棒和冷凝器的用氩气吹扫的烘箱干燥的烧瓶中。添加无水乙醚(5mL)并开始搅拌。在单独的干燥烧瓶中，将3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-甲腈(57)(150.0mg，0.703mmol，1.0当量)溶于无水乙醚(5mL)和无水四氢呋喃(5mL)的混合物中，将该溶液滴加到氢化锂铝的溶液中，得到的混合物加热至回流。在30分钟后，反应冷却到室温，用蒸馏水(50μL)、3N氢氧化钠水溶液(75μL)和蒸馏水(150μL)顺序地猝灭。溶液经过滤和浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(10-15-20％2M NH3在甲醇中/90-85-80％二氯甲烷)纯化，得到2-(5-(氨基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙胺(58)，为浅黄色残余物(73mg，47.8％收率)。1H NMR(DMSO)δ2.21(s，6H)，2.53(m，2H)，2.78(t，2H)，3.79(s，2H)，7.02-7.05(d，1H)，7.09(s，1H)，7.24(d，1H)，7.44(s，1H)，10.66(br s，1H).MS218(M+1)，201(M+1-NH3)。
N-((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(59)[2-(5-氨基甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(58)(70mg，0.322mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(160.7mg，0.564mmol，1.75当量)溶于在氩气吹扫的小烧瓶中的无水乙醇(5mL)中。反应在氩气下在环境温度搅拌20小时，此时除去溶剂。粗残余物溶于水(10mL)并转移到分液漏斗中，通过添加1N氢氧化钠水溶液碱化(pH 9-10)，混合物用乙酸乙酯(3×20mL)提取。合并的有机提取液用蒸馏水、盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩，得到粗的游离碱。残余物通过硅胶柱色谱法(10-25％2M NH3在甲醇中/90-75％二氯甲烷)纯化，得到的游离碱为无色的/白色残余物(36mg，34.3％收率)。游离碱溶于甲醇(5mL)，添加1M HCl的乙醚溶液(3当量)，除去溶剂，油状物在高真空下干燥，得到N-((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(59)，为二盐酸盐。1H NMR(游离碱，DMSO-d6)δ2.21(s，6H)，2.53(m，2H)，2.79(t，2H)，4.39(s，2H)，7.06-7.10(m，3H)，7.26(d，1H)，7.51(s，1H)，7.52(m，1H)，7.60(d，1H)，10.65(br s，1H). MS327(M+1)。
实施例16. N-(3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(62).
3-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(60) 5-硝基吲哚(38)(0.5g，3.083mmol)在无水乙醇(15mL)中的溶液用吡咯烷(0.65mL，9.250mmol)、N-乙基-4-哌啶酮(0.8mL，6.167mmol)在室温下处理，得到的溶液回流3天。反应回温到室温并蒸发溶剂。粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化并用乙醚(3×10mL)洗涤，获得化合物60(0.35g，42％)，为固体。mp 188-190℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.07(t，3H，J＝7.2Hz)，2.41-2.50(m，4H)，2.63(t，2H，J＝5.1Hz)，3.10-3.15(m，2H)，6.18(s，1H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.65(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，8.69(d，1H，J＝2.1Hz)，11.86(s，1H)；ESI-MS m/z(％)272(M+，100)。
N-(3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(61) 3-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(60)(0.1g，0.368mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用10％Pd-C(0.02g)处理，用氢气吹扫并在氢气氛下(球压)搅拌4小时。使用硅藻土滤床滤出固体，用无水乙醇(2×5mL)洗涤。合并的乙醇层用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.21g，0.737mmol)处理和在室温下搅拌24小时，蒸发溶剂，产物用乙醚(100mL)形成沉淀物。固体经过滤并溶于饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(50mL，1∶1)。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×20mL)提取。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得N-(3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(61)(0.085g，66％)，为固体。mp 150-152℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.01(t，3H，J＝6.9Hz)，1.59-1.75(m，2H)，1.90-2.05(m，4H)，2.35(q，2H)，2.65-2.73(m，1H)，2.94-2.97(m，2H)，6.23(brs，1H)，6.62(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，6.97(s，1H)，7.02(d，1H，J＝2.1Hz)，7.09(t，1H，J＝4.2Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58(d，1H，J＝5.4Hz)，7.70(d，1H，J＝3.6Hz)，10.59(s，1H)；ESI-MS m/z(％)353(M+，100)。
N-(3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺的二盐酸盐(62)N-(3-(1-乙基哌啶-4-基)-1 H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(61)(0.07g，0.198mmol)在乙醇(2mL)中的溶液用1 N HCl的醚溶液(0.59mL，0.595mmol)在室温下处理。搅拌15分钟后蒸发溶剂。粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物62(0.067g，80％)，为固体。mp 254-256℃。
实施例17.N-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰基(carbamothioyl))苯甲酰胺(64).
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(39)实验细节的讨论参见实施例11。
N-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(63)，在室温下，化合物3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(39)(1.0g，3.886mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液用阮内镍(0.3g)处理，然后用水合肼(1.21mL，38.866mmol)处理，得到的溶液在65℃搅拌2小时。反应回温到室温，混合物通过硅藻土滤床过滤以除去固体。硅藻土滤床用甲醇(2×10mL)洗涤。合并的有机级分蒸发，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得游离的胺3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-胺(0.78 g，88％)，为固体。胺(0.78g，3.431mmol)在丙酮(20mL)中的溶液用苯甲酰基异硫氰酸酯(0.53mL，3.946mmol)在室温下处理，得到的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，粗产物通过柱色谱法(2M氨在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物63(1.23g，92％)，为固体。mp 182-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.50-2.58(m，4H)，3.00-3.10(m，2H)，6.09(s，1H)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.40(d，1H，J＝8.7Hz)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.54(t，2H，J＝7.5Hz)，7.66(t，1H，J＝7.2Hz)，7.99(d，2H，J＝7.5Hz)，8.15(s，1H)，11.24(s，1H)，11.48(s，1H)，12.58(s，1H)；ESI-MS m/z(％)391(M+，76)，289(74)，348(100)。
N-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺的盐酸盐(64)化合物63(0.08g，0.204mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(0.6mL，0.614mmol)在室温下处理，搅拌15分钟后真空蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物64(0.075g，80％)，为固体。mp 197-199℃。
实施例18. 3-( 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰亚胺酸乙酯(carbamimidothioate)(67)的制备
N-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(63)合成在实施例17中描述。
1-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)硫脲(65)化合物63(1.12g，2.868mmol)在THF(20mL)中的溶液用2 N NaOH(3.1mL，6.309mmol)在室温下处理，得到的溶液回流5小时。反应回温到室温，蒸发溶剂。粗品用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。沉淀的固体经过滤，用水(10mL)、EtOAc(10mL)和乙醚(2×10mL)洗涤，并真空干燥，获得化合物65(0.65g，79％)。mp 209-211℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.27(s，3H)，2.50-2.56(m，4H)，3.00-3.08(m，2H)，6.05(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.40(m，3H)，7.67(s，1H)，9.51(s，1H)，11.15(s，1H)；ESI-MSm/z(％)287(M+，71)，249(46)，244(100)。
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰亚胺酸乙酯(66)化合物65(0.2g，0.698mmol)在丙酮(10mL)中的溶液用碘乙烷(0.33mL，4.189mmol)在室温下处理，得到的溶液回流4小时。反应回温到室温并蒸发溶剂。粗品用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释，化合物被提取到CH2Cl2(3×20mL)中，合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物66(0.055g，25％)，为固体。mp 77-79℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.20-1.30(m，3H)，2.28(s，3H)，2.50-2.57(m，4H)，2.90-2.96(m，2H)，3.02-3.06(m，2H)，5.98-6.04(m，2H)，6.60-6.63(m，1H)，7.17-7.35(m，4H)，10.90(s，1H)；ESI-MS m/z(％)315(M+，66)，311(78)，249(100)。
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰亚胺酸乙酯的二盐酸盐(67)化合物66(0.05g，0.159mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(0.47mL，0.477mmol)在室温下处理。搅拌15分钟后真空蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物67(0.04g，66％)，为固体。mp 190-192℃。
实施例19. N-(3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(70)
(4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(苯基)甲酮(68) 5-硝基吲哚(38)(0.5g，3.083mmol)在无水乙醇(15mL)中的溶液用吡咯烷(0.77mL，9.250mmol)、1-苯甲酰基-4-哌啶酮(1.0g，4.933mmol)在室温下处理，得到的溶液回流3天。反应冷却到室温，滤出固体。产物用冷乙醇(2×10mL)洗涤和真空干燥，获得化合物68(1.05g，98％)，为固体。mp 280-2 82℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.55-2.61(m，2H)，3.54-3.58(m，1H)，3.86-3.90(m，1H)，4.15-4.34(m，2H)，6.14-6.30(m，1H)，7.39-7.55(m，5H)，7.67(d，1H，J＝9.6Hz)，7.72(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.70-8.78(m，1H)，11.94(s，1H)；ESI-MS m/z(％)348(M+，100)，276(83)，244(40)。
N-(3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺的二盐酸盐(70)化合物1(0.2g，0.575mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用Pd-C(0.02g)处理，用氢气吹扫并在氢气氛下(球压)搅拌过夜(14h)。反应混合物通过硅藻土滤床过滤，用无水乙醇(2×5mL)洗涤。合并的乙醇层用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.32g，1.157mmol)处理，得到的混合物在室温搅拌24小时。蒸发溶剂，产物用乙醚(50mL)形成沉淀物，固体在饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(40mL，1∶1)之间分配。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×20mL)提取。合并的CH2Cl2层用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品为产物，其通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物69(0.07g，28％)，为游离碱。固体，mp 135-137℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.57-1.65(m，2H)，1.89-2.06(m，2H)，2.92-3.08(m，2H)，3.18-3.25(m，1H)，3.64-3.69(m，1H)，4.58-4.64(m，1H)，6.22(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.01-7.10(m，3H)，7.27(d，1H，J＝8.4 Hz)，7.40-7.45(m，6H)，7.58(d，1H，J＝4.8Hz)，7.70(d，1H，J＝3.6Hz)，10.65(s，1H)；ESI-MS m/z(％)429(M+，100)，412(46)，化合物69(0.06g，0.140mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(0.42 mL，0.420mmol)处理，在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物70(0.053g，76％)，为固体。mp 180-183℃。
实施例20.N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(73)
3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(71) 5-硝基吲哚(38)(1.0g，6.167mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液用吡咯烷(1.54mL，18.501mmol)、N-苄基-4-哌啶酮(2.2mL，12.3mmol)在室温下处理，得到的溶液回流4天。反应回温到室温并蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物71(0.925g，45％)，为固体。mp 168-170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.51-2.55(m，2H)，2.66(t，2H，J＝5.4Hz)，3.12-3.18(m，2H)，3-60(s，2H)，6-17(s，1H)，7.23-7.38(m，5H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.65(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，8.68(d，1H，J＝2.1Hz)，11.87(s，1H)；ESI-MS m/z(％)334(M+，100)。
N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺的二盐酸盐(73)化合物71(0.3g，0.899mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液用Pd-C(0.03g)、HCO2NH4(0.28g，4.499mmol)在室温下处理，得到的溶液回流24小时。反应回温到室温，通过硅藻土滤床过滤，用甲醇(2×15mL)洗涤。合并的甲醇层蒸发，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得胺中间体。
胺在无水乙醇(10mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.51g，1.799mmol)处理，得到的混合物在室温搅拌24小时。蒸发溶剂，产物用乙醚(50mL)形成沉淀物。固体溶于饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(40mL，1∶1)。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×20mL)提取。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物72(0.04g，14％)，为固体。mp 112-115℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 6.39(brs，1H)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝3.6，4.9Hz)，7.41-7.44(m，2H)，7.61(d，1H，J＝4.8Hz)，7.68(d，2H，J＝6.3Hz)，7.74(d，1H，J＝2.7Hz)，7.96(d，1H，J＝2.7Hz)，8.49(d，2H，J＝6.0Hz)，11.53(s，1H)；ESI-MS m/z(％)319(M+，100)，化合物72的游离碱(0.035g，0.109mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用1N HCl的乙醚溶液(0.32mL，0.329mmol)处理，并在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物73(0.031g，72％)，为二盐酸盐固体，mp 183-185℃。
实施例213-( 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫状甲酰亚胺酸甲酯(75)
1-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-引哚-5-基)硫脲(64)实验细节参见实施例17。
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰亚胺酸甲酯(74)化合物64(0.2g，0.698mmol)在丙酮(10mL)中的溶液用碘甲烷(0.26mL，4.189mmol)在室温下处理，得到的溶液回流过夜(14小时)。反应回温到室温并蒸发溶剂。粗品用饱和NaHCO3溶液(10mL)稀释，化合物被提取到CH2Cl2(2×20mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物74(0.04g，19％)，为固体。mp260-162℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.29(s，3H)，2.33(s，3H)，2.50-2.59(m，4H)，3.06(brs，2H)，6.01(s，1H)，6.64(brs，1H)，7.22-7.30(m，3H)，10.91(s，1H)；ESI-MS m/z(％)301(M+，36)，285(55)，258(66)，242(100)。
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰亚胺酸甲酯的二盐酸盐(75)化合物74(0.035g，0.116mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(0.34mL，0.349mmol)在室温下处理。搅拌15分钟后真空蒸发溶剂并干燥，获得化合物75(0.03g，70％)，为半固体。
实施例22. N-(3-(1-(亚氨基(噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(77)
3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(71)实验细节参见实施例20。
N-(3-(1-(亚氨基(噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(76)化合物71(0.17g，0.509mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用Pd-C(0.02g)处理，用氢气吹扫并在氢气氛下(球压)搅拌过夜(14小时)。反应混合物通过硅藻土滤床过滤，用无水乙醇(2×5mL)洗涤。合并的乙醇层用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.32g，1.019mmol)处理，得到的混合物在室温搅拌24小时。蒸发溶剂，产物用乙醚(50mL)形成沉淀物。将固体溶于饱和NaHCO3溶液和CH2Cl2(40mL，1∶1)的混合物中。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×20mL)提取。合并的CH2Cl2层用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗产物通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物77(0.06g，27％)，为固体。mp 115-117℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.77(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)，3.04-3.16(m，3H)，3.97-4.01(m，2H)，6.23(brs，1H)，6.64(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，7.03(s，1H)，7.07-7.10(m，2H)，7.17(t，1H，J＝3.9Hz)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43(d，1H，J＝3.9Hz)，7.58(d，1H，J＝4.5Hz)，7.7 1(d，1H，J＝3.6Hz)，7.78(d，1H，J＝4.5Hz)，10.65(s，1H)；ESI-MSm/z(％)434(M+，47)，325(100)，242(34)。
N-(3-(1-(亚氨基(噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺的二盐酸盐(77)化合物76(0.055g，0.115mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(0.34mL，0.345mmol)处理，在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物77(0.051g，80％)，为固体。mp 123-125℃。
实施例23. N-(3-(4-(甲基氨基)环己基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(84)
5-硝基-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚(78)5-硝基吲哚(38)(0.2g，1.233mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液用KOH(0.56g)在室温下处理。在搅拌10分钟后，添加1，4-环己烷二酮一亚乙基缩酮(0.48g，3.083mmol)，得到的溶液回流36小时。反应回温到室温并蒸发溶剂。粗产物用水(25mL)稀释，产物被提取到乙酸乙酯(2×25mL)中。合并的乙酸乙酯层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过急骤柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，获得化合物78(0.25g，68％)，为固体。mp175-177℃；1H NMR(CDCl3)δ1.91(t，2H，J＝6.6Hz)，2.49(brs，2H)，2.49-2.66(m，2H)，3.96-4.00(m，4H)，6.12(t，1H，J＝3.9Hz)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.32(d，1H，J＝8.7Hz)，8.05(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，8.36(brs，1H)，8.78(d，1H，J＝2.1Hz)；ESI-MS m/z(％)301(M+，100)。
