新颖的三环血管紧张素Ⅱ激动剂的制作方法

文档序号:3580287阅读:355来源:国知局
专利名称:新颖的三环血管紧张素Ⅱ激动剂的制作方法
专利说明新颖的三环血管紧张素Ⅱ激动剂 发明领域 本发明涉及新颖的药用化合物,特别是作为血管紧张素II(AngII)激动剂、更特别是作为AngII 2型受体激动剂(下文称作AT2受体)、尤其是作为选择性结合该受体的激动剂的化合物。本发明进一步涉及这些化合物作为药物的用途,包含这些化合物的药物组合物,以及制备这些化合物的合成路线。
背景和现有技术 内源性激素AngII是线性的八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8),是肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性成分。它通过肾素和血管紧张素转化酶(ACE)对激素原血管紧张素原的依序加工而产生。
肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压、体液以及电解质体内平衡的调节中发挥重要作用。AngII在许多器官中显示出上述生理作用,包括肾脏、肾上腺、心脏、血管、脑、胃肠道以及生殖器官(de Gasparo等人,Pharmacol.Rev.(2000)52,415-472)。
已经鉴定出两类主要的AngII受体,并命名为1型受体(下文称作AT1受体)和AT2受体。AT1受体在绝大多数器官中表达,据信控制了AngII的大部分生理作用。AT2受体比AT1受体在胎儿组织、成人卵巢、肾上腺髓质以及胰腺中分布更广。据报道两者在脑和子宫中有均等分布(Ardaillou,J.Am.Soc.Nephrol.,10,S30-39(1999))。
在成人个体中的多项研究似乎证实在AngII刺激后应答的调节中,AT2受体激活具有与由AT1受体调节相反的效果。
另外还表明AT2受体参与细胞凋亡和细胞增殖的抑制(参见de Gasparo等人,同上)。此外,它似乎在血压控制中也发挥作用。例如在缺失AT2受体的转基因小鼠中,发现它们的血压升高。此外,还推断AT2受体参与探索性行为、疼痛敏感性及体温调节。
已表明AT2受体的表达在病理情况下会升高,例如脉管损伤、伤口愈合及心力衰竭(参见de Gasparo等人,同上)。
激动AT2受体的预期药理作用在de Gasparo等人的上述文献中进行了一般性描述。
最近,已经表明AT2受体激动剂可以潜在地用于治疗和/或预防消化道疾病例如消化不良和过敏性肠综合征、以及多器官衰竭(参见国际专利申请WO 99/43339)。
AngII拮抗剂(与AT1和/或AT2受体结合)已经公开在特别是国际申请WO 93/04045、WO 93/04046、WO 94/11379和WO 94/28896,美国专利号5,312,820和5,512,681,欧洲专利申请EP 0 499 415、EP 399 731和EP 399 732,Pandya等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry,9,291-300(2001)及Chang等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,4,2787-2792(1994)中。但是并未预期这些文献中公开的化合物可用作AngII、特别是AT2受体的激动剂。
美国专利号5,444,067公开了作为AngII激动剂的化合物,其含有通过亚甲基桥与苯基噻吩部分相连的咪唑基团。这些分子中苯基噻吩部分的苯基环被噻吩和咪唑基团1,4-二取代(通过亚甲基桥相连)。
最近,国际专利申请WO 02/96883、WO 03/064414、WO 2004/085420、WO 2004/046128、WO 2004/046141和WO 2004/046137公开了各种作为AngII激动剂、特别是选择性AT2受体激动剂的多环化合物。在这些文献所公开的化合物中,中心芳基环以1,4(对位)结构形式被二取代。没有任何文献提及或表明其中芳基以1,3(间位)结构形式被二取代的化合物。
我们业已发现这类化合物是有效的和/或选择性AT2受体激动剂,因而预期可用于特别是上述病症。


发明内容
根据本发明,提供了式I化合物或其可药用盐
其中 X1表示-C(R1a)(R1b)-、-N(R1a)-或-O-; 虚线表示任选的双键;以及 在当虚线不表示双键时的情形中,X2和X3独立地表示-C(R1c)(R1d)-、-N(R1e)-,-O-、-C(O)-或-C(R1f)(R1g)-C(R1h)(R1j)-,条件是 (i)当X1表示-N(R1a)-时,X2和X3不都表示-N(R1e)-; (ii)当X1表示-O-时,X2和X3不都表示-O-; (iii)当X1表示-O-以及X2表示-N(R1e)-时,X3表示-C(O)-;以及 (iv)当X1表示-O-以及X3表示-N(R1e)-时,X2不表示-C(R1c)(R1d)-;或者 在当虚线表示双键时的情形中,X2和X3独立地表示-N-或-C(R1c)-; R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1j独立地表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、Ar1、Het1、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、C1-3烷氧基-Ar3、C1-3烷氧基-Het3、卤素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4; Ar1、Ar2、Ar3和Ar4各自独立地表示C6-10芳基,所述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR11a终止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)pR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p; Het1、Het2、Het3和Het4各自独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫中的杂原子的4-至12-元杂环基团,所述杂环基团任选被一个或多个选自下述的基团取代=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR11a终止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)pR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p; R11a-R11d当每次出现在本文中时独立地表示C1-6烷基; R12a-R12p当每次出现在本文中时独立地表示H或C1-6烷基; p表示0、1或2; A表示-C(O)或-CH2-; Y1、Y2、Y3和Y4独立地表示-CH-或-CF-; Z1表示-CH-、-O-、-S-、-N-或-CH=CH-; Z2表示-CH-、-O-、-S-或-N-; 条件是 (a)Z1和Z2不同; (b)当Z1表示-CH=CH-时,Z2仅可以表示-CH-或-N-;以及 (c)除了在其中Z1表示-CH=CH-,以及Z2表示-CH-的情形以外,当Z1和Z2之一表示-CH-时,另一个表示-O-或-S-; R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、-C(O)N(H)S(O)2R4,或者当Z1表示-CH=CH-时,R2可以表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5或-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5; R3表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或二-C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基; R4表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、C1-3烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基;以及 R5表示C1-6烷基。
所述化合物及盐在下文中一起称作“本发明化合物”。
可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这些盐可通过常规方法形成,例如通过将本发明化合物的游离酸或游离碱形式与一当量或更多当量的适宜酸或碱任选在不溶解所述盐的溶剂或溶媒中反应,然后利用标准技术(例如真空或通过冻干)除去所述溶剂或所述溶媒。盐还可以通过交换以另一种抗衡离子的盐形式的本发明化合物中的抗衡离子制备得到,例如使用适宜的离子交换树脂。
除非另有说明,本文中使用的烷基及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基-芳基、烷基-杂环基团、烷氧基-芳基和烷氧基-杂环基团中的烷基部分可以为直链,或者当有足够数目的碳原子(即适合的话,最少2个或3个)时,也可以为支链和/或环状。此外,当有足够数目的碳原子(即最少4个)时,这些基团也可以为部分环状/非环状的。这些烷基及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基-芳基、烷基-杂环基团、烷氧基-芳基和烷氧基-杂环基团中的烷基部分可以为饱和的,或者当有足够数目的碳原子(即最少2个)时,也可以为不饱和的。除非另有说明,这些基团可以被一个或多个卤素、特别是氟原子取代。
为了避免疑问,烷氧基和烷氧基烷氧基通过该基团中的氧原子与分子其余部分相连,烷基氨基通过该基团中氨基部分的氮原子与分子其余部分相连,烷氧基烷基、烷基氨基烷基、烷基-芳基和烷基-杂环基团通过该基团中的烷基部分与分子其余部分相连,以及烷氧基-芳基和烷氧基-杂环基团通过该基团中的烷氧基部分的烷基部分与分子其余部分相连。
术语“卤素”在本文中使用时,包括氟、氯、溴和碘。
为了避免疑问,当本发明化合物中的两个或多个取代基(例如R1a-R1j中的任意两个或多个)可能相同时,各个取代基的实际意义彼此独立。例如,在其中R1a-R1j中的两个或多个表示C1-6烷基的情形中,这两个烷基可以相同或不同。类似地,当芳基和杂环基团被不止一个本文所述的取代基取代时,不能认为各个取代基是互相依赖的。
C6-10芳基包括苯基、萘基等(优选苯基)。芳香基团上优选的任选取代基包括卤素、-OH、氰基、硝基、C1-6(例如C1-3)烷氧基,特别是C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲基)。