4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯酮(79)化合物78(0.1g，0.332mmol)在丙酮(5mL)中的溶液用10％HCl水溶液(5mL)在室温下处理并搅拌6小时。蒸发丙酮，粗品用NH4OH溶液(20mL)碱化。产物被提取到CH2Cl2(2×20mL)中，用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发CH2Cl2层获得化合物79(0.075g，88％)，为固体。mp 210-212℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.59(t，2H，J＝6.9Hz)，2.90(t，2H，J＝6.6Hz)，3.11-3.12(m，2H)，6.24(t，1 H，J＝3.6Hz)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz)，7.76(d，1H，J＝2.1Hz)，8.03(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.1Hz)，11.95(s，1H)；ESI-MS m/z(％)257(M+，100)。
N-甲基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯胺(80)化合物79(0.07g，0.273mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液用AcOH(0.015mL，0.273mmol)、甲基胺盐酸盐(0.018g，0.273mmol)、NaBH(OAC)3(0.086g，0.409mmol)在室温下处理并搅拌过夜(14小时)。反应用2 N NaOH(25mL)碱化，产物被提取到乙酸乙酯(2×20mL)中。合并的乙酸乙酯层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得化合物80(0.074g，定量)，为固体。mp208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.44-1.53(m，1H)，1.97-2.01(m，2H)，2.35(s，3H)，2.40-2.57(m，3H)，2.60-2.70(m，1H)，6.13(brs，1H)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz)，7.63(s，1H)，8.00(d，1H，J＝7.5Hz)，8.67(s，1H)，11,85(brs，1H)；ESI-MS m/z(％)272(M+，100). 甲基(4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(81)在室温下，化合物80(0.1g，0.368mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(3mL)中的溶液用Et3N(0.1mL，0.737mmol)处理，然后用(Boc)2O(0.084g，0.387mmol)处理，得到的溶液搅拌过夜(16小时)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(EtOAc∶己烷，1∶1)纯化，获得化合物81(0.135g，定量)，为固体。mp 224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.42(s，9H)，1.81-1.87(m，2H)，2.29-2.45(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.74(s，3H)，4.10-4.16(m，1H)，6.17(brs，1H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.66(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝2.4，9.0Hz)，8.68(d，1H，J＝2.1Hz)，11.87(s，1H)；ESI-MS m/z(％)394(M.Na+，100)，316(44)，272(82)。
4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(82)化合物81(0.5g，1.364mmol)在2 M NH3的甲醇溶液(20mL)中的溶液用Pd-C(0.05g)处理并用氢气吹扫。反应在室温在氢气氛下(球压)搅拌过夜(16小时)。溶液使用硅藻土滤床过滤，用CH2Cl2∶甲醇(1∶1，3×20mL)洗涤。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(EtOAc∶己烷，1∶1)纯化，获得化合物82(0.46g，定量)，为固体，为1∶2比率的非对映体。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.38，1.41(2s，9H)，1.46-1.84(m，6H)，2.02-2.17(m，2H)，2.53-2.57(m，1H)，2.60-2.72(2s，3H)，3.82-3.85(m，1H)，4.41(brs，2H)，6.42-6.50(m，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.85-6.87，6.99-7.06(2m，2H)，10.23，10.28(2s，1H)；ESI-MSm/z(％)366(M.Na+，8)，344(MH+，10)，288(100)。
甲基(4-(5-(噻吩-2-甲亚胺酰胺基(carboximidamido))-1H-吲哚-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(83)化合物82(0.44g，1.281mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.73g，2.562mmol)在室温下处理并搅拌24小时。蒸发溶剂，产物用乙醚(100mL)形成沉淀物。将固体溶于饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(50mL，1∶1)。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×25mL)提取。合并的CH2Cl2层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物83(0.425g，73％)，为泡沫，为1∶2比率的非对映体。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.38-1.56(m，11H)，1.64-1.82(m，4H)，2.06-2.18(m，2H)，2.62-2.70(m，4H)，3.80-3.90(m，1H)，6.27(brs，1H)，6.62-6.66(m，1H)，6.95-7.11(m，3H)，7.22-7.29(m，1H)，7.59(d，1H，J＝5.1Hz)，7.71(d，1H，J＝3.6Hz)，10.59，10.63(2s，1H)；ESI-MS m/z(％)453(MH+，100)。
N-(3-(4-(甲基氨基)环己基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺的二盐酸盐(84)化合物83(0.2g，0.441mmol)用1 N HCl溶液在室温下处理，得到的溶液回流2小时。反应回温到室温，过滤，用水(5mL)洗涤。蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物84(0.175g，94％)，为固体，为1∶2比率的非对映体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.56(m，2H)，1.81-2.16(m，6H)，2.50(s，3H)，2.75-2.80(m，1H)，3.00-3.05(m，1H)，7.08(d，1H，J＝8.1Hz)，7 24-7.40(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.7Hz)，7.70-7.72(m，1H)，8.15-8.19(m，2H)，8.58(brs，1H)，9.19(brs，2H)，9.65(brs，1H)，11.21，11.26(2s，1H)，11.43(s，1H)；ESI-MS m/z(％)353(MH+，对于游离碱，100)322(85)；C20H25N4S的ESI-HRMS值(MH+，对于游离碱)计算值353.1808；测量值353.1794。
实施例24.N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(88)
4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(85)在室温下，5-硝基吲哚(38)(2.0g，12.334mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液用吡咯烷(3.08mL，37.002mmol)处理，然后用N-Boc-4-哌啶酮(4.91g，24.668mmol)处理，得到的溶液回流3天。反应回温到室温，蒸发溶剂，粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷，1∶3)纯化，获得化合物85(4.2g，定量)，为固体。mp 210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.43(m，11H)，3.57(t，2H，J＝5.7Hz)，4.08(s，2H)，6.20(s，1H)，7.56(d，1H，J＝9.0Hz)，7.71(s，1H)，8.02(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.1，Hz)，11.93(s，1H)；ESI-MS m/z(％)366(M.Na+，100)，288(52)。
4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(86)化合物85(0.5g，1.456mmol)在2 M NH3的甲醇溶液(15mL)中的溶液用Pd-C(0.05g)处理并用氢气吹扫。反应搅拌在氢气氛下搅拌过夜。溶液通过硅藻土滤床过滤，用甲醇∶CH2Cl2(1∶1，2×20 mL)洗涤。合并的有机层蒸发，获得化合物86(0.46g，定量)，为固体。mp 205-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.53(m，11H)，1.87-1.91(m，2H)，2.73-2.85(m，3H)，4.03-4.07(m，2H)，4.43(s，2H)，6.45(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，6.69(d，1H，J＝1.5Hz)，6.90(d，1H，J＝2.4Hz)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，10.28(s，1H)；ESI-MS m/z(％)338(M.Na+，23)，316(MH+，11)，216(100)。
4-(5-(噻吩-2-甲亚胺酰胺基)-1 H-引哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(87)化合物86(0.45g，1.426mmol)在无水乙醇(25mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.81g，2.853mmol)在室温下处理，得到的溶液搅拌24小时。蒸发溶剂，粗品用饱和NaHCO3溶液(25mL)和CH2Cl2(50mL)稀释。分离有机层，水层被提取到CH2Cl2(2×25mL)中。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，3∶97)纯化，获得化合物87(0.6g，定量)，为泡沫。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.40-1.56(m，11H)，1.90-1.94(m，2H)，2.86-2.94(m，3H)，4.02-4.06(m，2H)，6.26(s，1H)，6.64(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，6.99(s，1H)，7.05(d，1H，J＝1.8 Hz)，7.09(dd，1H，J＝3.6，4.9Hz)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝5.1Hz)，7.71(d，1H，J＝3.3Hz)，10.63(s，1H)；ESI-MS m/z(％)425(MH+，100)。
N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺的二盐酸盐(88)化合物87(0.3g，0.706mmol)的溶液用1 N HCl溶液(20mL)处理并回流2小时。反应回温到室温，滤出固体，用水(5mL)洗涤。蒸发水层，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物88(0.29g，72％)，为固体。在230℃分解。1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.10(m，4H)，3.00-3.13(m，3H)，3.31-3.35(m，2H)，7.11(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28(d，1H，J＝1.8Hz)，7.39(t，1H，J＝4.5Hz)，7.53(d，1H，J＝8.7Hz)，7.77(s，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.58(s，1H)，9.18(brs，2H)，9.68(s，1H)，11.29(s，1H)，11.49(s，1H)；ESI-MSm/z(％)325(MH+，游离碱，100)，242(34)，163(70)；C18H21N4S(MH+)的HRMS值计算值325.1494；测量值325.1481。
实施例25. N-(3-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(90)
3-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-5-硝基-1H-吲哚(89)5-硝基吲哚(38)(0.5g，3.083mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液用托品酮(0.85g，6.617mmol)处理，然后用2 M的在冰醋酸中(5mL)的H3PO4在100℃处理，得到的溶液在相同温度下搅拌24小时。反应回温到室温，倾入用冰冷却的10％NH4OH溶液(50mL)，产物被提取到CH2Cl2(2×25mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过硅胶柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得化合物89(0.27g，31％)，为固体。mp 234-236℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.60(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.95-2.14(m，4H)，2.32(s，3H)，2.76-2.83(m，1H)，3.43(t，1H，J＝5.4Hz)，6.31(d，1H，J＝5.1Hz)，7.54(d，1H，J＝8.7Hz)，7.61(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，8.68(d，1H，J＝2.4Hz)，11.86(s，1H)；ESI-MS m/z(％)284(MH+，100)。
N-(3-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(90)化合物89(0.25g，0.882mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液用Pd-C(0.025g)处理并用氢气吹扫。反应在氢气氛下(球压)搅拌过夜(14小时)。使用硅藻土滤床滤出固体，用乙醇(2×5mL)洗涤。合并的乙醇层用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.5g，1.764mmol)在室温下处理并搅拌24小时。蒸发乙醇，粗品用饱和NaHCO3溶液(20mL)碱化，产物被提取到CH2Cl2(2×25mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过硅胶柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得化合物90(0.14g，44％)，为固体。mp 93-95℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.65(m，1H)，1.84-1.90(m，1H)，2 02-2.26(m，4H)，2.41(s，3H)，2.83-2.89(m，1H)，3.46-3.55(m，1H)，6.20(brs，2H)，6.67(d，1H，J＝7.8Hz)，7.10(s，1H)，7.23-7.31(m，3H)，7.60-7.72(m，2H)，10.99(s，1H)；ESI-MS m/z(％)363(MH+，65)，182(100)，119(48)；C21H23N4S(MH+)的ESI-HRMS值计算值363.1633；测量值363.1637。
实施例26.(R)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(97)
5-(2，5-二甲基-1 H-吡咯-1-基)-1 H-吲哚(92)(Macor et.al.J.Org.Chem.1994，59(24)，7496)向装有5-氨基吲哚(91)(15.00g，113mmol)在无水甲苯(50mL)中的溶液的配备磁力搅拌棒的用氩气吹扫的250mL圆底烧瓶中添加乙酰丙酮(25.4mL，216mmol，1.9eq)。烧瓶配备迪安-斯达克榻分水器，其带有装有甲苯的10mL储存器。烧瓶的最上部分和分水器的冷凝臂用箔片包裹，并将反应容器置于预热到125℃的油浴中。在该温度下在连续的氩气流下搅拌暗褐色溶液45分钟，然后排放分水器的溶剂储存器。在总共4小时后，TLC(5％乙酸乙酯，95％己烷)显示反应完成。反应过夜逐渐冷却到室温。将反应倾入硅胶短柱，真空过滤抽出溶剂。硅胶用己烷(200mL)洗涤。在滤液中几乎立刻开始形成白色沉淀物。硅胶再次用6％乙醚，94％己烷的溶液(800mL)洗涤。从两次洗液中收集晶体，合并滤液。短柱用乙醚(150mL)洗涤，滤液与洗液合并。合并的滤液经浓缩，得到褐色油状物。油状物在Biotage SP-1上(0-8％乙醚在己烷中)纯化。TLC显示所有的产物是相同的(白色固体)，合并所有产物。(收率17.10g的白色固体，化合物92(72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.26(bs，NH)，7.48-7.48(d，1H，J＝1.2Hz)，7.46-7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31-7.29(t，1H，J＝2.7)，7.04-7.00(dd，1H，J＝2.1，8.4)，6.61(s，1H)，5.92(s，2H)，2.05(s，6H). MS-ESI m/z(％)211(M+，100)。
(R)-2-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯(94)(Macor et.al.J. Org.Chem.1 994，59(24)，7496) a)(R)-苄基2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸酯(93)的制备向装有N-(苄氧基羰基)-D-脯氨酸(10.00g，40.1mmol)的用氩气吹扫的圆底烧瓶中添加无水二氯甲烷(120mL)。半透明反应用DMF(0.5mL)处理。逐渐添加草酰氯(5.25mL，60.2mmol)，得到泡腾形式。反应在氩气下在室温搅拌4小时。反应减压浓缩并在高真空下干燥过夜，得到油状物，该物质直接用于下面的步骤。
b)向配备有磁力搅拌棒并装有93(16.86g，80.2mmol)的用氩气吹扫的500mL圆底烧瓶中添加无水苯(100mL)。溶液置于冰水浴并搅拌10分钟。添加3N的在乙醚中的乙基溴化镁溶液(28mL，84mmol)，反应搅拌30分钟，得到暗黄色溶液。通过套管在5分钟内缓慢添加93在苯(50mL)中的溶液。反应在冰水浴中搅拌2小时，颜色变成暗红色。反应被转移到分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)处理，水层变成乳状和半透明的。另外的碳酸氢钠溶液(30mL)不能使沉淀物溶解，然而，在层之间的相边界变得更明显。除去水层，通过倾析将有机层倾出，为黄色溶液。水层经过滤以除去固体，得到的无色溶剂再用乙酸乙酯(2×30mL)分配两次。合并的有机物用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥并过滤。滤液经浓缩，得到黄色油状物。油状物用乙醚(100mL)处理。在搅拌15分钟后，形成灰白色固体。反应搅拌1小时。真空过滤收集形成的沉淀物并在高真空下干燥。其通过硅胶短柱过滤，使用乙醚，然后用乙酸乙酯作为洗脱剂，进行纯化。收率9.5g的白色固体，化合物94(得自沉淀物).1H NMR(CDCl3)δ9.54，9.20(2s，1H)，8.29-8.28和8.15-8.15(2d，1H，J＝1.2Hz)，7.81-7.80和7.76-7.75(2d，1H，J＝2.7Hz)，7.42-7.30(m，4H)，7.13-6.93(m，3H)，5.90(bs，2H)，5.25-4.97(m，3H)，3.80-3.58(m，2H)，2.41-2.20(m，1H)，2.16-1.88(m，2H)，2.04-1.99(d，8H)，1.64(m，1H).MS-ESI m/z(％)442(M+，100)。
(R)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚(95)(Macoret.al.J.Org.Chem.1994，59(24)，7496)向装有磁力搅拌棒和氢化锂铝(1.93g，50.9mmol)在无水THF(20mL)中的溶液的用氩气吹扫的圆底烧瓶中添加94(5.00g，11.3mmol)在无水THF(30mL)中的溶液。烧瓶配备冷凝器并置于油浴。反应加热到75℃并在氩气流下搅拌回流4.5小时。通过TLC(10％2M NH3在甲醇中，90％CH2Cl2)判断反应完成，并逐渐冷却到室温。通过将烧瓶置于冰水浴中进一步冷却反应，然后分份添加固体十水合硫酸钠(20g)。反应用冷水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，混合物在氩气下搅拌17小时。反应转移到分液漏斗中。烧瓶内残余的固体用水和乙酸乙酯洗涤，将洗液转移到漏斗中。水层再用乙酸乙酯提取两次。合并的有机物用盐水洗涤，倾析后经过硫酸钠干燥和浓缩，得到黄色油状物。产物通过硅胶柱色谱法(10％2M NH3在甲醇中，90％CH2Cl2)纯化，得到所需产物以及一些回收的起始原料。收率1.827g的白色固体，化合物95(52.5％)。1H NMR(CDCl3)δ8.26(bs，1H)，7.45-7.44(d，1H，J＝1.5Hz)，7.41-7.38(d，1H，8.7Hz)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.1Hz)，7.02-6.99(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，5.92(bs，2H)，3.49(s，1H)，3.20-3.12(m，2H)，2.68-2.61(q，1H，J＝9.3，14.1Hz)，2.52-2.40(m，1H)，2.44(s，3H)，2.28-2.19(q，1H，J＝9，17.1Hz)，2.05(bs，6H)，1.89-1.56(m，4H).MS-ESI m/z(％)308(M+，100)。
(R)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-胺(96)(Macor et.al.J.Org.Chem.1994，59(24)，7496)向配备有磁力搅拌棒并装有95(1.80g，5.85mmol)在无水2-丙醇(50mL)和水(15mL)中的黄色溶液的用氩气吹扫的圆底烧瓶中一次性添加固体羟基胺盐酸盐(8.14g，117.1mmol)。通过注射器添加三乙胺(8.15mL，58.5mmol)，烧瓶配备冷凝器。将容器置于油浴中并加热至回流。反应在氩气下搅拌回流5小时。TLC(10％2M NH3在甲醇中，90％CH2Cl2)显示仍存在一些起始原料。将反应冷却到室温并搅拌过夜。反应再次回流并搅拌另外的2小时。将反应冷却到室温，并缓慢添加氢氧化钠小球(2.34g，58.5mmol)。反应剧烈搅拌17.5小时，橙色溶液变成黄色，具有白色沉淀物。反应通过硅藻土过滤，然后用2-丙醇(40mL)洗涤硅藻土，浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(10％2M NH3在甲醇中，90％CH2Cl2)纯化，使用直径约10cm×高约15cm的硅胶短柱，得到橙色油状物。该产物在盐水(5mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。有机层经过无水硫酸钠干燥，然后倾析。浓缩得到橙色油状物，化合物96(815mg，60％)。
(R)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(97)向氩气吹扫的圆底烧瓶中添加96(350mg，1.53mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲基酯氢碘酸盐(870mg，3.05mmol)，然后添加无水乙醇(10mL)。使用磁力搅拌棒在室温搅拌反应18小时。TLC(10％2M氨在甲醇中/90％二氯甲烷)显示所有的起始胺已经反应。反应用乙醚(70mL)处理，真空过滤收集得到的黄色沉淀物，用乙醚洗涤。使用1N氢氧化钠溶液(10mL)，然后使用乙酸乙酯(20mL)从过滤器中洗出沉淀物。将该滤液转移到分液漏斗中，搅拌后，除去水相。收集有机物，水相再用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤两次。合并的有机级分用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩，得到黄色油状物。产物通过硅胶柱色谱法(5-10％2M氨在甲醇中/95-90％二氯甲烷)纯化，得到黄色油状物。经过纯化的产物溶于无水二氯甲烷(5mL)，用1M盐酸的乙醚溶液(5mL)处理。在搅拌30分钟后，真空过滤收集沉淀物。沉淀物用乙醚洗涤，抽吸干燥并进一步在高真空下干燥，得到化合物97(470mg的黄色固体，74.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.587(s，1H)，7.71-7.70(d，J＝3Hz，1H)，7.59-7.58(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.10(d，J＝4.5Hz，1H)，7.07-7.06(d，J＝1.5Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.64-6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.21(bs，2H)，3.18-3.16(d，J＝5.1Hz，1H)，3.03-2.94(m，2H)，2.44-2.33(m，4H)，2.14-2.05(m，1H)，1.71-1.30(m，4H).ESI-MS m/z(％)339(M+1，100)。
实施例27.N-(3-(4-(甲基氨基)环己-1-烯基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(100)
甲基(4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(81)合成细节参见实施例23。
4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(98)化合物81(0.5g，1.346mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液用水合肼(0.41mL，13.461mmol)处理，然后用阮内镍(0.1g)处理，得到的混合物回流30分钟。反应回温到室温，通过硅藻土滤床过滤，用CH2Cl2∶甲醇(1∶1，3×20mL)洗涤。蒸发合并的有机层，粗品通过柱色谱法(EtOAC∶己烷，1∶1)纯化，获得化合物98(0.43g，94％)，为泡沫。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.41(m，11H)，1.76-1.86(m，2H)，2.14-2.42(m，2H)，2.73(s，3H)，4.05-4.15(m，1H)，4.49(s，2H)，6.00(brs，1H)，6.48(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，6.99(d，1H，J＝1.5Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16(d，1H，J＝2.7Hz)，10.60(s，1H)；ESI-MS m/z(％)364(M+Na+，7)，342(MH+，11)，286(100)。