可以提及的Het(Het1、Het2、Het3和Het4)包括含有1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)且环系中原子的总数为5-12的杂环。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团可以是完全饱和、完全芳香性、部分芳香性和/或合适的二环。可以提及的杂环基团包括苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)、苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃咱基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、色满基(Chromanyl)、肉啉基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、呋喃基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、马来酰亚胺基(maleimido)、吗啉基、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、3-二氧噻吩烯基(sulfolenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、二氢苯并噻喃基(thiochromanyl)、三唑基、四唑基等。可以提及的Het1取值包括噻吩基、呋喃基、吡啶基和噻唑基。可以提及的Het2取值包括吡啶基、呋喃基、噻吩基和噻唑基。可以提及的Het3和Het4取值包括吡啶基。
如果适宜的话,Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团上的取代基可以位于环系中的任意原子上,包括杂原子。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团的连接点可以通过环系中的任意原子包括(如果适宜的话)杂原子,或者位于任意稠合碳环(可以作为环系一部分出现)上的原子。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团还可以是N-或S-氧化形式。
含有取代基Y1、Y2、Y3和Y4的优选环系包括苯基。为了避免疑问,式I化合物中含有基团Z1和Z2的环系本身具有芳香性。在某些情形下,例如如果Z1和Z2之一表示-N-,则本领域技术人员应该理解另外的H原子可以视需要与N原子结合,以保证满足所连价键规则。含有Z1和Z2的优选环系包括唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基,更尤其是噻吩基和苯基。
本发明化合物可以存在互变现象。所有的互变异构形式及其混合物包括在本发明范围内。
本发明化合物还含有一或多个不对称碳原子,因而具有光学活性和/或非对映异构现象。非对映异构体可以使用常规技术分离,例如色谱或分步结晶。使用常规技术,例如分步结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋或其它混合物,可以得到各种立体异构体。或者,希望的光学异构体可以通过将适宜的光学活性起始物质在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反应获得,或者通过例如借助纯手性酸(homochiral acid)衍生化,然后通过常规方法(例如HPLC、硅胶色谱法)分离非对映异构衍生物而获得。所有的立体异构体包括在本发明范围内。
可以提及的本发明化合物包括下述化合物其中当Z1表示-CH=CH-,Z2表示-CH-,R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4,R3表示正丙基,Y1、Y2和Y3均表示-CH-,A表示-CH2-,虚线表示双键,X1表示-N(R1a)-,X2表示-N-,X3表示-C(R1c)-以及R1c表示正丁基时,则 (a)当Y4表示-CF-以及R1a表示2-氯,5-乙酰氨基苯基时,R4不表示叔丁氧基或乙氧基;以及 (b)当Y4表示-CH-以及R1a表示2-三氟甲基苯基时,R4不表示叔丁氧基。
可以提及的其它本发明化合物包括下述化合物,其中 (i)R1c表示C1-3烷基、C5-6烷基,或者更优选是H、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、Ar1、Het1、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、C1-3烷氧基-Ar3、C1-3烷氧基-Het3、卤素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4; (ii)R1c不表示正丁基;或者 (iii)R1c表示H。
优选的本发明化合物包括下述化合物,其中 虚线不表示双键; X1表示-C(R1a)(R1b)-或-N(R1a)-; X2表示-O-、-N(R1e)-,或者更优选是-C(R1c)(R1d)-; X3表示-O-、-C(R1f)(R1g)-C(R1h)(R1j)-,或者更优选是-C(R1c)(R1d)-或-C(O)-; R1a表示H或C1-3烷基,例如甲基; R1b表示C1-3烷基,例如甲基,或者特别是H; R1c表示C1-3烷基,例如甲基,或者特别是H; R1d表示C1-3烷基,例如甲基,或者特别是H。
更优选的本发明化合物包括下述化合物,其中 X1表示-CH2-或-N(CH3)-; X2表示-CH2-; X3表示-CH2-或-C(O)-; A表示-CH2-; Y1、Y2、Y3和Y4均表示-CH-; Z1表示-CH=CH-,或者特别是-S-; Z2表示-CH-; R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4; R3表示C1-4烷基,例如正丁基或者特别是异丁基; R4表示C1-4烷氧基-C1-3烷基或C1-4烷氧基(例如正丁氧甲基、异丁氧基,特别是正丁氧基)。
当R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4或-C(O)N(H)S(O)2R4时,优选的R4取值包括正丁氧甲基、异丁氧基,特别是正丁氧基。
优选的含有基团X1、X2和X3的环系包括任选被取代的2-吡咯烷酮-1-基、2,5-吡咯烷二酮(pyrrolidindion)-1-基和乙内酰脲-3-基。优选的任选取代基包括C1-3烷基(例如甲基)。
更优选的本发明化合物包括下文所述的实施例化合物。
式I化合物可以按照本领域普通技术人员熟知的技术制备,例如下文所述的方法。
根据本发明另一方面,提供了制备式I化合物的方法,所述方法包括 (i)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4或-S(O)2N(H)S(O)2R4以及R4如上文定义的式I化合物,将式II化合物
其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义,与式III化合物 R4GL1III 其中G表示-C(O)-或-S(O)2-(如果适宜的话),L1表示适宜的离去基团例如卤素(例如氯或溴),以及R4如上文定义,例如在室温左右或高于室温(例如至多60-70℃)下,在适宜碱(例如吡咯烷基吡啶(pyrrolidinopyridine)、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二-异丙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、碳酸钠或其混合物)和适宜溶剂(例如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、三乙胺、水或其混合物)存在下反应。对于其中G是-C(O)-的式III化合物而言,优选的碱/溶剂体系包括吡咯烷基吡啶/吡啶、吡咯烷基吡啶/三乙胺、二甲氨基吡啶/吡啶、二甲氨基吡啶/三乙胺、碳酸钠/二氯甲烷/水或吡咯烷基吡啶/三乙胺/二氯甲烷。对于其中G是-S(O)2-的式III化合物而言,优选的碱/溶剂体系包括NaOH/THF; (ii)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物,将本文所述式II化合物与式IV化合物 R4aCO2HIV 其中R4a表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基,例如在与上述方法步骤(i)类似的条件下,在适宜偶联试剂(例如1,1’-羰基-二咪唑、 N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(phosphoniumhexafluorophosphate)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(tetramethyluronium)六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基(pyrrolidino)-磷六氟磷酸盐、溴代-三-吡咯烷基磷六氟磷酸盐或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟碳酸盐)、适宜碱(如上述方法步骤(i)中所述)和适宜溶剂(如上述方法步骤(i)中所述)存在下偶联; (iii)对于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如上文定义的式I化合物,将式V化合物
其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义,与式VI化合物 R4S(O)2NH2VI 其中R4如上文定义,例如在适宜的偶联试剂(如上述方法步骤(ii)中所述)存在下,在与上述制备其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物(即方法步骤(ii))所述类似的条件下偶联; (iv)对于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如上文定义的式I化合物,将式VII化合物