甲基(4-(5-(噻吩-2-甲亚胺酰胺基)-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(99)化合物98(0-415g，1.215mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.693g，2.430mmol)在室温下处理，得到的溶液搅拌24小时。蒸发溶剂，粗品用饱和NaHCO3溶液(25mL)和CH2Cl2(50mL)稀释。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×25mL)提取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物99(0.37g，68％)，为泡沫。1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，1H，J＝7.2Hz)，1.20-1.26(m，1H)，1.40(s，9H)，1.77-1.87(m，2H)，2.22-2.40(m，2H)，2.72(s，3H)，4.06-4.16(m，1H)，6.06(s，1H)，6.28(brs，1H)，6.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(t，1H，J＝4.2Hz)，7.22(s，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.60(d，1H，J＝4.8Hz)，7.72(d，1H，J＝3.3Hz)，10.94(s，1H)；ESI-MS m/z(％)45 1(MH+，100)。
N-(3-(4-(甲基氨基)环己-1-烯基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(100)化合物99(0.35g，0.776mmol)的溶液用在CH2Cl2中20％TFA(20mL)在0℃下处理并在相同温度下继续搅拌1小时。蒸发溶剂，粗品用10％NH3水(15mL)稀释，产物被提取到CH2Cl2(3×20mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗产物通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得化合物100(0.2g，74％)，为固体。mp 167-169℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.47(m，2H)，1.88-1.96(m，3H)，2.33(s，3H)，2.40-2.46(m，1H)，2.57-2.61(m，1H)，6.01(s，1H)，6.19(brs，2H)，6.65(dd，1H，J＝1.5，8.2Hz)，7.09(dd，1H，J＝4.2，4.9Hz)，7.20(s，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.59(d，1H，J＝4.2Hz)，7.71(d，1H，J＝3.3Hz)，10.87(s，1H)；ESI-MS m/z(％)351(MH+，66)，320(54)，160(63)，119(100)；C20H23N4S(MH+)的ESI-HRMS值计算值351.1654；测量值351.1637。
实施例28.(S)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(105)
a)5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚(92)实验细节参见实施例26。
b)(S)-2-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯(102)(Macor et.al.J.Org.Chem.1994，59(24)，7496)。以类似于实施例26中94的合成方式，分离出化合物102，为灰白色泡沫(4.35g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ9.46，9.12(2s，1H)，8.28-8.28 and 8.16-8.16(2d，1H，J＝1.2Hz)，7.86-7.85 and 7.78-7.77(2d，1H，J＝2.7Hz)，7.44-7.34(m，4H)，7.14-6.96(m，3H)，5.90(bs，2H)，5.25-4.97(m，3H)，3.80-3.58(m，2H)，2.41-2.20(m，1H)，2.16-1.88(m，2H)，2.04-1.99(d，8H)，1.64(m，1H).MS-ESI m/z(％)442(M+，100)。
(S)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚(103)(Macoret.al.J.Org.Chem.1994，59(24)，7496).)。以类似于实施例26中95的合成方式，分离出化合物103，为白色泡沫，1.26克(44％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.11(bs，1H)，7.45-7.44(d，1H，J＝1.5Hz)，7.41-7.38(d，1H，8.7Hz)，7.12-7.11(d，1H，J＝2.1Hz)，7.03-6.99(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，5.92(bs，2H)，3.18-3.09(m，2H)，2.65-2.57(q，1H，J＝9.3，14.1Hz)，2.42(s，4H)，2.28-2.19(q，1H，J＝9，17.1Hz)，2.05(s，6H)，1.89-1.56(m，4H)。
(S)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-胺(104).以类似于实施例26中96的合成方式，分离出化合物104，为褐色油状物，149mg(86％)。1H NMR(CDCl3)与先前文献中的一致(Macor et.al.J.Org.Chem.1994，59(24)，7496)。
(S)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(105)以类似于实施例26中97的合成方式，在乙醇中用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐处理105，得到最终产物，纯化后，得到橙色固体(62mg，77％)。1H NMR(HCl盐)(DMSO-d6)(11.45(d，J＝19.8Hz，1H)，10.89(m，1H)，9.69(bs，1H)，8.63(bs，1H)，8.19-8.17(d，J＝4.2Hz，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.56-7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，7.41-7.38(t，J＝4.5Hz，1H)，7.17-7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，3.58(m，2H)，3.43-3.37(m，1H)，3.17(s，1H)，3.11-2.99(m，2H)，2.81-2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，2.10-1.70(m，5H)，1.28-1.23(m，3H)，0.90-0.85(m，2H). ESI-MSMH+＝339(100)。
实施例29.(R)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺的制备(106)
(R)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-胺)(96)实验细节参见实施例26。
(R)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺(106)以类似于实施例26化合物97的方式，使用呋喃-2-硫代甲亚胺酸苄基酯氢溴酸盐得到标题化合物106。(褐色固体，86mg，51.8％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.84(s，1H)，7.31-7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，7.07-7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，6.74-6.71(d，J＝6.9Hz，1H)，6.65(s，1H)，3.18-3.16(d，J＝4.5Hz，1H)。
实施例30.(S)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(107)
(S)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-胺)(104)实验细节参见实施例28。
(S)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(107)以类似于实施例28化合物105的方式，使用呋喃-2-硫代甲亚胺酸苄基酯氢溴酸盐得到标题化合物107，为浅橙色固体(63mg，25％)。1H NMR(二HCl盐)(DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，11.41-11.40(d，J＝1.2Hz，1H)，11.09(bs，1H)，9.71(bs，1H)，8.66(bs，1H)，8.25(s，1H)，7.99-7.97(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13-7.10(dd，J＝1.8，9Hz，1H)，6.94-6.92(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，3.74(m，3H)，3.61-3.54(m，3H)，3.17(s，1H)，3.43-3.37(dd，J＝4.8，13.8Hz，1H)，3.17(s，2H)，3.12-2.98(m，2H)，2.80-2.79(d，J＝4.5Hz，3H)，2.10-1.70(m，5H)，1.28-1.23(m，3H)，0.90-0.85(m，2H)。
实施例31. N-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(110)和N-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺(111)
a)N-苄基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-胺(108)Macor，J.Eet.al J.Med.Chem.，37，2509-2512，(1994). (b)N-苄基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-胺(110) N-苄基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-胺108，(500mg，1.637mmol)溶于在用氩气吹扫的干燥烧瓶中的无水乙醇(10mL)中。迅速添加氢氧化钯(20wt％在炭上，湿的(560mg，0.796mmol))，通过真空泵排空烧瓶内的大气并用得自气球的氢气置换。从烧瓶排空大气和用氢气置换再进行两次，混合物在氢气氛下在室温搅拌。48小时后，使用溶剂体系(10％2M NH3在甲醇中/90％二氯甲烷)的薄层色谱法显示约80-85％转化为109，3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-胺。混合物通过硅藻土垫过滤以除去不溶物，硅藻土垫用无水乙醇(10mL)洗涤，蒸发溶剂，化合物通过真空泵简单干燥。将粗胺溶于无水乙醇(20mL)中，将批料分成两份。将109的乙醇溶液的一半(10mL)装料到配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小烧瓶中。向烧瓶中添加噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(350mg，1.227mmol)，反应在Ar下在环境温度搅拌96小时，此时蒸发溶剂，残余物在H2O和乙酸乙酯之间分配，并添加1M氢氧化钠溶液调节pH到9。混合物被转移到分液漏斗中并收集有机层。水层进一步用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷到15％2M NH3在甲醇中/85％二氯甲烷)，得到浅黄色固体110(96mg，36.2％收率)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.59(br s，1H)，7.71(d，1H，J＝3.2)，7.59(d，1H，J＝5.1)，7.27(d，1H，J＝8.5)，7.14-7.05(2 x m，2H)，7.02(s，1H)，6.64(dd，1H，J＝8.3，1.5)，6.27(br s，2H)，3.56-3.45(m，1H)，2.93(t，1H，J＝8.4)，2.72-2.65(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.31(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)；MS(ESI+)325(M+1，100％)。C18H21N4S(MH+)的ESI-HRMS计算值325.1488，测量值325.1481。
c)N-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺(111)将109的乙醇溶液的剩余一半(10mL，参见上述)装料到配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小烧瓶中。向烧瓶中添加呋喃-2-硫代甲亚胺酸苄基酯氢溴酸盐(366mg，1.227mmol)，反应在Ar下在环境温度搅拌24小时，此时蒸发溶剂，残余物在H2O和乙酸乙酯之间分配，添加1 M氢氧化钠溶液调节pH到9。混合物被转移到分液漏斗中并收集有机层。水层进一步用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤、浓缩，残余物通过硅胶色谱法(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷到20％2M NH3在甲醇中/80％二氯甲烷)纯化，得到浅黄色泡沫111(170mg，67.4％收率)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.61(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.5)，7.17-7.04(2xm，3H)，6.68(d，1H，J＝8.2)，6.62(s，1H)，6.40(br s，1H)，3.55-3.44(m，1H)，2.94(t，1H，J＝8.3)，2.74-2.66(m，1H)，2.59-2.50(m，2H)，2.31(s，3H)，2.28-2.16(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)；MS(ESI+)309(M+1，100％)。C18H21N4O(MH+)的ESI-HRMS计算值309.1717，测量值309.1709。
实施例32. N-(3-(4-(二甲基氨基)环己-1-烯基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(114)
5-硝基-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚(78)5-硝基吲哚(38)(3.0g，18.501mmol)在无水甲醇(50mL)中的溶液用KOH(5.6g)在室温下处理。搅拌10分钟后，添加1，4-环己烷二酮一亚乙基缩酮(7.22g，46.253mmol)，得到的溶液回流36小时。反应回温到室温并蒸发溶剂。粗品用水(50mL)稀释，滤出沉淀的固体，用水(2×10mL)洗涤。沉淀物真空干燥，获得化合物78(4.7g，85％)，为固体。光谱数据参见实施例23。
4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯酮(79)化合物78(4.7g，15.650mmol)在丙酮(50mL)中的溶液用10％HCl水溶液(50mL)在室温下处理并搅拌过夜(14小时)。蒸发丙酮，粗品使用10％NH4OH水溶液(100mL)碱化。滤出沉淀物，用10％NH4OH溶液(2×10mL)和水(2×10mL)洗涤。产物真空干燥，获得化合物79(4.0g，定量)，为固体。光谱数据参见实施例23。
N，N-二甲基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯胺(112)化合物79(1.0g，3.902mmol)在无水1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液用N，N-二甲胺盐酸盐(0.31g，3.902mmol)、AcOH(0.22mL，3.902mmol)、NaBH(OAc)3(1.24g，5.853mmol)在室温下处理，得到的混合物搅拌过夜(14小时)。反应用1 N NaOH(30mL)稀释，产物被提取到乙酸乙酯(2×50mL)中。合并的乙酸乙酯层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得化合物112(0.73g，66％)，为褐色固体。mp 234-236℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.57(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，2.12-2.23(m，7H)，2.39-2.62(m，4H)，6.15(t，1H，J＝1.5Hz)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz)，7.62(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，8.67(d，1H，J＝2.1Hz)，11.82(s，1H)；ESI-MS m/z(％)286(MH+，100)。
3-(4-(二甲基氨基)环己-1-烯基)-1H-吲哚-5-胺(113)在室温下，化合物112(0.21g，0.735mmo1)在无水甲醇(5mL)中的溶液用Ra-Ni(0.05g)处理，然后用水合肼(0.22mL，7.359mmol)处理。反应置于预热的油浴中并回流5分钟。反应回温到室温，通过硅藻土滤床过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得化合物113(0.185g，定量)，为泡沫。mp 63-65℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.40-1.52(m，1H)，1.97-2.02(m，1H)，2.08-2.57(m，11H)，4.47(s，2H)，5.99(brs，1H)，6.47(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，6.99(d，1H，J＝0.9Hz)，7.04(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13(d，1H，J＝2.4Hz)，10.55(s，1H)；ESI-MSm/z(％)256(MH+，100)，211(41)。
N-(3-(4-(二甲基氨基)环己-1-烯基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(114)化合物113(0.18g，0.704mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.4g，1.409mmol)在室温下处理并搅拌24小时。蒸发溶剂，粗品用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释，产物被提取到CH2Cl2(2×25mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得化合物114(0.24g，90％)，为固体。mp 113-115℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.42-1.53(m，1H)，1.97-2.02(m，1H)，2.08-2.22(m，8H)，2.31-2.60(m，3H)，6.03(s，1H)，6.21(brs，2H)，6.65(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，7.09(t，1H，J＝4.2Hz)，7.20(s，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.58(d，1H，J＝4.5Hz)，7.71(d，1H，J＝2.7Hz)，10.88(s，1H)；ESI-MS m/z(％)365(MH+，39)，320(38)，183(76)，160(100)；C21H25N4S(MH+)的ESI-HRMS值计算值365.1813；测量值365.1794。
实施例33. N-(3-(4-(二甲基氨基)环己基)-1 H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(116)
N，N-二甲基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯胺(112)全部实验细节和光谱数据参见实施例32。
N-(3-(4-(二甲基氨基)环己基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(116)在室温下，化合物112(0.43g，1.506mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用10％Pd-C(0.04g)处理并用氢气吹扫。反应在相同温度下在氢气氛下(球压)搅拌过夜(14小时)。反应通过硅藻土滤床过滤，用无水乙醇洗涤(2×5mL)。合并的乙醇层用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.85g，3.013mmol)在室温下处理并搅拌24小时。蒸发溶剂，粗品用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释，产物被提取到CH2Cl2(2×25mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过硅胶柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得化合物116(0.4g，72％，经两步骤)，为黄色固体。mp 104-106℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.60(m，3H)，1.66-1.72(m，1H)，1.82-1.94(m，3H)，2.05-2.08(m，1H)，2.23(s，3H)，2.34(s，3H)，2.64-2.71(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，6.48(brs，1H)，6.64(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，6.99-7.05(m，2H)，7.10(t，1H，J＝4.2Hz)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(d，1H，J＝5.4Hz)，7.71(d，1H，J＝3.3Hz)，10.57(s，1H)；ESI-MS m/z(％)367(MH+，31)，322(18)，184(100)；C21H27N4S(MH+)的ESI-HRMS值计算值367.1 965；测量值367.1950。
实施例34. N-(3-(4-(乙基氨基)环己基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(121)
4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯酮(79)全部实验细节和光谱数据参见实施例23。
N-乙基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯胺(117)化合物79(1.0g，3.902mmol)在无水1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液用乙胺盐酸盐(0.31g，3.902mmol)、冰醋酸(0.22mL，3.902mmol)和NaBH(OAc)3(1.24g，5.853mmol)在室温下处理，得到的混合物搅拌过夜(14小时)。反应用1 NNaOH(30mL)稀释，产物被提取到乙酸乙酯(2×50mL)中。合并的乙酸乙酯层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶9)纯化，获得化合物117(1.08g，97％)，为暗黄色固体。mp 177-179℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(t，3H，J＝6.9Hz)，1.39-1.52(m，2H)，1.94-2.00(m，2H)，2.40-2.80(m，3H)，3.16(s，2H)，4.07(brs，1H)，6.13(s，1H)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz)，7.62(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝2.4，9.0Hz)，8.67(d，1H，J＝2.4Hz)，11.83(brs，1H)；ESI-MS m/z(％)286(MH+，100)。
乙基(4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(118)在室温下，化合物117(1.05g，3.679mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(20mL)中的溶液用Et3N(1.02mL，7.359mmol)处理，然后用(Boc)2O(0.84g，3.863mmol)处理，得到的溶液搅拌过夜(14小时)。蒸发溶剂，粗品通过硅胶柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶1)纯化，获得化合物118(1.1g，78％)，为黄色固体。mp 217-219℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H，J＝6.9Hz)，1.42(s，9H)，1.83-1.96(m，2H)，2.27-2.43(m，2H)，2.56-2.62(m，2H)，3.14-3.18(m，2H)，4.05(brs，1H)，6.16(s，1H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.64(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，8.67(d，1H，J＝2.1Hz)，11.85(s，1H)；ESI-MS m/z(％)408(M+Na，95)，386(MH+，9)，330(73)，286(100)。
4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)环己基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯(119)化合物118(0.55g，1.427mmol)在2 M NH3的甲醇溶液(10mL)中的溶液用Pd-C(0.05g)处理并用氢气吹扫。反应在室温在氢气氛下(球压)搅拌过夜(16小时)。溶液通过硅藻土滤床过滤，使用甲醇洗涤(2×10mL)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，2.5∶97.5)纯化，获得化合物119(0.43g，84％)，为固体，为2∶3比率的非对映体。1HNMR(DMSO-d6)δ0.99，1.07(2t，3H，J＝7.2，6.6Hz)，1.37-1.51(m，11H)，1.63-1.78(m，4H)，2.01-2.18(m，2H)，2.98-3.04(m，1H)，3.11-3.17(m，2H)，3.68-3.80(m，1H)，4.52(brs，2H)，6.44-6.47(m，1H)，6.66-6.70(m，1H)，6.86-6.88，6.99-7.06(2m，2H)，10.23，10.27(2s，1H)；ESI-MS m/z(％)380(M+Na，6)，358(MH+，5)，302(100)，258(54)；C21H32N3O2(MH+)的ESI-HRMS值计算值358.2507；测量值358.2489。
乙基(4-(5-(噻吩-2-甲亚胺酰胺基)-1H-吲哚-3-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(120)化合物119(0.4g，1.119mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.63g，2.239mmol)在室温下处理并搅拌24小时。蒸发溶剂，用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释，产物被提取到CH2Cl2(2×25mL)中。CH2Cl2层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过硅胶柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物120(0.4g，60％)，为黄色固体，为2∶3比率的顺-反式非对映体。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.08(m，3H)，1.38-1.56(m，11H)，1.68-1.85(m，4H)，2.05-2.18(m，2H)，3.02-3.17(m，3H)，3.70-3.76(m，1H)，6 31(brs，2H)，6.62-6.67(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.60(d，1H，J＝5.1Hz)，7.70-7.72(m，1H)，10.59，10.62(2s，1H)；ESI-MS m/z(％)467(MH+，100)。
N-(3-(4-(乙基氨基)环己基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(121)化合物120(0.26g，0.557mmol)用1 NHCl水溶液在室温下处理，得到的溶液回流2小时。反应回温到室温，过滤，用水(5mL)洗涤。蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物121(0.23g，94％)，为固体，为2∶3比率的非对映体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.29(m，3H)，1.53-1.62(m，2H)，1.80-2.16(m，6H)，2.74-3.23(m，4H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24-7.52(m，3H)，7.68-7.72(m，1H)，8.14-8.18(m，2H)，8.59(s，1H)，8.97-9.09(m，2H)，9.64(s，1H)，11.20，11.27(2s，1H)，11.42(s，1H)；ESI-MSm/z(％)367(MH+，游离碱，18)，322(100)，184(19)，119(39)；C21H27N4S(MH+，游离碱)的ESI-HRMS值计算值367.1959；测量值367.1950。
实施例35. N-(3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(125)，N-(3-(奎宁环-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(126)和N-(3-(奎宁环-3-基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺(127)
(a)3-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯1(122)Schiemann et.al.US Pat App.US2004/012935 A1 (b)N-(3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(125)和N-(3-(奎宁环-3-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(126)3-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯(化合物122，250mg，0.928mmol)溶于在用氩气吹扫的干燥烧瓶中的无水甲醇(10mL)中。迅速添加钯，10wt％在活性炭上(49.2mg，0.0463mmol)，通过真空泵排空烧瓶内的大气并用得自气球的氢气置换。从烧瓶排空大气和用氢气置换再进行两次，混合物在氢气氛下在室温搅拌。17小时后，使用溶剂体系(20％2M NH3在甲醇中/80％二氯甲烷)的薄层色谱法显示起始原料122完全消耗，得到两个新产物的混合物；化合物2，3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1H-吲哚-5-胺(123)和3，3-(奎宁环-3-基)-1H-吲哚-5-胺(124)，TLC显示其比率为60/40。混合物通过硅藻土垫过滤以除去不溶物，硅藻土垫用无水甲醇(10mL)洗涤，两种胺的溶液被分成两份。123和124的甲醇溶液的一半被装料到配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小烧瓶中。向烧瓶中添加噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(172mg，0.603mmol)，反应在氩气下在环境温度搅拌24小时，此时蒸发溶剂，残余物在H2O和乙酸乙酯之间分配，添加1 M氢氧化钠溶液调节pH到9。混合物被转移到分液漏斗中并收集有机层。水层进一步用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤、浓缩，残余物通过硅胶色谱法(10％2M NH3在甲醇中/90％二氯甲烷到20％2M NH3在甲醇中/80％二氯甲烷)纯化，得到2个产物；浅黄色固体125(50mg，31.0％收率)；1H NMR(DMSO)δ11.37(br s，1H)，7.75(d，1H，J＝2.7)，7.72(d，1H，J＝2.5)，7.65(d，1H，J＝3.8)，7.40(d，1H，J＝8.5)，7.19(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，6.84(s，1H)，6.79-6.76(m，1H)，6.50(br s，2H)，2.97-2.81(m，3H)，1.99-1.86(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)；MS(ESI+)349(M+1，40％)。C20H21N4S(MH+)的ESI-HRMS值计算值349.1495，测量值349.1481；和浅黄色固体126(65mg，40.1％收率)；1H NMR(DMSO)δ10.72(br s，1H)，7.71(d，1H，J＝3.4)，7.59(d，1H，J＝5.2)，7.30-7.25(2xm，2H)，7.09(dd，1H，J＝5.2，3.8)，6.92(s，1H)，6.65(dd，1H，J＝8.3，1.5)，6.20(br s，2H)，3.32-3.19(m，2H)，3.05-2.99(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.84-2.72(m，1H)，1.98-1.79(2 x m，2H)，1.72-1.57(m，2H)，1.37-1.26(m，1H)；MS(ESI+)351(M+1，10％)，176(M++，带两个电荷，100％)。C20H23N4S(MH+)的ESI-HRMS值计算值351.1651，测量值351.1637。
N-(3-(奎宁环-3-基)-1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲亚胺酰胺(127) 含有123和124(10mL，0.465mmol)的甲醇溶液(参见上述)被装料到配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小烧瓶中。向烧瓶中添加呋喃-2-硫代甲亚胺酸苄基酯氢溴酸盐(207mg，0.696mmol)，反应在氩气下在环境温度搅拌48小时，此时蒸发溶剂，残余物在H2O和乙酸乙酯之间分配，添加1 M氢氧化钠溶液调节pH到9。混合物被转移到分液漏斗中并收集有机层。水层进一步用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤、浓缩，残余物通过硅胶色谱法(10％2M NH3在甲醇中/90％二氯甲烷到30％2M NH3在甲醇中/70％二氯甲烷)纯化两次，得到棕灰色固体127(51mg，32.9％收率)；1H NMR(DMSO)δ10.76(br s，1H)，7.79(s，1H)，7.31-7.28(2 x m，2H)，7.09(br s，1H)，6.99(s，1H)，6.70(d，1H)，6.61(s，1H)，3.47-3.27(m，2H)，3.09-2.95(2 x m，4H)，2.85-2.79(m，1H)，1.97-1.81(2 x m，2H)，1.78-1.58(2 x m，2H)，1.44-1.33(m，1H)；MS(ESI+)335(M+1，20％)，168(M++，带两个电荷，100％)。C20H23N4O(MH+)的ESI-HRMS值计算值335.1866，测量值335.1882。
实施例36. N-(3-(3-氟-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(134)
4-(三甲基甲硅烷基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(129)化合物128(6.0g，30.112mmol)在无水DMF(12mL)中的溶液用三甲基氯硅烷(4.58mL，36.135mmol)、Et3N(10.07mL，72.271mmol)在室温下处理(注意生成泡沫)，得到的溶液在80℃搅拌16小时。反应回温到室温，用己烷(100mL)稀释。己烷层用冷的饱和NaHCO3溶液(3×20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(EtOAC∶己烷，1∶9)纯化，获得化合物129(4.53g，55％)，为回收有大量起始原料的液体(2.6g).1H NMR可与文献比较(J.Med.Chem.1999，42，2087-2104)。
3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯(130)化合物129(4.5g，16.578mmol)在无水乙腈(175mL)中的溶液用SelectfluorTM(6.46g，18.236mmol)在室温下处理，得到的溶液在相同温度下搅拌75分钟。反应用乙酸乙酯(500mL)稀释，用非饱和盐水(300mL，水∶饱和盐水1∶1)、饱和盐水(100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(乙酸乙酯到5％甲醇在乙酸乙酯中)纯化，获得化合物130(3.18g，88％)，为浆状物。1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.46-2.64(m，2H)，3.20-3.37(m，2H)，4.13-4.20(m，1H)，4.44-4.48(m，1H)，4.72-4.77，4.88-4.93(2m，1H).1H NMR可与文献比较(J.Med.Chem.1999，42，2087-2104)。
3-(3-氟-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(131)5-硝基吲哚(38)(1.0g，6.167mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液在90℃用在冰醋酸(5mL)中的化合物130(1.33g，6.167mmol)、1 M的在冰醋酸中的H3PO4(5mL)处理，得到的溶液在相同温度搅拌16小时。反应回温到室温，倾入15％的冷的氨水溶液(100mL)中，产物被提取到乙酸乙酯(2×50mL)中。合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶99到5∶95)纯化，获得化合物131(0.75g，47％)，为黄色固体。mp 205-207℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.35(brs，1H)，2.86-3.06(m，1H)，3.19-3.26(m，1H)，3.35-3.58(m，2H)，5.28(d，1H，J＝49.5Hz)，6.53-6.56(m，1H)，7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.74(s，1H)，8.02(dd，1H，J＝2.4，9.0Hz)，8.68(d，1H，J＝2.4Hz)，11.94(s，1H)；ESI-MS m/z(％)262(MH+，100)，233(50)。
3-(3-氟-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(132)化合物131(0.2g，0.765mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液用甲醛(0.07mL，0.918mmol，37％的水溶液)、AcOH(0.1mL，1.913 mmol)和NaBH3CN(0.057g，0.918mmol)在0℃处理。得到的混合物回温到室温并搅拌3小时。反应用1 N NaOH(25mL)碱化，产物被提取到乙酸乙酯(2×25mL)中。合并的乙酸乙酯层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，1∶99到1∶9)纯化，获得化合物132(0.2g，95％)，为黄色固体。mp 94-96℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，2.48-2.63(m，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，3.38-3.48(m，1H)，5.45(d，1H，J＝48.9Hz)，6.48-6.50(m，1H)，7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(s，1H)，8.03(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，8.68(d，1H，J＝2.1Hz)，11.96(s，1H)；ESI-MS m/z(％)276(MH+，100)。
3-(3-氟-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-胺(133)在室温下，化合物132(0.175g，0.635mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液用水合肼(0.198mL，6.357mmol)处理，然后用Ra-Ni(～0.05g)处理。反应置于预热的油浴中并回流2分钟。反应回温到室温，通过硅藻土滤床过滤，用甲醇(3×10mL)洗涤。蒸发合并的甲醇层，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物133(0.07g，45％)，为固体。mp 176-178℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.40-2.56(m，1H)，2.73-2.83(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.30-3.42(m，1H)，4.51(s，2H)，5.37(d，1H，J＝48.9Hz)，6.22-6.26(m，1H)，6.51(dd，1H，J＝1.8，8.5Hz)，6.97(d，1H，J＝1.8Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(t，1H，J＝1.8Hz)，10.72(s，1H)；ESI-MS m/z(％)246(MH+，12)，203(100)。
N-(3-(3-氟-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(134)化合物133(0.062g，0.252mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.144g，0.505mmol)在室温下处理并搅拌20小时。蒸发溶剂，粗品用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释，产物被提取到CH2Cl2(2×20mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，0∶100到1∶9)纯化，获得化合物134(0.052g，58％)，为固体。mp127-129℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.29(s，3H)，2.42-2.57(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.32-3.42(m，1H)，5.41(d，1H，J＝49.2Hz)，6.30-6.40(m，3H)，6.69(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，7.10(t，1H，J＝3.9Hz)，7.22(s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(s，1H)，7.60(d，1H，J＝4.8Hz)，7.73(d，1H，J＝2.7Hz)，11.05(s，1H)；ESI-MS m/z(％)355(MH+，100)，335(21)，312(33)；C19H20FN4S(MH+)的ESI-HRMS值计算值355.1391；测量值355.1387。
实施例37. N-(3-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(137)
3-(3-氟-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(132)全部实验细节参见实施例36。
3-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(135)化合物132(0.22g，0.799mmol)在TFA(5mL)中的溶液用三乙基硅烷(0.22mL，1.438mmol)在室温下处理并搅拌4小时。将反应小心转移到装有饱和NaHCO3溶液(50mL)的烧杯中，产物被提取到乙酸乙酯(2×20mL)中。合并的乙酸乙酯层用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，2.5∶97.5)纯化，获得反式非对映体(对映体的混合物)化合物135(0.102g，46％)，为固体。mp 105-107℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.80-1.96(m，2H)，2.02-2.15(m，2H)，2.29(s，3H)，2.78-2.81(m，1H)，2.98-3.09(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，4.62(dddd，1H，J＝48.6，4.8，9.9，9.9Hz)，7.50-7.54(m，2H)，7.98(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，8.54(d，1H，J＝2.1Hz)，11.71(s，1H)；ESI-MS m/z(％)278(MH+，100)。
3-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1 H-吲哚-5-胺(136)在室温下，化合物135(0.09g，0.324mmol)在无水甲醇(3mL)中的溶液用水合肼(0.1mL，3.245mmol)处理，然后用Ra-Ni(～0.05g)处理。反应置于预热的油浴中并回流5分钟。反应回温到室温，通过硅藻土滤床过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤。蒸发合并的甲醇层，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物136(0.08g，定量)，为半固体。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.78-1.86(m，2H)，1.95-2.07(m，2H)，2.26(s，3H)，2.69-2.78(m，2H)，3.11-3.17(m，1H)，4.41(s，2H)，4.68(dddd，1H，J＝4.5，9.9，9.9，48.7Hz)，6.45(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，6.71(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93-7.04(m，2H)，10.36(s，1H)；ESI-MS m/z(％)248(MH+，100)。
N-(3-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(137)化合物136(0.07g，0.283mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.16g，0.566mmol)在室温下处理并搅拌过夜(16小时)。蒸发溶剂，粗品用饱和NaHCO3溶液(25mL)稀释，产物被提取到CH2Cl2(2×20mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物137(0.09g，90％)，为固体。mp 115-117℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.79-2.09(m，4H)，2.26(s，3H)，2.74-2.90(m，2H)，3,13-3.17(m，1H)，4.68(dddd，1H，J＝4.8，9.6，9.6，48.5Hz)，6.23(brs，2H)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，6.99(s，1H)，7.09(t，1H，J＝4.2Hz)，7.17(d，1H，J＝1.5Hz)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝5.1Hz)，7.70(d，1H，J＝3.3Hz)，10.72(s，1H)；ESI-MS m/z(％)357(MH+，100)，179(52)；C19H22FN4S(MH+)的ESI-HRMS值计算值357.1547，测量值357.1543.。
实施例38.N-(1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(142)
六氢中氮茚-7(1H)-酮(140)根据WO0000487A1、US 5,874,427、WO0017198A1制备。
3-(1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基)-5-硝基-1H-吲哚(141) 化合物38(0.4g，2.466mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液用KOH(1.12g)在0℃处理并在室温搅拌10分钟。添加在甲醇(5mL)中的化合物140(0.44g，3.206mmol)，得到的混合物回流30小时。反应回温到室温并蒸发溶剂。粗品用水(20mL)稀释，产物被提取到CH2Cl2(2×20mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品从乙醇重结晶，获得化合物V(0.2g，29％)，为固体。mp 205-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.41-1.52(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.98-2.15(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，2.61-2.72(m，1H)，2.86-2.91(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，3.66(dd，1H，J＝4.2，16.5Hz)，6.20(s，1H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.67(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝1.8，9.0Hz)，8.69(d，1H，J＝2.1Hz)，11.87(s，1H)；ESI-MS(m/z，％)284(MH+，100)。
N-(3-(1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(142)化合物141(0.12g，0.423mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液用Ra-Ni(～0.05g)、水合肼(0.13mL，4.235mmol)在室温下处理。得到的混合物在预热的油浴中回流2分钟。反应回温到室温，通过硅藻土滤床过滤，用甲醇(2×20mL)洗涤。蒸发合并的甲醇层，粗品通过柱色谱法(2 MNH3在MeOH中∶CH2Cl2，95∶5)纯化，获得3-(1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基)-1H-吲哚-5-胺(0.087g，81％)，为固体。mp 208-210℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 1.33-1.48(m，1H)，1.67-1.79(m，2H)，1.94-2.13(m，2H)，2.16-2.26(m，2H)，2.58-2.65(m，1H)，2.85(d，1H，J＝15.6Hz)，3.08-3.17(m，1H)，3.59(dd，1H，J＝4.5，15.7Hz)，4.49(s，2H)，6.01(d，1H，J＝4.5Hz)，6.48(dd，1H，J＝1.8，9.1Hz)，7.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17(d，1H，J＝2.7Hz)，10.60(s，1H)；ESI-MS(m/z，％)254(MH+，62)，185(100)。胺(0.053g，0.209mmol)在无水乙醇(3mL)中的溶液用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.12g，0.418mmol)在室温下处理，溶液搅拌24小时。蒸发溶剂，粗品用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释，产物被提取到CH2Cl2(2×20mL)中。合并的CH2Cl2层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2 M NH3在MeOH中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物142(0.06g，79％)，为固体。mp 122-124℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.38-1.46(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，1.93-2.12(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.62-2.72(m，1H)，2.83(d，1H，J＝15.9Hz)，3.07-3.13(m，1H)，3.59(dd，1H，J＝4.5，16.0Hz)，6.07(d，1H，J＝3.9Hz)，6.22(brs，2H)，6.66(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝3.9，4.9Hz)，7.22(s，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.58(d，1H，J＝4.5Hz)，7.71(d，1H，J＝2.7Hz)，10.92(s，1H)；ESI-MS(m/z，％)363(MH+，20)，294(100)，182(15)；C21H23N4S(MH+)的ESI-HRMS值计算值363.1655；测量值363.1637。
实施例39.(R)-N-(3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(147)
5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1 H-吲哚(92)的制备 实验细节参见实施例26。