其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义,与式VIII化合物 R4S(O)2ClVIII 其中R4如上文定义,例如在50℃左右,在适宜碱(例如氢化钠)和适宜有机溶剂(例如THF)存在下偶联; (v)对于其中R2表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5以及R5如上文定义的式I化合物,将式IX化合物
其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义,与式X化合物 R5C(O)N(H)S(O)2ClX 其中R5如上文定义,例如在室温及其附近的温度下,在适宜碱(例如氢氧化钠或三乙胺)和适宜有机溶剂(例如苯或二氯甲烷)存在下偶联; (vi)对于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如上文定义的式I化合物,将上述式IX化合物与式XI化合物 R5S(O)2N(H)C(O)RxXI 其中Rx表示适宜的离去基团例如卤素(例如氯或溴)或烷氧基(例如-O-C1-2烷基)以及R5如上文定义,例如在室温及其附近的温度下,在适宜有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应。或者,当Rx可以表示-OH时,所述偶联反应可以在例如上述方法(ii)中所述的条件下进行; (vii)对于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如上文定义的式I化合物,将上述式IX化合物与式XII的异氰酸酯化合物 R5S(O)2NCOXII 其中R5如上文定义,例如在室温及其附近的温度下,在适宜有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应; (viii)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷基氨基的式I化合物,将上述式II化合物与式XIII的异氰酸酯化合物 R4bNCOXIII 其中R4b是C1-6烷基,例如在室温及其附近的温度下,在适宜碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)和适宜有机溶剂(例如丙酮或乙腈)存在下反应;或 (ix)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示二-C1-6烷基氨基的式I化合物,将其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基的相应式I化合物与式XIV化合物 R4cN(H)R4dXIV 其中R4c和R4d独立地表示C1-6烷基,例如在室温附近的温度(例如70℃-100℃)下,在适宜有机溶剂(例如甲苯)存在下反应。
式V化合物可以通过将式XV化合物
其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义,例如在标准氧化条件下,在适宜氧化剂例如高锰酸钾或氧化铬(VI)存在下氧化制备得到。
式II、VII、IX和XV化合物可以通过将式XVI化合物或其保护衍生物
其中Ry表示-SO2NH2(对于式II化合物)、-CONH2(对于式VII化合物)、-NH2(对于式IX化合物)或-CHO(对于式XV化合物),以及R3、Z1和Z2如上文定义,与式XVII化合物
其中L2表示适宜的离去基团例如甲磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯)或卤素例如碘或溴,以及虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3和Y4如上文定义,例如在适宜的偶联催化剂体系(例如钯催化剂如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2/配体(其中所述配体可以是例如PPh3、P(o-Tol)3或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁))和适宜碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、三乙胺或二-异丙胺))以及适宜溶剂体系(例如甲苯、乙醇、二甲氧甲烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二烷或其混合物)存在下反应制备得到。上述反应可以在高于室温的温度(例如在高温下,如所使用溶剂体系的回流温度)下进行。优选将式XVI化合物在Ry位置上保护,然后再与式XVII化合物反应。适合Ry不同取值的保护基团如下文所述。如果使用式XVI化合物的保护形式,则上述反应可以接着在标准条件例如下文所述条件下脱保护Ry基团。
式II、VII、IX和XV化合物还可以通过将式XVIII化合物
其中虚线、X1、X2和X3如上文定义,与式XIX化合物或其保护(在Ry部分)衍生物
其中A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Ry、R3和L1如上文定义(L1尤其可以表示溴),例如在室温左右或低于室温或者优选高于室温(例如80℃)下,任选在适宜碱(例如叔丁氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺或二-异丙基乙基胺)和适宜有机溶剂(例如DMSO、二烷、DMF、THF或CH2Cl2)存在下反应制备得到。在不使用碱的情形中,本领域技术人员应该理解可能需要使用至少2当量的式XVIII化合物。当A表示-CH2-时,适宜的碱包括氢氧化钾和叔丁氧化钾,适宜的溶剂包括DMSO、THF、DMF、二烷或CH2Cl2。当A表示-C(O)-时,适宜的碱包括三乙胺和二-异丙基乙基胺,适宜的溶剂包括DMSO、DMF、THF和CH2Cl2。适合Ry不同取值的保护基团如后文所述。如果使用式XIX化合物的保护形式,则上述反应随后可以在标准条件例如下文所述条件下脱保护Ry基团。
式XVI化合物及其保护衍生物可以通过将相应的式XX化合物或其适宜的保护衍生物
其中Ry、R3、Z1和Z2如上文定义,与能够将-B(OH)2引入适宜的环系中的试剂体系反应而制备得到。适宜的试剂体系包括三烷基硼酸酯(例如三异丙基硼酸酯)。这类反应可以在低温(例如-100℃至0℃,如-80℃(例如-78℃)至-10℃(例如-20℃))下,在适宜碱(例如正丁基锂)和适宜有机溶剂(例如THF)存在下进行,然后酸水解(例如在稀HCl存在下)。
式XVII化合物可以通过标准技术制备,例如通过将上述式XVIII化合物与式XXI化合物
其中A、Y1、Y2、Y3、Y4、L1和L2如上文定义,例如在与制备式II、VII、IX和XV所述(第二种方法)类似的条件下反应。
式XIX化合物可以参照特别是US专利号5,312,820、UK专利申请GB2281298中描述的方法制备,和/或通过将上述式XVI化合物与式XXII化合物
其中A、Y1、Y2、Y3、Y4和L2如上文定义,例如在与上述制备式II、VII、IX和XV化合物(第一种方法)类似的条件下反应,接着将所得中间体中的OH基团转化为适宜的离去基团L1而制备得到(例如在其中A是-CH2-以及L1是溴的情形中,上述转化可以通过与CBr4在例如室温或室温左右的温度下、在碱(例如三苯基膦)和适宜有机溶剂(例如DMF)存在下反应进行)。或者,羟基可以通过使用适宜试剂(例如磺酰卤如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐(triflic anhydride))处理转化为磺酸酯离去基团(例如甲苯磺酸酯(mesylate)或三氟甲磺酸酯(triflate));类似地,当A表示-C(O)-以及L1表示Cl时,可以将中间体酸与SOCl2在苯或甲苯中、或者与草酰氯在DCM中反应)。
式XX化合物可以使用已知技术获得。例如 (a)其中Ry表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO的的式XX化合物及其保护衍生物可以通过将式XXIII化合物或其保护衍生物
其中Rya表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO以及Z1和Z2如上文定义,与式XXIV化合物 R3L3XXIV 其中L3表示适宜的离去基团(例如甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤素例如溴或碘)以及R3如上文定义,例如在低于室温的温度(例如大约-35℃至大约-85℃)下,在适宜碱(例如正丁基锂)和适宜溶剂(例如THF)存在下反应制备得到。
(b)其中Ry是-S(O)2NH2的式XX化合物及其N-保护衍生物可以通过将适宜的式XXV化合物
其中R3、Z1和Z2如上文定义,与用于将-S(O)2NH2基团转化为适宜环系的适宜试剂(例如在适宜强碱(例如丁基锂)存在下的氯磺酸或亚硫酰二氯)反应,接着所得到的中间体与氨或其保护衍生物(例如叔丁胺)在本领域技术人员熟知的条件下反应而制备得到。
(c)其中Ry表示-C(O)NH2的式XX化合物的某些保护衍生物(例如烷基如C1-6烷基,如叔丁基保护衍生物)可以通过将上述式XXV化合物与式XXVI化合物 RZN=C=OXXVI 其中RZ表示适宜的保护基团例如烷基包括C1-6烷基如叔丁基,例如在低温下(例如-78℃至0℃左右),在适宜碱(例如正丁基锂)和适宜溶剂(例如THF)存在下反应制备得到。
(d)其中Ry表示-C(O)NH2的式XX化合物的某些保护衍生物(例如烷基如C1-6烷基,如叔丁基保护衍生物)也可以通过将式XXVII化合物
其中R3、Z1和Z2如上文定义,与保护的(例如(如C1-6)烷基如叔丁基保护)氨衍生物(例如叔丁胺)在标准偶联条件(参见例如上述制备式I化合物所述条件(方法步骤(iii)))下反应制备得到。式XXVII化合物是本领域已知的,也可以借助于标准技术制备,例如将其中Ry是-CHO的相应式XX化合物,例如在上述制备式V化合物所述的条件下氧化。
(e)其中Ry是-CHO,Z1表示-CH=CH-以及Z2表示-CH-的式XX化合物及其保护衍生物可以通过将其中Z1表示-CH=CH-以及Z2表示-CH-的式XXV化合物与用于将醛基引入苯环中的适宜试剂体系(例如Zn(CN)2和HCl或者优选TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2或1,3,5,7-氮杂金刚烷/TFA)在标准反应条件下反应,然后(如果适宜的话)所得到的苯甲醛在标准条件下保护而制备得到。
(f)其中Ry是-NH2,Z1表示-CH=CH-以及Z2表示-CH-的式XX化合物及其N-保护衍生物可以通过将其中Z1表示-CH=CH-以及Z2表示-CH-的式XXV化合物硝化,然后还原所得到的硝基苯以及(如果适宜的话)保护所得到的氨基苯而制备得到,上述所有步骤可以在标准条件下进行。