(S)-2-(2-氯-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯(143)的制备 i)(S)-2-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸的制备。向配备有磁力搅拌棒的反应小瓶中添加L-B-高脯氨酸盐酸盐(250mg，1.51mmol)灰白色固体。容器用隔膜和瓶塞密封并置于冰水浴中。添加2 N氢氧化钠溶液(1.45mL)，盐溶解，得到褐色溶液。用2个注射器刺穿隔膜，一个注射器装有氯甲酸苄基酯(280μL，1.96mmol)，另一个注射器装有1.1mL的2 N氢氧化钠(2.20mmol)。增加第三个针头以释放压力。交替添加两种液体，一次少量以试图维持恒定的pH。添加所有试剂后，在冰水浴中搅拌反应2小时。反应被转移到分液漏斗中并添加乙醚(5mL)。除去乙醚层，水层通过添加1 MHCl水溶液酸化至pH 3。水层用乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并的有机物用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，倾析并浓缩，得到黄色油状物。产量264mg(66％)1H NMR(DMSO-d6)δ12.22(bs，1H)，7.35(m，5H)，5.07(s，2H)，4.05-4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.32-2.63(m，1H)，2.31-2.28(m，1H)，1.99(s，2H)，1.90-1.68(m，4H)，1.20-1.15(t，J＝7.2Hz，1H)。
ii)向配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的圆底烧瓶中添加(S)-2-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(235mg，0.893mmol)，然后添加无水二氯甲烷(5mL)。反应用无水DMF(2滴～5μL)处理。停止氩气流，反应容器配备有气球。分两次添加草酰氯(0.12mL，1.38mmol)，得到泡腾形式。反应在室温搅拌3小时，减压浓缩至干并在高真空下干燥过夜。
(S)-2-(2-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯(144)的制备以类似于实施例26中化合物94的合成方式，分离得到化合物144，为黄色固体(240mg，59％)。1HNMR(CDCl3)δ8.72和8.44(2s，1H)，8.26和8.11(2m，1H)，7.45-7.39(m，7H)，7.44-7.34(m，4H)，7.11-7.09(d，1H，J＝7.8Hz)，5.89(bs，2H)，5.19(s，2H)，4.36(m，1H)，3.49(s，1H)，3.50-3.41(m，2H)，2.03(s，6H)，2.00-1.90(m，5H)，MS-ESI m/z(％)456(M+，100)。
(R)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1H-吲哚(145)的制备向配备有磁力搅拌棒并装有144(210mg，0.461mmol)在无水THF(5mL)中的溶液的用氩气吹扫的圆底烧瓶中添加氢化锂铝(79mg，2.08mmol)。烧瓶配备冷凝器并置于油浴中。反应加热到75℃并在氩气流下搅拌回流4.5小时。TLC(10％2M NH3在MeOH中，90％CH2Cl2)显示反应完全，逐渐冷却到室温。通过添加水(0.2mL)、3N氢氧化钠(0.3mL)和水(0.6mL)猝灭反应。反应通过硅藻土过滤并使用乙酸乙酯(10mL)分配。水层再用乙酸乙酯(2×10mL)提取两次。合并的有机物用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，倾析后浓缩，得到褐色油状物。产物通过硅胶柱色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷到5％2M NH3在MeOH中，95％CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为黄色油状物，化合物145.产量105mg(71％)。1H NMR(CDCl3)δ8.09(bs，1H)，7.44-7.43(d，1H，J＝1.5Hz)，7.41-7.38(d，1H，8.7Hz)，7.08(d，1H，J＝2.1Hz)，7.03-7.00(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，5.91(bs，2H)，3.49(s，1H)，3.15-3.10(m，2H)，2.86-2.65(m，3H)，2.34(s，4H)，2.03(bs，6H)，1.90-1.52(m，4H).MS-ESI(m/z，％)322(M+，100)。
(R)-3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1H-吲哚-5-胺(146)的制备向配备有磁力搅拌棒并装有145(94g，0.292mmol)在无水2-丙醇(6mL)和水(2mL)中的黄色溶液的用氩气吹扫的圆底烧瓶中一次性添加固体羟基胺盐酸盐(406mg，5.84mmol)。通过注射器添加三乙胺(407μL，2.92mmol)，烧瓶配备冷凝器。将反应容器置于油浴中加热至回流。反应在氩气下搅拌回流6小时。TLC(10％2M NH3在MeOH中，90％CH2Cl2)显示反应完全，然后将反应冷却到室温。缓慢添加氢氧化钠小粒(120mg，3.0mmol)。反应剧烈搅拌过夜。反应通过硅藻土过滤，然后用2-丙醇(40mL)洗涤硅藻土，将滤液吸附到硅胶上。产物通过柱色谱法(5-10％2MNH3在MeOH中，90％CH2Cl2)纯化，使用约15mm直径×30mm高的硅胶短柱，得到橙色固体。该产物在盐水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。有机物用无水硫酸钠干燥，然后倾析。浓缩，得到橙色油状物，化合物146.产量48mg的橙色油状物(68％)1H NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，7.02-6.99(d，J＝5.4Hz，1H)，6.90-6.89(d，J＝2.1Hz，1H)，6.64-6.63(d，J＝1.5Hz，1H)，6.47-6.43(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，4.42(bs，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.59(m，2H)，2.20(s，3H)，2.05-1.97(m，4H)，1.69-1.40(m，4H)。
(R)-N-(3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(147)的制备 向用氩气吹扫的圆底烧瓶中加入146(40mg，0.164mmol)和噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(94mg，0.329mmol)，然后加入无水乙醇(3mL)。使用磁力搅拌棒在室温搅拌反应60小时。TLC(10％2M氨在甲醇中/90％二氯甲烷)显示所有的起始胺已经反应。反应用乙醚(50mL)处理。真空过滤收集得到的黄色沉淀物，用乙醚洗涤。使用甲醇从过滤器洗涤沉淀物。残余物经浓缩，并通过化硅胶柱色谱法(5-10％2M氨在甲醇中/95-90％二氯甲烷)纯化，得到黄色油状物。经过纯化的产物溶于无水甲醇(3mL)，用1M盐酸的乙醚溶液(5mL)处理。在搅拌30分钟后，真空过滤收集沉淀物。沉淀物用乙醚洗涤，然后用甲醇从过滤器洗涤。滤液经浓缩并在高真空下干燥。产量21mg的黄色固体，化合物147(30％)熔点212℃.1H NMR(MeOD-d3)δ8.09(br s，2H)，7.76(s，1H)，7.59(d，1H，J＝8.7Hz)，7.41(br s，1H)，7.35(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，3.67(br m，1H)，3.19(br m，1H)，3.1-2.8(br m，2H)，2.91(s，3H)，2.46(br m，2H)，2.2-1.8(br m，5H).MS(TOF+)C20H25N4S的精确计算值3 53.1794(MH+)，实测值353.1782。
实施例40.N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒盐酸盐(151)的制备
。1-(3-氯丙基)-6-硝基-1H-吲哚(148)在0℃，在5分钟内，氢化钠(1.96g，49.337mmol，60％的矿物油中的悬浮体)用DMF(60 mL)处理，然后用在DMF(20mL)中的6-硝基吲哚(6)(2.0g，12.334mmol)处理。搅拌15分钟后，溶液用1-氯-3-碘丙烷(3.9mL，37.002mmol)处理，反应回温到室温并搅拌3小时。反应用饱和盐水(80mL)、水(80mL)猝灭，并冷却到0℃。滤出固体，用水(50-75mL)洗涤，干燥，得到粗产物，粗产物从热甲苯(10mL)/己烷(5mL)重结晶，获得化合物148(2.637g，90％)，为固体。mp 85-87℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.28-2.36(m，2H)，3.46(t，2H，J＝5.7Hz)，4.45(t，2H，J＝6.6Hz)，6.62(d，1H，J＝2.7Hz)，7.43(d，1H，J＝3.0Hz)，7.66(d，1H，J＝8.7Hz)，8.02(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，8.36(d，1H，J＝0.9Hz)。
1-(3-吗啉-4-基-丙基)-6-硝基-1H-吲哚(149)化合物148(2.35g，9.845mmol)在无水CH3CN(40mL)中的溶液用K2CO3(13.6g，98.458mmol)、KI(16.3g，98.458mmol)和吗啉(8.58mL，98.458mmol)在室温下处理。得到的混合物回流过夜(15h)。反应回温到室温，蒸发溶剂。混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的乙酸乙酯层用水(25mL)、盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂，粗产物通过柱色谱法(EtOAC∶2M NH3在甲醇/CH2Cl2中，1∶1)纯化，获得化合物149(2.85g，定量)，为浆状物。1H-NMR(CDCl3)δ 1.97-2.06(m，2H)，2.23(t，2H，J＝6.3Hz)，2.38(brs，4H)，3.75(t，4H，J＝4.5Hz)，4.33(t，2H，J＝6.6Hz)，6.59(d，1H，J＝3.0Hz)，7.39(d，1H，J＝3.0Hz)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz)，8.00(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，8.42(brs，1H)。
N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒(150)化合物149(2.0g，6.912mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液用Pd-C(0.25g)处理，用氢气吹扫并在氢气氛下(球压)搅拌过夜(15小时)。反应混合物经硅藻土垫过滤，用无水乙醇(2×20mL)洗涤。合并的乙醇层用噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(3.94g，13.824mmol)处理，得到的混合物在室温搅拌过夜(16小时)。蒸发溶剂，产物用乙醚(250mL)沉淀。将固体溶于饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(100mL，1∶1)。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×50mL)提取。合并的CH2Cl2层用盐水(25mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，粗产物通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物150(2.348g，92％)，为泡沫。1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.83-1.91(m，2H)，2.19(t，2H，J＝6.6Hz)，2.30(brs，4H)，3.56(t，4H，J＝4.8Hz)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，6.34-6.35(m，3H)，6.58(dd，1H，J＝1.2，8.2Hz)，6.95(brs，1H)，7.09(dd，1H，J＝3.9，5.1Hz)，7.21(d，1H，J＝3.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝3.9Hz)，7.72(dd，1H，J＝0.9，3.6Hz)。
N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒的盐酸盐(151)化合物150(0.65g，1.763mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(5.3mL，5.291mmol)在0℃处理。反应回温到室温并搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗产物从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物151(0.66g，85％)，为固体。mp 100-105℃.ESI-MS m/z(％)369(M+，100)。
实施例41. N-(1-(3-(二乙基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐的制备(153)
1-(3-氯丙基)-6-硝基-1H-吲哚(148)的制备过程在实施例40中描述。(收率796.6mg，大于100％) N，N-二乙基-3-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)丙烷-1-胺(152)的制备如实施例40所示进行反应，使用二乙基胺作为亲核试剂。使用硅胶柱色谱法(2.5-5％2M氨在甲醇中，97.5-95％二氯甲烷)纯化产物。产量145.1mg的化合物152，为暗黄色油状物(83.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，8.02-7.99(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，7.66-7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.42(d，J＝3Hz，1H)，6.60-6.58(d，J＝3Hz，1H)，4.32-4.27(t，J＝6.9Hz，2H)，2.57-2.50(q，J＝7.1Hz，4H)，2.43-2.39(t，J＝6.6Hz，2H)，2.07-1.98(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，1.03-0.99(t，J＝6.9Hz，6H)。
制备游离碱所用的Amberlite离子交换树脂的制备向100mL的粗布氏漏斗中添加悬浮在水(50mL)中的Amberlite IRA-900离子交换树脂(15.25g，约15mmol)。将漏斗置于真空中以装填固体。固体用水(50mL)洗涤，通过真空过滤除去溶剂。制备10％氢氧化钠的溶液(12.5g，为100mL)并以每份25mL添加到树脂中。在添加完每份溶液后用玻璃搅拌棒搅拌树脂30秒，然后置于真空下。在4次碱洗涤后，树脂用每份50mL的水洗涤，直到pH试纸测定pH为中性(约400mL水)。树脂真空干燥2分钟。在搅拌下使用变性乙醇(2×50mL)洗涤树脂，然后使用无水乙醇(3×50ML)洗涤树脂。最终产物在高真空下干燥15分钟。产量12.95g的黄色珠粒。
N-(1-(3-(二乙基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(153)的制备如在实施例40化合物150中的描述进行反应。在通过沉淀收集HI盐后，将盐溶于乙醇，向溶液中添加Amberlite树脂(3.00g)，混合物在室温搅拌30分钟。反应用乙酸乙酯(30mL)稀释并过滤。滤液经浓缩，得到黄色油状物。将油状物吸收到硅胶上并通过硅胶柱色谱法(5％2M氨在甲醇中，95％二氯甲烷)纯化。通过1H-NMR分析断定得到的黄色油状物是所需产物，化合物152。将油状物溶于无水二氯甲烷(5mL)中并转移到用氩气吹扫的反应小瓶中。溶液用1M盐酸的乙醚溶液(3mL)处理，盐立刻呈现为油状物。反应搅拌10分钟并过滤。反应小瓶和过滤器用乙酸乙酯洗涤，弃去滤液。将留在反应小瓶中的黄褐色油状物溶于甲醇，溶液被倾通过过滤器。过滤器用甲醇洗涤，所有有机物经过合并和浓缩，得到黄色油状物。进一步在高真空下干燥得到黄色油状物，化合物153。产量80.1mg的黄色油状物。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.74-7.73(d，J＝3.3Hz，1H)，7.61-7.60(d，J＝4.5，1H)，7.47-7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(s，NH)，7.22-7.21(d，J＝3Hz，1H)，7.11-7.08(t，J＝4.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.60-6.57(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，6.34-6.33(d，J＝3Hz，2H)，4.16-4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46(s，4H)，2.36-2.31(t，J＝6.6Hz，2H)，1.93-1.83(五重峰，J＝6.7Hz，2H)，1.67(s，4H)MW353。
实施例42. N-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1 H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(155)的制备
1-(3-氯丙基)-6-硝基-1H-吲哚(148)的制备过程如实施例40所述。(收率796.6mg，大于100％) 1-(3-氯丙基)-6-硝基-1H-吲哚(154)的制备如实施例40中所述进行反应，使用吡咯烷作为亲核试剂。产物使用硅胶柱色谱法(2.5-5％2M氨在甲醇中，97.5-95％二氯甲烷)纯化。产量148.1mg的化合物154，为暗黄色油状物(86.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.02-7.98(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，7.66-7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.42(d，J＝3Hz，1H)，6.60-6.59(d，J＝3.3Hz，1H)，4.36-4.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.49(bs，4H)，2.41-2.37(t，J＝6.6Hz，2H)，2.10-2.01(五重峰，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.81(m，4H)。
N-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(155)的制备如实施例40，化合物150中所述进行反应。通过沉淀分离HI盐(193.5mg)后，将盐溶于乙醇。向溶液中添加经处理的Amberlite树脂(3.00g)，混合物在室温搅拌30分钟。反应用乙酸乙酯(30mL)稀释并过滤。滤液经浓缩，得到黄色油状物。将该油状物吸收到硅胶上并通过硅胶柱色谱法(5-10％2M氨在甲醇中，95-90％二氯甲烷)纯化。通过1H-NMR断定得到的黄色油状物是所需产物，化合物154。油状物溶于无水二氯甲烷(5mL)并转移到用氩气吹扫的反应小瓶中。溶液用1M盐酸的乙醚溶液(3mL)处理，盐立刻呈现为油状物。反应搅拌10分钟并过滤。反应小瓶和过滤器用乙酸乙酯洗涤，弃去滤液。将留在反应小瓶内的黄褐色油状物溶于甲醇，溶液被倾通过过滤器。过滤器用甲醇洗涤，所有的有机物经过合并和浓缩，得到黄色油状物。进一步在高真空下干燥得到黄色固体，化合物155。产量116mg的黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73-7.72(d，J＝3.6 Hz，1H)，7.60-7.59(d，J＝4.5，1H)，7.46-7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.11-7.08(t，J＝4.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.60-6.57(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，6.34-6.33(d，J＝3Hz，2H)，4.16-4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46(s，4H)，2.36-2.31(t，J＝6.6Hz，2H)，1.93-1.83(五重峰，J＝6.7Hz，2H)，1.67(s，4H).MW353。
实施例43. N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(157)的制备
1-(3-氯丙基)-6-硝基-1H-吲哚(148)的制备过程在实施例40叙述。(收率796.6mg，大于100％)。
N，N-二甲基-3-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)丙烷-1-胺(156)的制备如实施例40中所述进行反应，使用二甲胺作为亲核试剂。产物使用硅胶柱色谱法(2.5-5％2M氨在甲醇中，97.5-95％二氯甲烷)纯化。产量121.4mg的化合物156，为暗黄色油状物(88.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ 8.41-8.40(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02-7.99(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，7.66-7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.42(d，J＝3Hz，1H)，6.60-6.59(d，J＝3.3Hz，1H)，4.33-4.29(t，J＝6.9Hz，2H)，2.23-2.19(m，8H)，2.43(s，3H)，2.05-1.96(五重峰，J＝6.7Hz，2H)。
N-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(157)的制备如实施例40，化合物150中所述进行反应。通过沉淀分离HI盐(186.6mg)后，将盐溶于乙醇。向溶液中添加经处理的Amberlite树脂(3.00g)，混合物在室温搅拌30分钟。反应用乙酸乙酯(30mL)稀释并过滤。滤液经浓缩，得到黄色油状物。将该油状物吸收到硅胶上并通过硅胶柱色谱法(5-10％2M氨在甲醇中，95-90％二氯甲烷)纯化。使用实施例40中所述过程形成盐酸盐，化合物151。产量61.7mg的化合物157，为橙黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.74-7.73(d，J＝3.9Hz，1H)，7.61-7.59(d，J＝4.5Hz，1H)，7.46-7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.11-7.09(t，J＝4.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.60-6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.3 5-6.34(d，J＝3Hz，3H)，4.14-4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，2.19-2.15(t，J＝6.6Hz，2H)，2.12(s，6H)，1.89-1.80(五重峰，J＝6.7Hz，2H)，1.75(s，2H).ESI-MS m/z(％)327(M+，100)。
实施例44.N-(1-(3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(159)的制备
1-(3-氯丙基)-6-硝基-1H-吲哚(148)的制备过程如实施例40所述。(收率796.6mg，大于100％)。
N-甲基-3-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)丙烷-1-胺(158)的制备如实施例40中所述进行反应，使用甲基胺作为亲核试剂。产物使用硅胶柱色谱法(2.5-5％2M氨在甲醇中，97.5-95％二氯甲烷)纯化。产量91.7mg的化合物158，为暗黄色油状物(94.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.39(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02-7.99(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，7.66-7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42-7.41(d，J＝3Hz，1H)，6.60-6.59(d，J＝3.3Hz，1H)，4.36-4.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.59-2.54(t，J＝6.6Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.07-1.98(五重峰，J＝6.7Hz，2H)。
N-(1-(3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺二盐酸盐(159)的制备如实施例40，化合物150中所述进行反应，通过沉淀分离HI盐(121.9mg)后，将盐溶于乙醇。向溶液中添加经处理的Amberlite树脂(3.00g)，混合物在室温搅拌35分钟。反应用乙酸乙酯(15mL)稀释并过滤。滤液经浓缩，得到黄色油状物。将该油状物吸收到硅胶上并通过硅胶柱色谱法(5-10％2M氨在甲醇中，95-90％二氯甲烷)纯化。使用实施例40中化合物151的有关过程进行反应转化为盐酸盐。产量87.2mg的化合物159，为橙黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.73(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61-7.59(d，J＝4.5，1H)，7.46-7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.20(d，J＝3 Hz，1H)，7.11-7.09(t，J＝4.8Hz，1H)，6.92(s，1H0)，6.60-6.57(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，6.34-6.33(d，J＝3Hz，2H)，4.17-4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46-2.41(t，J＝6.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.87-1.83(五重峰，J＝6.7Hz，2H).ESI-MS m/z(％)327(M+，100)。
实施例45.N-(2-苄基-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(164)的制备
化合物160的制备6-硝基吲哚(6)(1.0g，6.167mmol)经历OrganicSyntheses，Coll.Vol.6，p 104所述条件，粗产物在沸腾己烷中成淤浆，过滤并干燥，得到化合物160。1H-NMR(CDCl3)δ8.29(m，1H)，8.02(dd，1H，J＝1.9，8.8)，7.68(d，1H，J＝8.5)，7.41(d，1H，J＝3.1)，7.31(m，3H)，7.13，(m，2H)，6.65(d，1H，J＝3.0)，5.40(s，2H).MS(ESI+)253(M+1，100％)。