式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVIII、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI和XXVII化合物是文献中已知的,既可以商购得到,也可以参照本文所述方法,或者通过常规合成步骤,按照标准技术由可方便获得起始物质使用适宜的试剂和反应条件制备得到。
本发明化合物可以由其反应混合物中使用常规技术分离处理。
本领域普通技术人员应该理解,在上文和下文描述的方法中,中间体化合物的官能团可能需要使用保护基团进行保护。
需要保护的官能基团包括氨磺酰基(sulphonamido)、酰氨基、氨基和醛基。氨磺酰基、酰氨基和氨基的适宜保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)或叔丁基。醛基的适宜保护基团包括醇例如甲醇或乙醇及二醇例如1,3-丙二醇,或者优选1,2-乙二醇(因此形成环状缩醛)。
官能基团的保护和脱保护可以在上述流程图中的反应之前或之后进行。
保护基团可以按照本领域普通技术人员熟知的以及下文所述的技术除去。例如,本文所述的保护化合物/中间体可以使用标准脱保护技术(例如使用质子酸或路易斯酸如三氟乙酸、硫酸、甲苯磺酸、三氯化硼或Sc(OTf)3),通过化学方法转化为未保护化合物。
本领域普通技术人员应该理解,为了替代性以及在某些情形下为了以更方便的方式得到本发明化合物,上述各方法步骤可以按照不同的顺序进行,和/或各反应可以在整个路线的不同阶段进行(即可以将取代基添加到与特定反应相关的不同中间体上,和/或对后者进行适当的化学转化)。这将决定需要还是不需要保护基。
所涉及的化学类型将表明是否需要保护基团及其种类以及完成合成的顺序。
保护基团的应用详细描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”,JW F McOmie著,Plenum Press(1973),和“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第3版,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中。
医学和药学应用 本发明化合物因具有药理活性而有用。本发明化合物因此可作为药物。
因此,根据本发明另一方面,提供了本发明化合物用作药物。
特别地,本发明化合物是AngII激动剂,更特别地是AT2受体激动剂,具体是亚型受体的选择性激动剂,例如可以在下面的测试中证实。
因此,预期本发明化合物可用于其中AngII内源性产生不足和/或希望或需要增强AngII作用的病症。
另外,预期本发明化合物可用于其中表达AT2受体且希望或需要所述受体的兴奋的疾病。
本发明化合物可用于治疗以血管收缩、细胞生长和/或分化增加、心肌收缩增加、心血管增生(cardiovascular hypertrophy)增加和/或液体和电解质保持能力增加为特征的疾病。
本发明化合物进一步可用于治疗应激(stress)相关疾病和/或改善微循环和/或粘膜保护机制。
因此,预期本发明化合物可用于治疗其特征可如上所述的疾病,它们属于例如胃肠道、心血管系统、呼吸道、肾脏、眼、女性生殖(排卵)系统和中枢神经系统(CNS)疾病。
可以提及的胃肠道疾病包括食管炎、巴雷特氏食道(Barrett’soesophagus)、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化不良(包括非溃疡性消化不良)、胃-食道反流、过敏性肠综合征(IBS)、炎性肠疾病(IBD)、胰腺炎、肝病(如肝炎)、胆囊病、多器官衰竭(MOF)和脓毒病。可以提及的其它胃肠道疾病包括口干燥症、胃炎、胃轻瘫、胃酸过多症、胆道疾病、腹部疾病(coelicia)、局限性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、腹泻、便秘、绞痛、吞咽困难、呕吐、恶心、消化不良及舍格伦综合征(Sjogren’s syndrome)。
可以提及的呼吸道疾病包括炎性疾病例如哮喘、阻塞性肺疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、肺动脉高压(pulmonary hypertension)及成人呼吸窘迫综合征。
可以提及的肾脏疾病包括肾衰、肾炎及肾高血压。
可以提及的眼疾病包括糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变及视网膜微血管病变(retinal microvascularisation)。
可以提及的女性生殖系统疾病包括排卵机能障碍。
可以提及的心血管疾病包括高血压、心脏肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉血栓、静脉血栓、内皮功能障碍、内皮损害(endothelial lesions)、气囊扩张术后狭窄(post-ballon dilatation stenosis)、血管生成、糖尿病并发症、微脉管功能障碍(microvascular dysfunction)、心绞痛、心律不齐、间歇性跛行(claudicatio intermittens)、先兆子痫、心肌梗塞、再梗死(reinfarction)、缺血性损害、勃起功能障碍及新内膜增生(neointima proliferation)。
可以提及的CNS疾病包括认知功能障碍、摄食(饥饿/过饱)及口渴功能障碍、中风、脑出血、脑栓塞和脑梗塞。
本发明化合物还可以用于调节生长代谢和增殖,例如用于治疗肥大病(hypertrophic disorder)、前列腺增生、自身免疫疾病、牛皮癣、肥胖、神经再生、溃疡愈合、抑制脂肪组织过度增生(inhibition of adipose tissuehyperplasia)、干细胞分化和增殖、癌症(例如胃肠道癌、肺癌等)、细胞凋亡、肿瘤(一般性的(generally))和增生(hypertrophy)、糖尿病、神经损害及器官排斥。
本发明化合物适合用于上述疾病的治疗性和/或预防性治疗。
本发明另一方面提供了治疗其中AngII内源性产生不足的病症、和/或其中希望或需要增强AngII作用的病症、和/或其中表达AT2受体且希望或需要所述受体的兴奋的病症的方法,所述方法包括向正在罹患或易感染上述病症的人给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物通常通过口服、静脉内、皮下、面颊、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、及其它任何非肠道途径或通过吸入,以可药用剂型给药。
当待治疗的疾病为多器官衰竭时,优选的给药途径为非肠道(如通过注射)途径。否则,本发明化合物的优选给药途径为口服给药。
本发明化合物可以单独给药,但优选使用已知的药物制剂给药,包括用于口服给药的片剂、胶囊剂或酏剂,用于直肠给药的栓剂,用于非肠道或肌内给药的无菌溶液剂或混悬剂。
这些剂型可以按照标准和/或公认的制药规范制备。
因此,本发明另一方面提供了药物制剂,其中含有本发明化合物和可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明化合物也可以与本领域已知的其它AT2激动剂、以及本领域已知的AT1受体拮抗剂例如氯沙坦、或者血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合给药。
根据本发明另一方面,提供了组合产品,其中含有 (A)本发明化合物;和 (B)AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂, 其中将(A)和(B)各组分与可药用佐剂、稀释剂或载体混合进行配制。
所述组合产品提供了本发明化合物与AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂的组合给药方式,因此可以为单独制剂的形式提供,其中至少一种上述制剂中含有本发明化合物,且至少一种含有AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂,或者也可以以组合制剂形式(即以含有本发明化合物和AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂的单一制剂形式)提供(即配制)。
因此,本发明进一步提供了 (1)药物制剂,其中含有与可药用佐剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物及AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂;以及 (2)多部分组成的试剂盒(a kit of parts),其中含有下述组分 (a)药物制剂,其中含有与可药用佐剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物;和 (b)药物制剂,其中含有与可药用佐剂、稀释剂或载体混合的AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂, 所述组分(a)和(b)各自以适合与另一种组分组合给药的形式提供。
根据待治疗的疾病和患者及给药途径,本发明化合物可以按照不同的剂量给药。
尽管剂量随病人不同而不同,但是适宜的日剂量为约1-1000mg/患者,以一个或多个剂量给药。更优选的日剂量为2.5-250mg/患者。
本发明化合物的个体剂量(individual dose)可以为1-100mg。
在任何情形下,医师或本领域技术人员能够确定最适合患者个体的实际使用剂量,该剂量可能随待治疗疾病及特定患者的年龄、性别及应答情况变化而变化。上述剂量是一般病例的范例;当然也会存在其中需要更高或更低剂量范围的个别情形,这些剂量范围都落入本发明范围内。
本发明化合物具有选择性与AT2受体结合并显示出激动活性的优势。化合物“选择性结合”AT2受体,发明人认为是指对相关化合物的亲和力比例(AT2∶AT1)为至少5∶1,优选至少10∶1,更优选至少20∶1。
本发明化合物还可能具有下述优点它们可能比本领域已知的化合物更有效、毒性更低、作用时间更长、更强效(potent)、副作用产生更少、更易吸收和/或药代动力学性质更好(如口服生物利用度更好和/或清除率更低),和/或其它有益的药理学、物理或化学性质。
生物学试验 可以使用下面的试验步骤。