化合物161的制备1-苄基-6-硝基-1H-吲哚(化合物160，0.5g，1.982mmol)的溶液如Synthetic Communications，27(12)，2033-2039(1997)所述用多磷酸处理，粗产物通过硅胶柱色谱法(2∶8乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到化合物161(115mg，23.0％)；1H-NMR(CDCl3)δ8.25-8.10(2 x m，2H)，7.99(dd，1H，J＝2.1，8.9)，7.56(d，1H，J＝8.7)，7.45-7.12(m，5H)，6.44(d，1H，J＝1.6)，4.19(s，2H).MS(ESI+)253(M+1，100％)。
化合物1 62的制备2-苄基-6-硝基-1H-吲哚(化合物161，110mg，0.436mmol)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐(88.3mg，0.479mmol)和粉状碳酸钾(180.8mg，1.308mmol)被置于用氩气吹扫的烧瓶中。添加DMF(5mL，Aldrich sure sealTM)，混合物在油浴中加热到65℃持续20小时。将溶液冷却到室温，用水(10mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释，分离各层，水相用乙酸乙酯(2×25mL)提取。合并有机提取液，用盐水(2×10mL)洗涤，硫酸镁干燥。样品经过过滤。浓缩，得到的粗产物使用干燥硅胶柱色谱法(用每份10-15mL的溶剂体系洗脱(2.5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷))纯化，得到黄色残余物162(47mg，29.7％收率)；1H-NMR(CDCl3)δ 8.25(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝1.9，8.8)，7.55(d，1H，J＝8.7)，7.37-7.17(m，5H)，6.36(s，1H)，4.19(d，2H，J＝3.4)，4.12(m，2H)，3.12(m，1H)，2.26(s，3H)，2.20(m，1H)，2.0 1-1.85(m，2H)，1.84-1.66(m，2H)，1.63-1.40(m，3H)；MS(ESI+)274.5(M+1，100％)。
化合物1 64的制备将2-苄基-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-6-硝基-1H-吲哚(化合物162，40mg，0.110mmol)溶于在用氩气吹扫的干燥烧瓶中的无水乙醇(5mL)中。迅速添加钯，10wt％在活性炭上(11.7mg，0.011mmol)，通过真空泵排空烧瓶内的气体并用得自气球的氢气置换。从烧瓶排空气体和用氢气置换再进行两次。混合物在氢气氛下在室温搅拌。3小时后，使用溶剂体系(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)的薄层色谱法显示完全转化成化合物163，2-苄基-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1H-吲哚-6-胺，其直接使用无需分离。混合物通过硅藻土垫过滤以除去不溶物，硅藻土垫用无水乙醇(5mL)洗涤，将胺163的乙醇溶液装料到配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小烧瓶中。向烧瓶中添加噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(40.8mg，0.143mmol)，反应在Ar下在环境温度搅拌48小时，添加另外量的噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.3eq)并继续搅拌另外18小时，添加另外量的噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(0.3eq)并继续搅拌另外18小时。此时混合物经浓缩，残余物通过硅胶色谱法(2.5％2M NH3在甲醇中/97.5％二氯甲烷到5％2MNH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，得到黄色油状物，化合物164(38mg，78.0％收率)；1H-NMR(CDCl3)δ7.72(d，1H，J＝3.2)，7.59(d，1H，J＝4.7)，7.38(d，1H，J＝8.1)，7.35-7.20(m，5H)，7.09(m，1H)，6.77(s，1H)，6.56(d，1H，J＝7.4)，6.36(br s，2H)，6.14(s，1H)，4.14(s，2H)，3.96(t，2H，J＝7.9)，2.94-2.86(m，1H)，2.09(s，3H)，2.06-1.94(m，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.69-1.51(m，3H)，1.45-1.35(m，2H)；MS(ESI+)443(M+1，70％)，219(100％)。
实施例46. N-(1-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(168)的制备
化合物165的制备向在配备有搅拌棒和氩气气氛的用氩气吹扫的100mL烧瓶内的氢化钠(0.987g，24.68mmo1)中添加无水DMF(10mL)，在冰浴中将混合物冷却到0℃。向NaH混合物中缓慢添加6-硝基吲哚(6)(1.00g，6.17mmol)在DMF(10mL)中的溶液，添加完成后除去冰浴，反应在室温搅拌～5分钟。在另一个配备有搅拌棒和用氩气吹扫的烘箱干燥的烧瓶中加入1-氯-4-碘-丁烷(2.26mL，18.51mmol)和DMF(10mL)。在10分钟内通过套管向氯丁烷溶液中添加吲哚溶液，混合物在室温搅拌。20分钟后，将反应置于冰浴，用盐水(10mL)猝灭。反应用乙酸乙酯和水稀释，并转移到分液漏斗中。分离有机层，水层进一步用EtOAc提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到褐色油状物。粗产物通过硅胶色谱法(20％乙酸乙酯/80％己烷)纯化，得到化合物165(1.52 g，97.6％收率)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(d，1H，J＝1.8)，7.93-7.88(m，1H)，7.84(d，1H，J＝3.0)，7.75-7.72(m，1H)，6.67(d，1H，J＝3.0)，4.39(t，2H，J＝7.0)，3.66(t，2H，J＝6.6)，1.95-1.82(m，2H)，1.73-1.64(m，2H)；MS(ESI+)253(M+1，100％)。
化合物166的制备向配备有搅拌棒和冷凝器的用氩气吹扫的烘箱干燥的50mL烧瓶中以固体状添加1H-咪唑(0.673g，9.893mmol)、碘化钾(1.642g，9.893mmol)和碳酸钾(1.367g，9.893mmol)。向烧瓶中加入1-(4-氯丁基)-6-硝基-1H-吲哚(化合物165，0.250g，0.989 mmol)在乙腈(5mL)中的溶液并开始搅拌。混合物在50℃加热16小时，然后加热至回流4小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷(10mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤，硅藻土垫进一步用二氯甲烷洗涤，溶液经浓缩，得到粗制黄色固体。产物通过使用溶剂体系(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色残余物，化合物166(182mg，64.7％收率)；1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.54(d，1H，J＝1.5)，7.94-7.88(m，1H)，7.81(d，1H，J＝3.0)，7.74-7.72(m，1H)，7.59(s，1H)，7.12(s，1H)，6.86(s，1H)，6.66(d，1H，J＝3.0)，4.35(t，2H，J＝6.4)，3.97(t，2H，J＝6.4)，1.76-1.61(m，4H)；MS(ESI+)307(M+Na，100％)。
化合物168的制备将1-(4-(1 H-咪唑-1-基)丁基)-6-硝基-1H-吲哚(化合物166，145mg，0.510mmol)溶于在氩气吹扫的干燥烧瓶中的无水乙醇(7mL)中。迅速添加钯，10wt％在活性炭上(54.2mg，0.051mmol)，通过真空泵排空烧瓶内的气体并用得自气球的氢气置换。从烧瓶排空气体和用氢气置换再进行两次。混合物在氢气氛下在室温搅拌，3小时后，使用溶剂体系(10％2M NH3在甲醇中/90％二氯甲烷)的薄层色谱法显示完全转化为化合物167，1-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-1H-吲哚-6-胺，其直接使用无需分离。混合物通过硅藻土垫过滤以除去不溶物，硅藻土垫用无水乙醇(7mL)洗涤，将胺167的乙醇溶液装料到配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小烧瓶中。向烧瓶中添加噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(189.1mg，0.663mmol)，反应在Ar下在环境温度搅拌20小时，此时溶液用乙醚(100ml)稀释，导致形成粘稠固体，其不能通过过滤分离。因此产物用甲醇从漏斗洗下，与滤液合并，蒸发溶剂，留下粗制残余物。残余物在H2O和乙酸乙酯之间分配，添加3M氢氧化钠溶液调节pH到9。混合物被转移到分液漏斗中并收集有机层。水层进一步用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤、浓缩，残余物通过硅胶色谱法(2.5％2M NH3在甲醇中/97.5％二氯甲烷)纯化，得到黄色固体，化合物168(101mg，54.5％收率)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，1H，J＝3.0)，7.60(d，1H，J＝5.2)，7.56(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.3)，7.21(d，1H，J＝3.0)，7.13-7.06(m，2H)，6.92(s，1H)，6.85(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.0)，6.42-6.30(br，2xm，3H)，4.17-4.06(m，2H)，3.99-3.92(m，2H)，1.75-1.58(m，4H)；MS(ESI+)364(M+1，100％)。
实施例47. N-(1-(4-(二甲基氨基)丁基)-1H-吲哚-6-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺(171)的制备
化合物165的制备1-(4-氯丁基)-6-硝基-1H-吲哚全部实验细节和光谱数据参见实施例46。
化合物169的制备配备有搅拌棒和冷凝器的用氩气吹扫的烘箱干燥的50mL烧瓶中以固体状添加二甲胺盐酸盐(0.806g，9.893mmol)、碘化钾(1.642g，9.893mmol)和碳酸钾(1.367g，9.893mmol)。向烧瓶中加入1-(4-氯丁基)-6-硝基-1H-吲哚(化合物165，0.250g，0.989mmol)在乙腈(5mL)中的溶液并开始搅拌。混合物在50℃加热16小时。由于损失一些溶剂，反应用3-4mL的无水乙腈稀释，然后加热至回流8小时。将反应冷却到室温并在室温搅拌过周末。在总共88小时后，反应用二氯甲烷(10mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。硅藻土垫进一步用二氯甲烷洗涤，溶液经浓缩，得到粗制黄色固体。产物通过使用溶剂体系(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷到10％2M NH3在甲醇中/90％二氯甲烷)的硅胶柱色谱法纯化，得到2个产物，主产物，为黄色油状物，化合物169(100mg，38.8％收率)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，1H，J＝1.5)，7.93-7.88(m，1H)，7.83(d，1H，J＝3.0)，7.74-7.71(m，1H)，6.66(d，1H，J＝3.0)，4.34(t，2H，J＝7.1)，2.18(t，2H，J＝7.0)，2.06(s，6H)，1.78(五重峰，2H，J＝7.5)，1.36(五重峰，2H，J＝7.5)；MS(ESI+)262(M+1，100％)。
化合物171的制备将N，N-二甲基-4-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)丁烷-1-胺(化合物169，88mg，0.337mmol)溶于在用氩气吹扫的干燥烧瓶中的无水乙醇(5mL)中。迅速添加钯，10wt％在活性炭上(35.8mg，0.033mmol)，通过真空泵排空烧瓶内的气体并用得自气球的氢气置换。从烧瓶排空气体和用氢气置换再进行两次，混合物在氢气氛下在室温搅拌。3小时后，使用溶剂体系(10％2M NH3在甲醇中/90％二氯甲烷)的薄层色谱法显示完全转化为170，1-(4-(二甲基氨基)丁基)-1H-吲哚-6-胺，其直接使用无需分离。混合物通过硅藻土垫过滤以除去不溶物，硅藻土垫用无水乙醇(5mL)洗涤，将胺170的乙醇溶液装料到配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小烧瓶中。向烧瓶中添加噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(124.9mg，0.438mmol)，反应在Ar下在环境温度搅拌20小时，此时溶液用乙醚(100ml)稀释，导致形成粘稠固体，其不能通过过滤分离。因此产物用甲醇从漏斗洗下，与滤液合并，蒸发溶剂，留下粗制残余物。残余物在H2O和乙酸乙酯之间分配，添加3M氢氧化钠溶液调节pH到9。混合物被转移到分液漏斗中并收集有机层。水层进一步用乙酸乙酯提取，合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤、浓缩，残余物通过硅胶色谱法(5％2M NH3在甲醇中/95％二氯甲烷)纯化，得到黄色油状物，化合物171(102mg，89.0％收率)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，1H，J＝3.4)，7.60(d，1H，J＝5.1)，7.45(d，1H，J＝8.2)，7.22(d，1H，J＝3.0)，7.13-7.06(m，1H)，6.91(s，1H)，6.58(d，1H，J＝8.2)，6.39-6.28(br，2 x m，3H)，4.10(t，2H，J＝6.9)，2.16(t，2H，J＝7.0)，2.05(s，6H)，1.73(五重峰，2H，J＝7.5)，1.37(五重峰，2H，J＝7.5)；MS(ESI+)341(M+1，100％)。
实施例48. N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-3-甲脒二盐酸盐(173)的制备
1-(3-吗啉-4-基-丙基)-6-硝基-1H-吲哚(149)实验细节参见实施例40。
N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-3-甲脒的二盐酸盐(173)化合物149(0.25g，0.864mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用Pd-C(0.025g)处理，用氢气吹扫并在氢气氛下(球压)搅拌过夜(15小时)。反应混合物通过硅藻土滤床过滤，用无水乙醇洗涤(2×20mL)。合并的乙醇层用噻吩-3-硫代甲亚胺酸苄基酯氢溴酸盐(0.54g，1.728mmol)处理，得到的混合物在室温搅拌过夜(16小时)。蒸发溶剂，产物用乙醚(100mL)形成沉淀物。将固体溶于饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(50mL，1∶1)。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×30mL)提取。合并的CH2Cl2层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物172，为游离碱。泡沫，1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.83-1.92(m，2H)，2.19(t，2H，J＝6.9Hz)，2.30(brs，4H)，3.56(t，4H，J＝4.5Hz)，4.13(t，2H，J＝6.9Hz)，6.05(brs，2H)，6.34(d，1H，J＝3.0 Hz)，6.57(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(brs，1H)，7.20(d，1H，J＝3.3Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(dd，1H，J＝2.7，4.8Hz)，7.63(d，1H，J＝5.4Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.2，3.0Hz)；ESI-MS(m/z，％)369(M+，100)。上述游离碱在甲醇(5mL)中的溶液用1 M HCl的乙醚溶液(2.6mL，2.592mmol)处理并在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物172(0.287g，75％)，为固体。mp 105-108℃。
实施例49. N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-6-基]-呋喃-2-甲脒二盐酸盐(175)的制备
1-(3-吗啉-4-基-丙基)-6-硝基-1H-吲哚(149)实验细节参见实施例40。
N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-6-基]-呋喃-2-甲脒的二盐酸盐(175)化合物149(0.25g，0.864mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用Pd-C(0.025g)处理，用氢气吹扫并在氢气氛下(球压)搅拌过夜(15h)。反应混合物通过硅藻土滤床过滤，用无水乙醇洗涤(2×20mL)。合并的乙醇层用呋喃-2-硫代甲亚胺酸苄基酯氢溴酸盐(0.51g，1.728mmol)处理，得到的混合物在室温搅拌过夜(16小时)。蒸发溶剂，产物用乙醚(100mL)形成沉淀物。将固体溶于饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(50mL，1∶1)。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×30mL)提取，合并的CH2Cl2层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物174，为游离碱。泡沫；1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.83-1.92(m，2H)，2.19(t，2H，J＝6.9Hz)，2.30(brs，4H)，3.56(t，4H，J＝4.2Hz)，4.13(t，2H，J＝6.9Hz)，6.00-6.20(m，2H)，6.33(d，1H，J＝3.0 Hz)，6.55-6.62(m，2H)，6.98(brs，1H)，7.09(d，1H，J＝3.3Hz)，7.20(d，1H，J＝3.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.78(brs，1H)；ESI-MS(m/z，％)353(M+，100)，上述游离碱在甲醇(5mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(2.6mL，2.592mmol)处理并在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物175(0.262g，71％)，为固体。mp 87-90℃。
实施例50.N-[1-(3-吗啉-4-其-丙基)-1H-吲哚-6-基]-呋喃-3-甲脒二盐酸盐(177)的制备
1-(3-吗啉-4-基-丙基)-6-硝基-1H-吲哚(149)实验细节参见实施例40。
N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-6-基]-呋喃-3-甲脒的二盐酸盐(177)化合物149(0.25g，0.864mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液用Pd-C(0.025g)处理，用氢气吹扫并在氢气氛下(球压)搅拌过夜(15小时)。反应混合物通过硅藻土滤床过滤，用无水乙醇洗涤(2×20mL)。合并的乙醇层用呋喃-3-硫代甲亚胺酸苄基酯氢溴酸盐(0.51g，1.728mmol)处理，得到的混合物在室温搅拌过夜(16小时)。蒸发溶剂，产物用乙醚(100mL)形成沉淀物。将固体溶于饱和NaHCO3溶液∶CH2Cl2(50mL，1∶1)。分离有机层，水层用CH2Cl2(2×30mL)提取，合并的CH2Cl2层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗品通过柱色谱法(2M NH3在甲醇中∶CH2Cl2，5∶95)纯化，获得化合物176，为游离碱。泡沫；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-1.91(m，2H)，2.19(t，2H，J＝6.6Hz)，2.30(brs，4H)，3.56(t，4H，J＝4.2Hz)，4.13(t，2H，J＝6.3Hz)，6.00-6.07(m，2H)，6.34(d，1H，J＝3.0 Hz)，6.56(d，1H，J＝7.8Hz)，6.90-6.92(m，2H)，7.20(d，1H，J＝3.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(brs，1H)，8.22(brs，1H)；ESI-MS(m/z，％)353(M+，100)，上述游离碱在甲醇(5mL)中的溶液用1 N HCl的乙醚溶液(2.6mL，2.592mmol)处理并在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗品从乙醇/乙醚重结晶，获得化合物177(0.286g，78％)，为固体。mp 95-98℃。
实施例51. N-(3-(3-吗啉代丙基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺盐酸盐(181)的制备
3-(5-溴-1 H-吲哚-3-基)-N-吗啉丙酰胺(178)的制备 向配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小瓶中加入5-溴-吲哚-3-丙酸(52)(542mg，2.02mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(426g，2.22mmol)和1-羟基苯并三唑(273mg，2.02mmol)。添加无水DMF(5mL)，然后添加吗啉(0.18mL，2.06mmol)和三乙胺(0.65mL，4.66mmol)。反应在室温搅拌21.5小时。反应用冰-冷水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。反应被转移到分液漏斗中，产物被提取到有机层中。水相用乙酸乙酯(2×10mL)提取两次。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经过硫酸镁干燥、过滤和浓缩，得到褐色油状物。进一步在高真空下干燥，得到浅橙色固体，化合物178。产量541mg橙色固体(79.4％)1HNMR(DMSO)δ11.00(br s，NH)，7.68-7.67(d，1H，J＝1.5)，7.31-7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72-7.14(td，2H，J＝1.8，8.4Hz)，2.93-2.81(m，8 H)，2.64-2.59(t，J＝7.5Hz，2H)。
4-(3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙基)吗啉(179)的制备 向配备有磁力搅拌棒并含有化合物178(518mg，1.54mmol)的用氩气吹扫的小瓶中添加氢化锂铝(146mg，3.84mmol)，然后添加无水四氢呋喃(15mL)。将小瓶置于金属加热箱中并加热至回流。在搅拌回流21小时后，将反应冷却到室温。冷却的反应用水(0.15mL)、3N氢氧化钠(0.25mL)和水(0.45mL)顺序地猝灭。反应通过硅藻土过滤以除去白色固体，浅黄色滤液经浓缩，得到浅黄色油状物。在高真空下干燥，得到浅黄色固体，化合物179。收率407mg的浅黄色固体(82％)1HNMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.75(s，1H)，7.28-7.20(m，1H)，6.99(s，1H)，3.76-3.73(t，J＝4.5Hz，4H)，2.77-2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46-2.39(m，6H)，1.94-1.91(m，2H)。
3-(3-吗啉代丙基)-1H-吲哚-5-胺(180)的制备 向配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小瓶中加入化合物179(407mg，1.26mmol)在无水THF(8mL)中的溶液。橙色溶液用固体Pd2(dba)3(58mg，0.063mmol)处理，得到暗红色的反应混合物。添加三叔丁基膦溶液(10％，0.37mL，0.13mmol)，反应在室温搅拌5分钟。添加1M的三(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(3.78mL，3.78mmol)，将黄褐色溶液置于金属加热箱中并加热至回流。反应在该温度搅拌16小时。TLC(10％2M氨在甲醇中，90％二氯甲烷)显示所有的起始原料已经反应。将反应冷却到室温，用1M盐酸水溶液(15mL)猝灭。酸性反应用乙酸乙酯(3×10mL)提取。水相用3N氢氧化钠(8mL)碱化并分配进入乙酸乙酯(3×10mL)。有机物用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥并用炭处理。通过硅藻土过滤、浓缩和在高真空下进一步干燥，得到暗黄色油状物。使用硅胶柱色谱法(5-10％2M氨在甲醇中，95-90％二氯甲烷)纯化产物。产量102mg的褐色油状物，化合物180(31.2％)。1HNMR(CDCl3)δ7.72(br s，NH)，7.17-7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92-6.89(dd，2H，J＝2.1，4.5Hz)，6.67-6.64(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，3.77-3.74(t，J＝4.5Hz，4H)，2.74-2.69(t，J＝7.5，2H)，2.49-2.43(m，6H)，1.97-1.89(m，2H)。
N-(3-(3-吗啉代丙基)-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲亚胺酰胺盐酸盐(181)的制备向配备有磁力搅拌棒的用氩气吹扫的小瓶中加入180(28mg，0.108mmol)在无水乙醇(3mL)中的溶液。一次性添加黄色固体噻吩-2-硫代甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(62mg，0.217mmol)，反应在室温搅拌17小时。TLC(10％2M氨在甲醇中，90％二氯甲烷)显示反应完全。反应用乙醚(15mL)稀释，真空过滤收集沉淀的固体。沉淀物用乙醚(10mL)洗涤。通过用甲醇洗涤过滤器并收集滤液收集产物。将滤液再放入到反应小瓶中并添加DOWEX-66(3g)。反应搅拌2小时。反应经过滤，滤液经浓缩，得到褐色固体。将固体承载在二氯甲烷(10mL)中，并用饱和碳酸氢钠(2mL)分配。有机相用盐水处理，经过硫酸镁干燥和过滤。滤液用1M盐酸的乙醚溶液(3mL)处理。搅拌1小时后，反应在旋转蒸发器上浓缩。得到的黄色固体进一步在高真空生产线上干燥。收率45mg的黄色固体，化合物181(96％)。1H NMR(DMSO)δ10.91(br s，1H)，7.96(s，2H)，742-7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.29-7.25(t，J＝4.5Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.92-6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，3.58(s，4H)，2.72-2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，2.3 8(m，6H)，1.83-1.78(m，2H).MS(ESI+)369(MH+，100％)。
NOS体外抑制试验 已经发现本发明的式I的化合物选择性抑制神经元NOS同工酶(nNOS)。本领域的技术人员可通过例如在本文以下的实施例11a和11b中所述的方法检验化合物优先抑制nNOS而不是iNOS和/或eNOS的效力。
实施例52anNOS(大鼠)、eNOS(牛)和iNOS(鼠)酶测定 本实施例中使用的NOS同工酶是在大肠杆菌中表达的重组酶。大鼠nNOS的表达和纯化如前所述(Roman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA928428-8432，1995)，牛eNOS同工酶根据报道被分离(Martasek等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.219259-365，1996)和鼠巨噬细胞iNOS根据Hevel等人的方法被表达和分离(J.Biol.Chem.26622789-22791，1991)。本发明化合物的IC50值和NOS抑制百分数使用如前所述的血红蛋白捕捉试验在起始速度测量条件下测定(Hevel and Marletta，MethodsEnzymol.133250-258，1994)。在该试验中，氧化氮与氧合血红蛋白反应得到高铁血红蛋白，高铁血红蛋白在Perkin-Elmer Lamda 10 UV/vis分光光度计上在401nm(e＝19,700 M-1cm-1)检测，使用不同的受试化合物浓度进行试验。用于nNOS或eNOS的试验混合物含有在100 mM Hepes(pH7.5)中的10mM L-精氨酸，1.6mM CaCl2，11.6mg/mL钙调蛋白，100mM NADPH，6.5mM BH4和3mM氧合血红蛋白。用于iNOS的试验混合物含有在100mM Hepes(pH 7.5)中的10mM的L-精氨酸，100mMNADPH，6.5mM BH4和3mM氧合血红蛋白。所有的试验以600mL的最终体积进行并使用酶引发。本发明的示例化合物的结果如表2a所示。这些结果显示了本发明的化合物对nNOS抑制的选择性。
表2a.本发明化合物对NOS的选择性抑制 实施例52bnNOS(人)，eNOS(人)和iNOS(人)酶测定 在杆状病毒感染的Sf9细胞(ALEXIS)中产生重组人诱导型NOS(iNOS)，人内皮组成型NOS(eNOS)或人神经元组成型NOS(nNOS)。在放射性测量方法中，NO合酶的活性通过测量[3H]L-精氨酸向[3H]L-瓜氨酸的转化率测得。为了测量iNOS，将10μL的酶添加到100μL的100mM HEPES(pH＝7.4)中，其含有1mM CaCl2，1mM EDTA，1mM二硫苏糖醇，1μM FMN，1μM FAD，10μM四氢生物蝶呤，120μMNADPH和100nM CaM。为了测量eNOS或nNOS，将10μL的酶添加到100μL的40mM HEPES(pH＝7.4)中，其含有2.4mM CaCl2，1mMMgCl2，1mg/mL BSA，1mM EDTA，1mM二硫苏糖醇，1μM FMN，1μM FAD，10μM四氢生物蝶呤，1 mM NADPH和1.2μM CaM。
为了测量酶抑制作用，将15μL的受试物质溶液添加到酶试验溶液中，然后在室温预培养15分钟。通过添加含有0.25mCi的[3H]精氨酸/mL和24μM L-精氨酸的20μL L-精氨酸引发反应。每孔中反应混合物的总体积为150μL，反应在37℃进行45分钟。反应通过添加20μL用冰冷却的缓冲液被终止，该缓冲液含有100mM HEPES，3mM EGTA，3mMEDTA，pH＝5.5。通过DOWEX(离子交换树脂DOWEX 50 W X 8-400，SIGMA)分离[3H]L-瓜氨酸，通过在离心机中以12,000g旋转10分钟除去DOWEX。将70μL等分的上清液添加到100μL的闪烁液中，在液体闪烁计数器(1450 Microbeta Jet，Wallac)中计数样品。特异性NOS活性被报道为是从受试溶液中恢复的活性与在含有240 mM L-NMMA抑制剂的对照样品中观察到的活性之间的差异。所有的试验至少一式两份。标准偏差为10％或更低。本发明的示例化合物的结果如表2b所示。这些结果再次显示了本发明的化合物对nNOS抑制的选择性。
表2b.本发明化合物对人NOS的选择性抑制 神经保护的研究 由于NMDA受体活化和Ca2+内流导致的谷氨酸神经毒性作用促进了在几种神经病学疾病中的神经元变性(Choi，J.Neurobiol.231261，1992；Dingledine等人，Trends Pharmacol.Sci.11334-338，1990；Meldrumand Garthwaite，Trends Pharmacol.Sci.11379-387，1990)。因此，直接通过NMDA拮抗(实施例12-15)或者间接通过阻断NMDA介导的NO合成而阻止与NMDA受体活化有关的细胞死亡的化合物是用于治疗神经变性疾病的候选的神经保护剂。
实施例53对抗NMDA攻击的大鼠皮层细胞的神经保护 根据先前报道的过程(Tremblay等人，J Neurosci.20(19)7183-92，2000)，在60分钟的预培养时段将受试化合物添加到大鼠皮层神经元培养物中，然后将其暴露于在缓冲液中的25μM NMDA下30分钟。在24小时后，培养物用碘化丙锭处理，确定细胞死亡百分数并与对照细胞进行比较。如图1所示，当受到NMDA攻击时化合物9、12和18保护神经元细胞免于死亡，表明它们作为神经保护剂的效力。
实施例54在氢-葡萄糖剥夺(OGD)后大鼠海马切片的神经保护 已知在中风、缺血和创伤过程中，脑被剥夺氧和营养物质，OGD代表对皮层培养物的更具“生理学性”的损伤，因此是恰当的神经保护模型。在有或没有化合物9、12或18的条件下，神经元培养物在不含葡萄糖的缓冲液中遭受缺氧90分钟。在那些使用化合物12处理的培养物中，采用用化合物12进行60分钟的预培养时段。在24小时后，用碘丙啶测定细胞死亡。如图2所示，25μM浓度的化合物12保护神经元对抗90分钟的OGD损伤，表明其作为神经保护剂的效力。
实施例55化合物12对NMDA诱导的Ca2+内流的作用 为了测量神经元培养物中的细胞内[Ca2+]i浓度，对细胞装载Ca2+敏感型荧光染料Fluo-4FF。在15分钟的NMDA(25μM)施用之前和之后在读板器上读取荧光。NMDA诱导[Ca2+]i的迅速的暂时性升高。如图3所示，化合物12以剂量依赖性方式(10-50μM)抑制NMDA诱导的Ca2+内流，表明其作为NMDA拮抗剂和作为神经保护剂的效力。
实施例56化合物12对大鼠皮层神经元内NMDA诱导的全细胞流的作用 化合物12对全细胞大鼠皮层神经元内NMDA诱导的电流的作用根据文献过程进行(Mealing et.al.J Pharmacol Exp Ther.2001 297(3)，906-14)。如图4所示，化合物12以剂量依赖性方式有效地阻断大鼠全细胞皮层神经元内NMDA诱导的电流，证明其作为NMDA拮抗剂和作为神经保护剂的效力。
实施例57NOS抑制剂对小鼠中福尔马林诱导的舔爪试验的作用 福尔马林诱导的痛觉过敏和炎症与在脊髓水平上的伤害感受过程的长期细胞内改变有关的持续炎性伤害感受的实验模型中，对小鼠或大鼠进行足底注射福尔马林到爪内(Chapman等人，Brain Res.697258-261，1995；Meller and Gebhart，Pain 52127-136，1993)。存在两个不同的自发伤害感受行为阶段第一阶段(阶段I)持续约5分钟，然后是第二阶段(阶段II)，持续约40分钟，以不断地晃动或舔被注射的爪为特征(Fu等人，Neuroscience 101(4)1127-1135，2000)。福尔马林注射之后的较长时段导致异常性疼痛和痛觉过敏的发展(1-4周)。先前研究已经显示7-NI在小鼠中具有抗伤害感受的活性而不使血压升高(Moore等人，Br.J.Pharmacol.102198-202，1992)。因此，具有n-NOS抑制活性的化合物应当有效地用于治疗由炎症所致的异常性疼痛和痛觉过敏的炎性疼痛和神经性疼痛症状。
将包括化合物12和7-NI的受试化合物溶于1％DMSO/2％吐温80/0.9％NaCl中。在使用之前，将ICR由来的重23±2g的雄性或雌性小鼠圈养在APEC笼中，保持在受控温度(22℃-24℃)和湿度(60％-80％)、12小时光照-黑暗循环的环境下一周。自由获取标准实验室食物和自来水。在足底注射福尔马林(0.02mL，1％)前30分钟，对6组每组5支ICR由来的重23±2g的小鼠腹膜内给用受试物质。在之后的20到30分钟(阶段II)内记录由福尔马林诱导的舔后爪的时间的减少。如图5所示，化合物12和7-NI的给用减少了受试小鼠的舔爪频率，表明该化合物作为疼痛治疗剂的效力。
实施例58化合物12在创伤性脑损伤(TBI)小鼠模型中的神经保护作用 创伤性脑损伤试验在实验之前，重21-24g的雄性Swiss小鼠(IffaCredo，France)随意获取水和食物。在该实验中使用的创伤性脑损伤(TBI)模型是由Hall描述的闭合性(closed)脑损伤模型(J.Neurosurg.62882-887，1985)并根据Mésenge进行改进(J. Neurotrauma 13209-214，1996)。通过颈部背侧皮肤固定小鼠，使头位于致损伤仪器下且下颏颌牢固地放在仪器的底座上。然后释放致伤害重物，重物自由下落敲击放在头顶上面的金属栏。50g重物下落24cm造成1200g/cm的冲击伤害。损伤引起快速的意识丧失，这通过正位反射丧失和任何疼痛反射丧失判断得出。意识丧失持续2-5分钟。20-30％的小鼠在致创伤后第一秒内死亡。在存活小鼠中没有延迟死亡或虚脱(prostration)，受试动物与对照动物类似地获取水和食物。
神经病学缺陷评价在TBI后1小时、4小时和24小时，以盲法，对用化合物12处理的未损伤的小鼠、单独用媒介物处理的对照小鼠和用化合物12处理的损伤小鼠进行神经病学检查。通过由Hall描述的抓紧实验和线绳实验以盲法评价感觉运动状态(J.Neurosurg.，62882-887，1985)。通过尾巴提起每只小鼠将其置于在60厘米长的拉紧的线上，该线悬在两个直立的棍之间高出铺有垫的桌子40厘米测量小鼠以某种方式停留在线上的持续时间(以秒计)作为抓紧评分，截止时间30秒。以从0(严重损伤)到5(正常)的评分评价线绳实验，评价方式为小鼠可以悬在并沿着线移动，评分标准如下0-小鼠在30秒评价期间落下；1-小鼠在30秒评价期间只使用一只爪悬在线上；2-小鼠使用四只爪悬在线上至少5秒；3-小鼠使用四只爪和尾巴悬在线上至少5秒；4-小鼠使用四只爪和尾巴悬在线上并移动至少5秒；和5-小鼠在30秒评价期间到达直立棍中的一个。
在TBI后1小时，在对照小鼠或处理的小鼠中没有观察到在线绳评分中(图6，表3)或者在Hall评分中(图7，表4)有显著改善。然而，在TBI后4小时，3和6mg/kg的处理组在线绳评分中(图8，表5)有显著改善，3mg/kg处理组在抓紧评分中有显著改善，而在6mg/kg组中(图9，表6)有改善倾向。在TBI后4小时，观察到6mg/kg处理组(图10，表7)在Hall评分中有显著改善。在单次s.c.剂量给药化合物12后，相对于对照组观察，处理组，在线绳评分、抓紧评分和Hall评分中在24小时后有非显著的改善倾向。这些结果表明化合物12在创伤性脑损伤后的神经保护作用。
体温和体重减轻记录未损伤的小鼠、损伤并经处理的小鼠和对照小鼠在损伤后1、4和24小时的体温和体重减轻。TBI后1小时，在损伤小鼠中观察到体温显著下降，在经处理的小鼠和对照小鼠之间无差异(图11，表8)。TBI后4小时，未经处理的动物的体温显著升高到37.1，而经处理的小鼠的平均体温类似于未损伤的小鼠的平均体温(图12，表9)。在24小时，损伤的对照小鼠和用低剂量处理的小鼠(1mg/kg)的体温低于未损伤的或用3或6mg/kg处理的损伤的小鼠的体温。
损伤小鼠在TBI后24小时相对于未损伤的小鼠具有显著的体重减轻(图13，表10)。然而，在3mg/kg处理组中的小鼠中观察到体重有显著改善。体重和生长速率的降低是与急性脑创伤有关的特征性继发现象，其部分地由损伤的脑组织的分解代谢过度所导致(J.L.Pepe and CA.Barba，J.Head Trauma Rehabil.14462-474，1999；Y.P.Tang等人，J.Neurotrauma 14851-862，1997)。因此，体重减轻的降低进一步显示了化合物12在创伤性脑损伤后的神经保护作用。
实施例59OGD后在CA1海马切片中的神经保护 脑切片标本是研究神经毒性机理和评价新型的神经保护剂的保护能力的重要手段。例如，已经表明氧化氮抑制剂在急性大鼠海马切片中减弱OGD诱导的损伤(Izumi等人，Neuroscience Letters 210157-160，1996)和阻断缺氧性预先调节(Centeno等人，Brain Research 83662-69，1999)。切片标本允许精确掌控神经元环境，因此允许进行在体内不可能的离子和药理学操作。海马切片模型特别地用于研究缺血诱导的神经毒性，因为其CA1神经元是对神经元损伤最敏感的神经元之一。另外，海马切片保留了生理学神经元-胶质细胞相互作用和突触线路，并很好地保留其功能耐久性超过6小时。顺向性刺激向CA1内神经元的Schaffer侧支输入和随后测量CA1神经元的锥体细胞体附近的场势是被选择用于评价在该模型中的存活力的方法(参见图14)。
通过在氯化2，3，5-三苯基四唑(TTC)中培养新鲜的脑切片能测量脑切片中的脑损伤。无色的TTC通过活组织内的线粒体琥珀酸脱氢酶被还原成红色的甲产物。然后使用照相术或扫描以及图像分析的组合来测量在各个切片面的表面上的正常的(红色)和损伤的(未着色的组织)的面积并评价损伤程度。TTC染色技术已经进一步由IBS的ExperimentalStroke Group(Study HostUniversity of Ottawa，Canada)的人员进行改善，使用溶剂从组织切片中提取着色的甲腊产物并对其进行分光光度测量，由此获得简单和客观的损伤测量结果(Preston and Webster，J.Neurosci.Meth.94(2)187-92，1999)。Watson等人(J. Neurosci.Meth.53203-208，1994)阐明了在TTC反应产物和群峰电位之间的相互关系。Preston和Webster技术的改良形式被用于海马切片并结合群峰电位幅度的场势测量方法来筛选本发明的化合物诸如例如化合物12的神经保护作用。
切片制备用氟烷麻醉180-200gm的雄性Wistar大鼠并断头处死。在0.5℃，在断头后60秒内取出它们的脑并置于人工脑脊髓液(ACSF)中。ACSF的组成为(以mM为单位)127 NaCl，2 KCl，1.2 KH2PO4，26 NaHCO3，2 MgSO4，2 CaCl2，10葡萄糖，用95％O2/5％CO2平衡，pH 7.4。将脑对切，解剖取出海马并使用McIlwain Tissue切碎器(MickleLaboratory Engineering Co.Gomshall，GB)将其切成400μM厚的切片。从海马吻端约1mm开始切割并从每个海马获得约12个切片。以循环方式将切片分成各组，使得每个组含有来自海马的所有切割区域的切片，在35℃将海马切片置于在界面型培养室内的尼龙网眼平台上90分钟(每个平台6-8个切片；每个室1个平台)。这些室内的ACSF及其上方的气氛被连续地充入95％O2/5％CO2的气体。在有些情况下，在最初的60分钟稳定期后，通过将在其尼龙网眼平台上的切片转移到另一个室中在适当的ACSF中培养30分钟使切片接受预伤害处理。将经历10分钟氧-葡萄糖剥夺(OGD)的切片在其尼龙网眼平台上转移到含有缺氧的低葡萄糖(4mM)ACSF的培养室中。这些室内的ACSF及其上方的气氛被连续地充入95％N2/5％CO2的气体。在10分钟伤害后，将载有切片的平台送返到它们最初的培养室中并保持4小时。
处理组对于每个实验，使用三个对照组对照存活组(假伤害后4小时)，对照死亡组(10分钟OGD伤害后4小时)和对照保护组(在0.3mM Ca中10分钟OGD伤害后4小时，有30分钟预培养)。在对照存活切片未存活、对照死亡切片未死亡和对照保护切片不显著好于对照死亡组的实验中，全部实验不合格。
(a)诱发场势的保持使用电生理学技术评价这些切片内突触传递的效力。将切片转移到界面记录室(Haas等人，J.Neurosci.Meth.1323-325，1979)并在35.0±0.5℃以1mL/min的速率灌注。通过使用同心双极钨电极刺激Schaffer侧支诱发顺向性场势。刺激由被30秒间隔时间分开的2毫秒持续时间的直流脉冲组成。使用装有150mM NaCl的玻璃微量移液管(2-5兆欧)从stratum pyrimidale记录CA1内的诱发电位(EP)。从向下偏转到2个正峰值之间的中间点的峰计算群峰电位(PS)幅度。通过调整切片内的记录电极优化PS幅度，通常达到约50μM的深度。在PS幅度小于3mV的切片中，通过在CA1内重新布置记录电极进行第二次尝试，如有必要，进行第三次尝试，以获得更强的PS，将得自这些多次记录尝试的最大幅度PS制表。
在对照切片内，PS幅度不受50μM化合物12的影响(图14；左为对照，右为化合物12)。在图15中，迹线显示从对照切片(左)，经历OGD的切片(中)和在0.3mM Ca2+中经历OGD的切片记录的PS幅度。每个迹线是10次连续记录的场势的平均值；0.03Hz刺激。未经历OGD伤害的海马切片(对照存活)的PS幅度为3.5±0.5mV(n＝12)。经历10分钟OGD的切片(对照死亡)显示纤维冲动排(fiber volleys)，但是无PS(n＝5)，而经历相同伤害但是在伤害前和伤害期间在0.3mM Ca2+中培养30分钟的切片(对照保护)的PS幅度为1.4±0.3mV(n＝3)(图16)。
根据处理组，在单独的0.05％DMSO中培养(用于7-NI的媒介物的最大浓度)并暴露在OGD下的切片具有的PS幅度与对照死亡组无显著不同。用100μM 7-NI培养的切片显示纤维冲动排，但是无PS(n＝3)。用50μM化合物12处理的切片的PS幅度为2.1±1.5mV(n＝3)。所有这些结果表明化合物12的神经保护作用。
(b)化合物12的线粒体代谢活性的保持，使用TTC染色经历10分钟OGD的海马切片(对照死亡)保留了未经历伤害的切片(对照存活-归-化到100％)的吸光度的25±5％(n＝5组4-5个切片)，而在OGD前和OGD期间在0.3mM钙中预培养30分钟的切片保留了其吸光度(对照保护)的107±27％(n＝5)。根据化合物处理组，在单独的0.05％DMSO中培养(用于7-NI的媒介物的最大浓度)并暴露在OGD下的切片具有的吸光度与对照死亡组无显著不同(未显示数据)。用100μM 7-NI处理的切片保留了其吸光度的81±18％(n＝5)，而用50μM化合物1 2处理的切片保留了其吸光度的92±18％(n＝8)(参见图17)。所有这些结果再次表明化合物12的神经保护作用。
实施例60在预示类似神经病性疼痛状态的模型中的效能 使用由多种方法(如以下更详细描述的每种方法)诱导的预示抗痛觉过敏活性和抗异常性疼痛活性的标准动物模型评价本发明的化合物用于治疗神经病性疼痛的效能。
(a)损伤诱导的类似神经病性疼痛的Chung模型在图18中描绘了用于神经病性疼痛的Chung脊神经结扎SNL模型试验的实验设计。神经结扎损伤根据Kim和Chung所述的方法进行(Kim and Chung，Pain 50355-363，1992)。该技术产生了神经病性触物感痛的病征，包括触觉异常性疼痛、热痛觉过敏和受影响的爪的戒备(guarding)。用卤烷将大鼠麻醉，将脊椎L4到S2区域暴露。暴露出L5和L6脊神经，小心分离，并用4-0丝缝线在DRG远端紧紧地结扎。在确保内环境稳定的稳定性后，缝合伤口，使动物再回到各自的笼中。以相同的方式准备伪操作的大鼠，不同的是未结扎L5/L6脊神经。任何表现运动缺陷病征的大鼠被实施安乐死。在外科介入后恢复一段时间后，大鼠表现对疼痛刺激和通常的非疼痛刺激的敏感性增强。
根据公开的方法注射一个标准剂量(10mg/kg)的IP后，存在nNOS选择性化合物32(-)、32(+)(参见图19)和12(参见图21)的明显的抗痛觉过敏作用。对受试动物给用化合物32(-)、32(+)和12可逆转触觉过敏(分别参见图20和22)。在该神经病性疼痛模型中观察到在化合物32的两个对映体之间存在明显差异。
实施例61实验性偏头痛模型 动物。从Harlan Sprague Dawley(Indianapolis，IN)购买雄性SpragueDawley大鼠(275-300g)。动物自由获取食物和水。动物保持在12小时光照(7am到7pm)和12小时黑暗(7pm到7am)循环下。所有的方法根据International Association for the Study of Pain的方法和推荐以及theNational Institutes of Health的原则，实验动物的使用得到了Animal Careand Use Committee of the University of Arizona的批准。
手术准备。
偏头痛套管插入术使用氯胺酮/塞拉嗪(80mg/kg，i.p.)麻醉雄性Sprague Dawley大鼠，使用啮齿动物用剪刀(Oster Golden A5 w/尺寸50刀片)剃刮大鼠头上方，剃刮区域用聚维酮碘和70％的乙醇清洁。将动物置于立体定位仪(Stoelting型号51600)中，使用位于动物下方的加热垫保持机体核心温度为37℃。在大鼠头上经过剃刮和清洁的区域内，使用具有#10刀片的解剖刀造成2厘米的切口，使用无菌棉拭清除任何流出的血液。确定前囟点和中线骨缝的位置作为参考，使用手钻造成直径为1mm的小孔，不破坏硬脑脊膜但是深度足够暴露出硬脑脊膜。距离先前位置4到5毫米造成另外两个孔(直径为1mm)以安装不锈钢螺钉(Small Parts#A-MPX-080-3F)固定套管，通过该套管可递送致炎性汤以诱导实验性偏头痛。将经过改进的脑室内(ICV)套管(Plastics One#C313G)置于孔中而不刺入或通过硬脑脊膜。使用Dremel mototool和锉刀切割ICV套管使其变成距离塑料螺钉底部长度为1mm的一段，以除去任何的钢毛刺。当经过改进的偏头痛套管放置入位后，将牙科用丙烯酸酯置于偏头痛套管和不锈钢螺钉的周围，以确保套管被牢固地安装。当牙科用丙烯酸酯干燥后(即10-15分钟后)，将套管盖固定在上方以避免污染物进入套管，并使用3-0丝缝线向后缝合皮肤。对动物给予抗生素注射(阿米卡星C，5mg/kg，i.m.)，并从立体定位仪的框架中取下动物，使其在加热垫上从麻醉中恢复知觉。将动物置于单独的洁净的鼠笼中持续5天的恢复时间。
注射。皮下注射通过用手固定动物并在动物腹部内插入25号的一次性针头(该针头位于1cc的一次性注射器上)进行皮下(s.c.)注射，确保针头保留在动物的肌肉和皮肤之间。在5秒钟内进行化合物的注射，并通过在注射部位处的皮肤形成鼓包(out-pocketing)称为阳性。使用连接在1cc注射器上的18号的填喂用针头完成经口递送。
偏头痛套管注射使用由聚乙烯软管(Cole-Palmer，95601-14)连接到25μl Hamilton注射器(1702SN)上的注射套管(Plastics One，C313I切口以配合经过改进的ICV套管)注射10μl的炎性介质溶液到硬脑脊膜上。
行为检验。将偏头痛手术当天之前的

动物置于具有金属丝网眼底(1cm2)的悬浮有机玻璃室内(长30cm×宽15cm×高20cm)，并适应检验室30分钟。
大鼠对非有害触觉刺激的后爪感觉阈 测定爪对用校准的von Frey细丝(Stoelting，58011)的试探所应答的触觉刺激的退缩阈。将von Frey细丝垂直地应用于动物后爪的跖面直到后爪略微弯曲并保持3-6秒。爪的敏锐退缩被指定为正应答。通过Dixon的非参数法(1980)确定50％爪退缩阈。使用相当于2.00g的最初探头，如果应答为负的，则将刺激增加一个增量，否则，如果应答为正的，则减少一个增量。逐渐增大刺激直到获得正应答，然后逐渐减小刺激直到观察到负应答。重复这种“增大-减小”的方法直到确定行为的三种改变。正应答和负应答的特性数据被制成表格。50％爪退缩阈被确定为是(10[Xf+kM])/10,000，其中Xf＝最后使用的von Frey细丝的值，k＝正/负特性数据的Dixon值，和M＝刺激之间的平均(log)差异。在实验中只使用11到15g基准的

动物。使用15克作为最大截断值。使用如上所述的相同的习惯作法和von Frey方法再次检验偏头痛术后5天动物的爪退缩阈。使用下式将数据转化为“抗异常性疼痛”％活性％＝100×(偏头痛后值-基准值)/(15g-基准值)。在所有研究中只使用同偏头痛术前值相比在其触觉超敏性方面未表现出差异的动物。
在确定基准爪退缩阈之后，从检验室中取出各个动物，除去偏头痛套管盖，通过偏头痛套管在5-10秒内对动物注射10μL体积的炎性介质的混合物(1mM组胺，1mM 5-HT[5-羟色胺]，1mM缓激肽，1mM PGE2)或媒介物。在每次实验的当天制备新鲜的炎性介质(IM)鸡尾酒。重新盖上偏头痛套管盖，将各个动物放回到它们的相应的检验室内，在6小时时程内以1小时为间隔测量爪退缩阈。通过下式将数据转化为“抗异常性疼痛”％活性％ ＝100×(IM后值-IM前基准值)/(15g-IM前基准值)。
使用该模型获得的所选择的本发明化合物的数据示于图23中。在硬脑脊膜上施用致炎性汤(IS)在当用von Frey细丝刺激时减小后爪退缩阈。在施用致炎性汤之前5分钟给予舒马普坦琥珀酸盐(1mg/kg s.c.)能防止后爪异常性疼痛的发展，通过在IS给用后两小时测得。类似地，IS前10分钟非选择性NOS抑制剂L-NMMA(10mg/kg i.v)或42和97(6mg/kg i.v.)防止后爪异常性疼痛的发展。因此，非选择性NOS抑制剂诸如L-NMMA，或更具选择性的nNOS抑制剂(例如化合物97)或混合型的nNOS/5HT1D/1B化合物(例如化合物42)应该有效地治疗偏头痛。
实施例625-羟色胺5HT1D/1B结合试验 使用Heuring和Peroutka方法的牛尾状膜进行5-HT1D结合试验(激动剂放射性配体)(J.Neurosci 1987，7894-903)。使用Hoyer等人的方法进行5-HT1B(大鼠大脑皮质)结合试验(激动剂放射性配体)(Eur.J.Pharmacol.1995，1181-12)。为了分析结果，将对受体的特异性配体结合定义为在总结合与非特异性结合之间的差异，其为在过量的未标记配体的存在下进行测定的。结果表示为在受试化合物存在下获得的对照特异性结合的百分数。使用Hill方程曲线拟合通过竞争曲线的非线性回归分析确定IC50值(引起对照特异性结合的半数最大抑制的浓度)和Hill系数(nH)，从Cheng Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+(L/KD))计算抑制常数(Ki)，其中L＝试验中放射性配体的浓度，KD＝放射性配体对受体的亲合力)。
其它实施方案 虽然已经参考目前被认为是优选的实施例描述了本发明，可以理解本发明不限于公开的实施例。相比之下，本发明意在覆盖处在权利要求的精神和范围内的不同的改进和等价方案。
所有的公开、专利和专利申请以好象单独的公开、专利或专利申请各自被具体和分别地表明作为参考全文引用的相同程度以全文并入本文作为参考。当本申请中的术语与作为参考并入本文的文献中的术语的定义不同时，本文中提供的定义作为该术语的定义。
其它实施方案包含在权利要求中。
权利要求
1.一种下式所示的化合物
或其可药用的盐或前药，其中
R1为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4烷芳基或任选取代的C1-4烷杂环基；
R2和R3各自独立地为H、Hal、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9桥杂环基、任选取代的C1-4桥烷杂环基、任选取代的C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
R4和R7各自独立地为H、F、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5为H、R5AC(NH)NH(CH2)r5或R5ANHC(S)NH(CH2)r5，其中r5为0-2的整数，R5A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-4烷杂环基、任选取代的C1-6硫代烷氧基、任选取代的C1-4硫烷芳基、任选取代的芳基酰基或任选取代的C1-4硫烷杂环基；和
R6为H或R6AC(NH)(CH2)r6或R6ANHC(S)NH(CH2)r6，其中r6为0-2的整数，R6A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-4烷杂环基、任选取代的C1-6硫代烷氧基、任选取代的C1-4硫烷芳基、任选取代的芳基酰基或任选取代的C1-4硫烷杂环基；
其中R5和R6之一是H而不是两个都是H。
2.权利要求1所述的化合物，其中，
R1为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4烷芳基或任选取代的C1-4烷杂环基；
R2和R3各自独立地为H、Hal、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
R4和R7各自独立地为H、F、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5为H或R5AC(NH)NH(CH2)r5，其中r5为0-2的整数，R5A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-4烷杂环基、任选取代的C1-6硫代烷氧基、任选取代的C1-4硫烷芳基或任选取代的C1-4硫烷杂环基； 和