试验A 使用大鼠肝膜AT1受体进行受体结合分析 按照Dudley等人(Mol.Pharmacol.(1990)38,370)的方法制备大鼠肝膜。[125I]Ang II与膜的结合以0.5mL的终体积中进行,其中含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025%杆菌肽、0.2%BSA(牛血清白蛋白)、相当于5mg原始组织重量的肝组织匀浆、[125I]Ang II(70000cpm,0.03nM)及不同浓度的待测物质。将样品在25℃下培养1h,利用Brandel细胞收集器(harvester),通过用Whatman GF/B玻璃纤维滤膜片(filter sheet)过滤终止结合。滤膜用4×2mL Tris-HCl(pH7.4)洗涤并转移至试管中。用γ计数器测定放射性。通过使用6种不同浓度(0.03-5nmol/L)的标记[125I]AngII测定Ang II结合AT1受体的特性。非特异性结合在1μM Ang II存在下测定。由总结合[125I]AngII减去非特异性结合即为特异性结合。利用GraFit(Erithacus Software,UK)对使用Ang II得到的数据进行Scatchard分析,计算出解离常数(Kd=1.7±0.1nM,[L]=0.057nM)。结合数据完全符合单点拟合(one-site fit)。所有实验至少重复三次。
试验B 利用猪子宫肌层膜AT2受体进行受体结合分析 按照Nielsen等人(Clin.Exp.Pharm.Phys.(1997)24,309)的方法由猪子宫制备子宫肌层膜。通过加入1μM选择性AT1抑制剂,可以阻断所有可以通过化合物与AT1受体结合而产生的可能干扰。[125I]Ang II与膜的结合在0.5mL的终体积中进行,其中含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025%杆菌肽、0.2%BSA、相当于10mg原始组织重量的匀浆、[125I]Ang II(70000cpm,0.03nM)及不同浓度的试验物质。样品在25℃下培养1h,利用Brandel细胞收集器,通过用Whatman GF/B玻璃纤维滤膜片过滤终止结合。滤膜用3×3mL Tris-HCl(pH7.4)洗涤并转移至试管中。用γ计数器测定放射性。通过使用6种不同浓度(0.03-5nmol/L)的标记[125I]Ang II测定Ang II结合AT2受体的特性。非特异性结合在1μM AngII存在下测定。由总结合[125I]AngII减去非特异性结合即为特异性结合。利用GraFit(Erithacus Software,UK)对使用Ang II得到的数据进行Scatchard分析,计算出解离常数(Kd=0.7±0.1nM,[L]=0.057nM)。结合数据完全符合单点拟合。所有实验至少重复三次。
试验C 十二指肠粘膜碱性分泌分析 按照Flemstrm等人在Am.J.Physiol.(1982)243,G348中描述的方法,将化合物与使用巴比妥酸盐麻醉的大鼠的十二指肠粘膜接触,后者准备用于十二指肠粘膜碱性分泌原位滴定(titration)。
本发明通过下面的实施例进行示例性说明。
实施例1 N-丁氧羰基-3-(3-吡咯烷-2,5-二酮-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺 (a)N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 在N2气氛下,将噻吩-2-磺酰氯(15g,0.082mol)溶解于CHCl3(200mL)中,然后冷却至0℃。然后向反应混合物中逐滴加入溶解于CHCl3(50mL)中的叔丁胺(25.9mL,0.246mol)。反应混合物在室温下搅拌1h,然后在回流下搅拌10min。加入甲苯(700mL),有机相用水洗涤(3×50mL),干燥并真空浓缩。副标题产物在接下来的步骤中直接使用,不再进一步纯化。
1H NMRδ(CDCl3)7.60(1H,dd,J=1.3,3.8Hz),7.53(1H,dd,J=1.3,5.0Hz),7.02(1H,dd,J=5.0,3.8Hz),5.13(1H,m),1.24(9H,m)。
13C NMRδ(CDCl3)145.0,131.7,131.2,127.0,55.1,29.9。
(b)5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 在N2下,将N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10g,0.046mol,参见前面步骤(a))溶解于THF(85mL)中,然后冷却至-78℃。通过注射器加入n-BuLi(1.6M,76.9mL,0.12mol)。反应混合物在-78℃下搅拌30min.,然后在-40℃下搅拌2h。向反应混合物中逐滴加入碘-2-甲基丙烷(10.5mL,0.09mol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用NH4Cl(aq.)猝灭,EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤,干燥并真空浓缩。粗产物经柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc(10∶1))得到副标题化合物,55%收率(7.0g,0.025mol)。
1H NMRδ(CDCl3)7.43(1H,d,J=3.6Hz),6.67(1H,d,J=3.8Hz),4.83(1H,m),2.67(2H,d,J=7Hz),1.88(1H,m),1.26(9H,m),0.93(6H,J=6.6Hz)。
13C NMRδ(CDCl3)145.0,131.7,131.2,127.0,55.1,29.9。
(c)5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸 在N2下,将5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10.6g,0.039mol,参见前面步骤(b))溶解于THF(165mL)中,然后冷却至-78℃。通过注射器加入n-BuLi(1.6M,60.19mL,0.096mol)。反应混合物在-20℃下搅拌4h。然后通过注射器加入硼酸三异丙酯(13.3mL,0.058mol),反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用2M HCl(20mL)猝灭。有机相分离后,水相用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有机相用盐水洗涤,干燥并真空浓缩。产物直接使用不再进一步纯化。
MS(ESI+)m/z236.8 (d)3-(3-羟甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 将间溴苄醇(1.05g,5.80mmol)、5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(2.41g,7.55mmol;参见步骤(c))、Pd(PPh3)4(270mg,0.235mmol)、NaOH(19.1mL,1.5M aq,28.6mmol)、EtOH(5.0mL)和甲苯(30mL)的混合物在N2和90℃下搅拌大约4h。冷却后,向反应混合物中加入水(10mL),然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并真空浓缩。粗产物经柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,30∶70)得到副标题化合物,为无色浆状物,57%收率(1.26g,3.31mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.96(d,J=6.6Hz,6H),0.98(s,9H),1.82-2.00(m,1H),2.66(d,J=7.1Hz,2H),3.28(br s,1H),4.67(s,2H),4.81(br s,1H),6.76(s,1H),7.30-7.50(m,3H),7.64(s,1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1,29.4,30.4,39.1,54.4,64.6,127.1,127.8,128.5,129.0,134.9,136.2,141.2,143.2,148.2。
MS(ESI)m/z382(M+1)+。
IR v(纯(neat),cm-1)3498,3286,2958,2870,1465,1313。
对C19H27NO3S2的分析计算值C,59.81;H,7.13;N,3.67。实测值C,60.05;H,7.31;N,3.90。
(e)3-(3-溴甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 将3-(3-羟甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(246mg,0.644mmol;参见步骤(d))、CBr4(534mg,1.61mmol)和PPh3(422mg,1.61mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水(10mL),反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤,干燥并真空浓缩。粗产物经柱色谱法纯化(Hex/EtOAc 9∶1)得到副标题化合物,为白色固体,95%收率(273mg,0.612mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.97(d,J=6.3Hz,6H),0.98(s,12H),1.84-2.00(m,1H),2.69(d,J=7.1Hz,2H),4.18(br s,1H),4.54(s,2H),6.78(s,1H),7.37-7.44(2H,m),7.50-7.56(m,1H),7.69(br s,1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.2,29.5,30.5,33.3,39.2,54.4,128.6,128.8,128.97,129.02,129.7,135.5,136.8,138.3,142.1,148.5。
MS(ESI)m/z444(M+H)+,446((M+H)++2)。
IRv(纯,cm-1)3296,2969,2870,1586,1452,1303。
对C19H26BrNO2S2的分析计算值C,51.34;H,5.90;N,3.15。实测值C,51.44;H,6.02;N,3.22。
(f)3-(3-吡咯烷-2,5-二酮-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在环境温度下搅拌40min后的琥珀酰亚胺(66.6mg,0.672mmol)的DMSO(1mL)和t-BuOK(52.8mg,0.470mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(99.5mg,0.224mmol;参见步骤(e))的DMSO(1mL)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌1h,然后用CH2Cl2(15mL)稀释。有机层用水洗涤,干燥(无水MgSO4),真空浓缩,残余物通过快速色谱法纯化,使用MeOH∶CH2Cl2(3∶97)作为洗脱剂,得到副标题化合物,94%收率,为无色浆状物(97.1mg,0.210mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.90(s,9H),0.95(d,J=6.6Hz,6H),1.80-2.00(m,1H),2.65(d,J=7.1Hz,2H),2.83(s,4H),4.59(s,1H),4.75(s,2H),6.79(s,1H),7.26-7.44(m,3H),7.58(m,1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1,28.4,29.2,30.4,39.1,41.7,54.0,126.6,127.1,127.2,128.2,128.7,135.0,135.5,136.7,142.1,148.3,178.1。
IR v(纯,cm-1)3306,3058,2960,1708,1702,1428,1400,1321。
MS(ESI)m/z463(M+H)+。
对C23H30N2O4S2的分析计算值C,59.71;H,6.54;N,6.06。实测值C,59.91;H,6.74;N,5.94。
(g)N-丁氧羰基-3-(3-吡咯烷-2,5-二酮-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-吡咯烷-2,5-二酮-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(95.0mg,0.205mmol;参见步骤(f))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL,1.0M己烷溶液),反应混合物在环境温度下搅拌1h。反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水(5mL),随后用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4)并真空浓缩。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗产物中加入吡咯烷基吡啶(91.3mg,0.616mmol)和氯甲酸丁酯(261.1μL,2.05mmol),反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入柠檬酸(3mL,10%aq),随后用EtOAc萃取,干燥(无水MgSO4),真空浓缩,残余物通过LCMS纯化(液相色谱法-质谱;25-100%CH3CN的水溶液),得到标题化合物,76%收率(两步)(79.1mg,0.156mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.88(t,J=7.3Hz,3H),0.99(d,J=6.6Hz,6H),1.16-1.34(m,2H),1.46-1.58(m,2H),1.86-2.04(m,1H),2.71(d,J=7.1Hz,2H),2.77(s,4H),4.04(t,J=6.7Hz,2H),4.73(s,2H),6.83(s,1H),7.24-7.42(m,3H),7.67(s,1H),8.74(s,1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6,18.7,22.2,28.4,30.4,30.5,39.3,42.3,66.6,127.8,128.5,128.6,128.9,129.0,131.1,134.1,135.2,144.9,150.4,151.6,178.2。
IR v(纯,cm-1)3202,2960,2934,2872,1749,1701,1433,1402,1345,1159。
MS(ESI)m/z507(M+H)+。
对C24H30N2O6S2的分析计算值C,56.90;H,5.97;N,5.53。实测值C,56.76;H,5.89;N,5.51。
实施例2 N-丁氧羰基-3-(3-吡咯烷-2-酮-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-(3-吡咯烷-2-酮-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在环境温度下搅拌40min后的2-吡咯烷酮(26.5mg,0.312mmol)的DMSO(1mL)和t-BuOK(48.9mg,0.436mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(92.3mg,0.208mmol;参见实施例1(e))的DMSO(1mL)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌1h,然后用CH2Cl2(15mL)稀释。有机层用水洗涤,干燥(无水MgSO4),真空浓缩,残余物通过快速色谱法纯化,使用MeOH∶CH2Cl2(2∶98)作为洗脱剂,得到副标题化合物,77%收率,为无色浆状物(72.3mg,0.161mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.95(d,J=6.6Hz,6H),0.96(s,9H),1.82-1.98(m,1H),2.00-2.14(m,2H),2.51(t,J=8.1Hz,2H),2.66(d,J=7.1Hz,2H),3.44(t,J=7.1Hz,2H),4.49(s,2H),4.96(s,1H),6.80(s,1H),7.19-7.27(m,1H),7.34-7.42(m,2H),7.60(s,1H)。
13C NMRδ(CDCl3)17.9,22.1,29.4,30.5,30.8,39.1,46.5,47.9,54.1,127.1,127.40,127.45,128.4,128.6,135.0,136.7,136.9,142.1,148.0,176.2。
IR v(纯,cm-1)3206,3058,2960,2871,1671,1465,1434,1313。
MS(ESI)m/z449(M+H)+。
对C23H32N2O3S2的分析计算值C,61.57;H,7.19;N,6.24。实测值C,61.56;H,7.31;N,6.20。
(b)N-丁氧羰基-3-(3-吡咯烷-2-酮-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-吡咯烷-2-酮-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(66.7mg,0.149mmol;参见步骤(a))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL,1.0M己烷溶液),反应混合物在环境温度下搅拌1h。反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水(5mL),随后用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4)并真空浓缩。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗产物中加入吡咯烷基吡啶(pyrrolidinopyridine)(44.1mg,0.297mmol)和氯甲酸丁酯(189.1μL,1.49mmol),反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入柠檬酸(3mL,10%aq),随后用EtOAc萃取,干燥(无水MgSO4),真空浓缩,残余物通过LCMS纯化(20-100%CH3CN的水溶液),得到标题化合物,74%收率(两步)(54mg,0.110mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.88(t,J=7.2Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,6H),1.20-1.40(m,2H),1.50-1-65(m,2H),1.85-2.10(m,3H),2.47(t,J=8.0Hz,2H),2.70(d,J=7.1Hz,2H),3.44(t,J=7.1Hz,2H),4.08(t,J=6.8Hz,2H),4.44(s,2H),6.86(s,1H),7.15-7.23(m,1H),7.29-7.40(m,2H),7.80(s,1H),10.04(br s,1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6,17.8,18.8,22.2,30.4,30.5,31.2,39.3,47.2,47.9,66.4,127.6,127.8,128.2,128.3,129.7,131.4,134.3,136.3,144.6,151.0,151.3,177.2。
IR v(纯,cm-1)3051,2959,2871,1747,1662,1466,1347。
MS(ESI)m/z493(M+H)+。
对C24H32N2O5S2的分析计算值C,58.51;H,6.55;N,5.69。实测值C,58.35;H,6.63;N,5.75。