R6为H或R6AC(NH)(CH2)r6，其中r6为0-2的整数，R6A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-4烷杂环基、任选取代的C1-6硫代烷氧基、任选取代的C1-4硫烷芳基或任选取代的C1-4硫烷杂环基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R5A为甲基、氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代异丁氧基、硫代叔丁氧基、苯基、苄基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-唑、4-唑、5-唑、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-异唑、3-异唑、4-异唑、2-异噻唑、3-异噻唑和4-异噻唑。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中R6A为甲基、氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代异丁氧基、硫代叔丁氧基、苯基、苄基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-唑、4-唑、5-唑、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-异唑、3-异唑、4-异唑、2-异噻唑、3-异噻唑和4-异噻唑。
5.权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2和R3中的一个和多个不是H。
6.权利要求1或2所述的化合物，其中R1为(CH2)m1X1，其中X1选自
其中
R1A和R1B各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
R1C和R1D各自独立地为H、OH、CO2R1E或NR1FR1G，其中R1E、R1F和R1G各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基，或R1C和R1D与它们所连接的碳一起为C＝O；
Z1为NR1H、NC(O)R1H、NC(O)OR1H、NC(O)NHR1H、NC(S)R1H、NC(S)NHR1H、NS(O)2R1H、O、S、S(O)或S(O)2，其中R1H为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
m1为2-6的整数；
n1为1-4的整数；
p1为0-2的整数；和
q1为0-5的整数。
7.权利要求1或2所述的化合物，其中R2为(CH2)mX2，其中X2选自
其中
R2A和R2B各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
R2C和R2D各自独立地为H、OH、CO2R2E或NR2FR2G，其中R2E、R2F和R2G各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基，或R2C和R2D与它们所连接的碳一起为C＝O；
Z2为NR2H、NC(O)R2H、NC(O)OR2H、NC(O)NHR2H、NC(S)R2H、NC(S)NHR2H、NS(O)2R2H、O、S、S(O)或S(O)2，其中R2H为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
m2为0-6的整数；
n2为1-4的整数；
p2为0-2的整数；和
q2为0-5的整数。
8.权利要求1或2所述的化合物，其中R3为(CH2)mX3，其中X3选自
其中
R3A和R3B各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
R3C和R3D各自独立地为H、OH、CO2R3E或NR3FR3G，其中R3E、R3F和R3G各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基，或R3C和R3D与它们所连接的碳一起为C＝O；
Z3为NR3H、NC(O)R3H、NC(O)OR3H、NC(O)NHR3H、NC(S)R3H、NC(S)NHR3H、NS(O)2R3H、O、S、S(O)或S(O)2，其中R3H为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
m3为0-6的整数；
n3为1-4的整数；
p3为0-2的整数；和
q3为0-5的整数。
9.权利要求1或2所述的化合物，其中R1为(CH2)mX1，其中X1选自
其中
R3C和R3D各自独立地为H、OH、CO2R3E或NR3FR3G，其中R3E、R3F和R3G各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基，或R3C和R3D与它们所连接的碳一起为C＝O；
Z3为NC(NH)R3H，其中R3H为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
m3为0-6的整数；
n3为1-4的整数；
p3为0-2的整数；和
q3为0-5的整数。
10.权利要求1或2所述的化合物，其中R2为(CH2)mX2，其中X2选自
其中
R3C和R3D各自独立地为H、OH、CO2R3E或NR3FR3G，其中R3E、R3F和R3G各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基，或R3C和R3D与它们所连接的碳一起为C＝O；
Z3为NC(NH)R3H，其中R3H为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
m3为0-6的整数；
n3为1-4的整数；
p3为0-2的整数；和
q3为0-5的整数。
11.权利要求1或2所述的化合物，其中R3为(CH2)mX3，其中X3选自
，其中
R3C和R3D各自独立地为H、OH、CO2R3E或NR3FR3G，其中R3E、R3F和R3G各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基，或R3C和R3D与它们所连接的碳一起为C＝O；
Z3为NC(NH)R3H，其中R3H为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷芳基、C2-9杂环基或任选取代的C1-4烷杂环基；
m3为0-6的整数；
n3为1-4的整数；
p3为0-2的整数；和
q3为0-5的整数。
12.权利要求6所述的化合物，其中R2为
其中R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、R2J6和R2J7各自独立地为C1-6烷基；OH；C1-6烷氧基；SH；C1-6硫代烷氧基；卤代；NO2；CN；CF3；OCF3；NR2JaR2Jb，其中R2Ja和R2Jb各自独立地为H或C1-6烷基；C(O)R2Jc，其中R2Jc为H或C1-6烷基；CO2R2Jd，其中R2Jd为H或C1-6烷基；四唑基；C(O)NR2JeR2Jf，其中R2Je和R2Jf各自独立地为H或C1-6烷基；OC(O)R2Jg，其中R2Jg为C1-6烷基；NHC(O)R2Jh，其中R2Jh为H或C1-6烷基；SO3H；S(O)2NR2JiR2Jj，其中R2Ji和R2Jj各自独立地为H或C1-6烷基；S(O)R2Jk，其中R2Jk为C1-6烷基；和S(O)2R2Jl，其中R2Jl为C1-6烷基。
13.权利要求6所述的化合物，其中R3为
其中各自R3J2、R3J3、R3J4、R3J5、R3J6和R3J7独立地为C1-6烷基；OH；C1-6烷氧基；SH；C1-6硫代烷氧基；卤代；NO2；CN；CF3；OCF3；NR3JaR3Jb，其中R3Ja和R3Jb各自独立地为H或C1-6烷基；C(O)R3Jc，其中R3Jc为H或C1-6烷基；CO2R3Jd，其中R3Jd为H或C1-6烷基；四唑基；C(O)NR3JeR3Jf，其中R3Je和R3Jf各自独立地为H或C1-6烷基；OC(O)R3Jg，其中R3Jg为C1-6烷基；NHC(O)R3Jh，其中R3Jh为H或C1-6烷基；SO3H；S(O)2NR3JiR3Jj，其中R3Ji和R3Jj各自独立地为H或C1-6烷基；S(O)R3Jk，其中R3Jk为C1-6烷基；和S(O)2R3Jl，其中R3Jl为C1-6烷基。
14.权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自 2-乙基-1-(1H-吲哚-5-基)-异硫脲；N-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲脒；N-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒；N-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吲哚-6-基}-噻吩-2-甲脒；1-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-2-乙基-异硫脲；N-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒；N-(1-苯乙基-1H-吲哚-6-基)-噻吩-2-甲脒；N-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-噻吩-2-甲脒；N-(1-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基]-乙基}-1H-吲哚-6-基)-噻吩-2-甲脒；(+)-N-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吲哚-6-基}-噻吩-2-甲脒；(-)-N-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吲哚-6-基}-噻吩-2-甲脒；N-[1-(1-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒；和N-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒。
15.权利要求1所述的化合物，其中R1或R3为
其中Z为NRX，o为0-3的整数，p为1-2的整数，q为0-2的整数，r为0-1的整数，s为1-3的整数，u为0-1的整数，和t为5-7的整数，并且其中所述R1或R3取代基包括0-6个碳碳双键或0或1个碳氮双键。
16.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选择性地抑制神经元氧化氮合酶(nNOS)优先于内皮细胞氧化氮合酶(eNOS)或诱导型氧化氮合酶(iNOS)。
17.权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选择性地抑制nNOS优先于eNOS和iNOS。
18.权利要求1或2所述的化合物，具有下式结构
其中X为O或S。
19.权利要求1或2所述的化合物，具有下式结构
其中X为O或S。
20.权利要求1所述的化合物，具有下式结构
21.权利要求1所述的化合物，具有下式结构
22.一种包括前述权利要求中任一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
23.一种治疗哺乳动物中由氧化氮合酶(NOS)的作用所引起的病况的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1所述的化合物。
24.权利要求23所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
25.权利要求23所述的方法，其中所述病况为偏头痛(先兆型或无先兆型)，慢性紧张型头痛(CTTH)，有异常性疼痛的偏头痛，神经性疼痛，中风后疼痛，慢性头痛，慢性疼痛，急性脊髓损伤，糖尿病性神经病，三叉神经痛，糖尿病性肾病，炎性疾病，中风，再灌注损伤，头部创伤，心源性休克，CABG相关的神经病学损伤，HCA，AIDS相关痴呆，神经毒性，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，ALS，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，脱氧麻黄碱诱导的神经毒性，药物成瘾，吗啡/阿片样物质诱导的耐受性、依赖性、痛觉过敏或脱瘾性脑综合症，酒精耐受性、依赖性或脱瘾性脑综合症，癫痫，焦虑，抑郁，注意缺陷多动症，或精神病。
26.权利要求25所述的方法，其中所述病况为中风，再灌注损伤，神经变性，头部创伤，CABG相关的神经病学损伤，偏头痛(先兆型或无先兆型)，有异常性疼痛的偏头痛，慢性紧张型头痛，神经性疼痛，中风后疼痛，阿片样物质诱导的痛觉过敏，或慢性疼痛。
27.权利要求23所述的方法，其中所述化合物是3，5-取代的吲哚并且所述病况为偏头痛或慢性紧张型头痛。
28.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用阿片样物质。
29.权利要求27所述的方法，其中所述阿片样物质是阿芬太尼、布托啡诺、丁丙诺啡、右吗拉胺、地佐辛、右丙氧芬、可待因、双氢可待因、地芬诺酯、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、洛哌丁胺、左啡诺、左美沙酮、哌替啶、美普他酚、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、纳洛酮、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、哌腈米特、丙氧酚、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定和曲马多。
30.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用抗抑郁药。
31.权利要求30所述的方法，其中所述抗抑郁药是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
32.权利要求31所述的方法，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。
33.权利要求30所述的方法，其中所述抗抑郁药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
34.权利要求33所述的方法，其中所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂是阿米替林、去甲阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、丙米嗪氧化物、曲米帕明、阿地唑仑、阿米替林氧化物、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、咪奈丁、布替林、地美替林、二苯西平、二甲他林、度硫平、氟西嗪、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、诺氯帕明(norclolipramine)、诺昔替林、奥匹哌醇、哌拉平、苯噻啶、丙吡西平、奎纽帕明、瑞波西汀或噻奈普汀。
35.权利要求30所述的方法，其中所述抗抑郁药是选择性去甲肾上腺素/降甲肾上腺素再摄取抑制剂。
36.权利要求35所述的方法，其中选择性去甲肾上腺素/降甲肾上腺素再摄取抑制剂是阿托西汀、安非他酮、瑞波西汀或托莫西汀。
37.权利要求30所述的方法，其中所述抗抑郁药是5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂。
38.权利要求37所述的方法，其中所述5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂是度洛西汀、米那普仑、米氮平、奈法唑酮或文拉法辛。
39.权利要求30所述的方法，其中所述抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂。
40.权利要求39所述的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂是阿米夫胺、异丙烟肼、异卡波肼、M-3-PPC(Draxis)、吗氯贝胺、帕吉林、苯乙肼、反苯环丙胺或伐诺司林。
41.权利要求30所述的方法，其中所述抗抑郁药是可逆的单胺氧化酶A型抑制剂。
42.权利要求41所述的方法，其中所述可逆的单胺氧化酶A型抑制剂是巴嗪普今、贝氟沙通、溴法罗明、西莫沙酮或氯吉兰。
43.权利要求30所述的方法，其中所述抗抑郁药是三环类抗抑郁药。
44.权利要求43所述的方法，其中所述三环类抗抑郁药是阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、马普替林、去甲替林、普罗替林或曲米帕明。
45.权利要求30所述的方法，其中所述抗抑郁药是阿地唑仑、阿拉丙酯、咪奈丁、阿米替林/利眠宁组合、阿替美唑、氮杂米安色林、巴嗪普今、苯呋拉林、二苯美伦、比诺达林(binodaline)、比培那醇、溴法罗明、卡罗沙酮、西立氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯伏胺、氮尼尔、地阿诺、地美替林、二苯西平、度硫平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲达品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、锂、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、米那卜林、米氮平、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、尼亚拉胺、诺米芬辛、去甲氟西汀、奥替瑞林、奥沙氟生、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、利坦色林、咯利普兰、斯克罗明、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、曲唑酮、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、维拉必利、维洛沙秦、维喹啉、齐美利定或氯苯吡(zometrapine)。
46.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用抗癫痫药。
47.权利要求46所述的方法，其中所述抗癫痫药是卡马西平、氟吡汀、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英(phenyloin)、瑞替加滨、托吡酯或丙戊酸盐。
48.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用非甾体抗炎药(NSAID)。
49.权利要求48所述的方法，其中所述NSAID是阿西美辛、阿司匹林、塞来考昔、德拉考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、乙水杨胺、依托芬那酯、艾托考昔、非诺洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、氯那唑酸、氯诺昔康、布洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、凯布宗、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、萘丁美酮、尼氟酸、舒林酸、托美丁、吡罗昔康、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、莫非布宗、羟布宗、帕来考昔、芬尼定、保泰松、吡罗昔康、丙帕他莫、异丙安替比林、罗非考昔、水杨酰胺、舒洛芬、噻洛芬酸、替诺昔康、伐地考昔、4-(4-环己基-2-甲基唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺、N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮和2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮)。
50.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用抗心律失常药。
51.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用GABA-B拮抗剂。
52.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用α-2-肾上腺素能受体激动剂。
53.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用5-羟色胺5HT1B/1D激动剂、
54.权利要求53所述的方法，其中所述5-羟色胺5HT1B/1D激动剂是依来曲普坦、氟伐曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦或佐米曲普坦。
55.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用N-甲基-D-天冬氨酸盐拮抗剂。
56.权利要求55所述的方法，其中所述N-甲基-D-天冬氨酸盐拮抗剂是金刚烷胺；阿替加奈；besonprodil；布地品；conantokin G；delucemine；地塞比诺；右美沙芬；右丙氧芬；非尔氨酯；氟非尔氨酯；加环利定；甘氨酸；伊培沙宗；kaitocephalin；氯胺酮；凯托米酮；拉尼西明；利可替奈；米达福太；美金刚；D-美沙酮；D-吗啡；米那普仑；奈拉美生；奥芬那君；立马醋胺；sulfazocine；FPL-12，495(racemide代谢物)；托吡酯；(αR)-α-氨基-5-氯-1-(膦酰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-丙酸；1-氨基环戊烷-羧酸；[5-(氨基甲基)-2-[[[(5S)-9-氯-2，3，6，7-四氢-2，3-二氧代-1H-，5H-吡啶并[1，2，3-de]喹喔啉-5-基]乙酰基]氨基]苯氧基]-乙酸；α-氨基-2-(2-膦酰基乙基)-环己烷丙酸；α-氨基-4-(膦酰基甲基)-苯乙酸；(3E)-2-氨基-4-(膦酰基甲基)-3-庚烯酸；3-[(1E)-2-羧基-2-苯基乙烯基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸；8-氯-2，3-二氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，4-二酮5-氧化物与2-羟基-N，N，N-三甲基-乙胺的盐；N′-[2-氯-5-(甲基硫基)苯基]-N-甲基-N-[3-(甲基硫基)苯基]-胍；N′-[2-氯-5-(甲基硫基)苯基]-N-甲基-N-[3-[(R)-甲基亚磺酰基]苯基]-胍；6-氯-2，3，4，9-四氢-9-甲基-2，3-二氧代-1H-茚并[1，2-b]吡嗪-9-乙酸；7-氯硫代犬尿喹啉酸；(3S，4aR，6S，8aR)-十氢-6-(膦酰基甲基)-3-异喹啉羧酸；(-)-6，7-二氯-1，4-二氢-5-[3-(甲氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-4-H-1，2，4-三唑-4-基]-2，3-喹喔啉二酮；4，6-二氯-3-[(E)-(2-氧代-1-苯基-3-亚吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；(2R，4S)-rel-5，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-2-喹啉羧酸；(3R，4S)-rel-3，4-二氢-3-[4-羟基-4-(苯基甲基)-1-哌啶基]-2H-1-苯并吡喃-4，7-二醇；2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-乙酰胺；1，4-二氢-6-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]-7-硝基-2，3-喹喔啉二酮；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]-磷酸；(2R，6S)-1，2，3，4，5，6-六氢-3-[(2S)-2-甲氧基丙基]-6，11，11-三甲基-2，6-桥亚甲基-3-苯并吖辛因-9-醇；2-羟基-5-[[(五氟苯基)甲基]氨基]-苯甲酸；1-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶醇；1-[4-(1H-咪唑-4-基)-3-丁炔基]-4-(苯基甲基)-哌啶；2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶；3-(膦酰基甲基)-L-苯丙氨酸或3，6，7-四氢-2，3-二氧代-N-苯基-1H，5H-吡啶并[1，2，3-de]喹喔啉-5-乙酰胺。
57.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用缩胆囊素B拮抗剂。
58.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用物质P拮抗剂。
59.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用抗炎化合物。
60.权利要求59所述的方法，其中所述抗炎化合物是阿司匹林、塞来考昔、可的松、德拉考昔、二氟尼柳、艾托考昔、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、泼尼松龙、舒林酸、托美丁、吡罗昔康、甲芬那酸、美洛昔康、保泰松、罗非考昔、舒洛芬、伐地考昔、4-(4-环己基-2-甲基唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺、N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮或2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮。
61.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用DHP-敏感性L-型钙通道拮抗剂、ω-芋螺毒素敏感性N-型钙通道拮抗剂或P/Q型钙通道拮抗剂。
62.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用腺苷激酶拮抗剂。
63.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用腺苷受体A1激动剂、腺苷受体A2a拮抗剂或腺苷受体A3激动剂。
64.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用腺苷脱氨酶抑制剂。
65.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用腺苷核苷转运抑制剂。
66.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用香草素VR1受体激动剂。
67.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用大麻素CB1/CB2激动剂。
68.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用AMPA受体拮抗剂。
69.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用红藻氨酸受体拮抗剂。
70.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用钠通道阻断剂。
71.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用烟碱样乙酰胆碱受体激动剂。
72.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用KATP钾通道开放剂、Kv1.4钾通道开放剂、Ca2+-激活钾通道开放剂、SK钾通道开放剂、BK钾通道开放剂、IK钾通道开放剂或KCNQ2/3钾通道开放剂。
73.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M1激动剂或毒蕈碱M2/M3部分激动剂/拮抗剂。
74.权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述哺乳动物给用抗氧化剂。
全文摘要
本发明涉及氧化氮合酶(NOS)抑制剂，特别是选择性抑制神经元氧化氮合酶(nNOS)优先于其它NOS同工酶的那些抑制剂，本发明的NOS抑制剂，其单独或与其它药学活性剂组合，可用于治疗或预防诸如以下的病况中风，再灌注损伤，神经变性，头部创伤，CABG，先兆型或无先兆型偏头痛，有异常性疼痛的偏头痛，中风后中枢疼痛(CPSP)，神经性疼痛，吗啡/阿片样物质诱导的耐受性，以及痛觉过敏。
文档编号C07D453/02GK101247853SQ200680020788
公开日2008年8月20日 申请日期2006年4月13日 优先权日2005年4月13日
发明者S·马达福德, J·拉姆瑙思, S·拉基特, J·帕特曼, P·伦顿, S·C·安尼迪 申请人:轴突公司