实施例3 N-丁氧羰基-3-[3-(3-甲基咪唑烷-2,5-二酮-1-基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-[3-(3-甲基咪唑烷-2,5-二酮-1-基甲基)苯基]-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在环境温度下搅拌40min后的1-甲基乙内酰脲(33.9mg,0.297mmol)的DMSO(1mL)和t-BuOK(46.6mg,0.415mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(87.9mg,0.198mmol;参见实施例1(e))的DMSO(1mL)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌1h,然后用CH2Cl2(15mL)稀释。有机层用水洗涤,干燥(无水MgSO4),真空浓缩,残余物通过快速色谱法纯化,使用EtOAc∶石油醚(35∶65)作为洗脱剂,得到副标题化合物,54%收率,为无色浆状物(51.5mg,0.107mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.90(s,9H),0.95(d,J=6.6Hz,6H),1.82-1.98(m,1H),2.66(d,J=6.8Hz,2H),3.03(s,3H),4.02(s,2H),4.77(s,2H),4.99(s,1H),6.81(s,1H),7.26-7.44(m,3H),7.69(m,1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1,29.3,29.8,30.5,39.2,41.9,52.0,53.9,126.7,126.9,127.2,128.2,128.7,135.0,135.9,136.9,142.1,148.2,157.0,170.5。
MS(ESI)m/z478(M+H)+。
IR v(纯,cm-1)3276,3057,2960,2870,1771,1716,1488,1451,1317。
对C23H31N3O4S2的分析计算值C,57.84;H,6.54;N,8.80。实测值C,58.02;H,6.77;N,8.93。
(b)N-丁氧羰基-3-[3-(3-甲基咪唑烷-2,5-二酮-1-基甲基)-苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(3-甲基咪唑烷-2,5-二酮-1-基甲基)苯基]-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(42.1mg,0.088mmol;参见步骤(a))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL,1.0M己烷溶液),反应混合物在环境温度下搅拌1h。反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水(5mL),随后用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4)并真空浓缩。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗产物中加入吡咯烷基吡啶(26.1mg,0.176mmol)和氯甲酸丁酯(112.0μL,0.88mmol),反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入柠檬酸(3mL,10%aq),随后用EtOAc萃取,干燥(无水MgSO4),真空浓缩,残余物通过快速色谱法纯化,使用MeOH∶CH2Cl2(3∶97)作为洗脱剂,然后用LCMS(30-100%CH3CN的水溶液)纯化,得到标题化合物,80%收率(两步)(36.6mg,0.702mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.86(t,J=7.2Hz,3H),0.98(d,J=6.7Hz,6H),1.15-1.30(m,2H),1.42-1.58(m,2H),1.88-2.04(m,1H),2.70(d,J=6.9Hz,2H),3.00(s,3H),3.94(s,2H),4.00(t,J=6.6Hz,2H),4.73(s,2H),6.85(s,1H),7.22-7.32(m,1H),7.32-7.44(m,2H),7.75(s,1H),9.26(br s,1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6,18.7,22.2,29.7,30.41,30.45,39.3,42.4,51.9,66.4,127.7,128.4,128.85,128.93,131.3,134.0,135.6,144.6,150.5,151.3,157.1,170.2。
IR v(纯,cm-1)3 124,2959,2933,2872,1750,1702,1488,1452,1345。
MS(ESI)m/z522(M+H)+。
对C24H31N3O6S2×11/2H2O的分析计算值C,52.54;H,6.25;N,7.66。实测值C,52.25;H,6.05;N,7.91。
实施例4 实施例的标题化合物在前面试验A和B中进行了试验,发现对AT2受体的亲和力小于Ki=100nM(例如小于50nM),对AT1受体的亲和力大于Ki=500nM(例如大于1μM)。
实施例5 实施例的标题化合物在前面试验C中进行了试验,发现明显刺激了粘膜的碱化。通过共给药选择性AT2受体拮抗剂PD123319(Sigma ChemicalCompany),上述作用被阻断。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
其中
X1表示-C(R1a)(R1b)-、-N(R1a)-或-O-;
虚线表示任选的双键;以及
在当虚线不表示双键时的情形中,X2和X3独立地表示-C(R1c)(R1d)-、-N(R1e)-,-O-、-C(O)-或-C(R1f)(R1g)-C(R1h)(R1j)-,条件是
(i)当X1表示-N(R1a)-时,X2和X3不都表示-N(R1e)-;
(ii)当X1表示-O-时,X2和X3不都表示-O-;
(iii)当X1表示-O-以及X2表示-N(R1e)-时,X3表示-C(O)-;以及
(iv)当X1表示-O-以及X3表示-N(R1e)-时,X2不表示-C(R1c)(R1d)-;或者
在当虚线表示双键时的情形中,X2和X3独立地表示-N-或-C(R1c)-;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1j独立地表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、Ar1、Het1、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、C1-3烷氧基-Ar3、C1-3烷氧基-Het3、卤素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4;
Ar1、Ar2、Ar3和Ar4各自独立地表示C6-10芳基,所述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR11a终止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)pR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p;
Het1、Het2、Het3和Het4各自独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫中的杂原子的4-至12-元杂环基团,所述杂环基团任选被一个或多个选自下述的取代基取代=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR11a终止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)pR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p;
R11a至R11d独立地表示C1-6烷基;
R12a至R12p独立地表示H或C1-6烷基;
p表示0、1或2;
A表示-C(O)或-CH2-;
Y1、Y2、Y3和Y4独立地表示-CH-或-CF-;
Z1表示-CH-、-O-、-S-、-N-或-CH=CH-;
Z2表示-CH-、-O-、-S-或-N-;
条件是
(a)Z1和Z2不同;
(b)当Z1表示-CH=CH-时,Z2仅可以表示-CH-或-N-;以及
(c)除了在其中Z1表示-CH=CH-,以及Z2表示-CH-的情形以外,当Z1和Z2之一表示-CH-时,另一个表示-O-或-S-;
R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、-C(O)N(H)S(O)2R4,或者当Z1表示-CH=CH-时,R2可以表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5或-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5;
R3表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或二-C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基;
R4表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、C1-3烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基;以及
R5表示C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物,其中虚线不表示双键。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中X1表示-C(R1a)(R1b)-或-N(R1a)-。
4.如权利要求3所述的化合物,其中X1表示-CH2-或-N(CH3)-。
5.如前述权利要求中任意一项所述的化合物,其中X2表示-O-、-N(R1e)-或-C(R1c)(R1d)-。
6.如权利要求5所述的化合物,其中X2表示-CH2-。
7.如前述权利要求中任意一项所述的化合物,其中X3表示-O-、-C(R1f)(R1g)-C(R1h)(R1j)-、-C(R1c)(R1d)-或-C(O)-。
8.如权利要求7所述的化合物,其中X3表示-CH2-或-C(O)-。
9.如前述权利要求中任意一项所述的化合物,其中A表示-CH2-。
10.如前述权利要求中任意一项所述的化合物,其中Y1、Y2、Y3和Y4均表示-CH-。
11.如前述权利要求中任意一项所述的化合物,其中Z1表示-S-或-CH=CH-。
12.如权利要求11所述的化合物,其中Z1表示-S-。
13.如前述权利要求中任意一项所述的化合物,其中Z2表示-CH-。
14.如前述权利要求中任意一项所述的化合物,其中R3表示C1-4烷基。
15.如权利要求14所述的化合物,其中R3表示异丁基。
16.如前述权利要求中任意一项所述的化合物,其中当R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4或-C(O)N(H)S(O)2R4时,R4表示正丁氧甲基、异丁氧基或正丁氧基。
17.如前述权利要求中任意一项所述的化合物,其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4。
18.如权利要求17所述的化合物,其中R4表示正丁氧甲基、异丁氧基或正丁氧基。
19.如权利要求16-18中任意一项所述的化合物,其中R4表示正丁氧基。
20.药物制剂,其中含有如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
21.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐,其用作药物。
22.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐,其用于治疗其中希望和/或需要选择性激动AT2受体的病症。
23.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐,其用于治疗其中AngII内源性产生不足的病症。
24.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐,其用于治疗其中希望或需要增强AngII作用的病症。
25.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐,其用于治疗其中表达AT2受体且所述受体的兴奋是希望或需要的病症。
26.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中希望和/或需要选择性激动AT2受体的病症的药物中的用途。
27.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中AngII内源性产生不足的病症的药物中的用途。
28.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中希望或需要增强AngII作用的病症的药物中的用途。
29.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗病症的药物中的用途,在所述病症中表达AT2受体且所述受体的兴奋是希望或需要的。
30.如权利要求26-29中任意一项所述的用途,其中所述病症是胃肠道、心血管系统、呼吸道、肾脏、眼、女性生殖(排卵)系统或中枢神经系统病症。
31.如权利要求30所述的用途,其中所述病症是食管炎、巴雷特氏食道、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化不良(包括非溃疡性消化不良)、胃-食道反流、过敏性肠综合征、炎性肠疾病、胰腺炎、肝疾病(包括肝炎)、胆囊疾病、多器官衰竭、脓毒病、口干燥症、胃炎、胃轻瘫、胃酸过多症、胆道疾病、腹部疾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、腹泻、便秘、绞痛、吞咽困难、呕吐、恶心、消化不良、舍格伦综合征、炎性疾病、哮喘、阻塞性肺疾病(包括慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、肺动脉高压、成人呼吸窘迫综合征、肾衰、肾炎、肾高血压、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜微血管病变、排卵机能障碍、高血压、心脏肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉血栓、静脉血栓、内皮功能障碍、内皮损害、气囊扩张术后狭窄、血管生成、糖尿病并发症、微脉管功能障碍、心绞痛、心律不齐、间歇性跛行、先兆子痫、心肌梗塞、再梗死、缺血性损害、勃起功能障碍、新内膜增生、认知功能障碍、摄食功能障碍(饥饿/过饱)、口渴、中风、脑出血、脑栓塞、脑梗塞、肥大病、前列腺增生、自身免疫疾病、牛皮癣、肥胖、神经再生、溃疡、脂肪组织过度增生、干细胞分化和增殖、癌症、细胞凋亡、肿瘤、增生糖尿病、神经损害或者器官排斥。
32.如权利要求31所述的用途,其中所述病症是非溃疡性消化不良、过敏性肠综合征、多器官衰竭、高血压或心力衰竭。
33.治疗其中希望和/或需要选择性激动AT2受体的病症的方法,所述方法包括向正在罹患或易感染上述病症的人给药治疗有效量的如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
34.药物制剂,其中含有如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐和AT1受体拮抗剂以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
35.多部分组成的试剂盒,其中含有下述组分
(a)药物制剂,其中含有如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体;和
(b)药物制剂,其中含有AT1受体拮抗剂以及可药用佐剂、稀释剂或载体,
所述组分(a)和(b)各自以适合与另一种组分组合给药的形式提供。
36.药物制剂,其中含有如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐和血管紧张素转化酶抑制剂以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
37.多部分组成的试剂盒,其中含有下述组分
(a)药物制剂,其中含有如权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体;和
(b)药物制剂,其中含有血管紧张素转化酶抑制剂以及可药用佐剂、稀释剂或载体,
所述组分(a)和(b)各自以适合与另一种组分组合给药的形式提供。
38.制备如权利要求1所述的化合物的方法,所述方法包括
(i)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4或-S(O)2N(H)S(O)2R4以及R4如权利要求1中定义的式I化合物,将式II化合物与式III化合物反应
其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如权利要求1中定义,
R4GL1III
其中G表示-C(O)-或-S(O)2-(如果适宜的话),L1表示适宜的离去基团以及R4如权利要求1中定义;
(ii)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物,将上述式II化合物与式IV化合物偶联
R4aCO2HIV
其中R4a表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基;
(iii)对于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如权利要求1中定义的式I化合物,将式V化合物与式VI化合物偶联
其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如权利要求1中定义,
R4S(O)2NH2VI
其中R4如权利要求1中定义;
(iv)对于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如权利要求1中定义的式I化合物,将式VII化合物与式VIII化合物偶联
其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如权利要求1中定义,
R4S(O)2ClVIII
其中R4如权利要求1中定义;
(v)对于其中R2表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5以及R5如权利要求1中定义的式I化合物,将式IX化合物与式X化合物反应
其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如权利要求1中定义,
R5C(O)N(H)S(O)2ClX
其中R5如权利要求1中定义;
(vi)对于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如权利要求1中定义的式I化合物,将上述式IX化合物与式XI化合物反应
R5S(O)2N(H)C(O)RxXI
其中Rx表示适宜的离去基团以及R5如权利要求1中定义;
(vii)对于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如权利要求1中定义的式I化合物,将上述式IX化合物与式XII的化合物反应
R5S(O)2NCOXII
其中R5如权利要求1中定义;
(viii)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷基氨基的式I化合物,将上述式II化合物与式XIII的化合物反应
R4bNCOXIII
其中R4b是C1-6烷基;或
(ix)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示二-C1-6烷基氨基的式I化合物,将其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基的相应式I化合物与式XIV化合物反应
R4cN(H)R4dXIV
其中R4c和R4d独立地表示C1-6烷基。
39.如权利要求38所述的式II化合物或其保护衍生物。
40.如权利要求38所述的式V化合物或其保护衍生物。
41.如权利要求38所述的式VII化合物或其保护衍生物。
42.如权利要求38所述的式IX化合物或其保护衍生物。
全文摘要
本发明提供了式I化合物及其可药用盐,其中虚线、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R2和R3具有说明书中给出的含义,所述化合物可用作AT2受体的选择性激动剂,因而具体可用于治疗特别是胃肠道病症例如消化不良、IBS和MOF以及心血管疾病。
文档编号C07D409/10GK101193887SQ200680020922
公开日2008年6月4日 申请日期2006年4月12日 优先权日2005年4月12日
发明者马赛厄斯·奥尔特曼, 安德斯·哈尔伯格, 吴雄宇 申请人:维科尔药物公司
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